Foscarnet Tillomed 24 mg/ml Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1  bezeichnung des arzneimittels

Foscarnet Tillomed 24 mg/ml Infusionslösung

2  qualitative und quantitative zusammensetzung

1 ml Infusionslösung enthält:

24 mg Foscarnet-Natrium-Hexahydrat

Sonstige Bestandteil mit bekannter Wirkung

Dieses Arzneimittel enthält 1,38 g Natrium pro 250 ml Flasche.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3    darreichungsform

Infusionslösung

Klare und farblose Lösung

pH-Wert: 7,2 –7,6

Osmolalität: 240 mOsm/kg – 300 mOsmol/kg

4    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Foscarnet Tillomed darf nur bei Patienten mit erworbener Immunschwäche (AIDS) angewendet werden.

– Lebens- bzw. augenlichtbedro­hende Erkrankung durch Cytomegalievirus (CMV). Die Behandlung mit Foscarnet Tillomed darf nur erfolgen, wenn das Cytomegalievirus nachgewiesen wurde.

– Bei akuten, mukokutanen Infektionen, die durch aciclovirresistente Herpesviren (HSV) verursacht wurden. Die Behandlung mit Foscarnet Tillomed darf nur erfolgen, wenn keine medizinisch eher vertretbaren therapeutischen Alternativen vorliegen. Aufgrund des Risikoprofils des Wirkstoffes ist eine strenge Indikationsstellung erforderlich. Bei Auftreten eines Rezidivs ist eine erneute Überprüfung der Aciclovirresistenz notwendig.

Die allgemein anerkannten Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von Arzneimitteln zur Behandlung von Cytomegalievirus- beziehungsweise Herpes simplex-Infektionen bei HIV-infizierten Patienten müssen beachtet werden.

4.2    dosierung und art der anwendung

Zur intravenösen Anwendung

CMV-Infektion

Dosierung

Erwachsene

Initialtherapie

Die Behandlung einer CMV-Infektion kann 3-mal täglich mit 60 mg Foscarnet-Natrium-Hexahydrat/kg KG (= 3-mal 2,5 ml Foscarnet Tillomed /kg KG) in einem Abstand von 8 Stunden oder 2-mal täglich mit 90 mg Foscarnet-Natrium-Hexahydrat/kg KG (2-mal 3,75 ml Foscarnet Tillomed /kg KG) in einem Abstand von 12 Stunden erfolgen.

Die Infusionsdauer für 60 mg Foscarnet-Natrium-Hexahydrat/kg KG darf nicht kürzer als 1 Stunde und für 90 mg Foscarnet-Natrium-Hexahydrat/kg KG nicht kürzer als 2 Stunden sein (siehe „Art der Anwendung“).

Erhaltungstherapie

Zur Rezidivprophylaxe einer CMV-Infektion wird einmal täglich eine Infusion mit 90 – 120 mg Foscarnet-Natrium-Hexahydrat/kg KG (= 3,75 – 5 ml Foscarnet Tillomed /kg KG) über 2 Stunden angewendet.

Die Therapie sollte mit 90 mg Foscarnet-Natrium-Hexahydrat/kg KG begonnen werden und kann, wenn die Retinitis progredient ist und Foscarnet Tillomed gut vertragen wird, bis auf 120 mg Foscarnet-Natrium-Hexahydrat/kg KG hochtitriert werden.

Patienten, bei denen sich die Erkrankung unter der Erhaltungstherapie verschlechtert, können wieder mit der Initialtherapie behandelt werden. Nach der Stabilisierung der Patienten kann die Erhaltungstherapie mit Foscarnet-Natrium eingeleitet werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Foscarnet-Natrium-Hexahydrat ist bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht erwiesen. Weitere Informationen hierzu siehe Abschnitte 4.4 und 5.3.

