Foscan - Zusammengefasste Informationen

Foscan 1 mg/ml Injektionslösung

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jeder ml enthält 1 mg Temoporfin.

Sonstige Bestandteile _ mit bekannter Wirkung:

Jeder ml enthält 376 mg Ethanol und 560 mg Propylenglycol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Injektionslösung

Dunkelviolette Lösung

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Foscan wird angewendet in der palliativen Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Plattenepithel­karzinom im Kopf- und Halsbereich nach Versagen vorangegangener Therapien und bei ihrer Nichteignung für Strahlentherapie, operative Entfernung oder systemische Chemotherapie.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die photodynamische Behandlung mit Foscan darf nur in onkologischen Spezialeinrichtun­gen durchgeführt werden, in denen die Behandlung von Patienten durch ein multidisziplinäres Team beurteilt wird und unter der Aufsicht von Medizinern erfolgt, die in der photodynamischen Therapie erfahren sind.

Dosierung

Die Dosis beträgt 0,15 mg/kg Körpergewicht.

Kinder und Jugendliche

Für Foscan gibt es keine Indikation für die Anwendung bei Kindern oder Jugendlichen.

Art der Anwendung

Foscan wird über eine intravenöse Verweilkanüle in eine große Vene einer proximalen Extremität, vorzugsweise in der Ellenbogengrube, als langsame intravenöse Einzelinjektion über einen Zeitraum von nicht weniger als 6 Minuten verabreicht. Die Durchgängigkeit der Verweilkanüle ist vor Injektionsbeginn zu prüfen und es müssen alle erforderlichen Vorsichtsmaßnahmen gegen eine Extravasation ergriffen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Kombination der bernsteinfarbenen Glasampulle mit der dunkelvioletten Färbung der Lösung macht es unmöglich, eine Sichtprüfung auf Ausfällungen durchzuführen. Folglich muss als Vorsichtsmaßnahme der in der Packung mitgelieferte Filter verwendet werden. Foscan darf nicht verdünnt oder mit Natriumchlorid oder einer sonstigen wässerigen Lösung gespült werden.

Die notwendige Foscandosis wird als langsame intravenöse Einzelinjektion über einen Zeitraum von nicht weniger als 6 Minuten verabreicht. 96 Stunden nach Foscan-Injektion wird das Tumorgebiet durch einen zugelassenen Laser mit 652 nm Wellenlänge belichtet. Die Belichtung mit einer Mikrolinsenfaser muss die gesamte Tumoroberfläche erfassen. Wann immer möglich, muss der beleuchtete Bereich 0,5 cm über den Tumorrand hinausgehen.

Die Belichtung muss nicht weniger als 90 Stunden und nicht mehr als 110 Stunden nach der Foscan-Injektion erfolgen.

Die erforderliche Lichtdosis beträgt 20 J/cm2 und wird mit einer Strahlungsleistung von 100 mW/cm2 auf die Tumoroberfläche aufgebracht, d.h. die Belichtung dauert circa 200 Sekunden.

Jedes Feld wird nur einmal bei jeder Behandlung beleuchtet. Mehrere, einander nicht überlappende Felder können beleuchtet werden. Es muss sichergestellt werden, dass kein Gewebebereich mehr als die beabsichtigte Lichtdosis erhält. Außerhalb des Zielbereichs liegendes Gewebe muss vollständig abgeschirmt werden, um eine Photoaktivierung durch gestreutes oder reflektiertes Licht zu vermeiden.

Ein zweiter Behandlungszyklus kann nach fachlicher Entscheidung des behandelnden Arztes bei Patienten erfolgen, bei denen zusätzliche Nekrotisierung des Tumors und dessen Entfernung möglich erscheint. Zwischen den Behandlungen wird ein Mindestzeitabstand von 4 Wochen empfohlen.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Porphyrie oder andere, durch Licht exazerbierte Erkrankungen. Überempfindlichkeit gegen Porphyrine. Tumore, von denen man weiß, dass sie im Belichtungsfeld oder in dessen Nachbarschaft ein wichtiges Blutgefäß erodieren. Ein geplanter chirurgischer Eingriff innerhalb der nächsten 30 Tage. Gleichzeitig bestehende Augenerkrankung, die innerhalb der nächsten 30 Tage eine Spaltlampenun­tersuchung erforderlich machen wird. Gleichzeitige Behandlung mit einem photosensibili­sierenden Wirkstoff.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Alle mit Foscan behandelten Patienten werden zeitweilig verstärkt lichtempfindlich sein. Während der ersten 15 Tage nach einer Injektion müssen Vorsichtsmaßnahmen ergriffen werden, um Haut und Augen vor direktem Sonnenlicht oder heller Raumbeleuchtung zu schützen.

