Fluorouracil HEXAL 50 mg/ml - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Fluorouracil HEXAL® 50 mg/ml

Injektionslösung

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

1 ml Injektionslösung enthält 50 mg Fluorouracil.

1 Durchstechflasche enthält 5 ml zu 250 mg, 10 ml zu 500 mg, 20 ml zu 1.000 mg oder 100 ml zu 5.000 mg Fluorouracil.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Natriumhydroxid

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Injektionslösung

Klare, farblose bis leicht gelbliche Lösung.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Fortgeschrittenes kolorektales Karzinom Fortgeschrittenes Magenkarzinom Fortgeschrittenes Pankreaskarzinom Fortgeschrittenes und/oder metastasiertes Mammakarzinom

4.2    dosierung und art der anwendung

Fluorouracil findet in nachfolgend aufgeführten Therapieprotokollen Anwendung.

Verschiedene Therapieprotokolle und Dosierungen werden verwendet, ohne dass eine Dosierung als die optimale Dosierung nachgewiesen wurde.

Die folgenden Schemata wurden bei Erwachsenen und Älteren zur Therapie des fortgeschrittenen oder metastasierten kolorektalen Karzinoms angewendet und werden als Beispiele genannt. Es liegen keine Daten über die Anwendung dieser Kombinationen bei Kindern vor.

DeGramont-Protokoll

Alle 2 Wochen wird an 2 aufeinander­folgenden Tagen (Tag 1 und 2 des Zyklus) im Anschluss an eine intravenöse Infusion von 200 mg/m2 Folinsäure über 2 Stunden Fluorouracil als Bolus mit 400 mg/m2 mit nachfolgender Infusion von 600 mg/m2 Fluorouracil über 22 Stunden verabreicht.

Wöchentliches Therapieprotokoll

Einmal wöchentlich wird im Anschluss an eine intravenöse Infusion von 500 mg/m2 Folinsäure über 2 Stunden Fluorouracil 500 mg/m2 als i.v.-Bolusinjektion 1 Stunde nach Beginn der Folinsäure-Infusion verabreicht. Ein Zyklus besteht aus 6 wöchentlichen Therapien mit anschließend 2 Wochen Pause.

Monatliche Therapieprotokolle

An 5 aufeinander­folgenden Tagen wird nach einer Bolusinjektion von Folinsäure (20 mg/m2) Fluorouracil in einer Dosierung von 425 mg/m2 intravenös als Bolus angewendet. Die Therapiezyklen werden nach 4 und 8 Wochen sowie anschließend alle 5 Wochen wiederholt.

An 5 aufeinander­folgenden Tagen wird nach einer intravenösen Bolusinjektion von Folinsäure (200 mg/m2) Fluorouracil in einer Dosierung von 370 mg/m2 intravenös als Bolus angewendet; Wiederholung alle 4 Wochen.

AIO-Protokoll

Einmal wöchentlich über 6 Wochen (= 1 Therapiezyklus) wird im Anschluss an eine intravenöse Infusion von Folinsäure (500 mg/m²) über 2 Stunden Fluorouracil in einer Dosierung von 2.600 mg/m² als Dauerinfusion über 24 Stunden angewendet. Zwischen den einzelnen Therapiezyklen wird eine Therapiepause von jeweils 1 Woche empfohlen.

Die Anzahl der Wiederholungszyklen liegt im Ermessen des behandelnden Arztes und ist abhängig vom Ansprechen der Therapie und/oder dem Auftreten inakzeptabler Nebenwirkungen. Beim wöchentlichen bzw. monatlichen Therapieprotokoll wird die Kombinationsthe­rapie üblicherweise für 6 Zyklen angewendet.

Modifizierung der Fluorouracil-Dosen

Unter der Kombinationsthe­rapie mit Folinsäure kann eine Modifizierung der Fluorouracil-Dosen und der Behandlungsin­tervalle in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten, des klinischen Ansprechens und der dosislimitierenden Toxizität notwendig werden. Eine Reduzierung der Folinsäure-Dosierung ist nicht notwendig.

Bezüglich der Anwendung Fluorouracil-enthaltender Protokolle in Kombination mit neueren Chemotherapeutika (z. B. Oxaliplatin, Irinotecan) wird auf die Fachliteratur verwiesen.

Im Rahmen einer Kombinationsche­motherapie (Epirubicin, Cisplatin, Fluorouracil [ECF-Protokoll]) wird Fluorouracil in einer Dosierung von 200 mg/m² intravenös als Dauerinfusion an Tag 1 eines Therapiezyklus eingesetzt;

Wiederholung alle 3 Wochen.

Konventionelle Folinsäure/Flu­orouracil-Protokolle

Im Rahmen des „Mayo-Protokolls“ wird an 5 aufeinander­folgenden Tagen unmittelbar nach einer intravenösen Bolusinjektion von Folinsäure (20 mg/m²) Fluorouracil in einer Dosierung von 425 mg/m² intravenös als Bolus angewendet. Die Therapiezyklen werden nach 4 und 8 Wochen sowie anschließend alle 5 Wochen wiederholt.

Im Rahmen des „Machover-Protokolls“ wird an 5 aufeinander­folgenden Tagen unmittelbar nach einer intravenösen Bolusinjektion von Folinsäure (200 mg/m²) Fluorouracil in einer Dosierung von 370 mg/m² intravenös als Bolus angewendet. Die Therapiezyklen werden alle 4 Wochen wiederholt.

Hochdosierte Folinsäure/Flu­orouracil-Protokolle

Im Rahmen des „AIO-Protokolls“ wird einmal wöchentlich über 6 Wochen (= 1 Therapiezyklus) im Anschluss an eine intravenöse Infusion von Folinsäure (500 mg/m² [als Calciumfolinat]) über 2 Stunden Fluorouracil in einer Dosierung von 2.600 mg/m² als Dauerinfusion über 24 Stunden angewendet. Zwischen den einzelnen Therapiezyklen wird eine Therapiepause von jeweils 1 Woche empfohlen.

