Fludarabinphosphat-GRY 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Injektionslösung oder Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1.  bezeichnung des arzneimittels

Fludarabinphosphat-GRY ® 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

2.  qualitative und quantitative zusammensetzung

1 ml Konzentrat enthält 25 mg Fludarabinphosphat.

Jede Durchstechflasche mit 2 ml enthält 50 mg Fludarabinphosphat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung.

Fludarabinphosphat-GRY ® 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung ist eine klare, farblose oder leicht gelbbraune Lösung und im Wesentlichen partikelfrei.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Behandlung der chronisch-lymphatischen B-Zell-Leukämie (CLL) bei erwachsenen Patienten mit ausreichenden Knochenmarkre­serven.

Die First-Line-Behandlung mit Fludarabin sollte nur eingeleitet werden bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung im RAI-Stadium III/IV (Binet-Stadium C) oder im RAI-Stadium I/II (BinetStadium A/B), wenn krankheitsbezogene Symptome oder Hinweise auf eine progressive Erkrankung vorliegen.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 25 mg Fludarabinphos­phat/m² Körperoberfläche täglich intravenös an 5 aufeinander­folgenden Tagen alle 28 Tage. Die erforderliche Dosis (auf Basis der Körperoberfläche des Patienten errechnet) wird in eine Spritze aufgezogen. Zur intravenösen Bolusinjektion wird diese Dosis weiter in 10 ml Natriumchlori­dlösung 9 mg/ml (0,9 %) verdünnt. Alternativ kann die erforderliche Dosis zur Infusion in 100 ml Natriumchlori­dlösung 9 mg/ml (0,9 %) verdünnt und über etwa 30 Minuten infundiert werden (siehe auch Abschnitt 6.6).

Die Dauer der Behandlung hängt vom Behandlungserfolg und der Verträglichkeit des Arzneimittels ab.

Bei CLL-Patienten sollte Fludarabin bis zum Erreichen des bestmöglichen Ansprechens (komplette oder partielle Remission; in der Regel 6 Behandlungszy­klen) angewendet werden und danach ist das Arzneimittel abzusetzen.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Dosis anzupassen. Wenn die Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 70 ml/min liegt, sollte die Dosis um bis zu 50 % reduziert und eine engmaschige hämatologische Überwachung zur Beurteilung der Toxizität durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Behandlung mit Fludarabin ist bei einer Kreatinin-Clearance von < 30 ml/min kontraindiziert.

Patienten mit Leberfunktion­sstörungen

Es liegen keine Erkenntnisse über die Anwendung von Fludarabin bei Patienten mit Beeinträchtigung der Leber vor. In dieser Patientengruppe sollte Fludarabin mit Vorsicht verabreicht werden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fludarabin bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Fludarabin wird daher nicht für die Anwendung bei Kindern empfohlen.

Ältere Patienten

Da zur Anwendung von Fludarabin bei älteren Personen (> 75 Jahre) nur wenig Daten vorliegen, ist Vorsicht bei Anwendung von Fludarabin bei diesen Patienten geboten.

Bei Patienten über 65 Jahren sollte die Kreatinin-Clearance bestimmt werden (siehe „Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen“ und Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Fludarabin darf nur unter Aufsicht eines qualifizierten Arztes mit ausreichender Erfahrung in der Anwendung antineoplastischer Therapien angewendet werden.

Es wird dringend empfohlen, dass Fludarabin nur intravenös angewendet wird. Es sind keine Fälle bekannt, in denen paravenös verabreichtes Fludarabin zu schweren lokalen Nebenwirkungen geführt hat. Trotzdem ist die unbeabsichtigte paravenöse Verabreichung zu vermeiden.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile Nierenfunktion­sstörung mit einer Kreatinin-Clearance von < 30 ml/min Dekompensierte hämolytische Anämie Stillzeit

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Myelosuppression

Über schwere Knochenmarksup­pression, vor allem Anämie, Thrombozytopenie und Neutropenie, wurde bei mit Fludarabin behandelten Patienten berichtet. Nach intravenöser Verabreichung in einer Phase-I-Studie bei erwachsenen Patienten mit soliden Tumoren betrug die mediane Zeit zum Nadir 13 Tage (Streubreite 3–25 Tage) für Granulozyten und 16 Tage (Streubreite 2–32 Tage) für Thrombozyten. Die meisten Patienten wiesen bereits zu Studienbeginn infolge ihrer Erkrankung oder aufgrund einer früheren myelosuppressiven Behandlung hämatologische Beeinträchtigun­gen auf.

Kumulative Myelosuppression konnte festgestellt werden. Obwohl die chemotherapie­induzierte Myelosuppression oft reversibel ist, erfordert die Anwendung von Fludarabinphosphat eine sorgfältige hämatologische Überwachung.