Lichtempfindlichke­itsreaktionen der Haut werden durch sichtbares Licht verursacht, so dass UV-Licht blockierende Sonnencremes keinen Schutz bieten. Es ist wichtig, dass Patienten sich schrittweise wieder normalem Licht aussetzen (siehe Lichtschutzem­pfehlungen für Patienten am Ende dieses Abschnittes).

Für 6 Monate nach der Foscangabe sollte der Injektionsarm nicht für längere Zeit direktem Sonnenlicht ausgesetzt sein. Zum Schutz des Injektionsarms wird als Vorsichtsmaßnahme das Tragen eines farbigen langärmligen Hemdes empfohlen, wenn ein längerer Aufenthalt im Freien geplant wird.

Behandelnde Ärzte sollten beachten, dass die meisten Nebenwirkungen der photodynamischen Therapie lokale Effekte sind, die als Konsequenz der Photoaktivierung des Wirkstoffes auftreten. Die Photoaktivierung bewirkt eine lokale Schädigung des Gewebes, die sich in Form einer akuten Entzündungsreaktion äußert, üblicherweise als Ödeme und Schmerzen, gefolgt von einer Nekrose. Der photodynamische Effekt kann auch das benachbarte Gewebe schädigen und so zu Fisteln, Perforation, Gefäßschädigung oder zu einer Infektion mit nachfolgender Sepsis führen. Das dem Tumor benachbarte gesunde Gewebe sollte daher während der Photoaktivierung durch geeignete Belichtungsver­fahren bzw. Abdecken geschützt werden. Eine proaktive Behandlung der lokalen

Effekte und das Vermeiden der Photoaktivierung im gesunden Gewebe sind zur Risikominderung sehr wichtig.

Es muss sorgfältig darauf geachtet werden, dass eine Extravasation am Injektionsort vermieden wird. Sollte ein Extravasat auftreten, muss der betroffene Bereich mindestens 3 Monate lang vor Licht geschützt werden. Ein Nutzen einer Injektion des Extravationsbezirks mit einer anderen Substanz ist nicht bekannt.

Nebenwirkungen wie Cholangitis, Cholecystitis, Leberabszess und Ösophagusperfo­ration wurden bei Behandlung maligner biliärer Stenosen und von Mesotheliomen (Einsatz außerhalb der zugelassenen Indikation) berichtet. Nach Photoaktivierung besteht die Gefahr einer Schädigung des benachbarten Gewebes.

Wurde Foscan innerhalb der vorangegangenen 30 Tage angewendet, dürfen ungeplante Eingriffe oder Notoperationen nur dann durchgeführt werden, wenn sie absolut unerlässlich sind und der potentielle Nutzen größer als das Risiko für den Patienten ist. Während dieser Eingriffe müssen alle Vorsichtsmaßnahmen eingehalten werden, um die direkte Beleuchtung des Patienten durch unabgeschirmte OP-Lampen zu verhindern. Es wird die Verwendung von Stirnlampen empfohlen.

Einige Pulsoxymeter können Licht einer Wellenlänge abgeben, die derjenigen ähnlich ist, die für die Photoaktivierung von Foscan eingesetzt wird. Pulsoxymeter müssen mindestens alle 10–15 Minuten neu positioniert werden, um lokale Hautverbrennungen zu vermeiden.

In Abschnitt 4.8 aufgeführte Schmerzen, mit Ausnahme von Schmerzen an der Injektionsstelle, können die Anwendung von NSAR Präparaten oder Opiatanalgetika für eine kurze Zeitspanne nach der Behandlung erfordern. Schmerzen treten am Tag nach der Belichtung auf und halten üblicherweise 2 bis 4 Wochen an.

Die Belichtung der Atemwege kann zu lokalen Entzündungsre­aktionen und Ödemen führen. Für die daraus resultierenden Komplikationen (z.B. Dyspnoe oder sogar Atemwegsobstruk­tion, u.U. mit Notwendigkeit zur Intubation oder Tracheotomie) sollte Vorsorge getroffen werden. Eine prophylaktische Behandlung mit Kortikosteroiden sollte in Erwägung gezogen werden.

