Febuxostat Krka - Zusammengefasste Informationen

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 80 mg Febuxostat.

Sonstige® Bestandteil e) mit bekannter Wirkung

– Lactose: 73 mg

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Filmtablette (Tablette)

Rosafarbene, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit einseitiger Bruchkerbe. Tablettenmaße: ca. 16 mm x 8 mm. Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette, um das Schlucken zu erleichtern, und nicht zum Teilen in gleiche Dosen.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Febuxostat Krka wird angewendet zur Behandlung der chronischen Hyperurikämie bei Erkrankungen, die bereits zu Uratablagerungen geführt haben (einschließlich eines aus der Krankengeschichte bekannten oder aktuell vorliegenden Gichtknotens und/oder einer Gichtarthritis).

Febuxostat Krka ist zur Anwendung bei Erwachsenen bestimmt.

4.2 dosierung und art der anwendung

Dosierung

Die empfohlene orale Dosis von Febuxostat beträgt 80 mg 1 x täglich unabhängig von der Nahrungsaufnahme. Wenn der Serumharnsäures­piegel nach 2–4 Wochen immer noch > 6 mg/dl (357 Ltmol/l) beträgt, kann eine Dosiserhöhung auf 120 mg Febuxostat 1 x täglich in Betracht gezogen werden.

Febuxostat Krka wirkt ausreichend schnell, so dass bereits nach 2 Wochen der Serumharnsäures­piegel erneut getestet werden kann. Therapeutisches Ziel ist die dauerhafte Senkung des Serumharnsäures­piegels auf unter 6 mg/dl (357 Limol/l).

Gegen Gichtanfälle wird eine Prophylaxe von mindestens 6 Monaten empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Ältere Patienten

Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktion­seinschränkung

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­seinschränkung wurden die Wirksamkeit und Sicherheit bislang nicht vollständig untersucht (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min, siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktion­seinschränkung ist keine

Dosisanpassung erforderlich.

Leberfunktion­seinschränkung

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­seinschränkung wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Febuxostat nicht untersucht (Child-Pugh-Klassifikation C).

Die empfohlene Dosis bei Patienten mit leichter Leberfunktion­seinschränkung beträgt 80 mg. Für Patienten mit mittelschwerer Leberfunktion­seinschränkung liegen nur beschränkt Daten vor.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Febuxostat Krka bei Kindern unter 18 Jahren sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen

Febuxostat Krka ist zur oralen Gabe vorgesehen und kann zu einer Mahlzeit oder unabhängig davon eingenommen werden.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile (siehe auch Abschnitt 4.8).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Kardiovaskuläre Erkrankungen

Bei Patienten mit bestehenden schweren kardiovaskulären Erkrankungen (z. B. Myokardinfarkt, Schlaganfall oder instabile Angina pectoris) wurde während der Entwicklungsphase des Arzneimittels und in einer Studie nach Erteilung der Zulassung (CARES) eine höhere Anzahl von tödlichen kardiovaskulären Ereignissen unter Febuxostat im Vergleich zu Allopurinol beobachtet.

In einer weiteren Studie nach Erteilung der Zulassung (FAST) war Febuxostat in Bezug auf die Inzidenz tödlicher und nicht-tödlicher kardiovaskulärer Ereignisse Allopurinol jedoch nicht unterlegen.

Die Behandlung dieser Patientengruppe sollte mit Vorsicht erfolgen und diese Patienten sollten regelmäßig überwacht werden.

Weitere Einzelheiten zur kardiovaskulären Sicherheit von Febuxostat sind in Abschnitt 4.8 und Abschnitt 5.1 zu finden.

Arzneimittela­llergie/ Arzneimittelübe­rempfindlichke­it

Nach Markteinführung wurde selten über schwerwiegende allergische Reaktionen/Übe­rempfindlichke­itsreaktionen berichtet, darunter das lebensbedrohliche Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse und akute anaphylaktische Reaktionen/ Schock. In den meisten Fällen traten diese Reaktionen während des ersten Monats der Therapie mit Febuxostat auf. Einige, aber nicht alle dieser Patienten berichteten über Nierenfunktion­seinschränkun­gen und/oder vorangegangene Überempfindlichkeit gegen Allopurinol. Schwere Überempfindlichke­itsreaktionen, einschließlich Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), waren in einigen Fällen mit Fieber, hämatologischer, renaler oder hepatischer Beteiligung verbunden.

Die Anzeichen und Symptome von allergischen Reaktionen/Übe­rempfindlichke­itsreaktionen sollten Patienten mitgeteilt werden, außerdem sollten Patienten auf solche Symptome hin streng überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8). Die Febuxostat-Behandlung sollte beim Auftreten von allergischen Reaktionen/Übe­rempfindlichke­itsreaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, sofort abgebrochen werden, da ein frühes Absetzen mit einer besseren Prognose assoziiert wird. Wenn beim

Patienten allergische Reaktionen/Übe­rempfindlichke­itsreaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und einer akuten anaphylaktischen Reaktion/Schock, aufgetreten sind, darf die Febuxostat-Behandlung bei diesem Patienten zu keinem Zeitpunkt wieder aufgenommen werden.

Akute Gichtanfälle (Gichtschub)

Mit der Febuxostat-Behandlung sollte erst nach vollständigem Abklingen des akuten Gichtanfalls begonnen werden. Während des Behandlungsbeginns kann es zu einem akuten Gichtanfall kommen, weil durch die Senkung des Serumharnsäures­piegels zunächst Harnsäureabla­gerungen im Gewebe mobilisiert werden können (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Bei Beginn der Febuxostat-Behandlung wird daher eine Anfallsprophylaxe mit einem nichtsteroidalen Antirheumatikum/ Antiphlogistikum (NSAR) oder mit Colchicin über mindestens 6 Monate empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Wenn es während der Febuxostat-Behandlung zu einem akuten Gichtanfall kommt, darf die Behandlung nicht abgesetzt werden. Der Gichtanfall sollte mit einer individuell auf den Patienten zugeschnittenen Begleittherapie behandelt werden. Die kontinuierliche Weiterbehandlung mit Febuxostat senkt die Häufigkeit und Intensität von Gichtanfällen.

Xanthinablagerung

Bei Patienten mit stark erhöhter Harnsäurebildun­gsrate (z. B. bei malignen Erkrankungen und deren Behandlung, Lesch-Nyhan-Syndrom) kann die absolute Konzentration von Xanthin im Urin in seltenen Fällen so weit ansteigen, dass es zu einer Ablagerung im Harntrakt kommt. Da zu Febuxostat keine Erfahrungen vorliegen, wird dessen Anwendung in diesen Patientengruppen nicht empfohlen.

Mercaptopurin/ Azathioprin

Die Anwendung von Febuxostat wird nicht empfohlen bei Patienten, die gleichzeitig mit Mercaptopurin/ Azathioprin behandelt werden, da die Hemmung der Xanthinoxidase durch Febuxostat erhöhte Plasmakonzentra­tionen von Mercaptopurin/ Azathioprin verursachen kann, die zu einer schweren Toxizität führen könnten. Kann die Kombination nicht vermieden werden, wird eine Reduktion der Dosis von Mercaptopurin/ Azathioprin empfohlen, um mögliche hämatologische Wirkungen zu vermeiden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.3).

Die Patienten müssen engmaschig überwacht werden und die Dosis von Mercaptopurin/ Azathioprin sollte anschließend auf Grundlage der Bewertung der therapeutischen Wirkung und des Auftretens eventueller toxischer Wirkungen angepasst werden.

