Flebogamma DIF (vorher Flebogammadif) - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Flebogamma DIF 50 mg/ml Infusionslösung

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Normales Immunglobulin vom Menschen (IVIg)

Ein ml enthält:

Normales Immunglobulin vom Menschen.....­......50 mg

(Reinheit von mindestens 97% IgG)

Jede Flasche mit 10 ml enthält: 0,5 g normales Immunglobulin vom Menschen

Jede Flasche mit 50 ml enthält: 2,5 g normales Immunglobulin vom Menschen

Jede Flasche mit 100 ml enthält: 5 g normales Immunglobulin vom Menschen

Jede Flasche mit 200 ml enthält: 10 g normales Immunglobulin vom Menschen

Jede Flasche mit 400 ml enthält: 20 g normales Immunglobulin vom Menschen

Verteilung der IgG-Subklassen (ungefähre Werte):

IgG1 66,6 %

IgG2 28,5 %

IgG3 2,7 %

IgG4 2,2 %

Der maximale IgA-Gehalt beträgt 50 Mikrogramm/ml.

Hergestellt aus menschlichem Spenderplasma.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung :

Ein ml enthält 50 mg D-Sorbitol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Infusionslösung.

Die Lösung ist klar oder leicht opaleszent und farblos oder hellgelb.

Flebogamma DIF ist isotonisch, mit einer Osmolalität von 240 bis 370 mOsm/kg.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Substitutionsthe­rapie bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen (2–18 Jahre) bei:

– Primären Immunmangelkran­kheiten (PID) mit eingeschränkter Antikörperpro­duktion

– Sekundären Immundefekten (SID) bei Patienten mit schweren oder rezidivierenden Infektionen,

ineffektiver antimikrobieller Behandlung und entweder nachgewiesenem Versagen spezifischer Antikörper (PSAF , proven specific antibody failure )* oder einem Serum-IgG-Spiegel <4 g/l

* PSAF = Nichterreichen eines mindestens 2-fachen Anstiegs des IgG-Antikörpertiters gegen Pneumokokken-Polysaccharid- und Polypeptid-Antigen-Impfstoffe

Immunmodulation bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen (2–18 Jahre) bei:

– Primärer Immunthrombozy­topenie (ITP) bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko oder vor

Operationen zur Korrektur der Thrombozytenzahl

– Guillain-Barre-Syndrom

– Kawasaki-Syndrom (in Verbindung mit Acetylsalicylsäure; siehe Abschnitt 4.2)

– Chronischer inflammatorischer demyelinisierender Polyradikulone­uropathie (CID­P)

– Multifokaler motorischer Neuropathie (MMN)

4.2 dosierung und art der anwendung

Eine Substitutionsthe­rapie sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der über Erfahrung in der Behandlung von Immundefekten verfügt.

Dosierung

Dosierung und Dosierungsschema sind abhängig von der Indikation.

Bei jedem Patienten kann in Abhängigkeit von der klinischen Reaktion eine individuelle Dosisanpassung notwendig sein. Bei untergewichtigen oder übergewichtigen Patienten muss die auf dem Körpergewicht basierende Dosis möglicherweise angepasst werden. Folgende Dosierungsangaben können als Richtlinie gelten.

Substitutionsthe­rapie bei primären Immunmangelkran­kheiten

Bei der Dosierung sollte ein IgG-Talspiegel (gemessen vor der nächsten Infusion) von mindestens 6 g/l oder innerhalb des altersangepassten normalen Referenzbereichs der Population angestrebt werden. Nach Behandlungsbeginn werden 3 bis 6 Monate benötigt, um ein Gleichgewicht (Steady-State-IgG-Spiegel) einzustellen. Die empfohlene einmal zu verabreichende Initialdosis liegt bei 0,4–0,8 g/kg, gefolgt von mindestens 0,2 g/kg verabreicht alle drei bis vier Wochen.

Um einen IgG-Talspiegel von 6 g/l aufrechtzuerhalten, ist eine Erhaltungsdosis von 0,2–0,8 g/kg/Monat erforderlich. Das Dosierungsintervall kann nach Erreichen eines Steady-State 3 bis 4 Wochen betragen.

IgG-Talspiegel sollten bestimmt und im Zusammenhang mit der Infektionshäu­figkeit bewertet werden. Zur Reduktion der Häufigkeit von bakteriellen Infektionen kann es notwendig sein, die Dosierung zu erhöhen und höhere Talspiegel anzustreben.

Sekundäre Immundefekte (gemäß Definition in Abschnitt 4.1)

Die empfohlene Dosis liegt bei 0,2–0,4 g/kg alle drei bis vier Wochen.

