Flecainidacetat PUREN 50 mg Tabletten - Zusammengefasste Informationen

1.    BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Flecainidacetat PUREN 50 mg Tabletten

Flecainidacetat PUREN 100 mg Tabletten

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Flecainidacetat PUREN 50 mg Tabletten:

Jede Tablette enthält 50 mg Flecainidacetat.

Flecainidacetat PUREN 100 mg Tabletten:

Jede Tablette enthält 100 mg Flecainidacetat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Tablette

Flecainidacetat PUREN 50 mg Tabletten:

Weiße bis gebrochen weiße, runde [Durchmesser 6,5 mm], bikonvexe Tabletten mit der Prägung „CC“ auf der einen und „11“ auf der anderen Seite.

Flecainidacetat PUREN 100 mg Tabletten:

Weiße bis gebrochen weiße, runde [Durchmesser 8,5 mm], bikonvexe Tabletten mit den Prägungen „1“ und „2“ und dazwischen liegender tiefer Bruchkerbe auf der einen und der Prägung „CC“ auf der anderen Seite.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4.    klinische angaben

4.1   anwendungsgebiete

– Behandlung und Rezidivprophylaxe von symptomatischen und behandlungsbedürfti­gen tachykarden supraventrikulären Herzrhythmusstörun­gen.

– Behandlung und Rezidivprophylaxe von tachykarden ventrikulären Herzrhythmusstörun­gen, wenn diese nach Beurteilung des Arztes lebensbedrohend sind und wenn andere Therapieformen unwirksam sind oder nicht vertragen werden.

– Behandlung paroxysmaler Vorhofarrhythmien (Vorhofflimmern, Vorhofflattern und Vorhoftachykardie) bei Patienten mit behindernden Symptomen nach Konversion, vorausgesetzt es besteht definitiv Behandlungsbedürftig­keit aufgrund der Schwere der klinischen Symptome, wenn eine andere Therapie sich als unwirksam erwiesen hat. Patienten mit strukturellen Herzkrankheiten und/oder eingeschränkter Funktion des linken Ventrikels sind auszuschließen, weil bei ihnen ein erhöhtes Risiko für proarrhythmische Auswirkungen besteht.

4.2    dosierung und art der anwendung

Flecainid sollte in der Regel ,,einschleichend‘‘ dosiert werden; sogenannte „Loading-Dosierungen“ (schnelle Aufsättigungen) sind nicht zu empfehlen. Die nachstehenden Dosierungsangaben beziehen sich auf ein Körpergewicht um 70 kg. Die Hinweise zur Behandlung mit Flecainid sind zu beachten (siehe unten).

Erwachsene ohne Dosierungsein­schränkung

Supraventrikuläre Herzrhythmusstörun­gen:

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt zweimal täglich 50 mg Flecainidacetat, entsprechend zweimal täglich 1 Tablette Flecainidacetat PUREN 50 mg oder zweimal täglich ½ Tablette Flecainidacetat PUREN 100 mg (entsprechend 100 mg Flecainidacetat pro Tag).

Die durchschnittliche Dosierung beträgt 200 mg Flecainidacetat pro Tag. Bei Bedarf z. B. bei höherem Körpergewicht kann die Dosis auf maximal 300 mg Flecainidacetat pro Tag erhöht werden.

Ventrikuläre Herzrhythmusstörun­gen:

Die empfohlene Anfangsdosis für eine rasche Kontrolle lebensbedrohlicher ventrikulärer Herzrhythmusstörun­gen beträgt bei Patienten um 70 kg Körpergewicht zweimal täglich 100 mg Flecainidacetat, entsprechend zweimal täglich 1 Tablette Flecainidacetat PUREN 100 mg oder zweimal täglich 2 Tabletten Flecainidacetat PUREN 50 mg (entsprechend 200 mg Flecainidacetat pro Tag).

Bei Bedarf kann diese Dosierung unter wiederholten EKG-Kontrollen schrittweise auf maximal zweimal täglich 150 mg Flecainidacetat (entsprechend 300 mg Flecainidacetat pro Tag) gesteigert werden. Für Patienten mit von 70 kg deutlich abweichendem Körpergewicht oder in Fällen, bei denen eine rasche Kontrolle der Arrhythmien erforderlich ist, kann die maximale Tagesdosis auf 400 mg gesteigert werden.

Die Erhöhung der Dosierung sollte nicht mehr als zweimal täglich 50 mg Flecainidacetat, entsprechend zweimal täglich 1 Tablette Flecainidacetat PUREN 50 mg oder zweimal täglich ½ Tablette Flecainidacetat PUREN 100 mg, betragen. Dosierungserhöhun­gen sollten in der Regel jeweils frühestens nach 4 – 6 Tagen erfolgen. Bei Langzeitanwendung ist eventuell eine Dosisverminderung möglich.

Erwachsene mit Dosierungsein­schränkung

Die nachstehenden Dosierungsangaben beziehen sich ebenfalls auf ein Körpergewicht um 70 kg.

Ältere Patienten:

Bei älteren Patienten sollte die Anfangsdosierung zweimal täglich 50 mg Flecainidacetat, entsprechend zweimal täglich 1 Tablette Flecainidacetat PUREN 50 mg oder zweimal täglich ½ Tablette Flecainidacetat 100 mg (entsprechend 100 mg Flecainidacetat pro Tag) betragen, da die Ausscheidung von Flecainid aus dem Plasma bei älteren Patienten reduziert sein kann. Dies sollte bei der Dosisanpassung berücksichtigt werden. Bei Bedarf kann die Dosierung in Abständen von 4 – 6 Tagen um nicht mehr als zweimal täglich 50 mg Flecainidacetat, entsprechend zweimal täglich 1 Tablette Flecainidacetat PUREN 50 mg oder zweimal täglich ½ Tablette Flecainidacetat PUREN 100 mg, auf maximal zweimal täglich 150 mg, entsprechend zweimal täglich 3 Tabletten Flecainidacetat PUREN 50 mg oder zweimal täglich 1 ½

Tabletten Flecainidacetat PUREN 100 mg (entsprechend 300 mg Flecainidacetat pro Tag), gesteigert werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance kleiner als 50 ml/min/1,73 qm bzw. Serum-Kreatinin größer als 1,5 mg/dl):

Bei diesen Patienten sollte die maximale Anfangsdosis 100 mg täglich (entsprechend zweimal täglich 1 Tablette Flecainidacetat PUREN 50 mg oder zweimal täglich ½ Tablette Flecainidacetat PUREN 100 mg) betragen.