Organtransplan­tatempfänger

Da es bei Organtransplan­tatempfängern keine Erfahrungen gibt, wird die Anwendung von Febuxostat in dieser Patientengruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).

Theophyllin

Die Verabreichung von 80 mg Febuxostat zusammen mit einer Einzeldosis von 400 mg Theophyllin an gesunde Probanden führte zu keinen pharmakokinetischen Interaktionen (siehe Abschnitt 4.5). 80 mg Febuxostat können bei Patienten, die gleichzeitig Theophyllin erhalten, ohne das Risiko eines Anstiegs der Theophyllinplas­maspiegel angewendet werden. Für 120 mg Febuxostat liegen keine Daten vor.

Lebererkrankungen

In der kombinierten Auswertung der klinischen Studien der Phase 3 wurden leichte Erhöhungen der Leberfunktionswerte bei mit Febuxostat behandelten Patienten beobachtet (5,0 %). Es wird daher empfohlen, vor Beginn der Febuxostat-Behandlung und im weiteren Verlaufje nach klinischem

Befund einen Leberfunktionstest durchzuführen (siehe Abschnitt 5.1).

Schilddrüsener­krankungen

Erhöhte TSH-Werte (> 5,5 gfE/ml) wurden bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit Febuxostat (5,5 %) in offenen Langzeit-Verlängerungsstu­dien beobachtet. Vorsicht ist geboten, wenn Febuxostat bei Patienten mit veränderter Schilddrüsenfun­ktion zur Anwendung kommen soll (siehe Abschnitt 5.1).

Sonstige Bestandteile

Febuxostat Krka enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Mercaptopurin/ Azathioprin

Angesichts der Wirkungsweise von Febuxostat auf die XO-Hemmung wird die gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen. Die Hemmung der XO durch Febuxostat kann zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen der beiden Arzneistoffe und somit zu myelotoxischen Wirkungen führen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Febuxostat sollte die Dosis von Mercaptopurin/ Azathioprin auf 20 % oder weniger der zuvor verordneten Dosis reduziert werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3).

Die Dosisanpassung, welche auf Basis einer Modellierungs- und Simulationsanalyse von Daten aus einer präklinischen Studie an Ratten vorgeschlagen wurde, ist durch die Ergebnisse einer klinischen Arzneimittelwechsel­wirkungsstudie an gesunden Probanden, die 100 mg Azathioprin allein bzw. eine reduzierte Dosis von Azathioprin (25 mg) in Kombination mit Febuxostat (40 oder 120 mg) erhielten, als geeignet bestätigt worden.

Wechselwirkun­gsstudien zu Febuxostat und einer anderen zytotoxischen Chemotherapie wurden nicht durchgeführt. Zur Sicherheit von Febuxostat während einer anderen zytotoxischen Therapie liegen keine Daten vor.

Rosiglitazon/ CYP2C8-Substrate

Febuxostat zeigte in vitro eine schwache Hemmung der CYP2C8. In einer Studie an gesunden Probanden hatte die Gabe von 120 mg Febuxostat 1 x täglich zusammen mit einer oralen Einzeldosis von 4 mg Rosiglitazon keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Rosiglitazon und seinem Metaboliten N-desmethyl-Rosiglitazon, was darauf hindeutet, dass Febuxostat kein Inhibitor des CYP2C8-Enzyms in vivo ist. Daher wird nicht damit gerechnet, dass bei der Verabreichung von Febuxostat zusammen mit Rosiglitazon oder anderen CYP2C8-Substraten eine Dosisanpassung für diese Präparate erforderlich wird.

Theophyllin

Eine Wechselwirkun­gsstudie mit Febuxostat wurde bei gesunden Probanden durchgeführt um beurteilen zu können, ob die XO-Hemmung, wie bei anderen XO-Hemmern berichtet, zu einem Anstieg des zirkulierenden Theophyllinspiegels führen kann. Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass die Gabe von 80 mg Febuxostat 1 x täglich zusammen mit einer Einzeldosis von 400 mg Theophyllin keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik oder Sicherheit von Theophyllin hatten. Daher ist keine besondere Vorsicht geboten, wenn 80 mg Febuxostat und Theophyllin zusammen angewendet werden. Für 120 mg Febuxostat liegen keine Daten vor.

Naproxen und sonstige Hemmer der Glucuronidierung

Die Metabolisierung von Febuxostat erfolgt Uridinglucuro­nosyltransfera­se (UGT)-Enzym-abhängig. Arzneimittel, die die Glucuronidierung hemmen, wie nichtsteroidale Entzündungshemmer und Probenecid, könnten theoretisch die Elimination von Febuxostat beeinträchtigen. Bei Probanden war die gleichzeitige Gabe von Febuxostat und Naproxen 250 mg 2 x täglich mit einem Anstieg der Febuxostatexpo­sition (Cmax 28 %, AUC 41 % und t1/2 26 %) assoziiert. In klinischen Studien stand die Anwendung von Naproxen oder anderen NSAR/COX-2-Hemmern nicht in Zusammenhang mit einer klinisch signifikanten Zunahme von unerwünschten Ereignissen.

Febuxostat kann zusammen mit Naproxen angewendet werden, ohne dass für Febuxostat oder Naproxen Dosisanpassungen vorgenommen werden müssen.

Induktoren der Glucuronidierung

Wirkstarke Induktoren der UGT-Enzyme könnten möglicherweise zu einer verstärkten Metabolisierung und herabgesetzten Wirksamkeit von Febuxostat führen. Daher wird 1–2 Wochen nach Behandlungsbeginn mit einem wirkstarken Induktor der Glucuronidierung eine Kontrolle der Serumharnsäure empfohlen. Umgekehrt kann die Beendigung einer Induktor-Behandlung zu erhöhten Plasmaspiegeln von Febuxostat führen.

Colchicin/Indo­metacin/Hydrochlo­rothiazid/War­farin

Febuxostat kann zusammen mit Colchicin oder Indometacin angewendet werden, ohne dass eine Dosisanpassung für Febuxostat oder den gleichzeitig angewendeten anderen Wirkstoff erforderlich ist.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Hydrochlorothiazid ist für Febuxostat keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Febuxostat ist für Warfarin keine Dosisanpassung erforderlich. Nach Anwendung von Febuxostat (80 mg oder 120 mg einmal täglich) zusammen mit Warfarin war die Pharmakokinetik von Warfarin bei gesunden Probanden unverändert. INR und Faktor-VII-Aktivität wurden ebenfalls nicht von der gleichzeitigen Gabe von Febuxostat und Warfarin beeinflusst.

Desipramin/ CYP2D6-Substrate

Es konnte gezeigt werden, dass Febuxostat in vitro ein schwacher CYP2D6-Hemmer ist. In einer Studie mit Probanden bewirkten 120 mg Febuxostat 1 x täglich eine mittlere 22%ige Zunahme der AUC von Desipramin, einem CYP2D6-Substrat, was auf eine mögliche schwache inhibitorische Wirkung von Febuxostat auf das CYP2D6-Enzym in vivo hinweist. Demnach wird nicht erwartet, dass die gleichzeitige Anwendung von Febuxostat mit anderen CYP2D6-Substraten eine Dosisanpassung für diese Substanzen erfordert.