Im Rahmen des „Ardalan-Protokolls“ werden einmal wöchentlich über 6 Wochen (= 1 Therapiezyklus) Fluorouracil (2.600 mg/m²) in einer Pumpe gemischt mit Folinsäure (500 mg/m² [als Natriumfolinat]) als Dauerinfusion über 24 Stunden angewendet. Zwischen den einzelnen Therapiezyklen wird eine Therapiepause von jeweils 1 Woche empfohlen.

Die o. g. Therapieprotokolle finden Anwendung bei Patienten, bei denen eine Therapie mit Gemcitabin nicht angezeigt ist.

Im Rahmen des „FAC-Protokolls“ (Fluorouracil, Doxorubicin, Cyclophosphamid) bzw. „FEC-Protokolls“ (Fluorouracil, Epirubicin, Cyclophosphamid) wird Fluorouracil in einer Dosierung von 500 mg/m² intravenös als Bolus an Tag 1 eines Therapiezyklus angewendet; Wiederholung alle 3 Wochen.

In Kombination mit Cyclophosphamid (intravenös) und Methotrexat (CMF-Protokoll) wird Fluorouracil in einer Dosierung von 600 mg/m² intravenös als Bolus angewendet; Wiederholung alle 3 Wochen.

Im Rahmen des „klassischen“ CMF-Protokolls (Cylcophosphamid peroral, Methotrexat, Fluorouracil) wird Fluorouracil in einer Dosierung von 600 mg/m² intravenös als Bolus an den Tagen 1 und 8 eines Therapiezyklus angewendet;

Wiederholung alle 4 Wochen.

Für die adjuvante Chemotherapie des primären, invasiven Mammakarzinoms gilt in der Regel eine Therapiedauer von 6 Zyklen.

Bei Auftreten folgender toxischer Symptome ist die Behandlung mit Fluorouracil sofort abzubrechen:

Nach Wiederansteigen der Leukozyten (≥ 3.000/µl) bzw. der Thrombozyten (≥ 70.000/µl) kann die Behandlung mit einer ggf. reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden (siehe Tabelle), sofern nicht andere Nebenwirkungen (s. o.) einer Wiederaufnahme der Behandlung entgegenstehen.

Zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Fluorouracil bei Kindern liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor.

Bei gestörter Leber- oder Nierenfunktion sind keine Dosisreduktionen erforderlich. Nur im Fall einer gleichzeitig gestörten Leber- und Nierenfunktion sollten Dosisreduktionen erwogen werden, in schwereren Fällen um ein Drittel bis um die Hälfte.

Fluorouracil HEXAL wird intravenös als Bolus oder (Dauer-)Infusion appliziert.

Die Dauer der Behandlung (Anzahl der Wiederholungszy­klen) bei fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung liegt im Ermessen des Arztes und ist abhängig vom Ansprechen der Therapie (Nichtansprechen des Tumors, progressiver Erkrankung) und/oder Auftreten inakzeptabler Nebenwirkungen. Die Anzahl der Wiederholungszyklen in der adjuvanten Therapie ist abhängig vom Behandlungspro­tokoll.

Nur klare, farblose bis schwach gelbliche Lösungen verwenden! Bei Temperaturen unterhalb 15 °C kann die Lösung auskristallisieren. Trübe Lösungen oder solche, die einen Niederschlag zeigen, sind von der Anwendung auszuschließen. Nur frisch zubereitete Lösungen verwenden.

4.3    gegenanzeigen

Fluorouracil darf nicht angewendet werden:

Arzneimittelwechsel­wirkungen und Abschnitt 4.8)

Fluorouracil (5-FU) darf nicht zusammen mit Brivudin eingenommen bzw. angewendet werden. Die Wechselwirkung zwischen Brivudin und 5-FU ist potenziell tödlich (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 4.8). Brivudin ist ein potenter Hemmstoff des 5-FU-abbauenden Enzyms Dihydropyrimi­dindehydrogena­se (DPD) (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.5).

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Fluorouracil sollte nur von Ärzten angewendet werden, die in der Tumortherapie erfahren sind. Während der Initialphase sollte eine Hospitalisierung des Patienten erwogen werden.

Fluorouracil darf nur intravenös verabreicht werden.

Vor und während der Therapie mit Fluorouracil werden folgende Verlaufsunter­suchungen empfohlen:

Die DPD-Aktivität ist im Katabolismus von 5-Fluorouracil geschwindigke­itsbestimmend (siehe Abschnitt 5.2). Patienten mit DPD-Mangel haben daher ein erhöhtes Risiko für fluoropyrimidin­bedingte Toxizität, wie z. B. Stomatitis, Diarrhö, Schleimhauten­tzündung, Neutropenie und Neurotoxizität.

Eine durch DPD-Mangel bedingte Toxizität tritt gewöhnlich während des ersten Behandlungszyklus oder nach einer Dosiserhöhung auf.

Vollständiger DPD-Mangel

Ein vollständiger DPD-Mangel ist selten (0,01–0,5 % der Kaukasier). Patienten mit vollständigem DPD-Mangel haben ein hohes Risiko für lebensbedrohliche oder tödliche Toxizität und dürfen nicht mit Fluorouracil HEXAL behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Partieller DPD-Mangel

Ein partieller DPD-Mangel betrifft schätzungsweise 3–9 % der kaukasischen Bevölkerung. Patienten mit partiellem DPD-Mangel haben ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende und potenziell lebensbedrohliche Toxizität. Es sollte eine reduzierte Anfangsdosis in Betracht gezogen werden, um diese Toxizität zu begrenzen. Ein DPD-Mangel ist als ein Parameter zu betrachten, der in Verbindung mit anderen Routinemaßnahmen für eine Dosisreduktion zu berücksichtigen ist. Eine Reduzierung der Anfangsdosis kann die Wirksamkeit der Behandlung beeinflussen. Wenn keine schwerwiegende Toxizität vorliegt, können die nachfolgenden Dosen unter engmaschiger Überwachung erhöht werden.