Wegen der Veränderung der Verstoffwechselung und Ausscheidung sollten Dosierungserhöhun­gen von Flecainid frühestens nach 6 bis 8 Tagen erfolgen und um nicht mehr als zweimal täglich 50 mg Flecainidacetat, entsprechend zweimal täglich 2 Tabletten Flecainidacetat PUREN 50 mg oder zweimal täglich ½ Tablette Flecainidacetat PUREN 100 mg, auf maximal zweimal täglich 150 mg Flecainidacetat, entsprechend zweimal täglich 3 Tabletten Flecainidacetat PUREN 50 mg oder zweimal täglich 1 ½ Tabletten Flecainidacetat PUREN 100 mg (entsprechend 300 mg Flecainidacetat pro Tag) gesteigert werden.

Für solche Patienten sind eine häufige Kontrolle des Plasmaspiegels und häufige EKG-Kontrollen erforderlich (siehe Hinweise zur Behandlung mit Flecainidacetat PUREN). Bei Langzeitanwendung ist eventuell eine Dosisverminderung möglich.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (klinisch manifest):

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion müssen streng überwacht werden und die Dosis darf 100 mg Flecainidacetat pro Tag, entsprechend zweimal täglich 1 Tablette Flecainidacetat PUREN 50 mg oder zweimal täglich ½ Tablette Flecainidacetat PUREN 100 mg, nicht überschreiten.

Patienten unter Amiodaron- oder Cimetidin-Behandlung:

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Amiodaron und/oder Cimetidin sollte die Dosierung im Regelfall nicht mehr als zweimal täglich 100 mg Flecainidacetat, entsprechend zweimal täglich 2 Tabletten Flecainidacetat PUREN 50 mg oder zweimal täglich 1 Tablette Flecainidacetat PUREN 100 mg (entsprechend 200 mg Flecainidacetat pro Tag), betragen.

Patienten mit Herzschrittmacher:

Werden Patienten mit Herzschrittmachern gleichzeitig mit Flecainid behandelt, sollte wegen einer möglichen Veränderung der Reizbildung (Erhöhung der endokardialen Reizschwelle) in der Regel nicht mehr als zweimal täglich 100 mg Flecainidacetat, entsprechend zweimal täglich 2 Tabletten Flecainidacetat PUREN 50 mg oder zweimal täglich 1 Tablette Flecainidacetat PUREN 100 mg (entsprechend 200 mg Flecainidacetat pro Tag), angewendet werden.

Kinder:

Flecainidacetat wird bei Kindern unter 12 Jahren nicht empfohlen.

Hinweise zur Behandlung mit Flecainid

Behandlung bei ventrikulären Herzrhythmusstörun­gen

Eine Einstellung von Patienten mit lebensbedrohenden ventrikulären Herzrhythmusstörun­gen auf Flecainid sollte unter stationären Bedingungen erfolgen. Die Einstellung auf das Antiarrhythmikum bei ventrikulären Herzrhythmusstörun­gen bedarf einer sorgfältigen kardiologischen Überwachung und darf nur bei Vorhandensein einer kardiologischen Notfallausrüstung sowie der Möglichkeit einer Monitorkontrolle erfolgen.

EKG-Kontrollen

Die Dosierung von Flecainid sollte bei allen Patienten durch wiederholte EKG- und Langzeit-EKG-Kontrollen ermittelt werden. Dies gilt bei Therapiebeginn, bei Dosierungsverände­rungen und bei Überprüfung der Langzeittherapie.

Bei Patienten ohne Dosierungsein­schränkung sind wegen der substanzeigenen Verstoffwechselung und Ausscheidung (siehe Abschnitt 5.2) volle Wirkeffekte nach ca. 4 Tagen zu erwarten (Steady- State-Verhältnisse). Bei Patienten mit Dosierungsein­schränkungen kann die Dauer bis zum Erreichen von Steady-State-Verhältnissen jedoch bis zu 2 – 3 Wochen betragen.

Bei Therapiebeginn und insbesondere bei Dosierungserhöhun­gen sind anfangs EKG-Kontrollen im Abstand von 2 – 4 Tagen zu empfehlen. Bei Patienten mit eingeschränkter Leistung von Herz, Leber oder Niere (Herz-, Leber- oder Niereninsuffizienz) sollte wegen der möglicherweise verminderten Verstoffwechselung oder Ausscheidung von Flecainid darüber hinaus durch wiederholte EKG-Kontrollen in der 2. oder 3. Therapiewoche die individuelle Dosierung überprüft werden (Verlängerung der PQ- und QRS-Intervalle).

Zur Überprüfung der Langzeittherapie sollten in regelmäßigen Abständen EKG-Kontrollunter­suchungen vorgenommen werden (z. B. in Abständen von einem Monat mit Standard-EKG bzw. drei Monaten mit Langzeit-EKG und gegebenenfalls Belastungs-EKG). Bei Verschlechterung einzelner Parameter, z. B. Verlängerung der QRS-Zeit bzw. QT-Zeit um mehr als 25 % oder der PQ-Zeit um mehr als 50 % bzw. einer QT-Verlängerung auf mehr als 500 ms oder einer Zunahme der Anzahl oder des Schweregrades der Herzrhythmusstörun­gen, sollte eine Therapieüberprüfung erfolgen.

