Fludara 50 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Fludara 50 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung.

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Durchstechflasche enthält 50 mg Fludarabinphosphat.

1 ml der rekonstituierten Lösung enthält 25 mg Fludarabinphosphat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung.

Weißes Lyophilisat zur Rekonstitution.

4.    klinische angaben

4.1.    anwendungsgebiete

Therapie der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) vom B-Zell-Typ bei erwachsenen Patienten mit ausreichender Knochenmarkreserve.

Die First-Line-Therapie mit Fludara sollte nur bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung begonnen werden, d. h. im Rai-Stadium III/IV (Binet-Stadium C) oder im Rai-Stadium I/II (BinetStadium A/B), einhergehend mit krankheitsbedingten Symptomen oder dem Nachweis der fortschreitenden Erkrankung.

4.2.    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosis von 25 mg Fludarabinphosphat pro m2 Körperoberfläche soll täglich intravenös an 5 aufeinander folgenden Tagen in Abständen von 28 Tagen verabreicht werden. Der Inhalt einer Durchstechflasche wird mit 2 ml Wasser für Injektionszwecke aufgelöst. Die entstandene rekonstituierte Lösung enthält 25 mg Fludarabinphosphat pro Milliliter (siehe Abschnitt 6.6).

Die erforderliche Dosis (berechnet auf Basis der Körperoberfläche des Patienten) an rekonstituierter Lösung wird in eine Spritze aufgezogen. Für eine intravenöse Bolus-Injektion wird diese Dosis in 10 ml isotonischer Natriumchlori­dlösung (0,9 %) weiter verdünnt. Alternativ kann für eine Infusion die in die Spritze aufgezogene erforderliche Dosis auch in 100 ml isotonischer Natriumchlori­dlösung (0,9 %) verdünnt und über eine Dauer von etwa 30 Minuten infundiert werden.

Die Dauer der Behandlung hängt sowohl vom Behandlungserfolg als auch von der Verträglichkeit des Arzneimittels ab.

Bei CLL-Patienten sollte Fludara bis zum Erreichen des bestmöglichen Ansprechens (komplette oder partielle Remission; in der Regel 6 Behandlungszy­klen) angewendet werden und danach ist das Präparat abzusetzen.

Patienten mit Nierenfunktion­sbeeinträchti­gung

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Dosis anzupassen. Bei einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 70 ml/min muss die Dosis um bis zu 50 % reduziert werden und eine engmaschige hämatologische Überwachung erfolgen, um die Toxizität zu beurteilen (siehe Abschnitt 4.4).

Fludara ist kontraindiziert, wenn die Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min liegt (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit Beeinträchtigung der Leber

Es liegen keine Erkenntnisse über die Anwendung von Fludara bei Patienten mit Beeinträchtigung der Leber vor. In dieser Patientengruppe sollte Fludara mit Vorsicht verabreicht werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fludara bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Fludara wird daher nicht für die Anwendung bei Kindern empfohlen.

Ältere Patienten

Da die Datenlage zur Anwendung von Fludara bei älteren Patienten (über 75 Jahre) begrenzt ist, muss die Anwendung von Fludara bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht erfolgen.

Bei Patienten über 65 Jahre sollte die Kreatinin-Clearance bestimmt werden (siehe „Patienten mit Nierenfunktion­sbeeinträchti­gung“ und Abschnitt 4.4.).

Art der Anwendung

Fludara soll nur unter Aufsicht eines in der Onkologie erfahrenen Arztes angewendet werden.

Es wird dringend empfohlen, Fludara ausschließlich intravenös anzuwenden. Bislang wurden keine Fälle berichtet, bei denen es nach paravenöser Anwendung zu schweren lokalen Reaktionen kam. Dennoch muss die versehentliche paravenöse Anwendung von Fludara vermieden werden.

Vorsichtsmaßnahmen, die vor der Handhabung des Arzneimittels zu treffen sind:

Informationen zur Handhabung und Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3.    gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,

– Nierenfunktion­sbeeinträchti­gung mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min,

– Dekompensierte hämolytische Anämie,

– Stillzeit.

4.4.    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Myelosuppression

Bei mit Fludara behandelten Patienten wurde über schwere Knochenmarksup­pression, insbesondere Anämie, Thrombozytopenie und Neutropenie, berichtet. Während einer Phase-I-Studie zur intravenösen Anwendung bei erwachsenen Patienten mit soliden Tumoren betrug die mediane Zeit bis zum Nadir der Granulozyten 13 Tage (Streubreite: 3–25 Tage) und der Thrombozyten 16 Tage (Streubreite: 2–32 Tage). Bei den meisten Patienten bestand zu Beginn bereits eine hämatologische Störung infolge der Grundkrankheit oder einer vorausgegangenen myelosuppressiven Therapie.

Das Auftreten einer kumulativen Myelosuppression ist möglich. Obwohl eine chemotherapie­bedingte Myelosuppression oft reversibel ist, erfordert die Anwendung von Fludarabinphosphat eine sorgfältige hämatologische Überwachung.