Untersuchungen auf DPD-Mangel

Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung mit Fluorouracil HEXAL eine Phänotyp- und/oder GenotypUntersuchung durchzuführen, auch wenn Unsicherheiten hinsichtlich der optimalen Testmethoden vor der Behandlung bestehen. Geltende klinischen Leitlinien sind zu berücksichtigen.

Genotypische Charakterisierung des DPD-Mangels

Durch vor der Behandlung durchgeführte Untersuchungen auf seltene Mutationen des DPYD-Gens können Patienten mit DPD-Mangel identifiziert werden.

Die vier DPYD-Varianten c.1905+1G>A [auch bekannt als DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T und c.1236G>A/HapB3 können zu vollständig fehlender oder verringerter enzymatischer DPD-Aktivität führen. Auch andere seltene Varianten können ebenfalls mit einem erhöhten Risiko für schwere oder lebensbedrohliche Toxizität verbunden sein.

Es ist bekannt, dass bestimmte homozygote und komplex heterozygote Mutationen im DPYD-Genort (z. B. Kombinationen der vier Varianten mit mindestens einem Allel von c.1905+1G>A oder c.1679T>G) ein vollständiges oder nahezu vollständiges Fehlen der enzymatischen DPD-Aktivität zur Folge haben können.

Patienten mit bestimmten heterozygoten DPYD-Varianten (einschließlich der Varianten c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T und c.1236G>A/HapB3) haben ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Toxizität, wenn sie mit Fluoropyrimidinen behandelt werden.

Die Häufigkeit des heterozygoten c.1905+1G>A-Genotyps im DPYD-Gen bei kaukasischen Patienten beträgt etwa 1 %, 1,1 % für c.2846A>T, 2,6 – 6,3 % für c.1236G>A/HapB3-Varianten und 0,07 – 0,1 % für c.1679T>G.

Informationen zur Häufigkeit dieser vier DPYD-Varianten in anderen Populationen als Kaukasiern sind begrenzt. Gegenwärtig geht man davon aus, dass die vier DPYD-Varianten (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T und c.1236G>A/HapB3) praktisch nicht in Populationen afrikanischen (afroamerikanis­chen) oder asiatischen Ursprungs vorkommen.

Phänotypische Charakterisierung eines DPD-Mangels

Zur phänotypischen Charakterisierung des DPD-Mangels wird die Messung der Konzentrationen des endogenen DPD-Substrats Uracil (U) im Plasma vor Behandlungsbeginn empfohlen.

Erhöhte Uracil-Konzentrationen vor der Behandlung sind mit einem erhöhten Risiko für Toxizität verbunden. Trotz Unsicherheiten bezüglich der Uracil-Schwellenwerte, die einen vollständigen und partiellen DPD-Mangel definieren, sollte ein Uracilspiegel im Blut von ≥ 16 ng/ml und < 150 ng/ml als Indikator für einen partiellen DPD-Mangel angesehen und als ein erhöhtes Risiko für eine Fluoropyrimidin-Toxizität betrachtet werden. Ein Uracilspiegel im Blut von ≥ 150 ng/ml sollte als Indikator für einen vollständigen DPD-Mangel angesehen werden und als Risiko für lebensbedrohliche oder tödliche Fluoropyrimidin-Toxizität betrachtet werden.

5-Fluorouracil: Therapeutisches Arzneimittel Monitoring (Therapeutic Drug Monitoring, TDM)

TDM von 5-Fluorouracil kann die klinischen Ergebnisse bei Patienten, die Dauerinfusionen mit 5-Fluorouracil erhalten, verbessern indem es die Toxizität verringert und die Wirksamkeit erhöht. Die AUC sollte zwischen 20 und 30 mg x h/l liegen.

Brivudin darf nicht bei Patienten angewendet werden, die derzeit eine Krebs-Chemotherapie mit Fluorouracil erhalten oder innerhalb von 4 Wochen erhalten sollen (siehe auch Abschnitte 4.3, 4.5 und 4.8).

Die Wechselwirkung zwischen Brivudin und 5-FU ist potenziell tödlich. Es wurden Todesfälle aufgrund dieser Wechselwirkung berichtet. Daher muss eine Wartezeit von mindestens 4 Wochen zwischen dem Ende der Behandlung mit Brivudin und dem Beginn einer Therapie mit 5-FU eingehalten werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.5 und 4.8).

Im Falle einer versehentlichen Anwendung von Brivudin bei Patienten, die derzeit 5-FU erhalten, müssen alle Arzneimittel abgesetzt und wirkungsvolle Maßnahmen zur Reduzierung der Toxizität von 5-FU ergriffen werden: sofortige Einweisung ins Krankenhaus und alle Maßnahmen zur Verhütung systemischer Infektionen und Dehydratation. Ein Spezialzentrum für Vergiftungen (z. B. Giftnotrufzentrale) muss so schnell wie möglich kontaktiert werden, um eine geeignete Vorgehensweise gegen die 5-FU-Toxizität zu finden (siehe Abschnitte 4.3, 4.5 und 4.8).

Patienten, die Phenytoin gleichzeitig mit Fluorouracil einnehmen, sollten regelmäßig wegen eines erhöhten PhenytoinPlas­maspiegels untersucht werden.