Fludarabinphosphat ist eine wirksame antineoplastische Substanz mit potenziell erheblichen toxischen Nebenwirkungen. Behandelte Patienten sollten engmaschig auf Zeichen hämatologischer und nicht-hämatologischer Toxizität überwacht werden. Eine regelmäßige Beurteilung des peripheren Blutbilds wird empfohlen, um die Entwicklung einer Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie festzustellen.

Bei erwachsenen Patienten wurde über mehrere Fälle trilinearer Knochenmark-Hypoplasie oder -Aplasie mit der Folge einer Panzytopenie, manchmal mit tödlichem Ausgang, berichtet. Die Dauer der klinisch signifikanten Zytopenie in den berichteten Fällen lag zwischen etwa 2 Monaten und etwa 1 Jahr. Diese Episoden traten sowohl bei bisher behandelten als auch unbehandelten Patienten auf.

Wie bei anderen zytotoxischen Substanzen ist bei Fludarabinphosphat Vorsicht geboten, wenn eine weitere Entnahme hämatopoetischer Stammzellen in Betracht gezogen wird.

Autoimmunerkran­kungen

Unabhängig von Autoimmunprozessen oder positiven Coombs-Reaktionen in der Anamnese, wurde über das Auftreten lebensbedrohlicher und manchmal tödlicher Autoimmunphänomene (siehe Abschnitt 4.8) berichtet, die während oder nach Behandlung mit Fludarabin auftraten. Bei der Mehrzahl der Patienten, die eine hämolytische Anämie entwickeln, tritt diese erneut nach Wiederbehandlung mit Fludarabin auf. Mit Fludarabin behandelte Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen einer Hämolyse überwacht werden.

Bei Hämolyse wird ein Abbruch der Therapie mit Fludarabin empfohlen. Die häufigsten Behandlungsmaßnah­men für autoimmunhämo­lytische Anämien sind Bluttransfusionen (bestrahltes Blut, siehe unten) und Adrenokortiko­idpräparate.

Neurotoxizität

Die Wirkung einer Langzeitanwendung von Fludarabin auf das zentrale Nervensystem ist nicht bekannt. Jedoch vertrugen Patienten die empfohlene Dosis in einigen Studien über relativ lange

Behandlungsze­iträume, wonach bis zu 26 Therapiezyklen verabreicht wurden. Patienten sind engmaschig auf Anzeichen neurologischer Auswirkungen zu überwachen.

Bei Anwendung in hoher Dosis in Dosisfindungsstu­dien bei Patienten mit akuter Leukämie führte die intravenöse Verabreichung von Fludarabin zu schweren neurologischen Auswirkungen, einschließlich Erblindung, Koma und Tod. Die Symptome traten 21 bis 60 Tage nach der letzten Verabreichung auf. Diese schwere ZNS-Toxizität trat bei 36 % der Patienten auf, die mit etwa 4-mal größeren intravenösen Dosen (96 mg/m²/Tag über 5–7 Tage) als die empfohlene Dosis behandelt worden waren. Bei Patienten, die Dosen im Bereich der für die CLL empfohlenen Dosis erhielten, kam eine schwere Zentralnerven­systemtoxizität selten (Koma, Krampfanfälle und Agitiertheit) oder gelegentlich (Verwirrtheit) vor (siehe Abschnitt 4.8).

In Anwendungsbeo­bachtungen nach der Zulassung wurde über ein früheres oder späteres Auftreten einer Neurotoxizität als in den klinischen Studien berichtet.

Die Anwendung von Fludarabin kann mit dem Auftreten von Leukoenzephalo­pathie (LE), akuter toxischer Leukoenzephalo­pathie (ATL) oder reversiblem posteriorem Leukoenzephalo­pathiesyndrom (RPLS) in Zusammenhang gebracht werden. Dies kann auftreten:

Ganzkörperbes­trahlung, hämatopoetischer Zelltransplan­tation, Graft-versus-Host-Erkrankung, Nierenfunktion­sbeeinträchti­gung oder hepatischer Enzephalopathie angewendet wird.

Die Symptome von LE, ATL oder RPLS können Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Krampfanfälle, Sehstörungen wie Sehverlust, verändertes Sensorium und fokale neurologische Störung sein. Weitere Effekte können Optikusneuritis und Papillitis, Verwirrtheit, Somnolenz, Agitiertheit, Paraparese/Qu­adriparese, Muskelspastik und Inkontinenz sein.

LE/ATL/RPLS können irreversibel, lebensbedrohlich oder tödlich sein.

Wann immer eine LE, ATL oder RPLS vermutet wird, muss die Behandlung mit Fludarabin unterbrochen werden. Patienten sollten überwacht und bildgebenden Verfahren des Gehirns, vorzugsweise MRI (Magnetic

Resonance Imaging), unterzogen werden. Wenn die Diagnose von LE, ATL oder RPLS bestätigt ist, muss die Behandlung mit Fludarabin dauerhaft abgebrochen werden.