IgG-Talspiegel sollten bestimmt und im Zusammenhang mit der Infektionshäu­figkeit bewertet werden. Die Dosis ist nach Bedarf anzupassen, um einen optimalen Schutz gegen Infektionen zu erreichen. Bei Patienten mit persistierender Infektion kann eine Erhöhung erforderlich sein. Eine Dosisreduktion kann in Betracht gezogen werden, wenn der Patient infektionsfrei bleibt.

Primäre Immunthrombozy­topenie

Es gibt zwei alternative Behandlungssche­mata:

■ 0,8–1 g/kg am ersten Tag; diese Dosis kann innerhalb von 3 Tagen einmal wiederholt werden.

■ 0,4 g/kg täglich für zwei bis fünf Tage.

Die Behandlung kann bei einem Rückfall wiederholt werden.

Guillain-Barre-Syndrom

Jeweils 0,4 g/kg/Tag über 5 Tage (mögliche Wiederholung der Behandlung bei einem Rezidiv).

Kawasaki-Syndrom

2,0 g/kg sind als Einzeldosis zu geben. Die Patienten sollten gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure behandelt werden.

Chronische inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathi­e (CIDP)

Initialdosis: 2 g/kg, verteilt auf 2–5 aufeinander folgende Tage.

Erhaltungsdosis: 1 g/kg, verteilt auf 1–2 aufeinander folgende Tage alle 3 Wochen.

Der Behandlungserfolg sollte nach jedem Zyklus bewertet werden; falls nach 6 Monaten keine Behandlungswirkung zu beobachten ist, soll die Behandlung abgesetzt werden.

Wenn die Behandlung wirksam ist, soll die Langzeitbehandlung basierend auf dem Ansprechen des Patienten und der Ansprechdauer dem Ermessen des Arztes überlassen bleiben. Die Dosierung und die Behandlungsin­tervalle sind gegebenenfalls an den individuellen Krankheitsverlauf anzupassen.

Multifokale motorische Neuropathie (MMN)

Initialdosis: 2 g/kg, verteilt auf 2–5 aufeinanderfol­gende Tage.

Erhaltungsdosis: 1 g/kg alle 2 bis 4 Wochen oder 2 g/kg alle 4 bis 8 Wochen.

Der Behandlungserfolg sollte nach jedem Zyklus bewertet werden; falls nach 6 Monaten keine Behandlungswirkung zu beobachten ist, soll die Behandlung abgesetzt werden.

Wenn die Behandlung wirksam ist, soll die Langzeitbehandlung basierend auf dem Ansprechen des Patienten und der Ansprechdauer dem Ermessen des Arztes überlassen bleiben. Die Dosierung und die Behandlungsin­tervalle sind gegebenenfalls an den individuellen Krankheitsverlauf anzupassen.

Die Dosierungsempfeh­lungen sind in folgender Tabelle zusammengefasst:

Indikation	Dosis	Häufigkeit der Injektionen
Substitutionsthe­rapie;
Primäre Immunmangelkran­kheiten	Initialdosis: 0,4 – 0,8 g/kg Erhaltungsdosis: 0,2 – 0,8 g/kg	Alle 3 – 4 Wochen
Sekundäre Immundefekte (gemäß Definition in Abschnitt 4.1)	0,2 – 0,4 g/kg	Alle 3 – 4 Wochen
Immunmodulation;
Primäre Immunthrombozy­topenie	0,8 — 1 g/kg oder 0,4 g/kg/Tag	Am ersten Tag, ggf. innerhalb von 3 Tagen einmal wiederholen Für 2 – 5 Tage
Guillain-Barre-Syndrom	0,4 g/kg/Tag	Für 5 Tage
Kawasaki-Syndrom	2 g/kg	Als Einzeldosis zusammen mit Acetylsalicylsäure

Indikation	Dosis	Häufigkeit der Injektionen
Chronische inflammatorische demyelinisierende Polyradikulone­uropathie (CIDP)	Initialdosis: 2 g/kg Erhaltungsdosis: 1 g/kg	In aufgeteilten Dosen über 2 – 5 Tage Alle 3 Wochen über 1 – 2 Tage
Multifokale motorische Neuropathie (MMN)	Initialdosis: 2 g/kg Erhaltungsdosis: 1 g/kg oder 2 g/kg	In aufgeteilten Dosen über 2 – 5 aufeinander­folgende Tage Alle 2 – 4 Wochen Alle 4 – 8 Wochen in aufgeteilten Dosen über 2 – 5 Tage

Kinder und Jugendliche

Flebogamma DIF 50 mg/ml ist bei Kindern im Alter von 0 bis 2 Jahren kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen (2 – 18 Jahre) ist nicht unterschiedlich zu der bei Erwachsenen, da die Dosierung für jede Indikation nach dem Körpergewicht erfolgt und dem klinischen Befund der oben genannten Erkrankungen angepasst wird.