Die Behandlung mit Fluoropyrimidinen wurde mit Kardiotoxizität, einschließlich Myokardinfarkt, Angina pectoris, Arrhythmien, Myokarditis, kardiogener Schock, plötzlicher Tod, Stress-Kardiomyopathie (Tako-Tsubo-Syndrom) und Veränderungen im EKG (einschließlich in sehr seltenen Fällen Verlängerung des QT-Intervalls) in Verbindung gebracht. Diese unerwünschten Ereignisse treten häufiger bei Patienten auf, die eine kontinuierliche Infusion mit 5-Fluorouracil erhalten, als bei solchen, die eine Bolusinjektion erhalten. Eine anamnestisch bekannte koronare Herzkrankheit kann ein Risikofaktor für einige kardiale Nebenwirkungen sein. Vorsicht ist daher bei der Behandlung von Patienten angezeigt, bei denen während der Behandlungszyklen Brustschmerzen aufgetreten sind, sowie bei Patienten mit bekannter Herzerkrankung. Während der Behandlung mit Fluorouracil sollte die Herzfunktion regelmäßig überwacht werden. Im Falle einer schweren Kardiotoxizität soll die Behandlung abgebrochen werden.

Fluorouracil kann zu Kardiotoxizität führen. Besondere Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten geboten, die bei vorhergehenden Behandlungszyklen Schmerzen in der Brust hatten oder in ihrer Anamnese Herzprobleme aufweisen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Fluorouracil und oralen Antikoagulanzien (Blutgerinnun­gshemmern) ist der QuickWert engmaschig zu kontrollieren.

Nach der Markteinführung wurden Fälle von Enzephalopathien (einschließlich hyperammonämische Enzephalopathie und Leukenzephalo­pathie, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom [PRES]) berichtet, die mit der Behandlung mit 5-Fluorouracil im Zusammenhang standen. Zu den Anzeichen und Symptomen einer Enzephalopathie zählen Veränderungen des mentalen Zustands, Verwirrtheit, Desorientierung, Koma oder Ataxie. Falls eins dieser Symptome auftritt, soll die Behandlung sofort unterbrochen werden und die Ammoniakwerte im Serum bestimmt werden. Bei erhöhten Ammoniak-Serumwerten ist eine ammoniaksenkende Behandlung einzuleiten. Hyperammonämische Enzephalopathie tritt oft zusammen mit Laktatazidose auf.

Nach der Markteinführung wurden Fälle von Tumorlysesyndromen berichtet, die mit der Behandlung mit Fluorouracil im Zusammenhang standen. Patienten mit einem erhöhten Risiko für ein Tumorlysesyndrom (z. B. mit Nierenfunktion­sstörung, Hyperurikämie, hoher Tumorlast, schnellem Fortschreiten der Erkrankung) sollten engmaschig überwacht werden. Vorbeugende Maßnahmen (z. B. Hydratation, Korrektur hoher Harnsäurespiegel) sollten in Betracht gezogen werden.

Vorsicht ist bei der Verabreichung von Fluorouracil an Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion geboten. Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion kann ein erhöhtes Risiko für Hyperammonämie und hyperammonämische Enzephalopathie bestehen.

Patienten sollten gesondert auf die Möglichkeit des Auftretens von Stomatitis/Mu­kositis, Durchfall und Blutungen (insbesondere aus dem Magen-Darm-Bereich) hingewiesen werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, beim Auftreten erster entsprechender Anzeichen den behandelnden Arzt aufzusuchen.

Schädigungen der Darmwand erfordern eine dem Schweregrad entsprechende symptomatische Behandlung, z. B. Flüssigkeitsersatz. Leichte Diarrhö kann auf Antidiarrhoika ansprechen. Bei mäßiger bis schwerer Diarrhö reichen sie jedoch nicht aus.

Im zeitlichen Zusammenhang mit einer Fluorouracil-Therapie sollten aktive Impfungen nicht durchgeführt werden. Der Kontakt mit Polioimpflingen sollte vermieden werden.

Folinsäure kann das Toxizitätsrisiko von Fluorouracil, besonders bei älteren oder geschwächten Patienten, verstärken. Die häufigsten Anzeichen, die dosislimitierend sein können, sind Leukopenie, Mukositis, Stomatitis und/oder Diarrhö. Wenn Folinsäure und Fluorouracil in Kombination angewandt werden, muss die Fluorouracil-Dosierung beim Auftreten von Toxizität stärker reduziert werden, als bei alleiniger Gabe von Fluorouracil.

Die Kombinationsbe­handlung mit Fluorouracil und Folinsäure sollte bei Patienten mit Symptomen einer gastrointestinalen Toxizität, unabhängig vom Schweregrad, weder eingeleitet noch aufrechterhalten werden, bis der Patient keine Symptome mehr zeigt.

Da Diarrhö ein Zeichen gastrointestinaler Toxizität sein kann, müssen Patienten, die sich mit einer Diarrhö vorstellen, sorgfältig überwacht werden, bis der Patient keine Symptome mehr zeigt, da eine rasche klinische, zum Tod führende Verschlechterung auftreten kann. Wenn Diarrhö und/oder Stomatitis auftritt, ist es ratsam, die Dosis von Fluorouracil zu reduzieren, bis die Symptome vollständig abgeklungen sind. Besonders ältere Patienten und Patienten, die aufgrund ihrer Erkrankung in einem schlechten Allgemeinzustand sind, unterliegen einem erhöhten Risiko für das Auftreten dieser Toxizitäten. Daher ist bei der Behandlung dieser Patienten besondere Vorsicht geboten.

Bei älteren Patienten und Patienten, die sich einer vorhergehenden Strahlentherapie unterzogen haben, wird empfohlen, mit einer reduzierten Dosierung von Fluorouracil zu beginnen.