Wiederholte EKG-Kontrollen sollten auch zur Dosierungsüber­prüfung bei gleichzeitiger Behandlung von Patienten mit Flecainid und Amiodaron oder Cimetidin eingesetzt werden.

Während der Behandlung mit Flecainid sollten gleichzeitig mit den EKG-Kontrollen zur Therapieüberwachung bei der Dosierungsfindung und insbesondere bei Dosierungserhöhun­gen Flecainid-Plasmaspiegel­bestimmungen als ergänzende Therapiekontrolle durchgeführt werden. Mit verhältnismäßig geringen Dosen werden therapeutisch wirksame Plasmaspiegel in der Regel bereits erreicht, wenn die Nierenleistung herabgesetzt ist (Kreatinin-Clearance kleiner 50 ml/min/1,73 qm bzw. Serum-Kreatinin größer 1, 5 mg/dl), oder wenn eine ausgeprägte Leberschädigung vorliegt, oder wenn die Patienten gleichzeitig mit Amiodaron und/oder Cimetidin behandelt werden. Bei der sonst üblichen Dosierung können in diesen Fällen zu hohe Plasmaspiegel resultieren.

Der therapeutische Flecainid-Plasmaspiegel­bereich liegt unter Steady-State-Bedingungen (s. o.) zwischen 200 und 1.000 ng/ml (wenn das Blut unmittelbar vor der Tabletteneinnahme abgenommen wird; sog. Nüchternwert). Wünschenswert sind Einstellungen bis 700 ng/ml im Steady-State. Bei Plasmaspiegeln über 700 bis 1.000 ng/ml besteht eine erhöhte Gefahr für Nebenwirkungen. Beträgt bei Patienten mit Einschränkungen der Ausscheidungska­pazität für Flecainid der Plasmaspiegelwert am Morgen des 3. Behandlungstages mehr als 400 ng/ml, ist die Dosis zu reduzieren.

Flecainid-Plasmaspiegel­bestimmungen sind möglich mit der Hochdruckflüssig­keitschromato­graphie (HPLC).

Wegen der nahezu vollständigen oralen Bioverfügbarkeit von Flecainid ist eine Umstellung von der intravenösen Flecainid-Anwendung auf eine orale Flecainid-Anwendung ohne neue Dosisanpassung möglich. Im Regelfalle sollte zwischen der beendeten intravenösen Verabreichung und der ersten Tabletteneinnahme ein 8 – 12stündiger Abstand liegen. Da Flecainid ein enges therapeutisches Spektrum besitzt, ist eine engmaschige Überwachung bei der Umstellung erforderlich.

Zum Einnehmen.

Die Tabletten sind zu oder nach den Mahlzeiten mit ausreichend Flüssigkeit einzunehmen. Die Dauer der Anwendung ist in der Regel unbegrenzt und richtet sich nach dem klinischen Bild des Patienten.

4.3    gegenanzeigen

Patienten mit strukturellen Herzerkrankungen und/oder eingeschränkter linksventrikulärer Funktion (manifeste Herzinsuffizienz mit linksventrikulärem Auswurfvolumen geringer als 35 %) sollten aufgrund des erhöhten Risikos einer proarrhythmischen Wirkung nicht mit Flecainid behandelt werden. Flecainid darf weiterhin nicht angewandt werden bei:

– Überempfindlichkeit (Allergie) gegen den Wirkstoff Flecainidacetat oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,

– nach Myokardinfarkt, außer bei Patienten mit lebensbedrohenden ventrikulären

Herzrhythmusstörun­gen,

– kardiogenem Schock,

– schwerer Bradykardie,

– SA-Blockierungen,

– AV-Block zweiten oder dritten Grades, sowie intraatrialen oder intraventrikulären

Leitungsstörungen sowie Schenkelblock oder distalem Block, falls kein Herzschrittmacher implantiert ist,

– Sinusknotensyndrom oder Bradykardie-Tachykardie-Syndrom, falls kein Herzschrittmacher implantiert ist,

– permanentem Vorhofflimmern,

– Patienten mit hämodynamisch wirksamem Herzklappenfehler,

– gleichzeitiger Anwendung von Antiarrhythmika der Klasse I,

– bekanntem Brugada-Syndrom.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Bei Beginn der Therapie mit Flecainid und bei Dosisänderungen sollte sich der Patient unter EKG- und Plasmaspiegel­kontrolle befinden.

Insbesondere wenn in Fällen von schweren Herz-, Leber- oder Nierenfunktion­sstörungen eine antiarrhythmische Therapie mit Flecainid erforderlich ist, oder aber wenn Patienten gleichzeitig mit Flecainid und Amiodaron bzw. Flecainid und Cimetidin behandelt werden, sollten die Einstellung der Therapie sowie die Dosisveränderung und die Langzeittherapie durch wiederholte EKG-Kontrollen und gleichzeitige Kontrolle des Flecainid-Plasmaspiegels erfolgen (siehe Abschnitt 4.2).

Eine Überwachung im Krankenhaus oder durch einen Facharzt sollte ebenfalls erfolgen bei:

– Patienten mit AV-reziproker Tachykardie; Arrhythmien in Zusammenhang mit einem WPW-Syndrom (Wolff-Parkinson-White-Syndrom) und anderen Krankheitsbildern mit akzessorischen Leitungsbahnen

– Paroxysmalem Vorhofflimmern bei Patienten mit einschränkenden Symptomen

Störungen des Elektrolythau­shaltes sind vor der Anwendung von Flecainid auszugleichen. Hypokaliämie oder Hyperkaliämie können die Wirkungen von Antiarrhythmika der Klasse I beeinflussen. Bei Patienten, die Diuretika, Kortikosteroide oder Laxanzien einnehmen, kann es zu einer Hypokaliämie kommen.