Ältere Patienten

Da Foscarnet-Natrium-Hexahydrat über die Nieren ausgeschieden wird, sollte beachtet werden, dass bei älteren Patienten trotz normalem Serum-Kreatininwert die Nierenfunktion beeinträchtigt sein kann. Die Nierenfunktion wird mit Hilfe der Berechnung der Kreatinin-Clearance bestimmt. Für die Anwendung von Foscarnet-Natrium-Hexahydrat bei älteren Menschen gelten dieselben Dosisanpassungen wie sie unter „Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion“ in den Tabellen 1 und 2 beschrieben sind.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei eingeschränkter Nierenfunktion muss die Dosierung der Kreatinin-Clearance angepasst werden (siehe Tab. 1 + 2). Die Nierenfunktion sollte zu Beginn und regelmäßig während der Therapie kontrolliert und die Dosierung entsprechend berechnet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Kreatinin-Clearance lässt sich aus der Serumkreatinin­konzentration wie folgt berechnen: Männer: ClKreat [ml/min/kg KG] = 140 – Alter [Jahre] 72 x Serumkreatinin­konzentration [mg/dl] Frauen: ClKreat [ml/min/kg KG] = 0,85 x ClKreat Männer

* Hinweis: Die Angaben basieren auf Untersuchungen der Pharmakokinetik nach Einmalgabe von Foscarnet Tillomed bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion unterschiedlichen Grades.

Foscarnet Tillomed wird für dialysepflichtige Patienten nicht empfohlen, da bisher keine Richtlinien für die Dosierung erarbeitet wurden.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Die Dauer der Initialtherapie bei einer CMV-Infektion richtet sich nach dem klinischen Ansprechen und beträgt im Allgemeinen ca. 2–3 Wochen.

Um Rückfälle zu vermeiden, ist anschließend auf eine Erhaltungstherapie überzugehen. Diese ist langfristig über mindestens 6 Monate, möglicherweise auch lebenslang durchzuführen. Für die Entscheidung, ob ein Absetzen der Erhaltungstherapie angezeigt ist, sollten die allgemein anerkannten, aktuellen Therapieleitlinien beachtet werden.

Dosierung

Erwachsene

Die Behandlung einer aciclovirresis­tenten Herpesinfektion erfolgt 3-mal täglich mit 40 mg Foscarnet-Natrium-Hexahydrat/kg KG (= 3-mal 1,7 ml Foscarnet Tillomed /kg KG) in einem Abstand von 8 Stunden.

Die Infusionsdauer darf nicht kürzer als 1 Stunde sein (siehe „Art der Anwendung“).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Foscarnet-Natrium-Hexahydrat ist bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht erwiesen. Weitere Informationen hierzu finden Sie in den Abschnitten 4.4 und 5.3.

Ältere Patienten

Da Foscarnet-Natrium-Hexahydrat über die Nieren ausgeschieden wird, sollte beachtet werden, dass bei älteren Patienten trotz normalem Serum-Kreatininwert die Nierenfunktion beeinträchtigt sein

kann. Die Nierenfunktion wird mit Hilfe der Berechnung der Kreatinin-Clearance bestimmt. Für die Anwendung von Foscarnet Tillomed bei älteren Menschen gelten dieselben Dosisanpassungen wie sie unter

„Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion“ in Tabelle 3 beschrieben sind.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei eingeschränkter Nierenfunktion muss die Dosierung der Kreatinin-Clearance angepasst werden (siehe Tab. 3; für die Berechnung der Kreatinin-Clearance siehe Formel im Abschnitt für die CMV-Infektion). Die Nierenfunktion sollte zu Beginn und regelmäßig während der Therapie kontrolliert und die Dosierung entsprechend berechnet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Tab. 3 Dosierungsschema bei eingeschränkter Nierenfunktion für die Therapie der Herpesinfektion

* Hinweis: Die Angaben basieren auf Untersuchungen der Pharmakokinetik nach Einmalgabe von Foscarnet Tillomed bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion unterschiedlichen Grades.

Foscarnet Tillomed wird für dialysepflichtige Patienten nicht empfohlen, da bisher keine Richtlinien für die Dosierung erarbeitet wurden.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Dauer der Anwendung

Die Therapie der aciclovirresis­tenten Herpesinfektion sollte bis zur vollständigen Abheilung der Läsionen (vollständige Reepitheliali­sierung) durchgeführt werden. Hierzu bedarf es in der Regel einer Behandlungsdauer von 2 – 3 Wochen. Sollte nach einer Behandlungsdauer von 1 Woche kein Effekt zu erkennen sein, muss eine Weiterbehandlung unter dem Gesichtspunkt Nutzen/Risiko kritisch überprüft werden.

Eine Rezidivprophylaxe nach einer aciclovirresis­tenten Herpesinfektion mit Foscarnet wurde bisher nicht ausreichend untersucht. Beim Auftreten eines Rezidivs ist eine erneute Überprüfung der Resistenz notwendig.