Aufgrund der potenziell mutagenen und karzinogenen Wirkung gelten für das Pflegepersonal und die Ärzte erhöhte Sicherheitsvor­schriften. Beim Umgang mit Fluorouracil ist jeder Kontakt mit der Haut und den Schleimhäuten zu vermeiden. Die Zubereitung muss mit Hilfe eines absolut aseptischen Arbeitsverfahrens erfolgen. Die Verwendung einer Werkbank mit vertikaler Luftströmung (LAF) wird empfohlen. Beim Umgang mit Fluorouracil muss Schutzkleidung getragen werden.

Schwangeres Personal ist vom Umgang mit Fluorouracil auszuschließen.

Zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Fluorouracil bei Kindern liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor.

Fluorouracil HEXAL enthält 39,5–41 mg Natrium pro Durchstechflasche mit 5 ml Injektionslösung, 79–82 mg Natrium pro Durchstechflasche mit 10 ml Injektionslösung, 158–164 mg Natrium pro Durchstechflasche mit 20 ml Injektionslösung und 790–820 mg Natrium pro Durchstechflasche mit 100 ml Injektionslösung entsprechend 2 %, 4 %, 8 % und ca. 40 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/kochsal­zarmer) Diät.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Alle Behandlungsmaßnah­men, die den Allgemeinzustand des Patienten verschlechtern oder die Knochenmarkfun­ktionen beeinträchtigen (z. B. andere Zytostatika), können die Toxizität von Fluorouracil erhöhen.

Fluorouracil kann die kutane Toxizität von Strahlentherapien verstärken.

Folinsäure verstärkt die Wirkung von Fluorouracil. Als klinische Folge dieser Wechselwirkung können schwerwiegende, z. T. letal verlaufende Diarrhöen auftreten. Eine Häufung derartiger Todesfälle wurde bei einem Applikationsschema von wöchentlich einmal einem i.v.-Bolus von 600 mg/m2 Körperoberfläche Fluorouracil in Kombination mit Folinsäure berichtet.

Das Enzym Dihydropyrimi­dindehydrogena­se (DPD) spielt eine wichtige Rolle für den Abbau von Fluorouracil. Nukleosidanaloga wie Brivudin können zu einer starken Erhöhung der Plasmakonzentration von Fluorouracil oder anderen Fluoropyrimidinen und damit einhergehend zu toxischen Reaktionen führen.

Es wurde eine klinisch signifikante Wechselwirkung (potenziell tödlich) zwischen Brivudin und Fluoropyrimidinen (z. B. Capecitabin, Fluorouracil, Tegafur, Flucytosin, usw.) beschrieben (siehe auch Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.8). Brivudin hemmt durch seinen Hauptmetaboliten Bromvinyluracil (BVU) die Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) irreversibel. DPD ist ein Enzym, das den Metabolismus sowohl von natürlichen Nukleosiden (z. B. Thymidin) als auch von Pyrimidin-Derivaten (Fluoropyrimidine), wie Capecitabin oder Fluorouracil (5-FU), reguliert. Die Hemmung des Enzyms führt zu einer Akkumulation und verstärkten Toxizität von Fluoropyrimidinen.

Es wurde der klinische Nachweis erbracht, dass bei gesunden Erwachsenen nach einer Behandlung mit Brivudin (125 mg einmal täglich für 7 Tage) die volle Funktionstüchtig­keit von DPD 18 Tage nach Einnahme der letzten Brivudin-Dosis wiederhergeste­llt war.

Dennoch darf Brivudin nicht bei Patienten angewendet werden, die derzeit eine Krebs-Chemotherapie mit 5-FU erhalten oder innerhalb von 4 Wochen erhalten sollen (siehe auch Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.8).

Es muss ein zeitlicher Abstand von mindestens 4 Wochen zwischen dem Ende der Behandlung mit Brivudin und dem Beginn einer Therapie mit 5-FU eingehalten werden.

Im Falle einer versehentlichen Anwendung von Brivudin bei Patienten, die derzeit 5-FU erhalten, müssen alle Arzneimittel abgesetzt und wirkungsvolle Maßnahmen zur Verringerung der Toxizität von 5-FU ergriffen werden: sofortige Einweisung ins Krankenhaus und alle Maßnahmen zur Verhütung systemischer Infektionen und Dehydration. Ein Spezialzentrum für Vergiftungen (z. B. Giftnotrufzentrale) muss so schnell wie möglich kontaktiert werden, um eine geeignete Vorgehensweise gegen die 5-FU-Toxizität zu finden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.8). Symptome einer Intoxikation mit 5-FU sind Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, und in schweren Fällen Stomatitis, Mukositis, toxische epidermale Nekrolyse, Neutropenie und Knochenmarkde­pression.

Bei gleichzeitiger Gabe von Phenytoin und Fluorouracil wurde über eine Erhöhung der Plasmakonzentration von Phenytoin berichtet, die zu Symptomen einer Phenytoin-Intoxikation führten (siehe Abschnitt 4.4).

Cimetidin, Metronidazol und Interferone können den Plasmaspiegel von Fluorouracil erhöhen. Dies kann die toxischen Wirkungen von Fluorouracil verstärken.

Bei Patienten, die zusätzlich zu Cyclophosphamid, Methotrexat und Fluorouracil ein Diuretikum vom Thiazid-Typ erhielten, sank die Granulozytenzahl stärker als nach gleichen Zytostatika-Zyklen ohne Thiazid.

In Einzelfällen wurde bei mit Warfarin behandelten Patienten, die zusätzlich Fluorouracil allein oder in Kombination mit Levamisol erhielten, ein Abfall des Quick-Wertes beobachtet.

Unter Behandlung mit Fluorouracil und Levamisol werden häufig hepatotoxische Wirkungen (Anstieg von alkalischer Phosphatase, Transaminasen oder Bilirubin) beobachtet.