Vor der Flecainidbehandlung sollten eine schwere Bradykardie und eine ausgeprägte Hypotonie medikamentös beseitigt werden.

Bei ausgeprägter Störung der Herzleistung (Herzinsuffizienz NYHA III-IV bzw. LVEF kleiner 35 %) darf eine Behandlung lebensbedrohender ventrikulärer Herzrhythmusstörun­gen mit Flecainid nur dann erfolgen, wenn durch zusätzliche Anwendung von Medikamenten, die die Herzleistung steigern, ein Ausgleich (medikamentöse Kompensation) durchgeführt worden ist.

Da die Plasmaelimination von Flecainid bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leber- und Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance kleiner als 35 ml/min/1,73 qm) erheblich verzögert sein kann, sollte Flecainid bei diesen Patienten nur nach kritischer Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden. Die Kontrolle der Plasmaspiegel wird bei diesen Patienten dringend empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Es ist bekannt, dass Flecainid die endokardiale Reizschwelle erhöht, d. h. die endokardiale Reizempfindlichkeit sinkt. Diese Wirkung ist reversibel und bei akuten Herzschrittmache­ranwendungen ausgeprägter als bei chronischen. Flecainid hat eine selektive Wirkung, die die Refraktärperiode der anterograden und insbesondere der retrograden Erregungsleitung verlängert. Bei den meisten Patienten zeigt sich diese Wirkung im EKG als Verbreiterung des QRS-Komplexes von 12 bis 20 % und Verlängerung des QTC-Intervalls und folglich in einer nur geringfügigen Beeinflussung des JT-Intervalls. Es wurden jedoch Verlängerungen des JT-Intervalls von bis zu 4 % beschrieben. Diese Wirkung ist jedoch weniger ausgeprägt als bei den Antiarrhythmika der Klasse Ia.

Flecainid sollte daher bei allen Patienten mit permanentem oder temporärem Schrittmacher mit Vorsicht angewendet werden und Patienten mit bestehender, schlecht eingestellter Reizschwelle oder nicht programmierbarem Schrittmacher nur gegeben werden, wenn ein für Notfälle geeigneter Schrittmacher zur bereit steht.

Im Allgemeinen ist eine Verdopplung der Impulsstärke oder der Spannung ausreichend, um die Schrittmacher­funktion wiederherzustellen. Es kann jedoch unter Flecainid schwierig sein, zum Zeitpunkt der initialen Implantation ventrikuläre Reizschwellen von weniger als 1 Volt zu erzielen.

Die geringfügig negativ inotrope Wirkung von Flecainid kann bei Patienten mit Prädisposition zur Herzinsuffizienz von Bedeutung sein. Schwierigkeiten bei der Defibrillation wurden vor allem bei vorbestehender Herzerkrankung mit Herzvergrößerung, Myokardinfarkt in der Vorgeschichte, arteriosklero­tischen Herzerkrankungen und Herzinsuffizienz beschrieben. Wie andere Antiarrhythmika kann auch Flecainid proarrhythmische Wirkungen zeigen, d. h. Schweregrad oder Frequenz einer bestehenden Arrhythmie können zunehmen (siehe Abschnitt 4.8).

Flecainid sollte bei Patienten mit struktureller Herzerkrankung oder gestörter linksventrikulärer Funktion nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Flecainid sollte wegen des erhöhten Risikos für kardiale Nebenwirkungen nicht mit anderen Antiarrhythmika der Klasse I oder mit anderen Natriumkanalbloc­kern angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Gabe von Flecainid und Antiarrhythmika anderer Klassen sollte nur bei einem spürbaren therapeutischen Effekt erfolgen und erfordert eine engmaschige klinische Kontrolle und EKG-Überwachung.

Wegen möglicher additiver Effekte ist Vorsicht geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Flecainid und Arzneimitteln mit negativ inotropen oder bradykarden Wirkungen sowie Arzneimitteln, die die atrioventrikuläre oder intraventrikuläre Erregungsleitung verlangsamen, wie Beta-Rezeptorenblocker, Calciumantagonisten vom Verapamiltyp, Digitalisglykoside oder Amiodaron. Diese Wechselwirkungen erfordern eine Dosisreduktion.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Flecainid und Propranolol können die Plasmaspiegel von Flecainid um bis zu 20 %, die von Propranolol um bis zu 30 % ansteigen, so dass eine Dosisanpassung beider Substanzen erforderlich sein könnte. Bei gleichzeitiger Gabe von Flecainid und Digoxin kann der Digoxin-Plasmaspiegel um

etwa 15 % – 25 % ansteigen, so dass die Digoxin-Wirkung klinisch durch wiederholte EKG-Untersuchungen oder gegebenenfalls durch DigoxinPlasmas­piegeluntersuchun­gen kontrolliert werden sollte. Es wird empfohlen, bei digitalisierten Patienten die Digoxinplasmas­piegel frühestens 6 Stunden nach einer Digoxindosis zu bestimmen, vor oder nach der Anwendung von Flecainid.

Bei Diuretika besteht ein Klasseneffekt aufgrund einer möglichen Hypokaliämie mit nachfolgender Kardiotoxizität.

Die gleichzeitige Gabe von oralen Antikoagulanzien ist möglich.

Es kann zu lebensbedrohlichen oder gar tödlichen Nebenwirkungen kommen, hervorgerufen durch erhöhte Plasmaspiegel aufgrund von Wechselwirkungen (siehe Abschnitt 4.9). Die gleichzeitige Gabe von Flecainid und Arzneimitteln, die ebenfalls durch Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) metabolisiert werden oder dieses hemmen, kann zu einem verminderten Abbau und zu einem Anstieg des Flecainid-Plasmaspiegels führen.