In einem Beratungsgespräch sind die Patienten vom Arzt darüber zu informieren, dass die folgenden, in der Gebrauchsinfor­mation angeführten Vorsichtsmaßnahmen eingehalten werden müssen:

Dieses Arzneimittel enthält 48 Vol.-% Ethanol (Alkohol), d.h. bis zu 4,2 g pro Dosis, entsprechend 84 ml Bier oder 35 ml Wein pro Dosis. Es ist daher bei alkoholabhängigen Patienten schädlich. Dies ist ferner bei schwangeren oder stillenden Frauen, Kindern und Hochrisikogruppen wie Patienten mit Lebererkrankungen oder Epilepsie zu berücksichtigen. Durch die in diesem Arzneimittel enthaltene Alkoholmenge kann die Wirkung anderer Arzneimittel verändert werden. Durch die in diesem Arzneimittel enthaltene Alkoholmenge kann im Straßenverkehr und bei der Bedienung von Maschinen das Reaktionsvermögen beeinträchtigt werden.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Die Lichtempfindlichke­it der Haut kann verstärkt sein, wenn Temoporfin zusammen mit weiteren photosensibili­sierenden Wirkstoffen angewendet wird. Eine solche Reaktion wurde für topisches 5-Fluorouracil berichtet.

Es wurden keine weiteren Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln festgestellt. Eine in vitro durchgeführte Studie an menschlichem Lebergewebe zeigte keinen Hinweis auf eine Hemmung der Cytochrom P-450-Enzyme durch Temoporfin und dadurch vermittelte ArzneimittelWechsel­wirkungen.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Temoporfin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Foscan darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Temoporfin aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis zu 3 Monate nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt ob Temoporfin / Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll nach der Injektion von Foscan für mindestens einen Monat unterbrochen werden.>

Fertilität

Die Auswirkungen von Foscan auf die Fertilität beim Menschen sind nicht untersucht worden.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Die in diesem Arzneimittel enthaltene Alkoholmenge kann sich nachteilig auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Arbeiten mit Maschinen auswirken.

Auf der Grundlage des pharmakodynamischen Profils wird davon ausgegangen, dass Temoporfin sicher ist beziehungsweise nur unwahrscheinlich einen Effekt ausüben wird. Zum Vermeiden lichtempfindlichke­itsbedingter Probleme wird geraten, die ersten 15 Tage nach Anwendung von Foscan kein Fahrzeug zu lenken und Maschinen nur dann zu bedienen, wenn dies bei eingeschränkten Lichtverhältnissen erfolgen kann (siehe Abschnitt 4.4). Das Lenken eines Fahrzeugs und das Bedienen von Maschinen kann unter normalen Beleuchtungsver­hältnissen oder bei Tageslicht wieder aufgenommen werden, nachdem sich die Lichtempfindlichke­it erwiesenermaßen normalisiert hat.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Nebenwirkungspro­fils

Unter Foscan wird bei allen Patienten zeitweilig eine erhöhte Lichtempfindlichke­it auftreten. Die Patienten müssen dazu angeleitet werden, Vorsichtsmaßnahmen zu beachten, um sich vor Sonnenlicht und heller Raumbeleuchtung zu schützen. Mit Bezug auf die tabellierten Nebenwirkungen sind Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts, Hautreaktionen und allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort die häufigsten beobachteten Nebenwirkungen.

Der überwiegende Teil der mit der photodynamischen Therapie einhergehenden Nebenwirkungen besteht in lokalen Effekten, die im Bereich der Belichtung und gelegentlich in angrenzenden Geweben auftreten. Die lokalen Nebenwirkungen sind charakteristisch für eine akute, entzündliche Gewebereaktion, die durch Photoaktivierung induziert wird und die üblicherweise zu Ödemen und Schmerzen, gefolgt von Nekrose, führt (siehe Abschnitt 4.4).

Lichtempfindlichke­itsreaktionen können auftreten, jedoch kann das Risiko durch die LichtschutzVor­sichtsmaßnahmen (siehe Abschnitt 4.4) und durch Vermeiden unnötiger Raumbeleuchtung während der Belichtung vermindert werden.