Leberfunktion­sbeeinträchti­gung

Es liegen keine Anhaltspunkte dafür vor, dass eine Dosisanpassung erforderlich ist.

Nierenfunktion­sbeeinträchti­gung

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich, es sei denn, sie ist aus klinischen Gründen berechtigt; siehe Abschnitt 4.4.

Ältere Patienten

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich, es sei denn, sie ist aus klinischen Gründen berechtigt; siehe Abschnitt 4.4.

Art der Anwendung

Zur intravenösen Anwendung.

Während der ersten 30 Minuten sollte Flebogamma DIF 50 mg/ml mit einer anfänglichen Infusionsgeschwin­digkeit von 0,01 – 0,02 ml/kg/min intravenös infundiert werden. Siehe Abschnitt 4.4. Bei Nebenwirkungen ist entweder die Infusionsgeschwin­digkeit zu senken oder die Infusion abzubrechen. Bei guter Verträglichkeit kann die Infusionsgeschwin­digkeit allmählich auf maximal 0,1 ml/kg/min gesteigert werden.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff (Immunglobulin vom Menschen) oder einen der sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitte 4.4 und 6.1).

Fruktoseintoleranz (siehe Abschnitt 4.4)

Da bei Säuglingen und kleinen Kindern (0 – 2 Jahre) eine hereditäre Fruktoseintoleranz (HFI) möglicherweise noch nicht diagnostiziert wurde und tödlich verlaufen kann, darf ihnen dieses Arzneimittel nicht verabreicht werden.

Patienten mit selektivem IgA-Mangel, die Antikörper gegen IgA entwickelt haben, da die Anwendung eines IgA-haltigen Arzneimittels zu Anaphylaxie führen kann.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Sorbitol

Ein ml dieses Arzneimittels enthält 50 mg Sorbitol. Patienten mit der seltenen hereditären Fruktoseintoleranz darf dieses Arzneimittel nicht verabreicht werden.

Bei Personen mit HFI, die älter als 2 Jahre sind, entwickelt sich eine spontane Aversion gegen Nahrungsmittel, die Fruktose enthalten. Diese kann mit dem Auftreten von Symptomen wie Erbrechen, gastrointestinalen Störungen, Apathie sowie Störungen des Wachstums und der Gewichtszunahme einhergehen. Deshalb muss bei jedem Patienten eine detaillierte Anamnese hinsichtlich HFI-Symptomen erfasst werden, bevor Flebogamma DIF verabreicht werden kann. Im Fall einer versehentlichen Verabreichung und Verdacht auf Fruktoseintoleranz muss die Infusion sofort abgebrochen werden und ein normaler Blutzuckerspiegel wiederhergestellt werden. Die Organfunktionen müssen mittels intensivthera­peutischer Behandlung stabilisiert werden.

Eine Beeinflussung der Bestimmung des Blutglukosespiegels ist nicht zu erwarten.

Rückverfolgbar­keit

Zur Verbesserung der Rückverfolgbarkeit von biologischen Arzneimitteln sind Bezeichnung und Chargennummer des angewendeten Arzneimittels eindeutig aufzuzeichnen.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Mögliche Komplikationen können oft vermieden werden, wenn sichergestellt wird, dass die Patienten: – nicht empfindlich auf normales Immunglobulin vom Menschen reagieren, indem das Produkt

am Anfang langsam infundiert wird (mit einer anfänglichen Infusionsgeschwin­digkeit von 0,01 – 0,02 ml/kg/min)

– für die Infusionsdauer sorgfältig auf etwaige Symptome überwacht werden. Insbesondere

Patienten, die das erste Mal normales Immunglobulin vom Menschen erhalten, Patienten, die von einem anderen IVIg umgestellt wurden, oder solche, die eine längere Behandlungspause seit der letzten Infusion hatten, sollten im Krankenhaus für die Dauer der Erstinfusion und während der ersten Stunde nach der ersten Infusion überwacht werden, um mögliche unerwünschte Wirkungen zu erkennen. Alle anderen Patienten sollten nach der Verabreichung mindestens 20 Minuten unter Beobachtung bleiben.

Bei allen Patienten erfordert die Verabreichung von IVIg:

– adäquate Flüssigkeitszufuhr vor Beginn der IVIg-Therapie.

– Überwachung der Harnproduktion.

– Überwachung des Serumkreatinin­spiegels.