Beispiele für Inhibitoren sind Antidepressiva, Antipsychotika, Propanolol, Ritonavir und einige Antihistaminika, für Induktoren Phenytoin; Phenobarbital oder Carbamazepin.

Enzym-Inhibitoren

Antiarrhythmika:

Bei gleichzeitiger Gabe von Flecainid und Amiodaron kann der Flecainid-Plasmaspiegel auf das Doppelte ansteigen, so dass eine Flecainid-Dosisverminderung um bis zu 50 % erfolgen sollte (siehe Abschnitt 4.2).

Antihistaminika:

Erhöhtes Risiko für ventrikuläre Arrhythmien bei gleichzeitiger Anwendung von Mizolastin und Terfenadin, die gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden. Bei gleichzeitiger Gabe von Flecainid und Cimetidin kann der Flecainid-Plasmaspiegel auf das Doppelte ansteigen, insbesondere dann, wenn die Nierenleistung eingeschränkt ist (renale Insuffizienz), so dass eine Flecainid-Dosisverminderung um bis zu 50 % erfolgen sollte (siehe Abschnitt 4.2).

Antivirale Substanzen:

Bei gleichzeitiger Gabe von Flecainid und Ritonavir, kann der Flecainid-Plasmaspiegel ansteigen (erhöhtes Risiko für ventrikuläre Arrhythmien). Die gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden.

Antidepressiva:

Bei gleichzeitiger Gabe von Flecainid und Fluoxetin, Paroxetin oder Moclobemid kann der Flecainid-Plasmaspiegel ansteigen. Bei der gleichzeitigen Gabe von Flecainid und trizyklischen Antidepressiva besteht ein erhöhtes Risiko für Arrhythmien.

Antipsychotika:

Bei gleichzeitiger Gabe von Flecainid und Clozapin besteht ein erhöhtes Risiko für Arrhythmien.

Antimalaria-Mittel:

Chinin und Chinidin erhöhen die Plasmakonzentration von Flecainid.

Antimykotika:

Terbinafin kann die Plasmakonzentration von Flecainid erhöhen.

Die gleichzeitige Gabe von Bupropion (Medikament zur Raucherentwöhnung), welches durch CYP2D6 metabolisiert wird, erfordert Vorsicht und sollte mit der geringsten möglichen Dosierung der Begleitmedikation erfolgen. Falls Bupropion einem Patienten, der bereits Flecainid erhält, zusätzlich gegeben wird, sollte die Notwendigkeit einer Dosisreduktion der bestehenden Medikation in Erwägung gezogen werden.

Enzym-Induktoren:

Bei gleichzeitiger Gabe von Flecainid und bekannten Enzyminduktoren (wie Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin) kann die Elimination von Flecainid um bis zu 30 % ansteigen.

Bei gleichzeitiger Gabe von Flecainid und Aktivkohle (z. B. Kohlekompretten) sollte beachtet werden, dass in diesen Fällen die Resorption von Flecainid aus dem Darm und damit die Wirksamkeit von Flecainid beeinflusst werden könnte

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Es liegen keine oder nur unzureichende Daten über die Anwendung von Flecainid beim Menschen in der Schwangerschaf­t vor.

Während der Schwangerschaft sollte Flecainid nur auf ausdrückliche Anweisung des Arztes angewendet werden, da Flecainid über die Placenta in den fetalen Kreislauf übertritt. In tierexperimentellen Studien wurde bei einem bestimmten Kaninchenstamm eine Reproduktionsto­xizität festgestellt.

Flecainid tritt beim Menschen in die Muttermilch über und erscheint in Konzentrationen, die denen im mütterlichen Blut entsprechen. Während der Einnahme von Flecainid sollte daher nicht gestillt werden.

Es liegen keine Humandaten zum Einfluss von Flecainid auf die Fertilität vor. In tierexperimentellen Untersuchungen zeigte Flecainid keinen Einfluss auf die Fertilität.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Durch das Auftreten visueller oder zentralnervöser Nebenwirkungen (z. B. Doppeltsehen und Müdigkeit) oder Schwindel kann das Reaktionsvermögen so weit beeinträchtigt werden, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt herabgesetzt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8    nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Schwindel und Sehstörungen, die bei ca. 15 % der Patienten auftraten. Diese Nebenwirkungen verschwinden bei Fortführung der Therapie meist nach wenigen Tagen oder können durch Dosisreduktion beseitigt werden.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10), Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), Sehr selten (< 1/10.000), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Gelegentlich: Leukozytopenien, Thrombozytopenien, Verminderung der Erythrozytenzahl. Diese Veränderungen sind normalerweise leicht.

Erkrankungen des Immunsystems:

Sehr selten: Erhöhung antinukleärer Antikörper, mit oder ohne systemische Entzündungszeichen

Psychiatrische Erkrankungen:

Häufig: Depression, Angstzustände, Schlaflosigkeit

Gelegentlich: Halluzinationen, Verwirrtheit, Amnesie

Erkrankungen des Nervensystems:

Sehr häufig: Schwindel (Gleichgewichtsstörun­gen), in der Regel vorübergehend Häufig: Kopfschmerzen, Parästhesien, Hypästhesien, Ataxie, Synkope,

Hautrötung (Flush), vermehrtes Schwitzen, Zittern

Gelegentlich: periphere Neuropathie, Krämpfanfälle, Dyskinesie, Muskelzucken Selten: Somnolenz

Augenerkrankun­gen:

Sehr häufig: Sehstörungen wie z. B. Doppeltsehen, Schleiersehen, Sehunschärfe Sehr selten: Hornhauteinla­gerungen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:

Häufig: Tinnitus

Selten: Drehschwindel

Herzerkrankungen:

Häufig: Proarrhythmie (insbesondere bei Patienten mit struktureller

Herzkrankheit und/oder signifikanter Linksherzinsuf­fizienz, siehe Abschnitt 4.3 „Gegenanzeigen“).