Tumorzerfallsyn­drom

Bei Patienten mit großer Tumorlast wurde über ein Tumorzerfallsyndrom berichtet. Da die Wirkung von Fludarabin bereits in der ersten Behandlungswoche einsetzen kann, sind Vorsichtsmaßnahmen bei Patienten, bei denen das Risiko einer solchen Komplikation besteht, zu treffen und ein Krankenhausau­fenthalt kann für diese Patienten während der ersten Behandlung ratsam sein.

Transfusionsbe­dingte Graft-versus-Host-Erkrankung

Nach Transfusion von nicht bestrahltem Blut wurde bei mit Fludarabin behandelten Patienten eine transfusionsbe­dingte Graft-versus-Host-Erkrankung (Reaktion der transfundierten immunkompetenten Lymphozyten auf den Wirt) beobachtet. Sehr häufig wurde über einen tödlichen Ausgang als Folge dieser Krankheit berichtet. Aus diesem Grund sollten Patienten, die eine Bluttransfusion benötigen und die sich einer Behandlung mit Fludarabin unterziehen oder eine Behandlung erhalten haben, nur bestrahltes Blut erhalten, um das Risiko einer transfusionsbe­dingten Graft-versus-Host-Erkrankung zu minimieren.

Hautkrebs

Bei einigen Patienten trat während oder nach einer Fludarabintherapie eine Verschlechterung oder ein Aufflammen vorbestehender Hautkrebsläsionen sowie ein erneutes Auftreten von Hautkrebs auf.

Eingeschränkter Gesundheitszustand

Bei Patienten mit eingeschränktem Gesundheitszustand sollte Fludarabin mit Vorsicht und nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung gegeben werden. Dies trifft insbesondere auf Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion (Thrombozytopenie, Anämie und/oder Granulozytopenie), Immunschwäche oder opportunistischen Infektionen in der Anamnese zu.

Nierenfunktion­sstörungen

Die Gesamt-Clearance des Hauptmetaboliten im Plasma, 2F-ara-A, weist eine Korrelation mit der Kreatinin-Clearance auf, was auf die Bedeutung des renalen Ausscheidungswegs für die Elimination der Substanz hinweist. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zeigten eine erhöhte Gesamtexposition (AUC von 2F-ara-A). Klinische Daten über Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen (Kreatinin-Clearance < 70 ml/min) liegen nur in begrenztem Umfang vor.

Fludarabin ist bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung mit Vorsicht zu verabreichen. Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 70 ml/min) sollte die Dosis um bis zu 50 % reduziert und eine engmaschige Überwachung durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.2). Die Behandlung mit Fludarabin ist bei einer Kreatinin-Clearance von < 30 ml/min kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Leberfunktion­sstörungen

Bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen sollte Fludarabin mit Vorsicht angewendet werden, da es zu Lebertoxizität führen kann. Fludarabin sollte nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen jedes potenzielle Risiko überwiegt. Solche Patienten sind engmaschig auf übermäßige Toxizität zu überwachen und entsprechend ist die Dosis anzupassen oder das Arzneimittel abzusetzen (siehe auch Abschnitt 4.2).

Ältere Patienten

Da zur Anwendung von Fludarabin bei älteren Personen (> 75 Jahre) nur wenig Daten vorliegen, ist Vorsicht bei Anwendung von Fludarabin bei diesen Patienten geboten.

Bei Patienten ab 65 Jahren sollte die Kreatinin-Clearance vor Beginn der Behandlung bestimmt werden; siehe „Nierenfunkti­onsstörungen“ und Abschnitt 4.2.

Schwangerschaft

Fludarabin darf während der Schwangerschaft nur bei eindeutiger Indikationsstellung (z. B. lebensbedrohliche Umstände, keine sicherere andere Behandlung mit vergleichbarem therapeutischem

Nutzen verfügbar, Behandlung ist unvermeidbar) angewendet werden. Es kann den Fötus schädigen (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3). Die verordnenden Ärzte sollten die Anwendung von Fludarabin nur dann in Betracht ziehen, wenn der potenzielle Nutzen die potenziellen Risiken für den Fötus rechtfertigt.

Frauen sollten während der Fludarabintherapie eine Schwangerschaft verhüten.

Frauen im gebärfähigen Alter sind über die potenzielle Gefahr für den Fötus aufzuklären.

Schwangerschaf­tsverhütung

Frauen im gebärfähigen Alter oder zeugungsfähige Männer müssen während und für mindestens 6 Monate nach der Behandlung wirksame Verhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Impfung

Während und nach Behandlung mit Fludarabin ist die Impfung mit Lebendimpfstoffen zu vermeiden.