Antazida

Es konnte gezeigt werden, dass die gleichzeitige Einnahme eines Antazidums, das Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxid enthält, die Aufnahme von Febuxostat (um etwa 1 Stunde) verzögert und einen Rückgang der Cmax um 32 %, jedoch keine signifikante Veränderung der AUC bewirkt. Daher kann Febuxostat ungeachtet einer möglichen Einnahme von Antazida angewendet werden.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Daten über eine sehr begrenzte Anzahl von exponierten Schwangerschaften lassen nicht auf Nebenwirkungen von Febuxostat auf die Schwangerschaft oder die Gesundheit des Fetus/Neugeborenen schließen. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/ fetale Entwicklung oder Geburt schließen (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Febuxostat sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Febuxostat beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Tierexperimentelle Studien haben einen Übergang dieses Wirkstoffs in die Muttermilch und eine Beeinträchtigung der Entwicklung der gesäugten Jungtiere gezeigt. Ein Risiko für den gestillten Säugling kann daher nicht ausgeschlossen werden. Febuxostat sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

In Reproduktionsstu­dien mit Tieren mit bis zu 48 mg/kg/Tag zeigten sich keine dosisabhängigen unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3). Der Einfluss von Febuxostat Krka auf die menschliche Fertilität ist unbekannt.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Schläfrigkeit, Schwindel, Parästhesie und verschwommenes Sehen wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Febuxostat berichtet. Patienten sollten beim Steuern eines Fahrzeuges, Bedienen von Maschinen oder bei der Ausübung gefährlicher Tätigkeiten vorsichtig sein, bis sie sich einigermaßen sicher sein können, dass Febuxostat Krka ihre Leistung nicht nachteilig beeinflusst.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen, die in klinischen Studien (4.072 Patienten, die mit mindestens einer Dosis zwischen 10 mg und 300 mg behandelt wurden), in Sicherheitsstudien nach der Zulassung (FAST-Studie: 3001 Probanden, die mindestens mit einer Dosis zwischen 80 mg und 120 mg behandelt wurden) und durch Erfahrungen nach Markteinführung berichtet wurden, sind akute Gichtanfälle, Leberfunktion­sstörungen, Durchfall, Übelkeit, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl/Be­nommenheit, Dyspnoe, Hautausschlag, Pruritus, Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in einer Extremität, Ödeme und Abgeschlagenheit. Diese Nebenwirkungen waren vorwiegend leicht oder mittelschwer. Seltene schwerwiegende Überempfindlichke­itsreaktionen gegenüber Febuxostat, einige davon im Zusammenhang mit systemischen Symptomen, und seltene Fälle plötzlichen Herztods traten nach Markteinführun­g auf.

Tabellarische Übersicht der Nebenwirkungen

Häufige (> 1/100 bis < 1/10), gelegentliche (> 1/1.000 bis < 1/100) und seltene (> 1/10.000 bis < 1/1.000) Nebenwirkungen, die bei mit Febuxostat behandelten Patienten auftraten, sind nachfolgend aufgeführt.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1: Nebenwirkungen (aus kombinierten Studien der Phase 3, Langzeit-Verlängerungsstu­dien, Sicherheitsstudien nach der Zulassung und Erfahrungen nach Markteinführung)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Selten Panzytopenie, Thrombozytopenie, Agranulozytose* , Anämie*
Erkrankungen des Immunsystems	Selten anaphylaktische Reaktion*, Arzneimittelübe­rempfindlichke­it*

Endokrine Erkrankungen	Gelegentlich Thyreotropin im Blut erhöht, Hypothyreose#
Augenerkrankungen	Gelegentlich verschwommenes Sehen Selten Verschluss einer Netzhautarterie*
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Häufig *** Akute Gichtanfälle Gelegentlich Diabetes mellitus, Hyperlipidämie, verminderter Appetit, Gewichtszunahme Selten Gewichtsabnahme, gesteigerter Appetit, Anorexie
Psychiatrische Erkrankungen	Gelegentlich Verminderte Libido, Schlaflosigkeit Selten Nervosität, depressive Verstimmung#, Schlafstörung#
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig Kopfschmerzen, Schwindelgefühl/ Benommenheit Gelegentlich Parästhesie, Hemiparese, Somnolenz, Lethargie#, Geschmacksverände­rung, Hypoästhesie, Hyposmie Selten Ageusie#, Brennen#
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Gelegentlich Tinnitus Selten Schwindel#
Herzerkrankungen	Gelegentlich Vorhofflimmern, Palpitationen, EKG anomal, Arrhythmie# Sel­ten plötzlicher Herztod*
Gefäßerkrankungen	Gelegentlich Hypertonie, Flush, Hitzewallungen Selten Kreislaufkollaps #
Erkrankungen der Atemwege	Häufig Dyspnoe Gelegentlich Bronchitis, Infektionen der oberen Atemwege, Infektionen der unteren Atemwege#, Husten, Rhinorrhö# Selten Pneomonie#
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Häufig Durchfall, Übelkeit Gelegentlich Bauchschmerzen, Schmerzen im Oberbauch#, aufgetriebener Bauch, gastroösophageale Refluxkrankheit, Erbrechen, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Verstopfung, hohe Stuhlfrequenz, Flatulenz, gastrointestinale Beschwerden, Mundulzerationen, Schwellung der Lippen#, Pankreatitis Sel­ten Gastrointestinale Perforation#, Stomatitis#

Leber- und Gallenerkrankungen	Häufig Leberfunktion­sstörungen Gelegentlich Cholelithiasis Selten Hepatitis, Ikterus*, Leberschädigung* , Cholezystitis#
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Häufig Hautausschlag (darunter verschiedene Arten von Hautausschlag, die mit geringerer Häufigkeit berichtet wurden, siehe unten), Pruritus Gelegentlich Dermatitis, Urtikaria, Hautverfärbung, Hautläsion, Petechien, fleckiger Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, Hyperhidrose, Alopezie, Ekzem#, Erythem, nächtliche Schweißausbrüche #, Psoriasis#, Ausschlag mit Juckreiz# Selten Toxische epidermale Nekrolyse*, Stevens-Johnson-Syndrom*, Angioödem*, Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen*, generalisierter Hautausschlag (schwerwiegend), schuppiger Ausschlag, follikulärer Ausschlag, blasiger Hautausschlag, pustulöser Ausschlag,roter konfluierender Ausschlag, masernförmiger Ausschlag
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Häufig Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in einer Extremität# Gelegentlich Arthritis, Schmerzen des Stütz- und Halteapparats, Muskelschwäche, Muskelkrampf, Muskelspannung, Bursitis, Gelenkschwellung #, Rückenschmerzen #, muskuloskelettale Steifigkeit#, Gelenksteife# Sel­ten Rhabdomyolyse , Rotatorensyndrom der Schulter#, Polymyalgia rheumatica#
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Gelegentlich Nierenversagen, Nephrolithiasis, Hämaturie, Pollakisurie, Proteinurie, Harndrang, Harnwegsinfektion# Selten tubulo-interstitielle Nephritis*
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Gelegentlich Erektile Dysfunktion
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Häufig Ödem, Abgeschlagenheit Gelegentlich Brustkorbschmerz, Brustkorbbeschwer­den, Schmerzen#, Unwohlsein# Selten Durst, Wärmegefühl#

Untersuchungen

Gelegentlich Erhöhung der Amylase im Blut, Rückgang der Thrombozytenzahl, Rückgang der Leukozytenzahl im Blut, Rückgang der Lymphozytenzahl im Blut, Erhöhung des Kreatins im Blut, Erhöhung des Kreatinins im Blut, Rückgang des Hämoglobins, Erhöhung des Blutharnstoffs, Erhöhung der Triglyzeride im Blut, Erhöhung des Cholesterins im Blut, Abnahme des Hämatokrits, Erhöhung der Laktatdehydrogenase im Blut, Erhöhung des Kaliums im Blut, INR erhöht# Selten Erhöhung des Blutzuckers, Verlängerung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit, Erniedrigung der Erythrozytenzahl, Erhöhung der alkalischen Phosphatase im Blut, Kreatinphospho­kinase im Blut erhöht*

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Gelegentlich # # # Kontusion

* Nebenwirkungen, die aus Erfahrungen nach Markteinführung stammen

* * Im Zusammenhang mit der Behandlung auftretender nicht-infektiöser Durchfall und erhöhte Leberfunktionswerte in der kombinierten Auswertung der Phase-3-Studien sind häufiger bei Patienten, die gleichzeitig mit Colchicin behandelt werden.