Als Klasse-I-Antiarrhythmikum hat Flecainid proarrhythmische Wirkungen und kann neue Herzrhythmusstörun­gen auslösen oder bestehende Herzrhythmusstörun­gen verändern oder verstärken. Dies kann zu einer starken Beeinträchtigung der Herztätigkeit mit der möglichen Folge des Herzstillstandes führen. Bei Anwendung vor allem hoher Dosierungen von Flecainid besteht die Möglichkeit einer Zunahme der Herzrhythmusstörun­gen oder der Herzschlagfolge.

Das Auftreten sowohl ventrikulärer Arrhythmien als auch ventrikulärer Tachykardien wurde berichtet, z. B. Verstärkung ventrikulärer Extrasystolen, Frequenzanstieg frühzeitiger Ventrikelkontrak­tionen, Zunahme der Häufigkeit und des Schweregrades ventrikulärer Tachykardien, Kammerflimmern. Bei Patienten mit Vorhofflattern kam es unter Flecainid zu 1 : 1-AV-Überleitung nach anfänglicher Verlangsamung der Vorhoftätigkeit und daraus resultierender Beschleunigung der Ventrikeltätigkeit. Leitungsstörungen können sich unter der Behandlung mit Flecainid verschlimmern. AV-Blockierungen (II. und III. Grades), Schenkelblock oder SA-Block wurden beobachtet. In diesen Fällen sollte die Behandlung mit Flecainid abgebrochen werden.

Eine Bradykardie oder ein Sinusarrest kann auftreten.

Die Behandlung mit Flecainid kann eine Herzinsuffizienz verursachen. Eine vorher unauffällige Herzinsuffizienz (latente Herzinsuffizienz, NYHA I) kann sich unter Flecainid verschlechtern (klinische

Manifestation). In einem solchen Fall ist eine Dosisreduktion oder die zusätzliche Gabe von Medikamenten, die die Herzleistung steigern (medikamentöse Kompensation), erforderlich (s. Abschnitt 4.2).

Nicht bekannt: Herzstillstand, Schmerzen im Brustkorb, Hypotension, Myokardinfarkt, Palpitationen, atriale Tachykardien und eine Demaskierung eines bestehenden Brugada-Syndroms können auftreten.

Dosisabhängige Verlängerung des PR- und QRS-Intervalls und eine Änderung der Schrittmacher-Stimulationsschwe­lle (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Häufig: Atemnot

Gelegentlich: interstitielle Pneumonitis

Nicht bekannt: Lungenfibrose, interstitielle Lungenerkrankung

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts:

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Verdauungsstörun­gen, Verstopfung

Gelegentlich: Mundtrockenheit, Geschmacksstörun­gen, abdominaler Schmerz, Appetitvermin­derung, Flatulenz

Leber- und Gallenerkrankun­gen:

Selten: erhöhte Leberenzymwerte, mit und ohne Gelbsucht

Nicht bekannt: hepatische Dysfunktion

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes:

Häufig: Hautausschlag

Gelegentlich: allergische Hautreaktion, Alopezie

Selten: schwere Urtikaria

Sehr selten: Lichtempfindlichke­it

Skelettmuskulatur, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen:

Gelegentlich: Arthralgien, Myalgien (evtl. mit Fieber)

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Gelegentlich: Impotenz

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Häufig: Schwäche, Müdigkeit, Fieber, Ödeme

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee-3, D-53175 Bonn, Website:anzuzeigen.

4.9   überdosierung

Die Überdosierung von Flecainid stellt einen potentiell lebensbedrohlichen Notfall dar. Ein erhöhtes Ansprechen auf den Wirkstoff und Plasmaspiegel über dem therapeutischen Bereich können auch durch Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln entstehen (siehe Abschnitt 4.5).

Die Symptome einer Flecainid-Überdosierung verlaufen in Abhängigkeit von der eingenommen Dosis, dem Zeitpunkt der Entgiftungsmaßnah­men und dem Funktionszustand des Myokards. Bei Überdosierungen können kardiale und extrakardiale Nebenwirkungen auftreten, die unter dem Abschnitt 4.8 aufgeführt sind. In Fällen schwerer Intoxikation, akzidentiell oder suizidal, können darüber hinaus Asystolie, Atemstillstand und eine akute Erhöhung der endokardialen Reizschwelle auftreten.

Für die Behandlung einer Flecainid-Überdosierung ist kein spezifisches Antidot bekannt.

Es ist keine Möglichkeit bekannt, Flecainid rasch aus dem Körper zu entfernen, aber eine forcierte saure Diurese kann theoretisch hilfreich sein (zur pH-Wert-abhängigen Elimination von Flecainid siehe Abschnitt 5.2).

Die Behandlung sollte folgende Maßnahmen einschließen:

Allgemeine Maßnahmen:

– Absetzen von Flecainid bzw. Dosisreduktion,

– Magenspülung und Entfernung nicht resorbierter Substanz aus dem Gastrointesti­naltrakt; die gleichzeitige Instillation großer Mengen Aktivkohle kann im Darmlumen verbliebenes Flecainidacetat binden und eine weitere Resorption deutlich reduzieren,

– Symptomatische intensivmedizi­nische Maßnahmen.

Maßnahmen bei SA-Block und AV-Block II. oder III. Grades:

– Parasympatholyse durch Atropin bzw. Ipratropiumbromid. Sympathotonisierung durch Orciprenalin; gegebenenfalls Schrittmacher­therapie.