Bei Patientinnen mit Mammakarzinom, die eine Kombinationsbe­handlung mit Cyclophosphamid, Methotrexat, Fluorouracil und Tamoxifen erhielten, zeigte sich ein erhöhtes Risiko für das Auftreten thromboembolischer Ereignisse.

Bei gleichzeitiger Gabe von Vinorelbin und Fluorouracil/Fo­linsäure können schwere Mukositiden mit Todesfolge auftreten.

Die Nachweismethoden für Bilirubin und für 5-Hydroxyindoles­sigsäure im Harn können erhöhte oder falsch positive Werte ergeben.

Allgemeine Hinweise

Zytostatika können die Antikörperbildung nach Influenzaimpfung mindern.

Zytostatika können das Risiko einer Infektion nach Lebendimpfung erhöhen.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Fluorouracil kann erbgutschädigend wirken und darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Chemotherapie und bis zu 6 Monate danach für eine wirksame Empfängnisverhütung sorgen. Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.

Fluorouracil darf während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fluorouracil kann erbgutschädigend wirken. Männern, die mit Fluorouracil behandelt werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Therapie über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Fluorouracil kann durch Übelkeit und Erbrechen indirekt zu einer Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit oder der Fähigkeit zur Bedienung von Maschinen führen. Daher sollte während der Behandlung mit Fluorouracil das Führen von Kraftfahrzeugen und Bedienen von Maschinen unterlassen werden.

4.8    nebenwirkungen

Die häufigsten und bedeutsamsten Nebenwirkungen von Fluorouracil sind die Knochenmarkto­xizität und gastrointestinale Symptome.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig: Immunsuppression mit erhöhter Infektionsrate, Infektionen

Gelegentlich: Sepsis

Sehr häufig: Eine Myelosuppression tritt sehr häufig auf und ist eine der dosislimitierenden Nebenwirkungen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Neutropenien und Thrombozytopenien leichten bis schwersten Grades, Leukopenien, Anämie, Agranulozytose und Panzytopenie wurden beschrieben.

Häufig: febrile Neutropenie

Das Ausmaß der Myelosuppression (NCI-Grad I-IV) ist abhängig von der Applikationsart (i.v.-Bolusinjektion oder i.v.-Dauerinfusion) und der Dosierung. Eine Neutropenie tritt nach jedem Behandlungskurs mit i.v.-Bolusinjektionen bei adäquater Dosierung auf (Nadir: 9.-14. [-20.] Behandlungstag; Normalwerte: i. d. R. nach dem 30. Tag).

Selten: generalisierte allergische Reaktionen bis zum anaphylaktischen Schock

Selten: Anstieg des Gesamt-Thyroxins (T4) und Gesamt-Trijodthyronins (T3) im Serum ohne Anstieg des freien T4 und des TSH und ohne klinische Zeichen einer Hyperthyreose

Sehr häufig: Hyperurikämie

Nicht bekannt: Laktatazidose, Tumorlysesyndrom

Gelegentlich: Funktionsstörungen des zentralen Nervensystems, wie extrapyramidal­motorische, zerebellare oder kortikale Störungen können auftreten. Sie sind gewöhnlich reversibel. Nystagmus, Kopfschmerzen, Schwindel, Parkinson-Symptome, Pyramidenbahnze­ichen und Euphorie

Selten: periphere Neuropathie (in Kombination mit einer Radiotherapie)

Sehr selten: Geschmacksstörun­gen, (Leuko-)Enzephalopathien mit Symptomen wie Ataxie, akutes Kleinhirnsyndrom, Sprachstörungen, Verwirrtheit, Orientierungsstörun­gen, Muskelschwäche, Aphasie, Krampfanfällen oder Koma

Nicht bekannt: hyperammonämische Enzephalopathie, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)

Gelegentlich: übermäßiger Tränenfluss, verschwommenes Sehen, Störungen der Augenmotilität, Optikusneuritis, Diplopie, Visusminderung, Photophobie, Konjunktivitis, Blepharitis, narbenbedingtes Ektropium, Fibrosen des Tränenkanals

Sehr häufig: Ischämie-typische EKG-Veränderungen

Häufig: Angina pectoris-ähnliche Brustschmerzen

Gelegentlich: Herzrhythmusstörun­gen, Myokardischämie, Myokarditis, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, dilatative Kardiomyopathie, kardiogener Schock

Sehr selten: Herzstillstand, plötzlicher Herztod

Nicht bekannt: Perikarditis, Stress-Kardiomyopathie (Tako-Tsubo-Syndrom)

Kardiotoxische Nebenwirkungen treten meist während oder wenige Stunden nach dem 1. Anwendungszyklus auf. Für Patienten mit vorbestehender Herzkrankheit oder Kardiomyopathie besteht ein erhöhtes Risiko, kardiotoxische Nebenwirkungen zu entwickeln.

Gelegentlich: Hypotonie

Selten: zerebrale, intestinale und periphere Ischämien, Raynaud-Syndrom, Thromboembolien, Thrombophlebitis

Sehr häufig: Bronchospasmen, Epistaxis

Sehr häufig: Gastrointestinale Nebenwirkungen treten häufig auf und können lebensbedrohlich sein. Mukositis (Stomatitis, Pharyngitis, Ösophagitis, Proktitis), Anorexie, wässrige Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen leichten bis schwersten Grades wurden beschrieben (siehe Abschnitt 4.4).

Der Schweregrad (NCI-Grad I-IV) gastrointestinaler Nebenwirkungen ist abhängig von der Dosierung und der Applikationsart. Bei i.v.-Dauerinfusion erweist sich eher die Stomatitis als die Myelosuppression als dosislimitierend.