Fludarabinphosphat ist eine potente antineoplastisch wirksame Substanz, die ausgeprägte toxische Nebenwirkungen haben kann. Bei Patienten, die sich einer Therapie unterziehen, ist sorgfältig auf Anzeichen hämatologischer und nichthämatolo­gischer Toxizität zu achten. Es wird empfohlen, regelmäßig Kontrollen des peripheren Blutbildes durchzuführen, um eine sich entwickelnde Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie zu erkennen.

Bei erwachsenen Patienten wurde in mehreren Fällen über eine Knochenmarkhy­poplasie bzw. -aplasie aller drei Zelllinien mit der Folge einer Panzytopenie berichtet, teilweise mit tödlichem Verlauf. Die Dauer der klinisch signifikanten Zytopenie belief sich in diesen gemeldeten Fällen auf etwa 2 Monate bis ungefähr 1 Jahr. Diese Episoden traten sowohl bei vorbehandelten als auch unvorbehandelten Patienten auf.

Wie bei anderen zytotoxischen Substanzen ist bei Fludarabinphosphat Vorsicht geboten, wenn eine weitere Gewinnung hämatopoetischer Stammzellen in Erwägung gezogen wird.

Autoimmunkran­kheiten

Unabhängig von autoimmunen Vorkommnissen oder dem Ergebnis eines Coombs-Tests in der Anamnese kam es während oder nach der Behandlung mit Fludara zu lebensbedrohlichen und manchmal tödlichen autoimmunen Ereignissen (siehe Abschnitt 4.8). Die meisten Patienten, die eine hämolytische Anämie entwickelt hatten, reagierten bei Reexposition erneut mit einer Hämolyse. Daher sollten mit Fludara behandelte Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Hämolyse beobachtet werden.

Es wird empfohlen, beim Auftreten einer Hämolyse die Therapie mit Fludara abzubrechen. Bluttransfusionen (bestrahlt, siehe unten) und die Behandlung mit Adrenokortikoiden sind die am häufigsten angewandten Therapiemaßnahmen bei autoimmunhämo­lytischer Anämie.

Neurotoxizität

Es ist nicht bekannt, welche Auswirkungen eine chronische Anwendung von Fludara auf das zentrale Nervensystem hat. Jedoch wird die empfohlene Dosis von Patienten vertragen, in einigen Studien über eine relativ lange Behandlungsdauer (bis zu 26 Therapie-Zyklen).

Patienten sind sorgfältig auf Anzeichen neurologischer Wirkungen zu überwachen.

In Dosisfindungsstu­dien bei Patienten mit akuter Leukämie wurde Fludara intravenös in hohen Dosen mit schweren neurologischen Wirkungen in Zusammenhang gebracht, einschließlich Blindheit, Koma und Tod. Symptome traten während eines Zeitraums von 21 bis 60 Tagen nach der letzten Gabe auf. Diese starke toxische Wirkung auf das zentrale Nervensystem war bei 36 % der Patienten zu verzeichnen, die mit etwa dem Vierfachen der empfohlenen Dosis intravenös behandelt wurden (96 mg/m²/Tag über 5–7 Tage). Bei Patienten, die mit der für die Therapie der CLL empfohlenen Dosis behandelt wurden, trat eine schwere ZNS-Toxizität selten (Koma, Krampfanfälle, Agitiertheit) oder gelegentlich (Verwirrtheit) auf (siehe Abschnitt 4.8).

Laut Berichten im Rahmen von Erfahrungen nach der Markteinführung trat Neurotoxizität früher oder später als in den klinischen Studien auf.

Die Anwendung von Fludara kann mit dem Auftreten von Leukoenzephalo­pathie (LE), akuter toxischer Leukoenzephalo­pathie (ATL) oder reversiblem posteriorem Leukoenzephalo­pathiesyndrom (RPLS) in Zusammenhang gebracht werden.

Dies kann auftreten:

o wenn Fludara nach oder in Kombination mit bestimmten Arzneimitteln, die bekanntermaßen mit LE, ATL oder RPLS in Zusammenhang gebracht werden, angewendet wird,

o oder wenn Fludara bei Patienten mit anderen Risikofaktoren wie Schädel- oder Ganzkörperbes­trahlung, hämatopoetischer Zelltransplan­tation, Graft-versus-Host-

Erkrankung, Nierenfunktion­sbeeinträchti­gung oder hepatischer Enzephalopathie

angewendet wird.

Die Symptome von LE, ATL oder RPLS können Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Krampfanfälle, Sehstörungen wie Sehverlust, verändertes Sensorium und fokale neurologische Störung sein. Weitere Effekte können Optikusneuritis und Papillitis, Verwirrtheit, Somnolenz, Agitiertheit, Paraparese/Qu­adriparese, Muskelspastik und Inkontinenz sein.

LE/ATL/RPLS können irreversibel, lebensbedrohlich oder tödlich sein.