Wiederbehandlung nach anfänglicher Behandlung mit Fludarabin

Eine Überführung einer Initialbehandlung mit Fludarabin auf Chlorambucil bei Patienten, die nicht auf Fludarabin ansprachen, ist zu vermeiden, da die meisten Patienten, die resistent gegenüber Fludarabin waren, ebenfalls eine Resistenz gegenüber Chlorambucil zeigten.

Sonstige Bestandteile

Fludarabinphosphat-GRY ® 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Durchstechflasche, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

In einer klinischen Untersuchung mit intravenösem Fludarabin in Kombination mit Pentostatin (Deoxycoformycin) zur Behandlung der refraktären chronisch-lymphatischen Leukämie (CLL) kam es zum unannehmbar gehäuften Auftreten tödlich verlaufender Lungentoxizität. Die Anwendung von Fludarabin in Kombination mit Pentostatin wird daher nicht empfohlen.

Die therapeutische Wirksamkeit von Fludarabin kann durch Dipyridamol und andere AdenosinAufnah­mehemmer vermindert werden.

Klinische Studien und In-vitro -Experimente belegten, dass es während der Anwendung von Fludarabin in Kombination mit Cytarabin zu einem Anstieg der intrazellulären Spitzenkonzen­tration und der intrazellulären Exposition von Ara-CTP (aktiver Metabolit von Cytarabin) in leukämischen Zellen kommt. Die Plasmakonzentra­tionen von Ara-C und die Eliminationsrate von Ara-CTP blieben unbeeinflusst.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Fertilität

Frauen im gebärfähigen Alter müssen von der möglichen Gefährdung des Fötus in Kenntnis gesetzt werden.

Sowohl sexuell aktive Männer als auch Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und für mindestens 6 Monate nach Beendigung der Therapie zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft

Präklinische Daten bei Ratten zeigten einen Übertritt von Fludarabin und/oder dessen Metaboliten durch die Plazenta. Die Ergebnisse aus Embryotoxizitätsstu­dien bei Ratten und Kaninchen belegten ein embryoletales und teratogenes Potenzial nach intravenöser Verabreichung therapeutischer Dosen (siehe Abschnitt 5.3).

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Fludarabin bei schwangeren Frauen während des ersten Trimesters vor. Fludarabin darf während der Schwangerschaft nur bei eindeutiger Indikationsstellung (z. B. lebensbedrohliche Umstände, keine sicherere andere Behandlung mit vergleichbarem therapeutischem Nutzen verfügbar, Behandlung ist unvermeidbar) angewendet werden.

Fludarabin kann den Fötus schädigen. Die verordnenden Ärzte sollten die Anwendung von Fludarabin nur dann in Betracht ziehen, wenn der potenzielle Nutzen die potenziellen Risiken für den Fötus rechtfertigt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob dieses Arzneimittel oder dessen Metaboliten über die Muttermilch ausgeschieden werden.

Präklinische Daten weisen allerdings darauf hin, dass Fludarabinphosphat und/oder dessen Metaboliten aus dem mütterlichen Blut in die Milch übergehen.

Wegen des Risikos schwerwiegender unerwünschter Wirkungen von Fludarabin beim gestillten Säugling ist Fludarabin während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Fludarabin kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen, da beispielsweise Müdigkeit, Schwäche, Sehstörungen, Verwirrtheit, Agitiertheit und Krampfanfälle beobachtet wurden.

4.8    nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Aufgrund von Erfahrungen in der Anwendung von Fludarabin beinhalten die häufigsten unerwünschten Ereignisse Myelosuppression (Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie), Infektionen einschließlich Pneumonie, Husten, Fieber, Müdigkeit, Schwäche, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö. Andere häufig gemeldete Ereignisse beinhalten Schüttelfrost, Ödeme, allgemeines Krankheitsgefühl, periphere Neuropathie, Sehstörungen, Anorexie, Mukositis, Stomatitis und Hautausschläge.

Bei Patienten, die mit Fludarabin behandelt wurden, traten schwerwiegende opportunistische Infektionen auf. Tödliche Ausgänge infolge schwerwiegender unerwünschter Ereignisse wurden gemeldet.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Unerwünschte Ereignisse sind in der nachstehenden Tabelle nach MedDRA-Systemorganklassen (MedDRA SOCs) aufgeführt. Ihre Häufigkeiten beruhen auf Daten aus klinischen Studien unabhängig von einem Kausalzusammenhang mit Fludarabin. Die seltenen unerwünschten Wirkungen wurden hauptsächlich im Rahmen der Erfahrungen nach Zulassung erfasst.