* ** Siehe Abschnitt 5.1 bezüglich der Inzidenzen von akuten Gichtanfällen in den individuellen randomisierten kontrollierten Phase-3-Studien

# Nebenwirkungen, die aus Sicherheitsstudien nach der Zulassung stammen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Nach Markteinführung traten selten schwerwiegende Überempfindlichke­itsreaktionen gegenüber Febuxostat auf, darunter Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse und anaphylaktische Reaktionen/Schock. Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse sind gekennzeichnet durch fortschreitende Hautausschläge in Verbindung mit Blasen, Schleimhautläsionen und Augenreizung. Überempfindlichke­itsreaktionen gegenüber Febuxostat können mit den folgenden Symptomen einhergehen: Hautreaktionen, die durch eine infiltrierte makulo-papulöse Eruption charakterisiert sind, generalisierte oder exfoliative Ausschläge, sowie Hautläsionen, Gesichtsödem, Fieber, hämatologische Anomalien wie Thrombozytopenie und Eosinophilie, und Einzel- oder Multiorganbete­iligung (Leber und Nieren, einschließlich tubulo-interstitieller Nephritis) (siehe Abschnitt 4.4).

Akute Gichtanfälle wurden häufig kurz nach Beginn der Therapie und während der ersten Monate beobachtet. Danach nimmt die Häufigkeit von akuten Gichtanfällen mit zunehmender Dauer der Behandlung ab. Eine Prophylaxe für akute Gichtanfälle wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Patienten mit einer Überdosierung sollten symptomatisch und unterstützend behandelt werden.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Gichtmittel, Urikostatika, ATC-Code: M04AA03.

Wirkmechanismus

Harnsäure ist beim Menschen das Endprodukt des Purinmetabolismus und entsteht im Rahmen der Reaktionskaskade Hypoxanthin ^ Xanthin ^ Harnsäure. Beide Schritte in diesem Reaktionsweg werden durch Xanthinoxidase (XO) katalysiert. Febuxostat ist ein 2-Aryl-Thiazol-Derivat, das seine therapeutische Wirkung über eine selektive XO-Hemmung entfaltet und auf diese Weise den Serumharnsäures­piegel senkt. Febuxostat ist ein wirkstarker, nicht Purin-selektiver Inhibitor der XO (NP-SIXO) mit einem K¡-Wert für die In-vitro -Hemmung, der unterhalb des nanomolaren Bereichs liegt. Es konnte gezeigt werden, dass Febuxostat sowohl die oxidierten als auch die reduzierten Formen von XO wirkstark hemmt. In therapeutischen Konzentrationen hemmt Febuxostat die anderen am Purin- bzw. Pyrimidinmeta­bolismus beteiligten Enzyme wie Guanindeaminase, Hypoxanthingu­aninphosphori­bosyltransfera­se, Orotatphospho­ribosyltransfe­rase, Orotidinmonop­hosphatdecarbo­xylase oder Purinnucleosid­phosphorylase nicht.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit von Febuxostat wurde in drei Pivotalstudien der Phase 3 (den beiden Pivotalstudien APEX-und FACT-Studie und der zusätzlichen CONFIRMS-Studie, wie unten beschrieben), die mit 4.101 Patienten mit Hyperurikämie und Gicht durchgeführt wurden, gezeigt. In jeder Pivotalstudie der Phase 3 zeigte Febuxostat eine gegenüber Allopurinol überlegene Wirksamkeit bezüglich der dauerhaften Senkung des Serumharnsäures­piegels. Der primäre Wirksamkeitsen­dpunkt war in der APEX- und der FACT-Studie der Anteil der Patienten, bei denen die letzten drei monatlich bestimmten Serumharnsäures­piegel < 6,0 mg/dl (357 Ltmol/l) waren. In der zusätzlichen Phase-3-Studie CONFIRMS, von der die Ergebnisse erst nach der erstmaligen Erteilung einer Marktzulassung für Febuxostat verfügbar waren, war der primäre Wirksamkeitsen­dpunkt der Anteil der Patienten deren Serumharnsäures­piegel < 6,0 mg/dl bei der letzten Visite war. In diese Studien wurden keine Patienten aufgenommen, die ein Organtransplantat erhalten hatten (siehe Abschnitt 4.2).

APEX-Studie : Die Allopurinol- und Placebo-kontrollierte Wirksamkeitsstudie zu Febuxostat_(APEX) war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische 28-wöchige Studie der Phase 3.

Eintausendzwe­iundsiebzig (1.072) Patienten wurden randomisiert: Placebo (n = 134), Febuxostat 80 mg 1 x täglich (n = 267), Febuxostat 120 mg 1 x täglich (n = 269), Febuxostat 240 mg 1 x täglich (n = 134) oder Allopurinol 300 mg 1 x täglich (n = 258) für Patienten mit einem Serumkreatininwert zu Studienbeginn (baseline) von < 1,5 mg/dl oder 100 mg 1 x täglich (n = 10) für Patienten mit einem Serumkreatininwert zu Studienbeginn von > 1,5 mg/dl und < 2,0 mg/dl. Zweihundertvierzig (240) mg Febuxostat (2 x die empfohlene Höchstdosis) war die Dosis, die zur Bewertung der Sicherheit verabreicht wurde.

Die APEX-Studie zeigte im Hinblick auf die Senkung der Serumharnsäures­piegel unter 6 mg/dl (357 Ltmol/l) (siehe Tabelle 2 und Abbildung 1) die statistisch signifikante Überlegenheit sowohl der Behandlung mit Febuxostat 80 mg 1 x täglich als auch mit Febuxostat 120 mg 1 x täglich gegenüber der Behandlung mit herkömmlich verwendeten Dosen Allopurinol 300 mg (n = 258)/100 mg (n = 10).

FACT-Studie : Die Febuxostat/Allo­purinol-kontrollierte klinische Studie (FACT) war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische 52-wöchige Studie der Phase 3. Siebenhunder­tsechzig (760) Patienten wurden randomisiert: Febuxostat 80 mg 1 x täglich (n = 256) oder Febuxostat 120 mg 1 x täglich (n = 251) oder Allopurinol 300 mg 1 x täglich (n = 253).

Die FACT-Studie zeigte im Hinblick auf die dauerhafte Senkung des Serumharnsäures­piegels unter 6 mg/dl (357 Ltmol/l) die statistisch signifikante Überlegenheit sowohl der Behandlung mit Febuxostat 80 mg 1 x täglich als auch mit Febuxostat 120 mg 1 x täglich gegenüber der Behandlung mit der herkömmlich verwendeten Dosis Allopurinol 300 mg.

Tabelle 2 fasst die Ergebnisse des primären Wirksamkeitsen­dpunktes zusammen.