Wann immer eine LE, ATL oder RPLS vermutet wird, muss die Behandlung mit Fludara unterbrochen werden. Patienten sollten überwacht und bildgebenden Verfahren des Gehirns, vorzugsweise MRI (Magnetic Resonance Imaging ), unterzogen werden. Wenn die Diagnose von LE, ATL oder RPLS bestätigt ist, muss die Behandlung mit Fludara dauerhaft abgebrochen werden.

Tumorlysesyndrom

Bei CLL-Patienten mit großen Tumorzellmassen wurde über ein Tumorlysesyndrom berichtet. Da die therapeutische Wirkung von Fludara bereits in der ersten Behandlungswoche einsetzen kann, sind bei Patienten, bei denen das Risiko einer solchen Komplikation besteht, entsprechende Vorsichtsmaßnahmen zu treffen und ein Krankenhausau­fenthalt kann für diese Patienten während der ersten Behandlung ratsam sein.

Transfusion in Verbindung mit Graft-versus-Host-Erkrankung

Eine durch Transfusion von nichtbestrahltem Blut ausgelöste Graft-versus-Host-Erkrankung (Reaktion der transfundierten immunkompetenten Lymphozyten gegen den Empfängerorga­nismus) wurde bei mit Fludara behandelten Patienten beobachtet. Sehr häufig wurde über einen tödlichen Ausgang als Folge dieser Krankheit berichtet. Deshalb sollten Patienten, die während oder nach einer Behandlung mit Fludara eine Bluttransfusion benötigen, nur bestrahltes Blut erhalten, um so das Risiko einer transfusionsas­soziierten Graft-versus-Host-Erkrankung zu minimieren.

Hautkrebs

Während oder nach einer Therapie mit Fludara wurde bei Patienten eine Verschlimmerung oder ein Wiederaufflammen einer schon existierenden Hautkrebserkrankung gemeldet. Über neu auftretenden Hautkrebs wurde ebenfalls berichtet.

Beeinträchtigter Allgemeinzustand

Bei Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand sollte Fludara nur mit Vorsicht und nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden. Dies gilt besonders für Patienten mit einer schweren Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion (Thrombozytopenie, Anämie und/oder Granulozytopenie), Immundefizienz oder Infektion durch opportunistische Erreger in der Vorgeschichte.

Nierenfunktion­sbeeinträchti­gung

Die Gesamtclearance des Hauptmetaboliten 2F-Ara-A im Plasma korreliert mit der Kreatinin-Clearance, was auf die Bedeutung der renalen Ausscheidung für die Elimination der Substanz hindeutet. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde eine erhöhte Gesamtexposition (AUC von 2F-Ara-A) nachgewiesen. Die klinischen Daten über Patienten mit Nierenfunktion­sbeeinträchti­gung (Kreatinin-Clearance < 70 ml/min) sind begrenzt.

Fludara muss bei Patienten mit Niereninsuffizienz vorsichtig angewendet werden. Bei Patienten mit moderater Nierenfunktion­sbeeinträchti­gung (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 70 ml/min) ist die Dosis um bis zu 50 % zu reduzieren, wobei eine engmaschige Überwachung erfolgen muss (siehe Abschnitt 4.2). Die Behandlung mit Fludara ist im Fall einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Da die Datenlage zur Anwendung von Fludara bei älteren Patienten (> 75 Jahre) begrenzt ist, muss die Anwendung von Fludara bei diesen Patienten mit Vorsicht erfolgen (siehe auch Abschnitt 4.2).

Bei Patienten ab 65 Jahren sollte vor dem Behandlungsbeginn die Kreatinin-Clearance gemessen werden; siehe Abschnitt „Nierenfunkti­onsbeeinträchti­gung“ und Abschnitt 4.2.

Schwangerschaft

Fludara darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich (z. B. lebensbedrohliche Situationen, keine sicherere Behandlungsal­ternative verfügbar, ohne den therapeutischen Nutzen zu gefährden, Behandlung ist unumgänglich). Fludara hat das Potenzial, dem Fötus zu schaden (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3). Die verordnenden Ärzte sollten die Anwendung von Fludara nur in Betracht ziehen, wenn der mögliche Nutzen das mögliche Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Frauen sollten vermeiden, schwanger zu werden, während sie unter Fludara-Therapie stehen.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen von der möglichen Gefährdung des Fötus in Kenntnis gesetzt werden.

Frauen im gebärfähigen Alter oder zeugungsfähige Männer müssen während und für mindestens 6 Monate nach Beendigung der Therapie kontrazeptive Maßnahmen ergreifen (siehe Abschnitt 4.6).

Impfung

Während und nach der Behandlung mit Fludara sollte keine Impfung mit Lebendvakzinen durchgeführt werden.

Möglichkeit einer erneuten Behandlung nach Initialbehandlung mit Fludara

Bei Nichtansprechen auf eine Initialbehandlung mit Fludara sollte ein Wechsel auf Chlorambucil vermieden werden, da die meisten Patienten mit Resistenz gegenüber Fludara auch auf Chlorambucil nicht ansprachen.