Art der Anwendung

Achtung: Foscarnet Tillomed darf nicht als kurzzeitige intravenöse Injektion angewendet werden.

Bei einer Infusion über zentrale Venen ist eine Verdünnung der Infusionslösung nicht notwendig. Bei Infusion in eine periphere Vene muss die Infusionslösung vor der Anwendung verdünnt werden (für weitere Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6).

Für weitere Angaben zu der Zubereitung und Lagerung der gebrauchsfertigen Lösung siehe Abschnitt 6.2 und 6.4.

Hydrierung

Die renale Toxizität von Foscarnet Tillomed kann durch ausreichende Flüssigkeitszufuhr reduziert werden. Vor der ersten Gabe von Foscarnet Tillomed sollte durch Infusion von 0,5 – 1,0 Liter 0,9 %ige Natriumchlorid-Lösung eine ausreichende Diurese geschaffen werden. Anschließend sollten 0,5 – 1,0 Liter 0,9 %ige Natriumchlorid-Lösung zu jeder Infusion gegeben werden. Bei Patienten mit guter Compliance kann eine entsprechende Flüssigkeitszufuhr auch oral erfolgen. Ein klinisch manifester Flüssigkeitsmangel sollte vor Therapiebeginn mit Foscarnet Tillomed ausgeglichen werden.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Foscarnet Tillomed sollte bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden. Da eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion jederzeit während der Foscarnet Tillomed -Behandlung eintreten kann, ist die Serum-Kreatinin-Konzentration während der Induktionsbehan­dlung an jedem zweiten Tag und während der Erhaltungsbehan­dlung einmal wöchentlich zu überprüfen. Ebenso ist in Abhängigkeit von der Nierenfunktion eine entsprechende Dosisanpassung vorzunehmen. Alle Patienten müssen angemessen hydratisiert werden (siehe Abschnitt 4.2). Die Nierenfunktion von Patienten, die unter Nierenerkrankungen leiden oder gleichzeitig mit anderen nephrotoxischen Arzneimitteln behandelt werden, ist engmaschig zu kontrollieren (siehe Abschnitt 4.5).

Aufgrund der Neigung von Foscarnet-Natrium-Hexahydrat mit zweiwertigen Metallionen (wie z. B. Ca2+) Chelatkomplexe zu bilden, muss bei der Anwendung von Foscarnet Tillomed mit einem akuten Abfall von ionisiertem Serumcalcium, proportional zur Infusionsrate, gerechnet werden.

Möglicherweise spiegelt sich dieser Abfall nicht im Gesamt-Serumcalciumspiegel wider. Die Elektrolytwerte, besonders von Calcium und Magnesium, sollten vor und während der Behandlung mit Foscarnet Tillomed überprüft und jedwede Mangelerscheinungen korrigiert werden.

Foscarnet-Natrium-Hexahydrat steht in Verbindung mit einer Verlängerung des QT-Intervalls und in selteneren Fällen mit Torsade de pointes (siehe Abschnitt 4.8). Patienten, bei denen bekannt ist, dass eine Verlängerung der Intervalle des Erregungsleitun­gssystems des Herzens, insbesondere eine QTc-Verlängerung besteht, Patienten mit erheblichen Störungen im Elektrolythaushalt (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie), Bradykardie, und Patienten mit zugrundeliegenden Herzerkrankungen wie Herzinsuffizienz, oder Patienten die Arzneimittel einnehmen, die nachweislich das QT-Intervall verlängern, sollten sorgfältig überwacht werden, da hier ein erhöhtes Risiko für ventrikuläre Arrhythmien besteht. Patienten sollten sämtliche kardiale Symptome unverzüglich melden.

Foscarnet-Natrium-Hexahydrat wird in den Zähnen, im Knochen und Knorpel abgelagert. Tierstudien ergaben, dass bei jüngeren Tieren eine stärkere Ablagerung erfolgt. Die Sicherheit von Foscarnet Tillomed und seine Wirkung auf die Entwicklung des Skeletts bei Kindern wurden nicht untersucht. Siehe auch Abschnitt 5.3.

Krämpfe, die aufgrund von Veränderungen der im Blutplasma vorhandenen Mineralstoffe und Elektrolyte auftreten, wurden bei der Behandlung mit Foscarnet-Natrium-Hexahydratbeo­bachtet. Es wurden Fälle von Status epilepticus gemeldet. Daher müssen Patienten strengstens auf das Auftreten solcher Veränderungen und ihrer potenziellen Folgen überwacht werden. Eine Gabe ergänzender Mineralstoffe und Elektrolyte kann erforderlich sein.