Die geringe Anzahl an behandelten Patienten erlaubte es nicht, Nebenwirkungen zu identifizieren, die als gelegentlich bzw. selten kategorisiert werden. Schmerzen an der Injektionsstelle sind vorübergehend und können durch Verlangsamung der Injektionsrate reduziert werden. Zur Behandlung anderer in diesem Abschnitt aufgelisteter Schmerzen siehe Abschnitt 4.4.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die nachfolgend aufgelisteten Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (>1/10); Häufig (>1/100, <1/10); Gelegentlich (>1/1.000, <1/100); Selten (>1/10.000, <1/1.000); Sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

1 Als Folge lokaler Infektion

2 Im photoaktivierten Bereich

3 Als Folge lokaler Ödeme

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Im Fall einer Überdosierung würde die Laser-Behandlung zu einer tieferen Tumornekrose führen, als sie mit der empfohlenen Dosierung erwartet würde. Eine Belichtung des Tumors sollte nur durchgeführt werden, wenn die potentiellen Vorteile größer als die potentiellen Risiken einer übermäßigen Nekrose sind. Erfolgt keine Belichtung des Tumors, muss ein Abstand von mindestens 4 Wochen zwischen der Überdosierung und der erneuten Foscananwendung eingehalten werden.

Es ist zu erwarten, dass die mit einer Überdosierung einhergehenden unerwünschten Reaktionen auf Photosensitivitäts-Reaktionen begrenzt sind. Nach einer Überdosierung birgt die Exposition gegenüber dem Umgebungslicht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Photosensitivitäts-Reaktionen.

Veröffentlichungen aus klinischen Forschungsarbeiten haben aufgezeigt, dass Dauer und Intensität der Lichtempfindlichke­it bei der empfohlenen Dosis von 0,15 mg/kg im Vergleich zu einer Dosis von 0,3 mg/kg um ein Drittel niedriger waren. Tierstudien haben eine Reihe von hämatologischen und laborchemischen Veränderungen gezeigt (herabgesetzte Werte für Thrombozyten, Erythrozyten und Hämoglobin, erhöhte Werte bei Neutrophilen, Fibrinogen, Bilirubin, Triglycerid und Cholesterin).

Die Vorsichtsmaßnahmen zum Lichtschutz müssen strikt eingehalten werden. Bevor der Patient sich wieder normalen Lichtverhältnissen aussetzt, muss eine Prüfung der Lichtempfindlichke­it der Haut durchgeführt werden.

Es sind keine spezifischen Symptome bekannt, die mit einer Überdosierung einhergehen. Die Behandlung sollte in unterstützenden Maßnahmen bestehen.

Es liegen nur begrenzte Informationen über die Effekte einer zu hohen Laserlichtdosis während der Behandlung vor. Es wurde eine verstärkte Gewebeschädigung festgestellt.

5.

5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, andere antineoplastische Mittel, ATC-Code: L01XD05.

Temoporfin ist ein photosensibili­sierender Wirkstoff, der in der photodynamischen Tumortherapie eingesetzt wird.

Nach intravenöser Anwendung wird die pharmakologische Aktivität durch Photoaktivierung von Temoporfin durch nicht-thermisches Licht bei 652 nm eingeleitet. Die therapeutische Wirkung wird durch Erzeugung stark reaktiver Sauerstoffprodukte vermittelt, wobei dieser Prozess von der intrazellulären Interaktion von Temoporfin mit Licht und Sauerstoff abhängig ist.

In einer an 147 Patienten mit fortgeschrittenem Plattenepithel­karzinom im Kopf- und Halsbereich durchgeführten klinischen Studie wurde bei 25 % der Patienten nach einer Einzelbehandlung ein Ansprechen des Tumors, definiert als eine Reduktion der Tumormasse um mindestens 50 % für einen Mindestzeitraum von 4 Wochen, festgestellt. Ein vollständiges lokales Ansprechen gemäß WHO-Kriterien wurde bei 14 % der Patienten registriert. Am besten sprachen Tumoren mit einer Tiefe von 10 mm oder weniger an, die vollständig bestrahlt werden konnten.

Die beobachtete mittlere Dauer des Tumoransprechens für alle Patienten lag bei 57 Tagen und für Patienten mit kompletter Remission bei 84 Tagen.

Siebenunddreißig Patienten erhielten zumindest 2 Foscanbehan­dlungen. Zehn Patienten erzielten dadurch ein Ansprechen des Tumors. Unter diesen konnte bei 6 Patienten ein vollständiges lokales Ansprechen gemäß WHO-Kriterien verzeichnet werden.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Als Substanz ist Temoporfin durch langsame Clearance gekennzeichnet und bei Patienten beträgt die terminale Plasmahalbwertszeit 65 Stunden. Spitzenspiegel im Plasma treten 2–4 Stunden nach der Injektion auf, woraufhin die Plasmaspiegel in biexponentieller Weise abfallen. Es wird ein extensives Verteilungsvolumen beobachtet, das zwischen Gesamt-Körperflüssigkeit und extrazellulärer Körperflüssigkeit rangiert. Temoporfin reichert sich nicht in Geweben an. Die Plasmaprotein­bindung beträgt 85–87 %. Die Bindung von Temoporfin erfolgt an Plasmalipoproteine und Proteine hoher Dichte wie beispielsweise Albumin. Zum Tag 15 nach Infusion ist der Temoporfinplas­maspiegel auf einen Hintergrundwert abgesunken, so dass Patienten , sich in der Regel schrittweise wieder normalen, im Freien herrschenden Lichtverhältnissen aussetzen können.