Sonstige Bestandteile

Fludara 50 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Durchstechflasche, d. h., es ist praktisch „natriumfrei“.

4.5.    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Bei einer klinischen Untersuchung, in der Fludara in Kombination mit Pentostatin (Deoxycoformycin) zur Behandlung therapierefraktärer chronischer lymphatischer Leukämien (CLL) angewendet wurde, kam es zu einer nicht akzeptablen Häufung toxischer Wirkungen auf die Lunge mit letalem Ausgang. Die Anwendung von Fludara in Kombination mit Pentostatin ist daher nicht zu empfehlen.

Die therapeutische Wirksamkeit von Fludara kann durch Dipyridamol und andere Inhibitoren der Adenosinaufnahme reduziert werden.

Klinische Studien und In-vitro- Versuche zeigten, dass es während der Anwendung von Fludara in Kombination mit Cytarabin zu einem Anstieg der intrazellulären Spitzenkonzen­trationen sowie der intrazellulären Exposition gegenüber Ara-CTP (aktiver Metabolit von Cytarabin) in leukämischen Zellen kam. Die Plasmakonzentra­tionen von Ara-C und die Eliminationsrate von Ara-CTP waren nicht betroffen.

4.6.    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Fertilität

Frauen im gebärfähigen Alter müssen von der möglichen Gefährdung des Fötus in Kenntnis gesetzt werden.

Sowohl sexuell aktive Männer als auch Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und für mindestens 6 Monate nach Beendigung der Therapie zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden (siehe

Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft

Präklinische Untersuchungen in Ratten zeigten einen Übergang von Fludara und/oder dessen Metaboliten durch die Plazenta. Die Ergebnisse von intravenösen Embryotoxizitätsstu­dien mit Ratten und Kaninchen deuteten bei therapeutischen Dosen auf ein embryoletales und teratogenes Potenzial hin (siehe Abschnitt 5.3).

Es gibt nur eingeschränkte Daten für die Anwendung von Fludara bei Frauen im ersten Drittel der Schwangerschaft.

Fludara darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich (z. B. lebensbedrohliche Situationen, keine sicherere Behandlungsal­ternative verfügbar, ohne den therapeutischen Nutzen zu kompromittieren, Behandlung ist unumgänglich). Fludara hat das Potenzial, dem Fötus zu schaden. Die verordnenden Ärzte sollten die Anwendung von Fludara nur in Betracht ziehen, wenn der mögliche Nutzen das mögliche Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Fludara oder dessen Metaboliten in die Muttermilch übertreten.

Jedoch deuten präklinische Daten darauf hin, dass Fludarabinphosphat und/oder dessen Metaboliten vom Blut in die Muttermilch übertreten.

Aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen von Fludara in gestillten Säuglingen ist Fludara bei stillenden Müttern kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

4.7.    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Fludara kann die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen vermindern, denn es wurden z. B. Ermüdung, Schwäche, Verwirrtheit, Krampfanfälle, Agitiertheit und Sehstörungen beobachtet.

4.8.   nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Auf Grundlage der Erfahrungen mit Fludara umfassen die häufigsten Nebenwirkungen Myelosuppression (Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie), Infektionen einschließlich Pneumonie, Husten, Fieber, Ermüdung, Schwäche, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe. Weitere häufig beobachtete Nebenwirkungen sind Schüttelfrost, Ödeme, Unwohlsein, periphere Neuropathie, Sehstörungen, Anorexie, Mukositis, Stomatitis und Hautausschläge. Während der Therapie mit Fludara traten schwerwiegende opportunistische Infektionen auf. Es wurde über Todesfälle als Folge schwerwiegender Nebenwirkungen berichtet.

Erkrankungen der Husten

Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Leber- und Gallenerkrankungen Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Erbrechen, Diarrhoe, Stomatitis

Übelkeit

Ausschlag

Allgemeine

Erkrankungen und Beschwerden am Ver-abreichungsort

Fieber, Ermüdung Schwäche

Ödeme, Mukositis, Schüttelfrost, Unwohlsein

Lungentoxizität (einschl.

Lungenfibrose, Pneumonitis, Dyspnoe) Gastrointesti­nalblutung, Pankreasenzyme anormal Leberenzyme anormal

Hautkrebs, toxische epidermale Nekrolyse (LyellTyp), Stevens-Johnson-Syndrom

Für die Beschreibung einer bestimmten Nebenwirkung wurde der jeweils am besten geeignete MedDRA-Begriff verwendet. Synonyme oder verwandte Erkrankungen sind nicht aufgeführt, sollten aber ebenfalls in Betracht gezogen werden. Die Angaben der Nebenwirkungen basieren auf MedDRA-Version 18.1.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Erfahrungen nach Markteinführung mit nicht bekannter Häufigkeit

o Hirnblutung

o Leukoenzepha­lopathie (siehe Abschnitt 4.4)

o akute toxische Leukoenzephalo­pathie (siehe Abschnitt 4.4)

o reversibles posteriores Leukoenzephalo­pathiesyndrom (RPLS) (siehe Abschnitt 4.4)

o Hämorrhagische Zystitis

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

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anzuzeigen.