Aufgeführt ist für jedes unerwünschte Ereignis jeweils der zutreffendste MedDRA-Terminus. Synonyme oder verwandte Zustände/Erkran­kungen sind nicht aufgeführt, sollten jedoch ebenso bedacht werden. Die Bezeichnung unerwünschter Ereignisse beruht auf der MedDRA-Version 12.0.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website:anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Hohe Dosen von Fludarabin werden mit Leukoenzephalo­pathie, akuter toxischer Leukoenzephalo­pathie oder reversiblem posteriorem Leukoenzephalo­pathiesyndrom (RPLS) in Zusammenhang gebracht. Symptome können Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Krampfanfälle, Sehstörungen wie Sehverlust, verändertes Sensorium und fokale neurologische Störung sein. Weitere Effekte können Optikusneuritis und Papillitis, Verwirrtheit, Somnolenz, Agitiertheit, Paraparese/Qu­adriparese, Muskelspastik, Inkontinenz und irreversible Zentralnerven­systemtoxizität, charakterisiert durch eine verzögert auftretende Erblindung, Koma und Tod, in Zusammenhang gebracht worden. Hohe Dosen stehen auch aufgrund einer Knochenmarksup­pression mit schweren Thrombozytopenien und Neutropenien in Zusammenhang.

Es gibt kein bekanntes spezifisches Antidot gegen eine Überdosierung von Fludarabin. Die Behandlung besteht aus dem Absetzen des Arzneimittels und unterstützenden Maßnahmen.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Purin-Analoga ATC-Code: L01BB05

Wirkmechanismus

Fludarabinphosphat-GRY ® 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung enthält Fludarabinphosphat, ein wasserlösliches fluoriniertes Nukleotid-Analagon der antiviralen Substanz Vidarabin (Ara-A; 9-ß-D-Arabinofurano­syladenin), das relativ stabil gegenüber der Desaminierung durch Adenosin-Desaminase ist.

Fludarabinphosphat wird rasch zu 2F-Ara-A dephosphoryliert. Dieses wird in die Zellen aufgenommen und dann intrazellulär durch Deoxycytidin-Kinase zum aktiven Triphosphat, 2F-Ara-ATP, phosphoryliert. Dieser Metabolit verhindert die DNA-Synthese durch Hemmung der Ribonukleotid-Reduktase, der DNAPolymerasen α/δ und ε sowie der DNA-Primase und DNA-Ligase. Darüber hinaus findet die partielle Hemmung der RNA-Polymerase II und die folgende Reduktion der Proteinsynthe­se statt.

Obwohl einige Aspekte des Wirkungsmechanismus von 2F-Ara-ATP bis jetzt unklar sind, kann angenommen werden, dass die Wirkungen auf die DNA-, RNA- und Proteinsynthese zur Hemmung des Zellwachstums beitragen, wobei die DNA-Synthesehemmung als dominierender Faktor hervorzuheben ist. In-vitro -Untersuchungen haben zusätzlich gezeigt, dass die Einwirkung von 2F-Ara-A auf CLL-Lymphozyten eine ausgeprägte DNA-Fragmentierung und Zelltod auslöst, die charakteristisch für die Apoptose sind.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In einer Phase-III-Studie bei nicht vorbehandelten Patienten mit chronisch-lymphatischer Leukämie vom B-Zell-Typ wurden 195 Patienten mit Fludarabin und 199 Patienten mit Chlorambucil (40 mg/m2, q4 Wochen) behandelt. Folgende Ergebnisse konnten gezeigt werden: Statistisch signifikant höheres Gesamtansprechen und kompletter Remissionen nach First-Line-Therapie mit Fludarabin im Vergleich zu Chlorambucil (61,1 % vs. 37,6 % bzw. 14,9 % vs. 3,4 %); statistisch signifikant längere Ansprechdauer (19 vs. 12,2 Monaten) und längere Zeit bis zur Progression (17 vs. 13,2 Monaten) bei Patienten in der Fludarabin-Gruppe. Das mediane Überleben der beiden Patientengruppen betrug für Fludarabin 56,1 Monaten und 55,1 Monaten für Chlorambucil; ein nicht-signifikanter Unterschied wurde ebenfalls mit dem Performance-Status gezeigt. Der Anteil von Patienten mit berichteten Toxizitäten war zwischen den Fludarabin-Patienten (89,7 %) und Chlorambucil-Patienten (89,9 %) vergleichbar. Während der Unterschied in der Gesamtinzidenz hämatologischer Toxizität zwischen beiden Behandlungsgruppen nicht signifikant war, machte ein signifikant größerer Anteil der Fludarabin-Patienten Toxizitäten der weißen Blutzellen (p = 0,0054) und Lymphozyten (p = 0,0240) durch als die Chlorambucil-Patienten. Der Anteil der Patienten, die Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö durchmachten, war bei den Fludarabin-Patienten signifikant geringer (p < 0,0001, p < 0,0001 bzw. p = 0,0489) als bei den Chlorambucil-Patienten. Lebertoxizitäten wurden ebenfalls bei einem signifikant (p = 0,0487) geringeren Anteil der Patienten in der Fludarabin-Gruppe als in der ChlorambucilGruppe berichtet.