– Vermeidung einer Begleittherapie mit Schleifendiuretika (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Nebenwirkungen ist entweder die Infusionsgeschwin­digkeit zu senken oder die Infusion abzubrechen. Die erforderliche Behandlung ist von der Art und Schwere der Nebenwirkung abhängig.

Infusionsreaktion

Mit der Infusionsgeschwin­digkeit können verschiedene Nebenwirkungen verbunden sein, wie z. B. Kopfschmerz, Flush, Schüttelfrost, Muskelschmerzen, Giemen, Tachykardie, Schmerzen im unteren Rücken, Übelkeit und Hypotonie. Die unter Abschnitt 4.2 empfohlene Infusionsgeschwin­digkeit muss genau eingehalten werden. Die Patienten sind engmaschig zu überwachen und während des gesamten Infusionszeitraums sorgfältig auf etwaige Symptome zu beobachten.

Nebenwirkungen können häufiger auftreten

– bei Patienten, die das erste Mal mit normalem Immunglobulin vom Menschen behandelt

werden, oder, in seltenen Fällen, wenn das Immunglobulin-Präparat gewechselt wird oder wenn ein langer Abstand zur vorausgegangenen Infusion besteht.

– bei Patienten mit einer unbehandelten Infektion oder einer zugrunde liegenden chronischen

Entzündung.

Überempfindlichke­itsreaktionen

Überempfindlichke­itsreaktionen sind selten.

Anaphylaktische Reaktionen können auftreten bei Patienten

– mit nicht nachweisbarem IgA, die Anti-IgA-Antikörper aufweisen.

– die eine vorausgegangene Behandlung mit normalem Immunglobulin vom Menschen vertragen haben.

Im Falle eines Schocks ist eine medizinische Standardbehandlung für Schockzustände einzuleiten.

Thromboembolie

Es liegen klinische Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen der Verabreichung von IVIg und thromboembolischen Ereignissen wie Herzinfarkt, apoplektischer Insult (inklusive Schlaganfall), Lungenembolie und tiefer Venenthrombose vor. Diese sind wahrscheinlich auf einen relativen Anstieg der Blutviskosität während der hohen Zufuhr von Immunglobulinen bei Hochrisikopatienten zurückzuführen. Vorsicht ist geboten bei der Verordnung und Infusion von intravenösem Immunglobulin bei adipösen Patienten und Patienten mit bereits vorliegenden Risikofaktoren für thrombotische Ereignisse (wie fortgeschrittenes Alter, Bluthochdruck, Diabetes mellitus und einer Anamnese mit vaskulärer Erkrankung oder thrombotischen Ereignissen, bei Patienten mit erworbener oder angeborener Thrombophilie, bei Patienten mit längeren Phasen von Immobilisierung, bei Patienten mit schwerer Hypovolämie und bei Patienten mit Krankheiten, welche die Blutviskosität erhöhen).

Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für thromboembolische Ereignisse sollte IVIg mit der niedrigsten Infusionsgeschwin­digkeit und mit der niedrigsten, noch sinnvollen Dosis verabreicht werden.

Akutes Nierenversagen

Fälle von akutem Nierenversagen wurden bei Patienten unter IVIg-Therapie berichtet. In den meisten Fällen bestanden Risikofaktoren wie z.B. vorbestehende Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus, Hypovolämie, Übergewicht, nephrotoxische Begleitmedikation oder Alter über 65 Jahre.

Die renalen Parameter sollten vor der Infusion von IVIg sowie in geeigneten Abständen beurteilt werden, insbesondere bei Patienten, bei denen ein potenziell erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines akuten Nierenversagens besteht. Bei Patienten mit einem Risiko für ein akutes Nierenversagen sollten IVIg-Produkte mit der niedrigstmöglichen Infusionsrate und der niedrigstmöglichen Dosis verabreicht werden. Bei einer Niereninsuffizienz sollte ein Abbruch der IVIg-Behandlung in Betracht gezogen werden.

Berichte von eingeschränkter Nierenfunktion und akutem Nierenversagen liegen für viele zugelassene Immunglobuline vor, die verschiedene Stabilisatoren wie Saccharose, Glukose und Maltose enthalten, wobei diejenigen, die Saccharose als Stabilisator enthalten, einen unverhältnismäßig hohen Anteil daran hatten. Daher sollte bei Risikopatienten die Verwendung von IVIg-Produkten ohne diese sonstigen Bestandteile erwogen werden. Flebogamma DIF enthält keine Saccharose, Maltose oder Glukose.