Tabelle 2

Anteil der Patienten mit Serumharnsäures­piegel < 6,0 mg/dl (357 pmol/l) bei den letzten drei monatlichen Arztbesuchen

Studie	Febuxostat 80 mg 1 x täglich	Febuxostat 120 mg 1 x täglich	Allopurinol 300 / 100 mg 1 x täglich1
APEX (28 Wochen)	48 % * (n = 262)	65 % * # (n = 269)	22 % (n = 268)
FACT (52 Wochen)	53 %* (n = 255)	62 %* (n = 250)	21 % (n = 251)
Kombinierte Ergebnisse	51 %* (n = 517)	63 %*, # (n = 519)	22 % (n = 519)
1 Ergebnisse von Patienten, die entweder 100 mg 1 x täglich (n = 10: Patienten mit Serumkreatinin­werten > 1,5 und < 2,0 mg/dl) oder 300 mg 1 x täglich (n = 509) erhielten, wurden für die Analysen zusammengefasst. * p < 0,001 versus Allopurinol, # p < 0,001 versus 80 mg

Die Fähigkeit von Febuxostat den Serumhamsäures­piegel zu senken, erfolgte unmittelbar und anhaltend. Die Senkung des Serumharnsäures­piegels auf < 6,0 mg/dl (357 ^mol/l) wurde beim Arztbesuch in Woche 2 beobachtet und dauerhaft über die gesamte Behandlung hinweg beibehalten. Abbildung 1 zeigt die mittleren Serumharnsäures­piegel im zeitlichen Verlauf für jede Behandlungsgruppe in den beiden Pivotalstudien der Phase 3.

Abbildung 1: Mittlere Serumharnsäures­piegel in kombinierten Phase-3-Pivotalstudien

Anmerkung: 509 Patienten erhielten Allopurinol 300 mg 1 x täglich; 10 Patienten mit Serumkreatinin­werten > 1,5 und < 2,0 mg/dl erhielten 100 mg 1 x täglich (10 Patienten von 268 in der APEX-Studie).

240 mg Febuxostat, doppelt so viel wie die empfohlene Höchstdosis, wurden zur Bewertung der Sicherheit von Febuxostat angewendet.

CONFIRMS-Studie: Die CONFIRMS-Studie war eine randomisierte, kontrollierte, 26-wöchige Phase-3-Studie, mit der die Sicherheit und Wirksamkeit von 40 mg und 80 mg Febuxostat im Vergleich zu 300 mg oder 200 mg Allopurinol bei Patienten mit Gicht und Hyperurikämie bewertet werden sollten. Zweitausendzwe­ihundertneunun­dsechzig (2.269) Patienten wurden randomisiert: 40 mg Febuxostat tgl. (n = 757), 80 mg Febuxostat tgl. (n = 756) oder 300/200 mg Allopurinol tgl. (n = 756). Wenigstens 65 % der Patienten hatten eine leichte bis mittelschwere Nierenfunktion­seinschränkung (mit einer Kreatininclearance von 30–89 ml/min). Eine Prophylaxe gegen akute Gichtanfälle war während der 26-wöchigen Dauer vorgeschrieben.

Der Anteil der Patienten mit Serumharnsäures­piegeln von < 6,0 mg/dl (357 ^mol/l) bei der letzten Visite betrug 45 % für 40 mg Febuxostat, 67 % für 80 mg Febuxostat beziehungsweise 42 % für 300/200 mg Allopurinol.

Primärer Endpunkt in der Untergruppe von Patienten mit Nierenfunktion­seinschränkung

Die APEX-Studie bewertete die Wirksamkeit bei 40 Patienten mit Nierenfunktion­seinschränkung (d. h. Serumkreatinin zu Studienbeginn (baseline) > 1,5 mg/dl und < 2,0 mg/dl). Bei Patienten mit Nierenfunktion­seinschränkun­g, die in die Behandlung mit Allopurinol randomisiert worden waren, wurde die Dosis auf 100 mg 1 x täglich beschränkt. Mit Febuxostat wurde der primäre Wirksamkeitsen­dpunkt bei 44 % (80 mg 1 x täglich), 45 % (120 mg 1 x täglich) und 60 % (240 mg 1 x täglich) der Patienten erreicht. In den Behandlungsgruppen, die Allopurinol 100 mg 1 x täglich und Placebo erhalten hatten, waren dies 0 % der Patienten.

Es gab keine klinisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich des prozentualen Rückgangs der Serumharnsäure­konzentrationen bei Probanden, ungeachtet ihrer Nierenfunktion (58 % in der Gruppe mit normaler Nierenfunktion und 55 % in der Gruppe mit schweren Nierenfunktion­sstörungen).

Eine Analyse der Patienten mit Gicht und Nierenfunktion­seinschränkun­gen wurde in der CONFIRMS-Studie prospektiv festgelegt und zeigte, dass Febuxostat signifikant wirksamer die Serumharnsäures­piegel auf < 6,0 mg/dl senkte als 300 mg/200 mg Allopurinol bei Patienten, die Gicht und leichte bis mittelschwere Nierenfunktion­seinschränkun­gen hatten (65 % der untersuchten Patienten).

Primärer Endpunkt in der Untergruppe von Patienten mit Serumharnsäure­konzentrationen > 10 mg/dl Etwa 40 % der Patienten (APEX- und FACT-Studie zusammengenommen) hatten zu Studienbeginn (baseline) eine Serumharnsäure­konzentration von > 10 mg/dl. In dieser Untergruppe wurde mit Febuxostat der primäre Wirksamkeitsen­dpunkt (Serumharnsäu­rekonzentrati­onen < 6,0 mg/dl bei den letzten 3 Visiten) bei 41 % (80 mg 1 x täglich), 48 % (120 mg 1 x täglich) und 66 % (240 mg 1 x täglich) der Patienten erreicht. In der Gruppe, die Allopurinol 300 mg/100 mg 1 x täglich erhielt, waren dies 9 %, in der Placebo-Gruppe 0 %.

In der CONFIRMS-Studie betrug der Anteil der Patienten, die den primären Wirksamkeitsen­dpunkt erreichten (Serumharnsäu­rekonzentrati­onen < 6,0 mg/dl bei der letzten Visite) bei Patienten, die zu Studienbeginn (baseline) Serumharnsäure­konzentrationen von > 10 mg/dl hatten nach Behandlung mit 40 mg Febuxostat tgl. 27 % (66/249), mit 80 mg Febuxostat tgl. 49 % (125/254), beziehungsweise mit 300/200 mg Allopurinol tgl. 31 % (72/230).

Klinisches Ergebnis: Anteil der Patienten, die eine Behandlung aufgrund eines Gichtanfalls benötigten APEX-Studie: Während der 8-wöchigen Prophylaxephase benötigte ein größerer Anteil der Patienten in der Behandlungsgruppe mit 120 mg Febuxostat (36 %) eine Behandlung wegen eines akuten Gichtanfalls im Vergleich zu 80 mg Febuxostat (28 %), 300 mg Allopurinol (23 %), und Placebo (20 %). Die Gichtschübe nahmen nach der Prophylaxephase zu und dann nach und nach mit der Zeit ab. Zwischen 46 % und 55 % der Patienten erhielten eine Behandlung wegen akuter Gichtanfälle zwischen Woche 8 und Woche 28. Akute Gichtanfälle während der letzten 4 Wochen der Studie (Wochen 24–28) wurden bei 15 % (80, 120 mg Febuxostat), 14 % (300 mg Allopurinol) und 20 % (Placebo) der Patienten beobachtet.