Patienten, die initial auf Fludarabin ansprechen, haben eine gute Chance, erneut auf eine Fludarabin-Monotherapie anzusprechen.

Eine randomisierte Studie mit Fludarabin vs. Cyclophosphamid, Adriamycin (Doxorubicin) und Prednisolon (CAP) bei 208 CLL-Patienten im Binet-Stadium B bzw. C ergab in einer Untergruppe von 103 vorbehandelten Patienten die folgenden Ergebnisse: Das Gesamtansprechen und die Rate kompletter Remissionen waren unter der Behandlung mit Fludarabin höher als unter der CAP-Behandlung (45 % vs. 26 % und 13 % vs. 6 %). Die Ansprechdauer sowie das Gesamtüberleben waren unter Fludarabin und CAP ähnlich. Während der festgesetzten Behandlungsdauer von 6 Monaten lag die Anzahl der Todesfälle bei 9 (Fludarabin) vs. 4 (CAP).

Post-hoc Analysen, die nur Daten von bis zu 6 Monaten nach Behandlungsbeginn verwendeten, zeigten in der Untergruppe der vorbehandelten Patienten im Binet-Stadium C einen Unterschied zwischen den Überlebenszeit-Kurven für Fludarabin und CAP zugunsten von CAP.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Plasma- und Urinpharmakokinetik von Fludarabin (2F-Ara-A)

Das pharmakokinetische Verhalten von Fludarabin (2F-Ara-A) wurde nach schneller intravenöser Bolusinjektion, nach Kurzzeitinfusion sowie nach kontinuierlicher Infusion von Fludarabinphosphat (2F-Ara-AMP) untersucht.

Zwischen der Pharmakokinetik von 2F-Ara-A und der Wirksamkeit der Behandlung wurde bei Patienten mit malignen Tumoren kein klarer Zusammenhang beobachtet.

Das Auftreten von Neutropenie und Hämatokritverände­rungen zeigte jedoch, dass die zytotoxische Wirkung von Fludarabinphosphat zu einer dosisabhängigen Hemmung der Hämatopoese führt.

Verteilung und Metabolismus

2F-Ara-AMP ist ein wasserlösliches Prodrug von Fludarabin (2F-ara-A), das im menschlichen Organismus durch quantitative Dephosphorylierung rasch und zum Nukleosid Fludarabin (2F-Ara-A) metabolisiert wird. Ein weiterer Metabolit, 2F-Ara-Hypoxanthin, der Hauptmetabolit bei Hunden, wurde beim Menschen nur in geringfügigem Maß nachgewiesen.

Nach Einzelinfusion von 25 mg 2F-Ara-AMP pro m2 Körperoberfläche über 30 Minuten bei CLL-Patienten erreichte 2F-Ara-A mittlere maximale Konzentrationen im Plasma von 3,5–3,7 µM am Ende der Infusion. Die entsprechenden 2F-Ara-A-Spiegel nach der fünften Applikation zeigten eine mäßige Kumulation mit mittleren maximalen Spiegeln von 4,4–4,8 µM am Ende der Infusion. Während einer fünftägigen Behandlungszeit stiegen die Talspiegel im Plasma von 2F-Ara-A um einen Faktor von etwa 2 an. Eine Kumulation von 2F-Ara-A über mehrere Behandlungszyklen kann ausgeschlossen werden. Die postmaximalen 2F-Ara-A-Plasmaspiegel fielen in drei Dispositionsphasen ab: die initiale Halbwertzeit lag bei ca. 5 Minuten, die intermediäre Halbwertzeit betrug 1–2 Stunden und die terminale Halbwertzeit ca. 20 Stunden.

Eine vergleichende Untersuchung von Studien zur Pharmakokinetik von 2F-Ara-A ergab eine mittlere Gesamtplasmacle­arance (CL) von 79 ± 40 ml/min/m² (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) und ein mittleres Verteilungsvolumen (Vss) von 83 ± 55 l/m² (2,4 ± 1,6 l/kg). Die Daten wiesen eine hohe interindividuelle Variabilität auf. Die 2F-Ara-A-Plasmaspiegel und die Flächen unter den Plasmaspiegel-Zeitkurven nahmen linear mit der Dosis zu, dagegen blieben die Halbwertzeiten, die Plasmaclearance und die Verteilungsvolumina unabhängig von der Dosis konstant, was auf ein dosislineares pharmakokinetisches Verhalten hinweist.