Aseptische Meningitis (AMS)

Es wird berichtet, dass aseptische Meningitis in Zusammenhang mit der Behandlung mit IVIg aufgetreten ist. Das Syndrom tritt in der Regel innerhalb weniger Stunden bis 2 Tage nach der IVIg-Behandlung auf. Liquoruntersuchun­gen sind häufig positiv mit einer Pleoytose von bis zu mehreren tausend Zellen pro mm3, überwiegend von der granulozytären Reihe, sowie erhöhten Proteinspiegeln von bis zu mehreren hundert mg/dl.

AMS kann häufiger bei hochdosierter (2 g/kg) IVIg-Behandlung auftreten.

Patienten mit solchen Anzeichen und Symptomen sollten einer gründlichen neurologischen Untersuchung unterzogen werden, einschließlich Liquoruntersuchun­gen, um andere Meningitis-Ursachen auszuschließen.

Ein Abbruch der IVIg-Behandlung hat zu einer Remission der AMS innerhalb von mehreren Tagen ohne Folgeschäden geführt.

Hämolytische Anämie

IVIg-Produkte können Blutgruppen-Antikörper enthalten, die als Hämolysine wirken können und eine in -vivo -Anlagerung von Immunglobulinen an Erythrozyten induzieren, was zu einem positiven Antiglobulintest (Coombs-Test) und – in seltenen Fällen – zu einer Hämolyse führen kann. Aufgrund des erhöhten Erythrozytenabbaus kann sich in Folge einer IVIg-Therapie eine hämolytische Anämie entwickeln. Patienten, die mit IVIg behandelt werden, sollten auf klinische Symptome einer Hämolyse überwacht werden. (siehe Abschnitt 4.8).

Neutropenie/Le­ukopenie

Nach Behandlung mit IVIgs wurde über eine vorübergehende Abnahme der Neutrophilenzahl und/oder Neutropenie-Episoden, manchmal schwerwiegend, berichtet. Diese treten in der Regel innerhalb von Stunden oder Tagen nach Gabe von IVIg auf und bilden sich innerhalb von 7 bis 14 Tagen spontan zurück.

Transfusionsas­soziierte akute Lungeninsuffizienz (TRALI)

Bei Patienten, die IVIg erhielten, wurde in einigen Fällen über ein akutes nicht-kardiogenes Lungenödem [transfusionsas­soziierte akute Lungeninsuffizienz (Transfusion Related Acute Lung Injury; TRALI)] berichtet. TRALI ist durch schwere Hypoxie, Dyspnoe, Tachypnoe, Zyanose, Fieber und Hypotonie gekennzeichnet. TRALI-Symptome entwickeln sich typischerweise während oder innerhalb von 6 Stunden nach einer Transfusion, häufig innerhalb von 1 – 2 Stunden. Daher müssen Patienten, die IVIg erhalten, diesbezüglich überwacht werden und die IVIg-Infusion muss bei pulmonalen Nebenwirkungen sofort abgebrochen werden. TRALI ist eine potenziell lebensbedrohliche Erkrankung, die eine sofortige Versorgung auf der Intensivstation erfordert.

Wechselwirkungen bei serologischen Untersuchungen

Nach der Anwendung von Immunglobulin kann es durch den vorübergehenden Anstieg von verschiedenen, passiv übertragenen Antikörpern im Blut des Patienten zu falsch positiven Testergebnissen bei serologischen Untersuchungen kommen.

Die passive Übertragung von Antikörpern gegen Erythrozytenan­tigene, z.B. A, B, D, kann einige serologische Untersuchungen auf Erythrozyten-Antikörper, wie z.B. den direkten Antiglobulintest (DAT, direkter Coombs-Test), beeinträchtigen.

Übertragbare Erreger

Standardmaßnahmen zur Verhinderung der Übertragung von Infektionen durch Arzneimittel aus menschlichem Blut oder Blutplasma, schließen die Auswahl der Spender und das Screening der einzelnen Spenden und Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker sowie effektive Schritte zur Inaktivierung/En­tfernung von Viren im Herstellungsver­fahren ein. Dennoch kann bei der Verabreichung von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder Blutplasma die Möglichkeit der Übertragung von Krankheitserregern nicht völlig ausgeschlossen werden. Dasselbe gilt auch für bislang unbekannte oder neu auftretende Viren und andere Pathogene.

Die durchgeführten Maßnahmen werden als wirksam gegen umhüllte Viren wie das humane Immunschwächevirus (HIV), das Hepatitis-B-Virus (HBV) und das Hepatitis-C-Virus (HCV) und gegen nicht-umhüllte Hepatitis-A-Viren und Parvovirus B19 betrachtet.