FACT-Studie: Während der 8-wöchigen Prophylaxephase benötigte ein größerer Anteil der Patienten in der Behandlungsgruppe mit 120 mg Febuxostat (36 %) eine Behandlung wegen eines akuten

Gichtanfalls im Vergleich zu sowohl der Behandlungsgruppe mit 80 mg Febuxostat (28 %) als auch 300 mg Allopurinol (23 %). Nach der 8-wöchigen Prophylaxephase nahmen die Inzidenzen von Gichtschüben zu und dann nach und nach mit der Zeit ab (64 % und 70 % der Patienten erhielten eine Behandlung wegen eines akuten Gichtanfalls in den Wochen 8–52). Akute Gichtanfälle während der letzten 4 Wochen der Studie (Wochen 49–52) wurden bei 6–8 % (80 mg, 120 mg Febuxostat) und 11 % (300 mg Allopurinol) der Patienten beobachtet.

Der Anteil der Patienten, die eine Behandlung eines Gichtanfalls (APEX- und FACT-Studie) benötigten, fiel in den Gruppen, die nach Studienbeginn während der letzten 32 Wochen der Behandlungsphase (Woche 20–24 bis Woche 49–52 Intervalle) einen durchschnittlichen Serumharnsäures­piegel von < 6,0 mg/dl, < 5,0 mg/dl oder < 4,0 mg/dl erreichten, zahlenmäßig geringer aus als in der Gruppe, die nach Studienbeginn lediglich einen durchschnittlichen Serumharnsäures­piegel von > 6,0 mg/dl erreichte.

Während der CONFIRMS-Studie betrugen die prozentualen Anteile der Patienten, die eine Behandlung wegen akuter Gichtanfälle benötigten (Tag 1 bis Monat 6) 31 % und 25 % für die Gruppen mit 80 mg Febuxostat beziehungsweise 300 mg Allopurinol. Es wurde kein Unterschied bezogen auf den Anteil der Patienten beobachtet, die eine Behandlung wegen eines akuten Gichtanfalls benötigten zwischen den Gruppen mit 80 mg und 40 mg Febuxostat.

Offene Langzeit- Verlängerungsstu­dien

EXCEL-Studie (C02–021): Die EXCEL-Studie war eine offene, multizentrische, randomisierte, mit Allopurinol kontrollierte, 3-Jahres-Phase-3-Verlängerungs-Sicherheitsstudie für die Patienten, welche die Phase-3-Pivotalstudien (APEX und FACT) abgeschlossen hatten. Eine Gesamtzahl von 1.086 Patienten wurde eingeschlossen: 80 mg Febuxostat tgl. (n = 649), 120 mg Febuxostat tgl. (n = 292) und 300/100 mg Allopurinol tgl. (n = 145). Etwa 69 % der Patienten benötigten keine Veränderung ihrer Behandlung, um ihre endgültige stabile Behandlung zu erreichen. Patienten, die 3 aufeinander folgende Serumharnsäures­piegel < 6,0 mg/dl hatten, wurden ausgeschlossen.

Die Serumharnsäures­piegel wurden über die Zeit beibehalten (d. h. 91 % und 93 % der Patienten, die ursprünglich mit 80 mg beziehungsweise 120 mg Febuxostat behandelt worden waren, hatten Serumharnsäures­piegel < 6 mg/dl in Monat 36).

Die in drei Jahren gesammelten Daten zeigten eine Abnahme der Inzidenz von Gichtanfällen, so dass weniger als 4 % der Patienten in den Monaten 16–24 und in den Monaten 30–36 eine Behandlung gegen einen Gichtschub benötigten (d. h. mehr als 96 % der Patienten benötigten keine Behandlung gegen einen Gichtschub).

46 % und 38 % der Patienten unter bis zum Schluss stabiler Behandlung mit 80 beziehungsweise 120 mg Febuxostat tgl. hatten bei ihrer letzten Visite eine komplette Auflösung der primären ertastbaren Tophi, die sie zu Studienbeginn (baseline) gehabt hatten.

Die FOCUS-Studie (TMX-01–005) war eine offene, multizentrische, 5-Jahres-Phase-2-Verlängerungs-Sicherheitsstudie für die Patienten, die 4 Wochen der doppelblinden Dosierungsphase der Studie TMX-00–004 mit Febuxostat abgeschlossen hatten.

116 Patienten wurden eingeschlossen und erhielten initial 80 mg Febuxostat tgl. 62 % der Patienten benötigten keine Dosisanpassung, um stabile Serumharnsäure­konzentrationen < 6 mg/dl beizubehalten, und 38 % der Patienten benötigten eine Dosisanpassung, um ihre endgültige stabile Dosierung zu erreichen.

Der Anteil der Patienten mit Serumharnsäures­piegeln von < 6,0 mg/dl (357 pmol/l) bei der letzten Visite war größer als 80 % (81–100 %) bei jeder der Febuxostat-Dosierungen.

Während der klinischen Studien der Phase 3 wurden leichte Leberfunktion­stestauffällig­keiten bei mit Febuxostat behandelten Patienten (5,0 %) beobachtet. Diese Raten waren ähnlich wie die Raten, die für Allopurinol (4,2 %) berichtet wurden (siehe Abschnitt 4.4). Erhöhte TSH-Werte (> 5,5 pIE/ml) wurden bei Patienten beobachtet, die eine langfristige Behandlung mit Febuxostat (5,5 %) erhielten und auch bei Patienten, die Allopurinol (5,8 %) in den offenen Langzeit-Verlängerungsstu­dien erhielten (siehe Abschnitt 4.4).

Langzeitstudien nach Erteilung der Zulassung

Die CARES-Studie war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde Nichtunterlegen­heitsstudie zum Vergleich kardiovaskulärer Folgen mit Febuxostat versus Allopurinol bei Patienten mit Gicht und einer schweren kardiovaskulären Erkrankung in der Anamnese, darunter Myokardinfarkt, Krankenhausau­fenthalt wegen instabiler Angina pectoris, koronarer oder zerebraler Revaskularisierung, Schlaganfall, Krankenhausau­fenthalt wegen transitorisch ischämischer Attacke, peripherer Gefäßerkrankung oder Diabetes mellitus mit Anzeichen einer mikrovaskulären oder makrovaskulären Erkrankung. Um einen sHS-Wert unter 6 mg/dl zu erreichen, wurde die Dosis von Febuxostat von 40 mg bis 80 mg (unabhängig von der Nierenfunktion) titriert und die Dosis von Allopurinol in 100-mg-Schritten von 300 bis 600 mg bei Patienten mit normaler Nierenfunktion oder leichter Niereninsuffizienz und von 200 bis 400 mg bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz titriert.

Der primäre Endpunkt bei CARES war der Zeitpunkt des ersten Auftretens von schweren, unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (MACE), die sich aus nicht-tödlichem Herzinfarkt (MI), nicht-tödlichem Schlaganfall, kardiovaskulärem Tod und instabiler Angina pectoris mit dringender Koronarrevasku­larisation zusammensetzen. Es erfolgte eine Intention-to-Treat-Analyse (ITT) der primären und sekundären Endpunkte, wobei alle Probanden einbezogen wurden, die randomisiert worden waren und mindestens eine Dosis der doppelt verbündeten Studienmedikation erhalten hatten. Insgesamt 56,6 % der Patienten brachen die Prüfbehandlung vorzeitig ab und 45 % der Patienten erschienen während der Studie nicht zu allen Untersuchungen. Insgesamt wurden 6.190 Patienten im Median 32 Monate lang begleitet, die Behandlungsdauer betrug im Median 728 Tage bei Patienten in der Febuxostat-Gruppe (n = 3098) und 719 Tage in der Allopurinol-Gruppe (n = 3092).