Die Anwendung von Foscarnet Tillomed sollte vermieden werden, wenn eine Infusion mit Kochsalzlösung vom Körper nicht toleriert werden kann (z. B. bei Kardiomyopathie).

Foscarnet-Natrium-Hexahydratwird in hohen Konzentrationen mit dem Urin ausgeschieden und kann erhebliche Reizungen im Genitalbereich und/oder Geschwürbildung verursachen. Zur Vermeidung von Reizungen und Geschwürbildung wird eine sorgfältige Körperpflege empfohlen. Ebenso sollte nach jedem Urinieren der Genitalbereich gereinigt werden.

Sollte der Patient über eine gestörte Gefühlswahrnehmung in den Armen oder Beinen oder Übelkeit klagen, so wird eine Verlangsamung der Infusionsgeschwin­digkeit empfohlen.

Bei Indikation von Diuretika werden Thiazide empfohlen.

Resistenzentwic­klung: Kommt es unter der Anwendung von Foscarnet Tillomed nicht zu einem therapeutischen Ansprechen oder tritt eine Verschlechterung nach initialem Ansprechen auf, kann dies auf eine verminderte Empfindlichkeit der Viren gegenüber Foscarnet zurückzuführen sein. In diesem Fall sollte die Beendigung der Foscarnet Tillomed -Behandlung und die Umstellung auf ein geeignetes anderes Arzneimittel erwogen werden.

Dieses Arzneimittel enthält 1375 mg Natrium pro 250 ml Flasche, das entspricht 69 % der von der WHO empfohlenen maximalen Tagesdosis von 2 g Natrium für einen Erwachsenen.

Die maximale Tagesdosis dieses Arzneimittels während der Erhaltungstherapie (d. h. 120 mg/kg/Tag) und ohne Verdünnung für einen Patienten mit 70 kg Körpergewicht entspricht 96 % der von der WHO empfohlenen maximalen Tagesdosis für Natrium.

Die maximale Tagesdosis dieses Arzneimittels während der Erhaltungstherapie (d. h. 120 mg/kg/Tag) und verdünnt mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) Lösung auf eine Konzentration von 12 mg/ml für einen Patienten mit 70 kg Körpergewicht entspricht 158% der von der WHO empfohlenen maximalen Tagesdosis für Natrium.

Foscarnet Tillomed gilt ist reich an Natrium. Dies sollte insbesondere bei Personen, die eine salzarme Diät einhalten, berücksichtigt werden.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Da Foscarnet -Natrium-Hexahydrat die Nierenfunktion beeinträchtigen kann, besteht die Möglichkeit des Auftretens einer additiven renalen Toxizität bei gleichzeitiger Einnahme anderer nephrotoxischer Arzneimittel (wie z. B. Aminoglykosiden, Amphotericin B, Ciclosporin A, Aciclovir, Methotrexat und Tacrolimus). Da Foscarnet-Natrium-Hexahydrat ebenfalls den Calciumgehalt des Blutes senken kann, ist beiAnwendung von Foscarnet Tillomed mit anderen Arzneimitteln, die den Calciumgehalt des Blutes beeinträchtigen, wie z.B. Pentamidin, größte Vorsicht geboten. Eine beeinträchtigte Nierenfunktion und symptomatische Hypokalzämie (Trousseau- und Chvostek-Zeichen) wurden bei gleichzeitiger Behandlung mit Foscarnet-Natrium-Hexahydrat und intravenösem Pentamidin beobachtet. Eine abweichende Nierenfunktion wurde in Verbindung mit der Anwendung von Foscarnet und Ritonavir und/oder Saquinavir festgestellt.

Aufgrund des potenziell erhöhten Risikos einer QT-Verlängerung und Torsade de pointes, sollte Foscarnet Tillomed bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die nachweislich das QT-Intervall verlängern, insbesondere der Klassen IA (z. B. Chinidin) und III (z. B. Amiodaron, Sotalol), Antiarrhythmika oder Neuroleptika, mit Vorsicht angewendet werden. Bei gleichzeitiger Anwendung bedarf es einer sorgfältigen kardialen Überwachung.

Es besteht keine pharmakokinetische Wechselwirkung mit Zidovudin (AZT), Ganciclovir, Didanosin (ddI), Zalcitabin (ddC) oder Probenecid.