Die klinische Erfahrung zeigt, dass Hepatitis A oder Parvovirus B19 durch Immunglobuline nicht übertragen werden. Es wird angenommen, dass der Antikörpergehalt einen wichtigen Beitrag zur Virussicherheit leistet.

Es wird dringend empfohlen, bei jeder Behandlung eines Patienten mit Flebogamma DIF Name und Chargennummer des Produktes zu dokumentieren, um einen Zusammenhang zwischen Patient und Produktcharge herzustellen.

Natriumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche mit 10 ml, 50 ml, 100 ml und 200 ml, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“. Dieses Arzneimittel enthält weniger als 29,41 mg Natrium pro Durchstechflasche mit 400 ml, entsprechend 1,5 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Allerdings kann der Patient je nach benötigter Dosis mehr als 1 Durchstechflasche erhalten.

Kinder und Jugendliche

Bei Verabreichung von Flebogamma DIF an Kinder und Jugendliche empfiehlt es sich, die Vitalparameter des Patienten zu überwachen.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Virus-Lebendimpfstoffe

Die Verabreichung von Immunglobulin kann die Wirkung von abgeschwächten Virus-Lebendimpfstoffen wie Masern, Röteln, Mumps und Varizellen über einen Zeitraum von mindestens 6 Wochen bis zu 3 Monaten beeinträchtigen. Nach Verabreichung dieses Produktes soll daher ein Zeitraum von 3 Monaten verstreichen, bevor eine Impfung mit Virus-Lebendimpfstoffen erfolgt. Bei Masern kann dieser Zeitraum bis zu 1 Jahr andauern. Deshalb sollte bei Patienten, die eine Masernimpfung erhalten, der Antikörperstatus überprüft werden.

Schleifendiure­tika

Die gleichzeitige Anwendung von Schleifendiuretika ist zu vermeiden.

Kinder und Jugendliche

Es ist zu erwarten, dass für Kinder und Jugendliche die gleichen Wechselwirkungen bestehen, wie sie für Erwachsene beschrieben sind.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Über die Sicherheit dieses Arzneimittels bei Anwendung während der Schwangerschaft liegen keine kontrollierten klinischen Studien vor. Daher sollte es Schwangeren und stillenden Müttern nur mit Vorsicht gegeben werden. Für IVIg-Produkte wurde gezeigt, dass sie die Plazenta passieren, insbesondere während des letzten Drittels der Schwangerschaft. Die klinische Erfahrung mit

Immunglobulinen lässt jedoch keine schädlichen Wirkungen auf den Verlauf der Schwangerschaft oder den Fötus und das Neugeborene erwarten.

Stillzeit

Immunglobuline werden in die Muttermilch ausgeschieden. Es sind keine negativen Auswirkungen auf gestillte Neugeborene/Kinder zu erwarten.

Fertilität

Die klinische Erfahrung mit Immunglobulinen lässt keine schädlichen Wirkungen auf die Fertilität erwarten.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen kann durch manche unerwünschten Wirkungen von Flebogamma DIF, wie Schwindelgefühl, beeinträchtigt sein. Patienten, bei denen unerwünschte Wirkungen während der Behandlung auftreten, sollten warten bis diese überwunden sind, bevor sie selbst fahren oder Maschinen bedienen.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Nebenwirkungen durch normales Immunglobulin vom Menschen (nach abnehmender Häufigkeit) sind (siehe auch Abschnitt 4.4):

■ Schüttelfrost, Kopfschmerz, Schwindelgefühl, Fieber, Erbrechen, allergische Reaktionen, Übelkeit, Gelenkschmerzen, Hypotonie und moderate Schmerzen im unteren Rücken

Reversible hämolytische Reaktionen; insbesondere bei Patienten mit Blutgruppe A, B und AB,

und (selten) hämolytische Anämie, die eine Transfusion erfordert

(selten) ein plötzlicher Blutdruckabfall und in Einzelfällen ein anaphylaktischer Schock, auch

wenn der Patient keine Überempfindlichkeit gegenüber vorheriger Anwendung gezeigt hat

(selten) vorübergehende Hautreaktionen (einschließlich kutanem Lupus erythematodes –

Häufigkeit unbekannt)

(sehr selten) thromboembolische Reaktionen wie Myokardinfarkt, Schlaganfall,

Lungenembolie, tiefe Venenthrombosen

Fälle reversibler aseptischer Meningitis Fälle von erhöhtem Serumkreatinin­spiegel und/oder Auftreten von akuter Niereninsuffizienz Fälle transfusionsbe­dingter akuter Lungeninsuffizienz (TRALI)

Zu Sicherheitsin­formationen hinsichtlich übertragbare Erreger siehe Abschnitt 4.4.