4.9.   überdosierung

Hohe Dosen von Fludara werden mit Leukoenzephalo­pathie, akuter toxischer Leukoenzephalo­pathie oder reversiblem posteriorem Leukoenzephalo­pathiesyndrom (RPLS) in Zusammenhang gebracht. Symptome können Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Krampfanfälle, Sehstörungen wie Sehverlust, verändertes Sensorium und fokale neurologische Störung sein. Weitere Effekte können Optikusneuritis und Papillitis, Verwirrtheit, Somnolenz, Agitiertheit, Paraparese/Qu­adriparese, Muskelspastik, Inkontinenz und irreversible Toxizität des Zentralnerven­systems, die zu verzögert auftretender Blindheit, Koma und Tod führen kann, sein. Hohe Dosen können auch mit schwerwiegender Thrombozytopenie und Neutropenie, bedingt durch Myelosuppression, in Zusammenhang gebracht werden.

Ein spezifisches Antidot bei einer Überdosierung von Fludara ist nicht bekannt. Die Behandlung muss in einem solchen Fall abgesetzt und unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1.       pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antineoplastische Wirkstoffe, Purin-Analoga,

ATC-Code: L01B B05.

Wirkmechanismus

Fludara enthält Fludarabinphosphat, ein wasserlösliches fluoriertes Nukleotid-Analogon des Virostatikums Vidarabin (Ara-A, 9-β-D-Arabinofurano­syladenin), das relativ stabil gegenüber der Desaminierung durch Adenosin-Desaminase ist.

Fludarabinphosphat wird rasch zu 2F-Ara-A dephosphoryliert. Dieses wird in die Zellen aufgenommen und dann intrazellulär durch Deoxycytidin-Kinase zum aktiven Triphosphat, 2F-Ara-ATP, phosphoryliert. Dieser Metabolit verhindert die DNA-Synthese durch Hemmung der Ribonukleotid-Reduktase, DNAPolymerase α/δ und ε sowie der DNA-Primase und DNA-Ligase. Die Aktivität der RNA-Polymerase II wird ebenfalls partiell gehemmt und dadurch die Proteinsynthese reduziert.

Obwohl der Wirkungsmechanismus von 2F-Ara-ATP noch nicht vollständig geklärt ist, kann davon ausgegangen werden, dass die Wirkungen auf die DNA, RNA und Proteinsynthese zur Hemmung des Zellwachstums beitragen, wobei die DNA-Synthesehemmung als dominierender Faktor hervorzuheben ist. In-vitro -Untersuchungen haben außerdem gezeigt, dass die Einwirkung von 2F-Ara-A auf CLL-Lymphozyten eine ausgeprägte DNA-Fragmentierung und Zelltod auslöst, die charakteristisch für Apoptose sind.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In einer Phase-III-Studie bei nicht vorbehandelten Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie vom B-Zell-Typ wurden 195 Patienten mit Fludara und 199 Patienten mit Chlorambucil (40 mg/m2, Wiederholung alle 4 Wochen) behandelt. Folgende Ergebnisse konnten gezeigt werden: Statistisch signifikant höhere Gesamtansprechrate und Rate kompletter Remissionen nach First-Line-Therapie mit Fludara im Vergleich zu Chlorambucil (61,1 % gegenüber 37,6 % bzw. 14,9 % gegenüber 3,4 %); statistisch signifikant längere Ansprechdauer (19 gegenüber 12,2 Monaten) und längere Zeit bis zur Progression (17 gegenüber 13,2 Monaten) bei Patienten im Fludara-Arm. Das mediane Überleben lag im Fludara-Arm bei 56,1 Monaten, im Chlorambucil-Arm bei 55,1 Monaten; der Allgemeinzustand der Patienten unterschied sich ebenfalls nicht signifikant.

Der Anteil von Patienten mit berichteten Toxizitäten war zwischen den mit Fludara (89,7 %) bzw. Chlorambucil (89,9 %) behandelten Patienten vergleichbar. Während der Unterschied in der Gesamtinzidenz hämatologischer Toxizität zwischen beiden Behandlungsarmen nicht signifikant war, traten im Fludara-Arm Toxizitäten bezüglich Leukozyten (p = 0,0054) und Lymphozyten (p = 0,0240) signifikant häufiger auf als bei mit Chlorambucil behandelten Patienten. Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe traten bei mit Fludara behandelten Patienten signifikant seltener auf als im Chlorambucil-Arm (p < 0,0001,

p < 0,0001 bzw. p = 0,0489). Lebertoxizitäten wurden ebenfalls im Fludara-Arm signifikant seltener berichtet als im Chlorambucil-Arm (p = 0,0487).

Patienten, die initial auf Fludara ansprechen, haben eine gute Chance, erneut auf eine Fludara-Monotherapie anzusprechen.