Gelegentlich: Dehydratation, Ulzerationen und Blutungen im Magen-Darm-Bereich, Nekrosenabstoßung

Nicht bekannt: Pneumonatosis intestinalis

Gelegentlich: Leberzellschädi­gungen, steinlose Cholezystitis

Sehr selten: Lebernekrosen (teilweise mit letalem Verlauf)

Sehr häufig: Alopezie, das sogenannte Hand-Fuß-Syndrom mit Dysästhesien sowie Rötung, Schwellung, Schmerzen und Abschuppung der Haut an Handflächen und Fußsohlen tritt sehr häufig nach i.v.-Dauerinfusion und häufig nach i.v.-Bolusinjektion auf.

Gelegentlich: Exantheme, Veränderungen der Haut (trockene Haut, Erosionen/Fissuren, Erythema, juckender makulopapulärer Hautausschlag), Dermatitis, Urtikaria, Photosensibilität, Hyperpigmentierung der Haut und streifenförmige Hyperpigmentierung oder Pigmentverlust im Bereich des Venenverlaufs, Nagelveränderungen (z. B. diffuse oberflächliche blaue Pigmentierung, Hyperpigmentierung, Nageldystrophie, Schmerzen und Verdickung des Nagelbetts, Paronychie), Onycholyse

Nicht bekannt: kutaner Lupus erythematodes

Sehr häufig: Fieber, verzögerte Wundheilung, Abgeschlagenheit, allgemeine Schwäche, Müdigkeit, Antriebslosigkeit

Brivudin kann mit Chemotherapeutika vom Fluoropyrimidin-Typ interagieren. Diese Wechselwirkung, die zu einer erhöhten Fluoropyrimidin-Toxizität führt, ist potenziell tödlich (siehe auch Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.5).

Symptome einer Intoxikation mit Fluoropyrimidin-haltigen Arzneimitteln sind Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und in schweren Fällen Stomatitis, Mukositis, toxische epidermale Nekrolyse, Neutropenie und Knochenmarkde­pression (siehe auch Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.5).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

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anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Symptome einer Überdosierung

Als Folge einer Überdosierung treten meist folgende Nebenwirkungen verstärkt auf: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, schwere Schleimhauten­tzündungen, Ulzerationen und Blutungen im Magen-Darm-Bereich, Knochenmarkde­pression (Thrombozytopenie, Leukozytopenie, Agranulozytose).

Therapie von Überdosierungen

Beim Auftreten von Intoxikationser­scheinungen sollte die Applikation von Fluorouracil abgebrochen werden. Es sind symptomatische Behandlungsmaßnah­men einzuleiten.

Die Therapie einer ausgeprägten Myelosuppression muss unter stationären Bedingungen erfolgen. Sie besteht unter Umständen in der Substitution der fehlenden Blutbestandteile und antibiotischer Therapie. Die Verlegung des Patienten in einen keimfreien Raum kann notwendig werden.

Hämatologische Kontrollen sollten bis 4 Wochen nach einer Überdosierung erfolgen.

5.   pharmakologische eigenschaften

5.1   pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Antimetaboliten (Pyrimidin-Analoga) ATC-Code: L01BC02

Fluorouracil ist ein selbst nicht antineoplastisch wirksames synthetisches fluoriertes Pyrimidinderivat. Die Hemmung der Zellteilung erfolgt nach Metabolisierung durch die aktiven Metaboliten 5-Fluorouridintrip­hosphat (FUTP) und 5-Fluorodesoxyu­ridinmonophos­phat (FdUMP).

Bekannte Wirkmechanismen

Die Hemmeffekte zeigen sich vor allem in Zellen, die schnell wachsen und so in höherem Umfang Fluorouracil aufnehmen.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Halbwertszeit

Nach intravenöser Applikation von Fluorouracil (5-FU) beträgt die (monophasische) Eliminationshal­bwertszeit 1020 Minuten und ist dosisabhängig; über eine biphasische Halbwertszeit von 8 bzw. 40 Minuten wurde berichtet.

3 Stunden nach Applikation sind 5-FU-Plasmaspiegel nicht mehr messbar.

Verteilung

Die Verteilung entspricht der gesamten Körperflüssigkeit. Fluorouracil penetriert die Blut-Liquor-Schranke.

Biotransformation

Ca. 85 % der applizierten Dosis werden metabolisiert. Aktive Metaboliten sind das intrazellulär gebildete 5-Fluorouridintrip­hosphat (FUTP) und 5-Fluorodesoxyu­ridinmonophos­phat (FdUMP). Neben den aktiven Metaboliten wird Fluorouracil hauptsächlich in der Leber zu inaktiven Metaboliten (Hauptmetaboliten: 5-Fluorouridin, 5-Fluorodesoxyuridin) umgewandelt und zu Uracil katabolisiert. Kohlendioxid, Harnstoff und andere Metaboliten entstehen ebenfalls.

Ausscheidung

15 % der applizierten Menge werden innerhalb von 6 Stunden unverändert renal ausgeschieden, davon ca. 90 % innerhalb der ersten Stunde.

5-Fluorouracil wird durch das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) weiter zu dem deutlich weniger toxischen Dihydro-5-fluorouracil (FUH2) katabolisiert. Das Enzym Dihydropyrimidinase spaltet den Pyrimidin-Ring zu 5-Fluoroureidopro­pionsäure (FUPA). Schließlich spaltet die ß-Ureido-Propionase FUPA zu α-Fluoro-ß-alanin (FBAL), das mit dem Urin ausgeschieden wird. Die Aktivität der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) ist geschwindigke­itsbestimmend. Ein Mangel an DPD kann zu einer erhöhten Toxizität von 5-Fluorouracil führen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Akute Toxizität

Siehe Abschnitt 4.9

Chronische Toxizität

Fluorouracil wirkt bevorzugt auf proliferierende Zellen, daher kommt es vor allem zu Knochenmarkde­pression und Schäden an der Schleimhaut des Gastrointesti­naltrakts.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial

Fluorouracil erwies sich in verschiedenen Tests zur Mutagenität in vitro und in vivo als mutagener Wirkstoff. Es besteht der Verdacht auf eine mutagene Wirkung im Menschen.