Tabellarische Liste der unerwünschten Reaktionen

Die folgende Liste verwendet die MedDRA-Systemorganklas­sifizierung (SOC und bevorzugter Begriff).

Die Häufigkeiten wurden gemäß der folgenden Konvention bestimmt:

– Sehr häufig (> 1/10)

– Häufig (> 1/100 bis < 1/10)

– Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

– Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

– Sehr selten (< 1/10.000)

– nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Innerhalb jeder Häufigkeitsgrup­pierung sind die unerwünschten Reaktionen nach abnehmendem Schweregrad aufgelistet.

Quelle ist die Sicherheitsda­tenbank von klinischen Studien und nach der Markteinführung durchgeführten Sicherheitsstudien an insgesamt 128 mit Flebogamma DIF 50 mg/ml behandelten Patienten (insgesamt 1318 Infusionen)

MedDRA- Systemorganklasse (SOC)	Nebenwirkung	Häufigkeit pro Patient	Häufigkeit pro Infusion
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Nasopharyngitis	Gelegentlich	Gelegentlich
Erkrankungen des Immunsystems	Überempfindlichkeit	Gelegentlich	Selten
Psychiatrische Erkrankungen	Anomales Verhalten	Gelegentlich	Selten
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerz	Sehr häufig	Häufig
	Schwindelgefühl	Häufig	Gelegentlich
	Migräne	Gelegentlich	Selten
Herzerkrankungen	Tachykardie	Häufig	Häufig
	Kardiovaskuläre Erkrankung	Gelegentlich	Selten
Gefäßerkrankungen	Diastolische Hypotonie, Hypotonie	Häufig	Häufig
	Diastolische Hypertonie, Hypertonie		Gelegentlich
	Systolische Hypertonie	Gelegentlich
	Blutdruckschwan­kungen, Flush		Selten
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Bronchitis, Giemen	Häufig	Gelegentlich
	Husten mit Auswurf	Gelegentlich	Gelegentlich
	Asthma, Husten, Dyspnoe, Epistaxis, Beschwerden an der Nase, Kehlkopfschmerz		Selten
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Schmerzen im Oberbauch, Bauchschmerzen, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen	Häufig	Gelegentlich
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Urtikaria	Häufig	Gelegentlich
	Pruritus, Ausschlag mit Jucken	Gelegentlich
	Kontaktdermatitis, Hyperhidrosis, Ausschlag		Selten
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Rückenschmerzen, Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen	Häufig	Gelegentlich
	Muskelkrämpfe, Nackenschmerzen, Schmerzen in einer Extremität	Gelegentlich	Selten
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Harnretention	Gelegentlich	Selten
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Fieber	Sehr häufig	Häufig
	Frösteln, Reaktion an der Injektionsstelle, Schmerzen, Schüttelfrost	Häufig	Gelegentlich
	Schwäche, Brustkorbschmerz, Erythem an der Infusionsstelle, Extravasat an der Infusionsstelle, Entzündung an der Infusionsstelle, Schmerzen an der Infusionsstelle, Ödem an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Juckreiz an der Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle, peripheres Ödem	Gelegentlich	Selten

MedDRA- Systemorganklasse (SOC)	Nebenwirkung	Häufigkeit pro Patient	Häufigkeit pro Infusion
Untersuchungen	Erhöhter systolischer Blutdruck, Anstieg der Körpertemperatur, Positiver Coombs-Test	Häufig	Gelegentlich
	Erniedrigter systolischer Blutdruck	Gelegentlich	Gelegentlich
	Alanin-Aminotransferase erhöht, Blutdruckanstieg		Selten
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen	Infusionsbedingte Reaktion	Gelegentlich	Gelegentlich
Produktprobleme	Verschiebung der Kanüle	Gelegentlich	Selten

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Reaktionen

Die seit Zulassung des Arzneimittels in beiden Konzentrationen nach dem Inverkehrbringen am häufigsten gemeldeten ADR waren Schmerzen im Brustkorb, Flush, Blutdruckanstieg und -abfall, Unwohlsein, Dyspnoe, Übelkeit, Erbrechen, Fieber, Rückenschmerzen, Kopfschmerzen und Schüttelfrost.