Elimination

2F-Ara-A wird im Wesentlichen über die Nieren eliminiert. 40–60 % der i.v.-Dosis werden mit dem Urin ausgeschieden. In Massenbilanzstudien mit ³H-2F-Ara-AMP an Labortieren wurde eine vollständige Ausscheidung der radioaktiv markierten Substanzen mit dem Urin beobachtet.

Eigenschaften bei Patienten

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wiesen eine verminderte Gesamtkörpercle­arance auf, was die Notwendigkeit einer Dosisreduktion zeigt. In-vitro -Untersuchungen mit menschlichen Plasmaproteinen zeigten keine ausgeprägte Proteinbindung von 2F-Ara-A.

Zelluläre Pharmakokinetik von Fludarabintrip­hosphat

2F-Ara-A wird nach aktiver Aufnahme in leukämischen Zellen zum Mono-, Di- und schließlich zum Triphosphat rephosphoryliert. Das Fludarabintrip­hosphat, 2F-Ara-ATP, ist der wichtigste intrazelluläre

Metabolit und der einzige Metabolit, der eine zytotoxische Aktivität aufweist. Maximale 2F-Ara-ATP-Spiegel in leukämischen Lymphozyten von CLL-Patienten wurden im Median 4 Stunden nach der Applikation gemessen und wiesen erhebliche Schwankungen, mit einer medianen Höchstkonzentration von ca. 20 µM, auf. Die 2F-Ara-ATP-Spiegel in den leukämischen Zellen lagen beträchtlich über den maximalen 2F-Ara-A-Spiegeln im Plasma, was für eine Anreicherung in den Zielzellen spricht. Die In-vitro -Inkubation von leukämischen Lymphozyten zeigte eine lineare Beziehung zwischen der extrazellulären Exposition mit 2F-Ara-A (Produkt der 2F-Ara-A-Konzentration und der Inkubationsdauer) und der intrazellulären Anreicherung von 2F-Ara-ATP. Die medianen Halbwertzeiten für die Elimination von 2F-Ara-ATP aus den Zielzellen betrugen 15 und 23 Stunden.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Systemische Toxizität

In akuten Toxizitätsprüfungen mit einmaliger Verabreichung von Fludarabinphosphat wurden schwere Vergiftungssymptome oder Todesfälle erst in einem Dosisbereich beobachtet, der zwei Größenordnungen über der therapeutischen Dosis liegt. Wie bei einer zytotoxischen Substanz zu erwarten, zeigten sich die toxischen Wirkungen vor allem im Knochenmark, den lymphatischen Organen, der Schleimhaut des MagenDarm-Traktes, den Nieren und den männlichen Gonaden. Bei Patienten wurden schwerwiegende Nebenwirkungen bereits unter Dosierungen beobachtet, die wesentlich näher an der empfohlenen therapeutischen Dosis liegen (Faktor 3 bis 4). Hier sind insbesondere neurotoxische Wirkungen mit fallweise letalem Ausgang zu nennen (siehe Abschnitt 4.9).

Systemische Toxizitätsprüfungen nach wiederholter Anwendung von Fludarabinphosphat zeigten oberhalb einer Schwellendosis ebenfalls die erwarteten Effekte auf die Organe mit hoher Zellteilungsrate. Die Schwere der morphologischen Veränderungen war mit zunehmender Dosis und Behandlungsdauer stärker ausgeprägt, und die beobachteten Veränderungen wurden generell als reversibel betrachtet. Grundsätzlich weisen die bisherigen Erfahrungen aus der therapeutischen Anwendung von Fludarabin auf ein vergleichbares toxikologisches Wirkungsprofil beim Menschen hin, obwohl bei Patienten zusätzliche unerwünschte Wirkungen wie Neurotoxizität beobachtet wurden (siehe Abschnitt 4.8).

Embryonale Toxizität

Aus den Ergebnissen der intravenösen tierexperimentellen Embryotoxizitätsstu­dien bei Ratten und Kaninchen lässt sich ein embryoletales und teratogenes Potenzial von Fludarabinphosphat ableiten, welches sich in Skelett-Fehlbildungen, fetalem Gewichtsverlust und Abort nach der Einnistung manifestiert. Angesichts des geringen Sicherheitsab­standes zwischen den teratogenen Dosen im Tierexperiment und der therapeutischen Dosis beim Menschen sowie in Analogie zu anderen Antimetaboliten, für die eine Wechselwirkung mit dem Differenzierun­gsprozess vermutet wird, kann die therapeutische Anwendung von Fludarabin mit einem bedeutsamen Risiko für teratogene Wirkungen beim Menschen in Zusammenhang gebracht werden (siehe Abschnitt 4.6).