Der primäre MACE-Endpunkt trat mit vergleichbarer Häufigkeit in den Febuxostat- und Allopurinol-Behandlungsgruppen auf (10,8 % versus 10,4 % der Patienten; Hazard Ratio [HR] 1,03; zweiseitiges, wiederholtes 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,89 – 1,21).

Bei der Analyse der einzelnen Faktoren von MACE war die Häufigkeit von Todesfällen durch kardiovaskuläre Ursachen bei Febuxostat höher als bei Allopurinol (4,3 % versus 3,2 % der Patienten; HR 1,34; 95%-KI 1,03 – 1,73). Die Häufigkeiten der anderen MACE-Ereignisse waren in der Febuxostat- und der Allopurinol-Gruppe vergleichbar, d. h. nicht-tödlicher Herzinfarkt (3,6 % versus 3,8 % der Patienten; HR 0,93; 95%-KI 0,72 – 1,21), nicht-tödlicher Schlaganfall (2,3 % versus 2,3 % der Patienten; HR 1,01; 95%-KI 0,73 – 1,41) und dringende Koronarrevasku­larisation wegen instabiler Angina pectoris (1,6 % versus 1,8 % der Patienten; HR 0,86; 95%-KI 0,59 – 1,26). Die Gesamtmortalität war bei Febuxostat ebenfalls höher als bei Allopurinol (7,8 % versus 6,4 % der Patienten; HR 1,22; 95%-KI 1,01 – 1,47), was hauptsächlich auf der höheren Häufigkeit von kardiovaskulären Todesfällen in dieser Gruppe beruht (siehe Abschnitt 4.4).

Die Häufigkeiten von adjudizierten Krankenhausau­fenthalten wegen Herzinsuffizienz, von Krankenhausein­weisungen aufgrund von Arrhythmien, die nicht mit einer Ischämie in Verbindung gebracht wurden, von venösen thromboembolischen Ereignissen und Krankenhausau­fenthalten aufgrund von transitorischen ischämischen Attacken waren für Febuxostat und Allopurinol vergleichbar.

Die FAST-Studie war eine prospektive, randomisierte, offene Studie mit verblindetem Endpunkt zum Vergleich des kardiovaskulären Sicherheitsprofils von Febuxostat mit dem von Allopurinol bei Patienten mit chronischer Hyperurikämie (unter Bedingungen, bei denen es bereits zu Uratablagerungen gekommen war) und mit kardiovaskulären Risikofaktoren (d. h. Patienten ab 60 Jahren und mit mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor). Die teilnahmeberechtig­ten Patienten erhielten vor der Randomisierung eine Allopurinol-Behandlung, wobei bei Bedarf Dosisanpassungen entsprechend der klinischen Beurteilung, den EULAR-Empfehlungen und der zugelassenen Dosierung vorgenommen wurden. Am Ende der Allopurinol- Einleitungsphase wurden die Patienten, die einen Serumharnsäures­piegel von < 0,36 mmol/l (< 6 mg/dl) aufwiesen oder die die maximal verträgliche Dosis oder die maximal zugelassene Dosis von Allopurinol erhielten, im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder Febuxostat oder Allopurinol zu erhalten. Der primäre Endpunkt der FAST-Studie war die Zeit bis zum ersten Auftreten eines Ereignisses aus dem zusammengesetzten Endpunkt der Antiplatelet Trialists' Collaborative (APTC), welcher Folgendes umfasste: i) Krankenhausau­fenthalt wegen eines nicht tödlichen Herzinfarkts/ eines Biomarker-positiven akuten Koronarsyndroms (ACS); ii) nicht-tödlicher Schlaganfall; iii) Tod aufgrund eines kardiovaskulären Ereignisses. Die primäre Analyse basierte auf dem On-Treatment (OT)-Ansatz.

Insgesamt wurden 6128 Patienten randomisiert, 3063 zur Febuxostat- und 3065 zur Allopurinol- Gruppe.

In der primären OT-Analyse war Febuxostat in Bezug auf die Inzidenz des primären Endpunkts Allopurinol nicht unterlegen; dieser trat unter Febuxostat bei 172 Patienten (1,72/100 Patientenjahre) im Vergleich zu 241 Patienten unter Allopurinol (2,05/100 Patientenjahre) auf, mit einer adjustierten HR von 0,85 (95%-KI 0,70 – 1,03), p < 0,001. Die OT-Analyse für den primären Endpunkt in der Untergruppe der Patienten mit einem Herzinfarkt, Schlaganfall oder akuten Koronarsyndroms in der Vorgeschichte zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen: Es gab 65 Patienten (9,5 %) mit Ereignissen in der Febuxostat-Gruppe und 83 Patienten (11,8 %) mit Ereignissen in der Allopurinol-Gruppe; adjustierte HR 1,02 (95%-KI: 0,74 – 1,42); p = 0,202.

Die Behandlung mit Febuxostat war nicht mit einem Anstieg der kardiovaskulären Todesfälle oder der Todesfälle aufgrund aller Ursachen assoziiert, weder in der Gesamtgruppe noch in der Untergruppe der Patienten mit einer Vorgeschichte von Herzinfarkt, Schlaganfall oder akutem Koronarsyndrom. Insgesamt gab es in der Febuxostat-Gruppe weniger Todesfälle (62 kardiovaskuläre Todesfälle und 108 Todesfälle aufgrund aller Ursachen) als in der Allopurinol-Gruppe (82 kardiovaskuläre Todesfälle und 174 Todesfälle aufgrund aller Ursachen).

Unter Febuxostat-Behandlung kam es zu einer stärkeren Senkung der Harnsäurespiegel als unter Allopurinol- Behandlung.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Bei gesunden Probanden erhöhten sich die maximalen Plasmakonzentra­tionen (Cmax) und die Fläche unter der Plasmakonzentra­tions- Zeit-Kurve (AUC) von Febuxostat nach Verabreichung einfacher und multipler Dosen von 10 mg bis 120 mg dosisproportional. Für Dosen zwischen 120 mg und 300 mg wird für Febuxostat ein Anstieg der AUC beobachtet, der größer als der dosisproportionale Anstieg ist. Es erfolgt keine erkennbare Akkumulation bei der 1 x täglichen Anwendung von 10 mg bis 240 mg Febuxostat alle 24 Stunden. Febuxostat hat eine scheinbare mittlere terminale Eliminationshal­bwertzeit (t1/2) von etwa 5 bis 8 Stunden.

Analysen zur Populationsphar­makokinetik/- pharmakodynamik wurden bei 211 Patienten mit Hyperurikämie und Gicht durchgeführt, die mit Febuxostat 40–240 mg 1 x täglich behandelt worden waren. Im Allgemeinen stimmen die durch diese Analysen geschätzten pharmakokinetischen Parameter von Febuxostat mit denen überein, die bei gesunden Probanden erhoben wurden. Dies spricht dafür, dass gesunde Probanden repräsentativ für die pharmakokinetische/ pharmakodynamische Bewertung in der Patientenpopulation mit Gicht sind.

Resorption

Febuxostat wird rasch (tmax von 1,0–1,5 h) und gut resorbiert (mindestens 84 %). Nach der Einnahme einfacher oder multipler oraler Dosen von 80 und 120 mg 1 x täglich beträgt die Cmax etwa 2,8–3,2 Ltg/ml und 5,0–5,3 Ltg/ml. Die absolute Bioverfügbarkeit der Formulierung von Febuxostat-Tabletten wurde bislang nicht untersucht.