Zur Elimination von Temoporfin beim Menschen stehen nur begrenzte Daten zur Verfügung. In Tierstudien gewonnene Daten zeigen, dass Temoporfin ausschließlich von der Leber in die Gallenflüssigkeit eliminiert und mit den Fäzes ausgeschieden wird. Zwei Hauptmetaboliten von Temoporfin werden in die Gallenflüssigkeit eliminiert. Es erfolgt keine enterohepatische Rezirkulation dieser Metaboliten. Beide dieser Metaboliten zeigen konjugierte Eigenschaften. Im systemischen Kreislauf werden keine Metaboliten nachgewiesen.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

In Studien zur Toxizität bei Verabreichung von Mehrfachdosen an Ratten und Hunde bestanden die wichtigsten Nebenwirkungen von Temoporfin in Phototoxizität und unerwünschten Reaktionen am Injektionsort. Bei allen Dosen trat nach der intravenösen Applikation eine durch die Foscan-Injektionslösung bedingte lokale Reizung auf. Die Gabe hoher Dosen führte bei Hunden und Kaninchen zum Exitus. Es wurden keine weiteren Anzeichen von Toxizität festgestellt, allerdings überschritt die systemische Exposition bei Hunden nach Gabe der empfohlenen therapeutischen Dosis diejenige von Menschen.

Die Genotoxizität von Temoporfin wurde in begrenztem Umfang untersucht. Aufgrund der Bildung von reaktivem Sauerstoff stellt Temoporfin ein geringfügiges Mutagenitätsrisiko dar. Dieses Risiko kann in der klinischen Situation durch eine Minimierung der direkten Aussetzung zu Licht kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.4).

In Toxizitätsstudien an trächtigen Kaninchen rief die systemische Exposition mit Temoporfin unter Dosen, die der beim Menschen empfohlenen therapeutischen Dosis entsprachen, eine Zunahme der frühzeitig nach Nidation auftretenden Aborte hervor. Auch wenn keine weiteren Effekte auf die Fruchtentwicklung beobachtet wurden, lagen die applizierten Dosen nicht ausreichend über der beim Menschen angewendeten therapeutischen Dosis, um einen angemessenen Sicherheitsabstand bestimmen zu können.

6. pharmazeutische angaben6.1 sonstige bestandteile

Ethanol (E1510)

Propylenglycol (E1520)

6.2 inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Foscan darf nicht mit wässrigen Lösungen verdünnt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

5 Jahre

Nach dem Öffnen muss die Injektionslösung sofort angewendet werden.

6.4 besondere lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Foscan wird in Durchstechflaschen aus Braunglas Typ I mit einem Stopfen aus Bromobutylelastomer und einer Aluminiumversi­egelung bereitgestellt. Die Durchstechflaschen enthalten 1 ml oder 3 ml oder 6 ml Injektionslösung.

Jede Packung enthält 1 Durchstechflasche und einen Filter mit Luer-Lock Anschlüssen für Spritze und Kanüle. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Bei der Handhabung dieses Arzneimittels müssen angemessene Vorsichtsmaßnahmen eingehalten werden. Studien haben aufgezeigt, dass Foscan keine Reizwirkung besitzt. Jede Durchstechflasche enthält eine Einzeldosis und nicht angewendete Injektionslösung muss entsorgt werden.

Foscan ist lichtempfindlich. Nach dem Entfernen aus der Verpackung muss Foscan unverzüglich angewendet werden. Sollte eine Verzögerung unvermeidlich sein, muss die Injektionslösung vor Licht geschützt werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. PHARMAZEUTIS­CHER UNTERNEHMER

biolitec Pharma Ltd.

Otto-Schott-Str. 15

07745 Jena

Germany

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/01/197/003

EU/1/01/197/004

EU/1/01/197/005

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Erstzulassung: 24. Oktober 2001

Letzte Verlängerung: 22 September 2011