Kinder und Jugendliche

Die Ergebnisse zur Sicherheit der 29 in die PID-Studien eingeschlossenen Kinder und Jugendlichen (< 17 Jahre) wurden ausgewertet. Es wurde festgestellt, dass der Anteil von Patienten mit Kopfschmerzen, Fieber, Tachykardie und Hypotonie bei den Kindern höher als bei den Erwachsenen war. Die Beurteilung der Vitalparameter bei den Kindern und Jugendlichen in klinischen Studien ergab kein Muster von klinisch relevanten Veränderungen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Überdosierung kann, insbesondere bei Risikopatienten, einschließlich älteren Patienten oder Patienten mit eingeschränkter Herz- oder Nierenfunktion, zu Volumenüberlastung und Hyperviskosität führen (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Information zu Überdosierung bei Kindern wurde mit Flebogamma DIF nicht ermittelt. Wie bei Erwachsenen und wie bei allen anderen intravenösen Immunglobulinen kann Überdosierung zu Flüssigkeitsüber­lastung und Hyperviskosität führen.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Sera und Immunglobuline: Immunglobuline, normal human, zur intravasalen Anwendung, ATC-Code: J06BA02.

Normales Immunglobulin vom Menschen enthält hauptsächlich funktionell intaktes

Immunglobulin G (IgG) mit einem breiten Spektrum an Antikörpern gegen infektiöse Erreger.

Normales Immunglobulin vom Menschen enthält das IgG-Antikörperspektrum, das in der Normalbevölkerung vorhanden ist. Es wird in der Regel aus gepooltem Plasma von mindestens 1000 Spendern hergestellt. Die Verteilung der IgG-Subklassen entspricht nahezu der des natürlichen menschlichen Plasmas.

Adäquate Dosen dieses Arzneimittels können abnormal verminderte Immunglobulin-G-Spiegel wieder in den Normbereich anheben.

Der Wirkmechanismus bei anderen Indikationen als der Substitutionsthe­rapie ist nicht vollständig geklärt, schließt aber immunmodulatorische Effekte mit ein. Ein signifikanter Anstieg der mittleren Thrombozytenzahl wurde in einer klinischen Prüfung bei Patienten mit chronischer ITP erzielt (64.000/^1), allerdings wurden Normalwerte nicht erreicht.

Drei klinische Studien wurden mit Flebogamma DIF durchgeführt, zwei zur Substitutionsthe­rapie bei Patienten mit primärer Immunmangelkran­kheit (eine sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern über 10 Jahren und eine weitere bei Kindern zwischen 2 und 16 Jahren) und eine andere zur Immunmodulation bei erwachsenen Patienten mit immunthrombozy­topenischer Purpura.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Normales Immunglobulin vom Menschen ist nach intravenöser Applikation sofort und vollständig im Kreislauf des Empfängers verfügbar. Es verteilt sich relativ rasch zwischen Plasma und extravaskulärer Flüssigkeit; das Gleichgewicht zwischen Intra- und Extravasalraum ist nach etwa 3 – 5 Tagen erreicht.

Flebogamma DIF 50 mg/ml hat eine Halbwertszeit von etwa 30 – 32 Tagen. Diese Halbwertszeit kann, insbesondere bei primären Immundefekten, von Patient zu Patient variieren.

IgG und IgG-Komplexe werden in den Zellen des retikuloendot­helialen Systems abgebaut.

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern und Jugendlichen sind keine Unterschiede in den pharmakokinetischen Eigenschaften zu erwarten.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Studien zur akuten Toxizität wurden an Ratten und Mäusen durchgeführt. Die Sicherheit von Flebogamma DIF wird durch nicht-klinische Studien gestützt, in denen bei Dosierungen von bis zu 2500 mg/kg keine Mortalität auftrat und keine bestätigten relevanten unerwünschten Auswirkungen auf das Atemwegs-, Kreislauf- oder zentral-nervöse System beobachtet wurden.

Studien zur chronischen Toxizität und zur embryo-fetalen Toxizität sind aufgrund der Induktion von Antikörpern und der Wechselwirkung mit Antikörpern nicht durchführbar. Auswirkungen des Produkts auf das Immunsystem des Neugeborenen wurden nicht untersucht.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

D-Sorbitol

Wasser für Injektionszwecke

6.2 inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln oder mit anderen IVIg-Präparaten gemischt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

2 Jahre.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

Nicht einfrieren.

6.5 art und inhalt des behältnisses

10 ml, 50 ml, 100 ml, 200 ml oder 400 ml Durchstechflasche (Typ II Glas) mit Stopfen (Chlorbutylgummi).

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Das Produkt vor Gebrauch auf Raum- oder Körpertemperatur bringen.

Die Lösung sollte klar oder leicht opaleszent und farblos oder hellgelb sein. Lösungen, die trüb sind oder einen Bodensatz aufweisen, dürfen nicht verwendet werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Instituto Grifols, S.A.

Can Guasc, 2 – Parets del Vallès

08150 Barcelona – Spanien

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/07/404/001–005

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 23. August 2007

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 24. April 2017