Nach der Einnahme multipler oraler Dosen von 80 mg 1 x täglich oder einer einmaligen Dosis von 120 mg zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit trat eine Senkung der Cmax um 49 % bzw. 38 % sowie ein Rückgang der AUC um 18 % bzw. 16 % auf. Jedoch wurde keine klinisch signifikante Veränderung im prozentualen Rückgang der Serumharnsäure­konzentration beobachtet, sofern dies geprüft wurde (multiple Dosen von 80 mg). Demnach kann Febuxostat unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Verteilung

Das scheinbare Steady-state-Verteilungsvolumen (Vss/F) von Febuxostat liegt im Bereich von 29 bis 75 l nach Einnahme von Dosen von 10–300 mg. Die Plasmaprotein­bindung von Febuxostat beträgt etwa 99,2 % (primäre Bindung an Albumin) und ist über die Konzentration­sbreite, die mit Dosen von 80 und 120 mg erreicht wird, konstant. Die Plasmaprotein­bindung der aktiven Metaboliten liegt im Bereich von etwa 82 % bis 91 %.

Biotransformation

Febuxostat wird weitgehend durch Konjugation über das Uridindiphosphat­glucuronosyltran­sferase (UDPGT)-Enzymsystem sowie durch Oxidation über das Cytochrom P450 (CYP)-System verstoffwechselt. Vier pharmakologisch wirksame Hydroxylmetaboliten wurden ermittelt, von denen drei im menschlichen Plasma nachzuweisen sind. In-vitro -Studien bei humanen Lebermikrosomen zeigten, dass diese oxidativen Metaboliten vorwiegend durch CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 oder CYP2C9 gebildet werden, und dass Febuxostatglu­curonid hauptsächlich durch UGT 1A1, 1A8 und 1A9 entsteht.

Elimination

Febuxostat wird sowohl über die Leber als auch über die Nieren eliminiert. Nach Einnahme einer 80-mg-Dosis von 14C-markiertem Febuxostat fanden sich etwa 49 % der Dosis im Urin als unverändertes Febuxostat (3 %), Acylglukuronid des Wirkstoffs (30 %), dessen bekannte oxidative Metaboliten und ihrer Konjugate (13 %) sowie als weitere unbekannte Metaboliten (3 %) wieder. Neben der Ausscheidung über den Urin fanden sich auch etwa 45 % der Dosis im Stuhl als unverändertes Febuxostat (12 %), Acylglukuronid des Wirkstoffs (1 %), dessen bekannte oxidative Metaboliten und ihrer Konjugate (25 %) sowie als weitere unbekannte Metaboliten (7 %) wieder.

Nierenfunktion­seinschränkung

Nach der Einnahme multipler Dosen von 80 mg Febuxostat bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktions einschränkung veränderte sich die Cmax von Febuxostat nicht im Verhältnis zu Probanden mit normaler Nierenfunktion. Die mittlere Gesamt-AUC von Febuxostat nahm um etwa das 1,8-Fache von 7,5 Mgxh/ml in der Gruppe mit normaler Nierenfunktion auf 13,2 Mgxh/ml in der Gruppe mit schwerer Nierendysfunktion zu. Die Cmax und AUC der aktiven Metaboliten erhöhten sich um das bis zu 2– bzw. 4-Fache. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktion­seinschränkung ist jedoch keine Dosisanpassung erforderlich.

Leberfunktion­seinschränkung

Nach Einnahme multipler Dosen von 80 mg Febuxostat bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klassifikation A) oder mittelschwerer (Child-Pugh-Klassifikation B) Leberfunktion­seinschränkung veränderte sich die Cmax und AUC von Febuxostat und dessen Metaboliten nicht signifikant im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion. Es wurden keine Studien bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­seinschränkung (Child-Pugh-Klassifikation C) durchgeführt.

Alter

Es wurden keine signifikanten Veränderungen im Hinblick auf die AUC von Febuxostat oder dessen Metaboliten nach Einnahme multipler oraler Dosen von Febuxostat bei älteren Patienten im Vergleich zu jüngeren Probanden beobachtet.

Geschlecht

Nach Einnahme multipler Dosen von Febuxostat waren die Cmax und die AUC bei Frauen um 24 % bzw. 12 % höher als bei Männern. Allerdings waren die gewichtskorri­gierten Cmax und AUC für die Geschlechter ähnlich. Eine geschlechtsspe­zifische Dosisanpassung ist daher nicht erforderlich.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Wirkungen in nicht-klinischen Studien wurden generell bei Expositionen beobachtet, die über der maximal beim Menschen auftretenden Exposition lagen.

Die pharmakokinetische Modellierung und Simulation von Rattendaten legt nahe, dass die klinische Dosis von Mercaptopurin/ Azathioprin bei gleichzeitiger Anwendung mit Febuxostat auf 20 % oder weniger der zuvor verordneten Dosis reduziert werden sollte, um mögliche hämatologische Wirkungen zu vermeiden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fertilität

Bei männlichen Ratten wurde eine statistisch signifikante Zunahme von Harnblasentumoren (Übergangszellpa­pillome und Karzinome) nur in Zusammenhang mit Xanthin-Steinen in der hochdosiert behandelten Gruppe, bei etwa dem 11-Fachen der Exposition beim Menschen, gefunden. Weder bei männlichen noch bei weiblichen Mäusen oder Ratten gab es eine signifikante Zunahme einer anderen Tumorart. Diese Befunde werden als Folge einer speziesspezifischen Purinmetaboli­sierung und Urinzusammensetzung gesehen und für die klinische Anwendung als nicht relevant erachtet.

Eine Standardbatterie von Tests zur Genotoxizität ließ keine biologisch relevanten genotoxischen Wirkungen von Febuxostat erkennen.

Es wurde festgestellt, dass Febuxostat in oralen Dosen von bis zu 48 mg/kg/Tag keine Wirkung auf die Fertilität und Reproduktionsle­istung von männlichen und weiblichen Ratten hat.

Es gab keine Hinweise auf eine eingeschränkte Fertilität, teratogene Wirkungen oder schädliche Einflüsse auf den Fetus durch Febuxostat. Bei hohen Dosen, die etwa beim 4,3-Fachen der humantherapeu­tischen Exposition lagen, trat mütterliche Toxizität auf, die einherging mit einer Senkung der Aufzuchtleistung und einer Entwicklungsver­zögerung bei den Nachkommen von Ratten. Teratologische Studien bei tragenden Ratten mit Expositionen, die etwa das 4,3-Fache und bei tragenden Kaninchen mit Expositionen, die etwa das 13-Fache der humantherapeu­tischen Exposition betrugen, ergaben keine teratogenen Wirkungen.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Hyprolose

Croscarmellose- Natrium

Siliciumdioxid- Hydrat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Filmüberzug

Poly(vinylalkohol)

Macrogol 3350

Titandioxid (E 171)

Talkum

Eisen(III)-oxid (E 172)

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

2 Jahre

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Blisterpackungen (PVC/PVDC/PVC//Al): 14, 28, 56 oder 84 Filmtabletten in einer Faltschachtel.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

7. inhaber der zulassung

KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slowenien

8. zulassungsnummer( n)

14 Filmtabletten: EU/1/18/1347/001

28 Filmtabletten: EU/1/18/1347/002

56 Filmtabletten: EU/1/18/1347/003

84 Filmtabletten: EU/1/18/1347/004

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 28. März 2019

10. stand der information

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel- Agentur verfügbar.

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