Maßnahmen bei intraventrikulärer Blockbildung (Schenkelbloc­kbildung):

– Dosisreduktion bzw. Absetzen von Flecainid, gegebenenfalls

Schrittmacher­therapie. Bei ausbleibendem Erfolg der Elektrostimulation durch Schrittmacher kann versucht werden, durch hohe Dosen von Orciprenalin die Ansprechbarkeit des Myokards zu verbessern.

Maßnahmen bei akuter kardialer Dekompensation, u. U. mit Blutdruckabfall:

– Absetzen von Flecainid, schnelle i.v.-Aufsättigung mit Herzglykosiden; bei bestehendem Lungenödem intravenöse Anwendung von Furosemid, Preload-Senkung durch hochdosierte Nitrat-Anwendung, falls erforderlich, Katecholamine (z. B. Adrenalin und/oder Dopamin/Dobutamin und/oder Isoproterenol).

Zirkulationsun­terstützung durch intraaortale Ballon-Pumpe kann versucht werden.

Spezifische Maßnahmen bei schweren Intoxikationen:

– Bei schwerer Hypotonie und Bradykardie (bei in der Regel bewusstlosen Patienten): Atropin 0,5 –1 mg i.v., Adrenalin 0,5 – 1 mg i.v., evtl. AdrenalinDauer­tropf. Die Tropfgeschwin­digkeit richtet sich nach der klinischen Wirkung; ggf. Parasympatholyse mit Atropin/Ipratro­piumbromid; ggf. antibradykarde Schrittmacher-Stimulation.

– Bei zerebralen Krampfanfällen: z. B. Diazepam i.v., Sicherung der Atemwege, notfalls Intubation und kontrollierte Beatmung unter Relaxation (z. B. Pancuronium 2 – 6 mg).

– Bei Kreislaufstillstand durch Asystolie oder Kammerflimmern: Basismaßnahmen der kardio-pulmonalen Reanimation (ABC-Regel):

o A temwege frei machen bzw. Intubation.

o B eatmen, wenn möglich mit erhöhter Sauerstoffzufuhr.

o C irculation, d. h. externe Herzmassage (notfalls über mehrere Stunden!).

Adrenalin 0,5 – 1 mg i.v. bzw. mit 10 ml isotonischer Natriumchlori­dlösung verdünnt über Tubus intratracheal, sofern kein zentralvenöser herznaher Zugang liegt. Je nach klinischer Wirkung kann eine mehrfache Wiederholung der Adrenalin-Anwendung erfolgen.

– Bei Kammerflimmern: Defibrillation. Bei Refraktärität 5 – 15 mval Kaliumchlorid i.v. und anschließende erneute Defibrillation.

– Ist die Konversion einer malignen ventrikulären Tachykardie durch übliche Maßnahmen (s. o.) nicht durchführbar, ist auch der Versuch einer antitachykarden Schrittmacher- Stimulation gerechtfertigt (z. B. Overdrive-Suppression).

– Ausgleich der metabolischen Azidose mit Natriumbicarbonat 8,4 %ig, initial 1 ml/kg KG i.v., Wiederholung nach 15 Minuten.

– Versuch der Funktionsverbes­serung von Herz und Niere durch Infusionen mit Zusatz von Katecholaminen (z. B. Adrenalin und/oder Dopamin/Dobutamin).

– Allgemein gilt für Klasse I-Antiarrhythmika, dass toxisch bedingte Störungen der Erregungsleitung durch intravenöse Zufuhr von konzentrierter Natriumionen-Lösung (ca. 100 mval Natriumchlori­dlösung i.v.) antagonistisch zu beeinflussen sind. Ein Serum-Natrium-Spiegel von 145 bis 150 mval/l sollte nicht überschritten werden.

– Durch die Anwendung von 25 – 100 mg Dexamethason bzw. Betamethason i.v. und/oder Mannit- oder Sorbitlösung 40 %ig, 1 ml/kg KG i.v. kann eine Hirnödemprophylaxe bzw. -therapie versucht werden.

Intravenöse Gabe von Lipidemulsionen oder Extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO) kann im Einzelfall in Betracht gezogen werden.

5.   pharmakologische eigenschaften

5.1   pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antiarrhythmika, Klasse Ic, ATC-Code: C01BC04

Flecainidacetat ist ein Antiarrhythmikum der Klasse Ic mit negativ inotroper Wirkung. Es bindet an die Natriumkanäle der Muskelmembranen und führt dabei zu einer deutlichen Verlangsamung der kardialen Reizleitung und zur Suppression spontaner vorzeitiger Kammerkomplexe. Im Myokard bindet Flecainidacetat stark an schnelle Natriumkanäle und verlangsamt so die Depolarisation­sgeschwindigke­it; die Überleitung in Vorhof, AV-Knoten, Ventrikel und Purkinje-Fasern ist vermindert. Der deutlichste Effekt zeigt sich an den Purkinje-Fasern.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Verteilungsvolumen: 8,7 l/kg KG

pKa-Wert: 9,3

Flecainid wird rasch und nahezu vollständig resorbiert und besitzt eine Bioverfügbarkeit von 90 bis 95 %.

Im Allgemeinen werden Steady-State-Bedingungen nach ca. 4 Tagen (entspricht ca. 5 Halbwertszeiten) erreicht. Bei Patienten mit Dosierungsein­schränkungen (siehe Abschnitt 4.2) können wegen der damit einhergehenden Veränderung der Verstoffwechselung und Ausscheidung von Flecainid 6 – 8 Tage, in extremen

Ausnahmefällen bis zu 20 Tage bis zum Erreichen von Steady-State-Verhältnissen vergehen.

Maximale Flecainid-Plasmaspiegel (Peak-Werte) stellen sich etwa 3 Stunden (2 – 6 Stunden) nach oraler Applikation ein.