Aus Tierversuchen mit Fluorouracil liegen keine Hinweise auf eine tumorerzeugende Wirkung vor. Fluorouracil gehört jedoch in eine Substanzklasse, die tumorerzeugende Effekte erwarten lässt.

Reproduktionsto­xizität

Untersuchungen zur Fertilität und Teratogenität an verschiedenen Tierspezies ergaben Hinweise auf ein embryotoxisches und teratogenes Potenzial sowie auf eine Beeinträchtigung der Fertilität und des Reproduktionsver­haltens.

6.   pharmazeutische angaben

6.1   liste der sonstigen bestandteile

Natriumhydroxid Wasser für Injektionszwecke

6.2    inkompatibilitäten

Fluorouracil HEXAL darf nur mit physiologischer Kochsalzlösung oder 5%iger Glucoselösung verdünnt werden. Fluorouracil HEXAL darf nicht mit anderen Substanzen in einer Infusion vermischt werden.

Über Inkompatibilitäten mit folgenden Substanzen wurde berichtet: Calciumfolinat, Carboplatin, Cisplatin, Cytarabin, Diazepam, Doxorubicin, Droperidol, Filgrastim, Galliumnitrat, Methotrexat, Metoclopramid, Morphin, Ondansetron, Vinorelbin, parenterale Ernährungslösungen.

Calciumfolinat

Fluorouracil darf nicht mit Calciumfolinat in der gleichen Infusion gemischt werden, da sich ein Präzipitat bilden kann. Es wurde gezeigt, dass Fluorouracil 50 mg/ml mit Calciumfolinat 20 mg/ml, mit oder ohne Dextrose 5 % in Wasser inkompatibel ist, wenn es in verschiedenen Mengen gemischt und in Behältern aus Polyvinylchlorid bei 4 °C, 23 °C oder 32 °C gelagert wurde.

6.3    dauer der haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflaschen

2 Jahre

Haltbarkeit nach Anbruch

Die Durchstechflaschen sind zur Einmalentnahme bestimmt. Nach Anbruch Reste verwerfen.

Haltbarkeit nach Verdünnung

Die chemische und physikalische Stabilität nach Zumischung zu 5%iger Glucoselösung oder 0,9%iger Natriumchlori­dlösung wurde bei Lagerung unter Raumtemperatur für 24 Stunden nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort angewendet werden. Sofern nicht sofort angewendet, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise 24 Stunden bei 2–8 °C nicht überschreiten, wenn die Verdünnung nicht unter kontrollierten und validierten, aseptischen Bedingungen stattgefunden hat.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Die Durchstechflasche vor Licht geschützt im Umkarton zwischen 15 °C und 25 °C aufbewahren. Nicht im Kühlschrank aufbewahren oder einfrieren.

Bei Aufbewahrung bei niedrigen Temperaturen ist die Bildung von Präzipitaten möglich. Vor Anwendung muss daher geprüft werden, ob sich Präzipitate gebildet haben. Diese können durch Erwärmen auf 40–60 °C und kräftiges Schütteln wieder aufgelöst werden. Die Qualität des Produkts wird dadurch nicht beeinträchtigt. Vor der Anwendung auf Körpertemperatur abkühlen lassen.

Entnehmen Sie die Lösung erst kurz vor dem Gebrauch aus der Durchstechflasche. Verwenden Sie nur klare, farblose bis leicht gelbliche Lösungen.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Injektionslösung in Durchstechflaschen aus Klarglas (Typ I) mit teflonisierten Chlorbutylstopfen und Aluminiumverschlus­s.

Originalpackungen mit

1 und 10 Durchstechflas­che/n mit 5 ml Injektionslösung, entsprechend 250 mg Fluorouracil.

1 und 10 Durchstechflas­che/n mit 10 ml Injektionslösung, entsprechend 500 mg Fluorouracil.

1, 5 und 10 Durchstechflas­che/n mit 20 ml Injektionslösung, entsprechend 1.000 mg Fluorouracil.

1, 5 und 10 Durchstechflas­che/n mit 100 ml Injektionslösung, entsprechend 5.000 mg Fluorouracil.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Wegen der potenziell mutagenen und karzinogenen Wirkung gelten für das Pflegepersonal und die Ärzte erhöhte Sicherheitsvor­schriften.

Beim Umgang mit Fluorouracil ist jeder Kontakt mit der Haut und den Schleimhäuten zu vermeiden.

Vorsichtsmaßnahmen sollten getroffen werden, damit ein versehentlicher Kontakt des Arzneimittels mit den Augen vermieden wird. Im Falle eines Kontaktes mit den Augen, sind diese mit sehr viel Wasser und/oder 0,9%iger Kochsalzlösung auszuspülen.

Die Zubereitung muss mit Hilfe eines absolut aseptischen Arbeitsverfahrens erfolgen. Die Verwendung einer Werkbank mit vertikaler Luftströmung (LAF) wird empfohlen. Beim Umgang mit Fluorouracil muss Schutzkleidung getragen werden.

Schwangeres Personal ist vom Umgang mit Fluorouracil auszuschließen.

7.    inhaber der zulassung

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908–0

Telefax: (08024) 908–1290

E-Mail:

8.   zulassungsnummer

84261.00.00

9.   datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 27. Juli 2011

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 26. Oktober 2015

10.    stand der information

November 2021