Gentoxisches Potenzial, Kanzerogenität

Fludarabinphosphat induzierte DNA-Schäden im Schwesterchro­matidaustauschtest sowie Chromosomenabe­rrationen in einem zytogenetischen Test in vitro und erhöhte die Mikrokernrate im Mausmikrokerntest in vivo. Dagegen verliefen Genmutationsassays sowie der Dominant-letal-Test an männlichen Mäusen negativ. Folglich konnte ein mutagenes Potenzial zwar in somatischen, nicht aber in Keimzellen nachgewiesen werden.

Zusammen mit den Ergebnissen der Mutagenitätsprüfun­gen stellt der Wirkungsmechanismus von Flu-darabinphosphat auf DNA-Ebene die Grundlage für den Verdacht auf ein tumorigenes Potenzial dar. Spezielle tierexperimentelle Tumorigenitätsstu­dien wurden nicht durchgeführt, da die bestehenden Verdachtsmomente hinsichtlich des Risikos für die Entstehung von Sekundärtumoren als Folge der zytotoxischen Therapie mit Fludarabinphosphat nur mit Hilfe epidemiologischer Daten abgeklärt werden können.

Lokale Verträglichkeit

Gemäß den tierexperimentellen Ergebnissen aus Versuchen mit intravenöser Anwendung von Fludarabinphosphat sind bei Anwendung des Präparates keine bedeutsamen lokalen Reizwirkungen an der Injektionsstelle zu erwarten. Sogar bei einer Fehlinjektion wurden nach paravenöser, intraarterieller und intramuskulärer Anwendung einer wässrigen Lösung mit 7,5 mg/ml Fludarabinphosphat keine bedeutsamen lokalen Reizerscheinungen beobachtet.

Die Vergleichbarkeit der Art von beobachteten Läsionen im Magen-Darm-Trakt nach intravenöser oder intragastrischer Anwendung im Tierversuch spricht für die Annahme, dass es sich bei der durch Fludarabinphosphat induzierten Enteritis um eine systemische Wirkung handelt.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Mannitol (Ph. Eur.) (E 421)

Natriumhydroxid (E524, zur pH-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2    inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    dauer der haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche

3 Jahre

Nach Verdünnung

Nach Anbruch wurden folgende chemische und physikalische Stabilitäten der zubereiteten Injektions- oder Infusionslösung bewiesen:

Unter mikrobiologischen Gesichtspunkten sollte das Präparat sofort verwendet werden. Andernfalls trägt der Anwender die Verantwortung für Aufbewahrungszeiten und -bedingungen in Gebrauch befindlicher Lösungen, wobei eine Aufbewahrungsdauer von 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschritten werden sollte, es sei denn, die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

Nicht einfrieren.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Eine Durchstechflasche aus Glas mit Bromobutyl-Gummistopfen, Aluminiumversi­egelung und Polypropylen-Snap-Cap, die 2 ml Lösung enthält.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Verdünnung

Die auf Basis der Körperoberfläche des Patienten errechnete erforderliche Dosis wird in eine Spritze aufgezogen.

Zur intravenösen Bolusinjektion ist diese Dosis weiter in 10 ml Natriumchlori­dlösung 9 mg/ml (0,9 %) zu verdünnen. Alternativ kann die erforderliche Dosis zur Infusion in 100 ml Natriumchlori­dlösung 9 mg/ml (0,9 %) verdünnt und über ca. 30 Minuten infundiert werden.

In klinischen Untersuchungen wurde Fludarabin in 100 ml oder 125 ml 5%iger Glukoselösung oder Natriumchlori­dlösung 9 mg/ml (0,9 %) verdünnt.

Visuelle Prüfung vor Gebrauch

Nur klare und farblose Lösungen ohne Partikel dürfen verwendet werden.

Bei versehrtem Behältnis darf das Produkt nicht verwendet werden.

Handhabung und Beseitigung

Schwangeres Personal muss vom Umgang mit Fludarabin ausgeschlossen werden.

Die Verfahren für eine ordnungsgemäße Handhabung gemäß den lokalen Bestimmungen für zytotoxische Arzneimittel sind einzuhalten.

Bei der Handhabung von Fludarabinlösung ist Vorsicht geboten. Es wird empfohlen, LatexSchutzhan­dschuhe und Schutzbrille zu tragen, um einen Kontakt mit der Substanz beim Zerbrechen der Durchstechflasche oder anderweitigem versehentlichem Verschütten zu vermeiden. Sollten Haut oder Schleimhaut mit der Lösung in Berührung kommen, so muss der betroffene Bereich sorgfältig mit Wasser und Seife gereinigt werden. Bei Kontakt mit den Augen sind diese gründlich mit reichlich Wasser auszuspülen. Eine Exposition durch Einatmen muss vermieden werden.

Das Arzneimittel ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel, verschüttete Mengen oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen für Zytostatika zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

TEVA GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

8.    zulassungsnummer(n)

64929.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 26. Juni 2007

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 19. November 2012

10.    stand der information

Juli 2023