Die durchschnittliche Plasmahalbwertszeit bei herzkranken Patienten beträgt etwa 20 Stunden. Die überwiegende Mehrzahl der Patienten, die erfolgreich mit Flecainid behandelt wurden, zeigten Nüchtern-Plasmaspiegel (Trough-Level) von 200 bis 1.000 ng pro ml, abhängig von der gewählten Dosierung. Nach Erreichen von Steady-State-Bedingungen (nach ca. 4 Tagen) erhöht jede der verabreichten Einzeldosen den Flecainid-Plasmaspiegel-Peak-Wert um 35 – 40 % gegenüber den Nüchternwerten; in einem 12stündigen applikationsfreien Intervall reduzieren sich die Flecainid-Plasmaspiegel-Peak-Werte um 25 – 30 %. Flecainid unterliegt keiner nennenswerten “First-Pass“-Metabolisierung in der Leber, jedoch einer deutlichen Sekundär-Metabolisierung. Die bisher nachgewiesenen Metaboliten zeigen keine oder nur geringe antiarrhythmische Wirksamkeit und rufen nach bisherigen Erkenntnissen keine Nebenwirkungen hervor. Flecainid und die bisher bekanntgewordenen Metaboliten (einschließlich konjugierter Verbindungen) werden nahezu vollständig über die Niere ausgeschieden; in der Fäzes werden lediglich 5 % Flecainid einschließlich der Metaboliten aufgefunden.

Untersuchungen haben ergeben, dass die Flecainid-Elimination abhängig vom pH-Wert des Urins ist. Bei einem Urin-pH-Wert von 4,4 – 5,4 werden ca. 45 % einer einmaligen Flecainid-Gabe innerhalb von 32 Stunden unverändert renal eliminiert; bei einem Urin-pH-Wert von 7,4 – 8,3 beträgt die Eliminationsquote von nicht metabolisiertem Flecainid 7,4 %.

Zur Interaktion mit anderen Substanzen siehe Abschnitt 4.5.

Die Plasma-Eiweißbindung von Flecainid beträgt 32 – 47 % und ist unabhängig von der eingesetzten Dosis bzw. dem Flecainid-Plasmaspiegel. Der Plasmaspiegel an freiem Flecainid weist eine enge Korrelation zur verabreichten Dosis auf.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

a) Akute Toxizität

Die akute Toxizität von Flecainid wurde an Mäusen, Ratten und Hunden untersucht. Folgende LD50-Werte (halb-maximal letale Dosen) von Flecainid ergaben sich bei einem Beobachtungsze­itraum von 14 Tagen:

Bei den Versuchen zur akuten Toxizität kam es zu Ataxie, Dyspnoe, Konvulsionen und präfinal zur Atemdepression. Beim Hund betrug die letale Dosis nach oraler Applikation 200 mg/kg, nach i.v. Injektion 20 mg/kg.

b) Chronische Toxizität

Beim Hund verursachte Flecainid ab 5 mg/kg/die EKG-Veränderungen (Verlängerung des PQ-Intervalls, starke Zunahme des QRS-Komplexes, des QT-Intervalls, Zunahme der Amplitude der T-Welle, Veränderung der Schlagfrequenz, Verringerung der

Kontraktionskraft, Überleitungsstörun­gen). Flecainid rief Erhöhungen von GPT im Blut (bei der Ratte ab 80 mg/kg/die, beim Hund ab 5 mg/kg/die) und Veränderungen des Gewichts von Herz und Leber hervor, ohne dass histologische Veränderungen in Herz und Leber beobachtet werden konnten.

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Die mit Flecainid durchgeführten Mutagenitätstests (Ames-Test, Mouse-Lymphoma-Assay, Chromosomenmu­tationen im Knochenmark von Ratten) lieferten keine Hinweise auf eine mutagene Wirkung.

Anhand von Kanzerogenitätsstu­dien (orale Applikation von Flecainid in Dosierungen bis zu 60 mg/kg/die bei Mäusen über 18 Monate, bei Ratten über 24 Monate) ergaben sich keine Hinweise für ein tumorerzeugendes Potential von Flecainid.

d) Reproduktionsto­xizität

Bei einem Kaninchenstamm kam es nach Flecainid zu Teratogenität und Embryotoxizität. Zur Festlegung eines Sicherheitsbe­reiches für diese Wirkung lagen nicht genügend Daten vor. Es kann jedoch festgestellt werden, dass diese Wirkungen bei anderen Kaninchenstämmen sowie Ratten und Mäusen nicht auftraten.

Tragzeitverlänge­rungen wurden bei Ratten bei einer Tagesdosis von 50 mg/kg beobachtet. Auswirkungen auf die Fertilität ergaben sich nicht.

Es liegen unzureichende Erfahrungen beim Menschen mit der Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit vor.

6.   pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Vorverkleisterte Stärke

Hydriertes Pflanzenöl

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

4 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Flecainidacetat PUREN Tabletten sind in transparenten PVC/PVdC-Aluminium-Blisterpackungen sowie in einem HDPE-Tablettenbehältnis mit PolypropylenVer­schluss erhältlich.

Blisterpackungen: 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 84, 90 und 100 Tabletten.

HDPE-Tablettenbehältnis: 20, 500 (Klinikpackung) und 1000 (Klinikpackung) Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.   inhaber der zulassungen

PUREN Pharma GmbH & Co. KG

Willy-Brandt-Allee 2

81829 München

Telefon: 089/558909 – 0

Telefax: 089/558909 – 240

8.    zulassungsnummern

96487.00.00

96488.00.00

9.   datum der erteilung der zulassungen/ verlängerung der

Datum der Erteilung der Zulassungen: 24.Juni 2016

Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen: 23. November 2020

10.    stand der information

03.2023