Eine randomisierte Studie mit Fludara einerseits und Cyclophosphamid, Adriamycin und Prednisolon (CAP) andererseits an 208 CLL-Patienten des Binet-Stadiums B bzw. C ergab in einer Untergruppe von 103 vorbehandelten Patienten die folgenden Ergebnisse: Die Gesamtansprechrate sowie die Anzahl kompletter Remissionen waren unter der Behandlung mit Fludara höher als bei der CAP-Behandlung (45 % gegenüber 26 % bzw. 13 % gegenüber 6 %). Die Dauer des Ansprechens sowie das Gesamtüberleben waren für Fludara und CAP ähnlich. Während der vorgegebenen Behandlungsdauer von 6 Monaten lag die Anzahl der Todesfälle bei 9 (Fludara) bzw. 4 (CAP).

Nachträgliche Analysen der Daten bis zu 6 Monaten nach Behandlungsbeginn zeigten in der Untergruppe der vorbehandelten Patienten mit Binet-Stadium C einen Unterschied zwischen den Überlebenszeit­kurven bei Fludara- bzw. CAP-Behandlung, der zu Gunsten von CAP ausfiel.

5.2.        Pharmakokinetische Eigenschaften

Plasma- und Urinpharmakokinetik von Fludarabin (2F-Ara-A)

Das pharmakokinetische Verhalten von Fludarabin (2F-Ara-A) wurde nach intravenöser rascher Bolusinjektion, Kurzzeitinfusion, Dauerinfusion und nach peroraler Anwendung von Fludarabinphosphat (Fludara, 2F-Ara-AMP) untersucht.

Zwischen der Pharmakokinetik von 2F-Ara-A und der Wirksamkeit der Behandlung wurde bei Patienten mit malignen Tumoren kein klarer Zusammenhang beobachtet.

Das Auftreten von Neutropenie und Hämatokritverände­rungen zeigte jedoch, dass die zytotoxische Wirkung von Fludarabinphosphat zu einer dosisabhängigen Hemmung der Hämatopoese führt.

Verteilung und Metabolismus

2F-Ara-AMP ist ein wasserlösliches Prodrug von Fludarabin (2F-Ara-A), das im menschlichen Organismus rasch und quantitativ zum Nukleosid Fludarabin (2F-Ara-A) dephosphoryli­ert wird.

Ein weiterer Metabolit, 2F-Ara-Hypoxanthin, der Hauptmetabolit bei Hunden, wurde beim Menschen nur in geringfügigem Maß nachgewiesen.

Nach einmaliger Infusion von 25 mg 2F-Ara-AMP pro m2 Körperoberfläche an CLL-Patienten über 30 Minuten wurden am Ende der Infusion mittlere 2F-Ara-A-Höchstkonzentra­tionen im Plasma von 3,5– 3,7 µM gemessen. Die entsprechenden Spiegel von 2F-Ara-A nach der fünften Applikation zeigten eine mäßige Akkumulation mit mittleren Höchstkonzentra­tionen von 4,4–4,8 µM am Ende der Infusion.

Während einer fünftägigen Behandlungsperiode stiegen die Plasmaspiegelminima von 2F-Ara-A um einen Faktor von etwa 2 an. Eine Akkumulation von 2F-Ara-A über mehrere Behandlungszyklen kann ausgeschlossen werden. Die postmaximalen 2F-Ara-A-Plasmaspiegel fielen in drei Dispositionsphasen ab, mit einer initialen Halbwertszeit von ca. 5 Minuten, einer intermediären Halbwertszeit von 1–2 Stunden sowie einer terminalen Halbwertszeit von ca. 20 Stunden.

Eine vergleichende Untersuchung von Studien zur Pharmakokinetik von 2F-Ara-A zeigte eine mittlere Gesamtplasma-Clearance (CL) von 79 ± 40 ml/min/m² (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) und ein mittleres Verteilungsvolumen (Vss) von 83 ± 55 l/m² (2,4 ± 1,6 l/kg). Die Daten zeigten eine ausgeprägte interindividuelle Variabilität. Nach intravenöser und peroraler Anwendung von Fludarabin nahmen die 2F-Ara-A-Plasmaspiegel und die Flächen unter den Plasmaspiegel­verläufen linear mit der Dosis zu; dagegen waren die Halbwertszeiten, die Plasma-Clearance und die Verteilungsvolumina unabhängig von der Dosis gleichbleibend, was auf ein dosislineares Verhalten hinweist.

Elimination

2F-Ara-A wird im Wesentlichen über die Nieren eliminiert, wobei 40–60 % einer intravenös angewendeten Dosis mit dem Urin ausgeschieden werden. Studien zur Massenbilanz an Labortieren mit ³H-2F-Ara-AMP ergaben eine vollständige Ausscheidung der radioaktiv markierten Substanzen mit dem Urin.

Eigenschaften bei Patienten

Bei Patienten mit Nierenfunktion­sbeeinträchti­gung zeigte sich eine verminderte Gesamt-Clearence. In diesen Fällen ist daher eine Dosisreduktion angezeigt. In-vitro- Untersuchungen mit menschlichen Plasmaproteinen zeigten keine ausgeprägte Eiweißbindung von 2F-Ara-A.

Zelluläre Pharmakokinetik von Fludarabinphosphat

2F-Ara-A wird nach aktiver Aufnahme in leukämischen Zellen zum Mono-, Di- und schließlich zum Triphosphat rephosphoryliert. Das Triphosphat, 2F-Ara-ATP, ist der wichtigste intrazelluläre Metabolit von Fludarabin und der einzige Metabolit mit bekannter zytotoxischer Aktivität. Maximale 2F-Ara-ATP-Spiegel in leukämischen Lymphozyten von CLL-Patienten wurden etwa 4 Stunden (Medianwert) beobachtet und ergaben eine beträchtliche Abweichung mit einer medianen Höchstkonzentration von etwa 20 µM. Die 2F-Ara-ATP-Spiegel in den leukämischen Zellen lagen immer beträchtlich über den maximalen 2F-Ara-A-Spiegeln im Plasma, was für eine Anreicherung in den Zielzellen spricht. Die In-vitro- Inkubation von leukämischen Lymphozyten zeigte eine lineare Beziehung zwischen der extrazellulären Exposition mit 2F-Ara-A (Produkt der 2F-Ara-A-Konzentration und der Inkubationsdauer) und der intrazellulären Anreicherung von 2F-Ara-ATP. Die Halbwertszeiten für die Elimination von 2F-Ara-ATP aus den Zielzellen betrugen 15 und 23 Stunden (Medianwerte).

5.3.    präklinische daten zur sicherheit

Systemische Toxizität

In akuten Toxizitätsprüfungen mit einmaliger Verabreichung von Fludarabinphosphat wurden schwere Vergiftungssymptome oder Todesfälle erst in einem Dosisbereich beobachtet, der zwei Größenordnungen über der therapeutischen Dosis liegt. Wie bei einer zytotoxischen Substanz zu erwarten, zeigten sich die toxischen Wirkungen vor allem im Knochenmark, den lymphatischen Organen, der Schleimhaut des Magen-Darm-Traktes, den Nieren und den männlichen Gonaden. Bei Patienten wurden schwerwiegende Nebenwirkungen bereits unter Dosierungen beobachtet, die wesentlich näher an der empfohlenen therapeutischen Dosis liegen (Faktor 3 bis 4). Hier sind insbesondere neurotoxische Wirkungen mit fallweise letalem Ausgang zu nennen (siehe Abschnitt 4.9).

Systemische Toxizitätsprüfungen nach wiederholter Anwendung von Fludarabinphosphat zeigten oberhalb einer Schwellendosis ebenfalls die erwarteten Effekte auf die Organe mit hoher Zellteilungsrate. Die Schwere der morphologischen Veränderungen war mit zunehmender Dosis und Behandlungsdauer stärker ausgeprägt, und die beobachteten Veränderungen wurden generell als reversibel betrachtet. Grundsätzlich weisen die bisherigen Erfahrungen aus der therapeutischen Anwendung von Fludara auf ein vergleichbares toxikologisches Wirkungsprofil beim Menschen hin, obwohl bei Patienten zusätzliche unerwünschte Wirkungen wie Neurotoxizität beobachtet wurden (siehe Abschnitt 4.8).

Embryonale Toxizität

Aus den Ergebnissen der intravenösen tierexperimentellen Embryotoxizitätsstu­dien bei Ratten und Kaninchen lässt sich ein embryoletales und teratogenes Potenzial von Fludarabinphosphat ableiten, welches sich in Skelett-Fehlbildungen, fetalem Gewichtsverlust und Abort nach der Einnistung manifestiert. Angesichts des geringen Sicherheitsab­standes zwischen den teratogenen Dosen im Tierexperiment und der therapeutischen Dosis beim Menschen sowie in Analogie zu anderen Antimetaboliten, für die eine Wechselwirkung mit dem Differenzierun­gsprozess vermutet wird, kann die therapeutische Anwendung von Fludara mit einem bedeutsamen Risiko für teratogene Wirkungen beim Menschen in Zusammenhang gebracht werden (siehe Abschnitt 4.6).

Gentoxisches Potenzial, Kanzerogenität

Fludarabinphosphat induzierte DNA-Schäden im Schwesterchro­matidaustauschtest sowie Chromosomenabe­rrationen in einem zytogenetischen Test in vitro und erhöhte die Mikrokernrate im Mausmikrokerntest in vivo. Dagegen verliefen Genmutationsassays sowie der Dominant-letal-Test an männlichen Mäusen negativ. Folglich konnte ein mutagenes Potenzial zwar in somatischen, nicht aber in Keimzellen nachgewiesen werden.

Zusammen mit den Ergebnissen der Mutagenitätsprüfun­gen stellt der Wirkungsmechanismus von Flu-darabinphosphat auf DNA-Ebene die Grundlage für den Verdacht auf ein tumorigenes Potenzial dar. Spezielle tierexperimentelle Tumorigenitätsstu­dien wurden nicht durchgeführt, da die bestehenden Verdachtsmomente hinsichtlich des Risikos für die Entstehung von Sekundärtumoren als Folge der zytotoxischen Therapie mit Fludara nur mit Hilfe epidemiologischer Daten abgeklärt werden können.

Lokale Verträglichkeit

Gemäß den tierexperimentellen Ergebnissen aus Versuchen mit intravenöser Anwendung von Fludarabinphosphat sind bei Anwendung des Präparates keine bedeutsamen lokalen Reizwirkungen an der Injektionsstelle zu erwarten. Sogar bei einer Fehlinjektion wurden nach paravenöser, intraarterieller und intramuskulärer Anwendung einer wässrigen Lösung mit 7,5 mg/ml Fludarabinphosphat keine bedeutsamen lokalen Reizerscheinungen beobachtet.

Die Vergleichbarkeit der Art von beobachteten Läsionen im Magen-Darm-Trakt nach intravenöser oder intragastrischer Anwendung im Tierversuch spricht für die Annahme, dass es sich bei der durch Fludarabinphosphat induzierten Enteritis um eine systemische Wirkung handelt.

6.    pharmazeutische angaben

6.1.    liste der sonstigen bestandteile

Mannitol,

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts auf 7,7).

6.2.        inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3.    dauer der haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche

3 Jahre

Rekonstituierte und verdünnte Lösung

Die chemische und physikalische Anbruchstabilität nach Rekonstitution wurde für 7 Tage bei 4 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Wenn es nach Rekonstitution und/oder Verdünnung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich, wobei eine Aufbewahrungsdauer von 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C oder 8 Stunden bei Raumtemperatur nicht überschritten werden sollte.

6.4.    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution oder Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5.    art und inhalt des behältnisses

10-ml-Durchstechflaschen (farbloses Glas Typ I) mit 50 mg Fludarabinphosphat.

Packungsgröße: 5 Durchstechflas­chen pro Umkarton.

6.6.    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Für die parenterale Anwendung ist Fludara unter aseptischen Bedingungen durch Zugabe von sterilem Wasser zur Injektion zuzubereiten. Nach Rekonstitution mit 2 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke sollte sich das Pulver innerhalb von höchstens 15 Sekunden vollständig auflösen.

Die so erhaltene Lösung enthält je Milliliter 25 mg Fludarabinphosphat, 25 mg Mannitol sowie Natriumhydroxid zur Einstellung des pH-Wertes auf 7,7. Der zulässige pH-Wert des Endproduktes liegt zwischen 7,2 und 8,2.

Verdünnung

Die erforderliche Dosis (berechnet auf Basis der Körperoberfläche des Patienten) wird in eine Spritze aufgezogen.

Für eine intravenöse Bolus-Injektion wird diese Dosis in 10 ml isotonischer (0,9 %) Natriumchlori­dlösung weiter verdünnt.

Alternativ kann für eine Infusion die erforderliche Dosis in 100 ml isotonischer (0,9 %) Natriumchlori­dlösung verdünnt und über eine Dauer von etwa 30 Minuten infundiert werden.

In klinischen Studien wurde das Produkt in 100 ml oder 125 ml 5%iger Glukose-Injektionslösung oder isotonischer (0,9 %) Natriumchlori­dlösung verdünnt.

Prüfung vor der Anwendung

Die rekonstituierte Lösung ist klar und farblos. Sie muss vor der Anwendung visuell geprüft werden.

Nur klare und farblose Lösungen ohne Partikel dürfen angewendet werden. Falls das Behältnis defekt ist, darf Fludara nicht angewendet werden.

Handhabung und Beseitigung

Schwangeres Personal muss vom Umgang mit Fludara ausgeschlossen werden.

Die Verfahren für eine ordnungsgemäße Handhabung gemäß den nationalen Anforderungen für zytotoxische Arzneimittel sind einzuhalten.

Bei der Handhabung und Zubereitung der Fludara-Lösung ist Vorsicht geboten. Es wird empfohlen, Latexhandschuhe und Schutzbrille zu tragen, um einen Kontakt mit der Substanz beim Zerbrechen der Durchstechflasche oder anderweitigem versehentlichen Verschütten zu vermeiden. Sollten Haut oder Schleimhaut mit der Lösung in Berührung kommen, so muss der betroffene Bereich sorgfältig mit Wasser und Seife gereinigt werden. Bei Kontakt mit den Augen sind diese gründlich mit reichlich Wasser auszuspülen. Exposition durch Inhalation muss vermieden werden.

Das Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel, verschüttete Mengen oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

Genzyme Europe B.V.

Gooimeer 10

1411 DD Naarden

Niederlande

8.    zulassungsnummer

30590.00.00

9.    DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 27. April 2001

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 22. Oktober 2009

10.    stand der information

10/2015