Pharmazeutische Wechselwirkungen (Infusions-Inkompatibilitäten) sind in Abschnitt 6.2 beschrieben.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Fertilität

Es liegen keine Daten zum Einfluss von Foscarnet auf die Fertilität vor.

Es wurde keine Wirkung auf die Fertilität in Tierstudien beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Frauen im gebärfähigen Alter / Kontrazeption bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter und sexuell aktive Männer sollten während der Behandlung mit Foscarnet und bis 6 Monate nach Beendigung der Behandlung wirksame Verhütungsmethoden anwenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Foscarnet bei Schwangeren vor.

Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionsto­xizität vor (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Foscarnet Tillomed während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Foscarnet in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen / toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Foscarnet in die Milch übergeht (siehe auch Abschnitt 5.3).

Ein Risiko für das Neugeborene / den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Foscarnet Tillomed soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Foscarnet Tillomed verzichtet werden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Foscarnet-Natrium-Hexahydrat hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Durch die Erkrankung selbst und durch möglicherweise auftretende Nebenwirkungen von Foscarnet Tillomed (wie Schwindelgefühl und Konvulsionen, siehe Abschnitt 4.8) kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden.

Dem Arzt wird empfohlen, diesen Aspekt mit dem Patienten zu besprechen und je nach Krankheitszustand und Arzneimittelver­träglichkeit in jedem Einzelfall eine Empfehlung zu geben.

4.8    nebenwirkungen

Die meisten Patienten, denen Foscarnet Tillomed gegeben wird, weisen eine starke Immunschwäche auf und leiden an ernsthaften Virusinfektionen. Der körperliche Zustand des Patienten, die Schwere der Grunderkrankung, andere Infektionen und begleitende therapeutische Maßnahmen können ebenfalls zu den Nebenwirkungen beitragen, die bei der Anwendung von Foscarnet Tillomed beobachtet wurden.

Die Nebenwirkungen, die während der klinischen Studien sowie bei der Anwendungsbeo­bachtung nach der Markteinführung von Foscarnet-Natrium-Hexahydrat festgestellt wurden, sind in Tabelle 4 erfasst. Sie werden nach System-Organ-Klassen (SOC) und nach Häufigkeit angezeigt, wobei folgende Konventionen gelten: Sehr häufig (≥1/10), Häufig (≥1/100, <1/10), Gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), Selten (≥1/10.000, <1/1.000), Sehr selten (<1/10.000), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Es ist zu beahten, dass bei diesen klinischen Studien Hydratation und Elektrolythaushalt nicht konsequent angegeben wurden; die Häufigkeit des Auftretens von Nebenwirkungen verringert sich bei Einhaltung oben erwähnter Empfehlungen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

a Nach der Infusion einer unverdünnten Foscarnet-Lösung wurde eine Thrombophlebitis in peripheren Venen beobachtet.

b In einigen Fällen wurden blasenbildende Erkrankungen berichtet, einschließlich Erythema multiforme, toxische epidermale Nekrolyse und Stevens-Johnson-Syndrom. In den meisten Fällen haben Patienten andere Medikamente zu sich genommen, die mit toxischer epidermaler Nekrolyse oder Stevens-Johnson-Syndrom in Verbindung stehen.

c Foscarnet wird in hoher Konzentration mit dem Urin ausgeschieden und kann zu einer deutlichen Irritation und Geschwürbildung im Genitalbereich führen, insbesondere nach einer längeren Therapie d Vorübergehende Brustschmerzen wurden als eine Infusionsreaktion für Foscarnet berichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Über Fälle von Überdosierung während der Behandlung mit Foscarnet wurde berichtet. Dabei wurde das Arzneimittel bis zum 20fachen der empfohlenen Dosis angewendet. Bei einigen dieser Fälle handelte es sich um relative Überdosierungen dahingehend, dass die angewendete Dosis nicht sofort an einen Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion angepasst wurde.

Es sind Fälle bekannt, bei denen die Überdosierung keine klinischen Folgen hatte. Die bei einer Überdosierung mit Foscarnet-Natrium-Hexahydrat berichteten Symptome entsprechen den bekannten Nebenwirkungen für diesen Wirkstoff (siehe Abschnitt 4.8).

Eine Hämodialyse erhöht die Eliminierung von Foscarnet-Natrium-Hexahydrat und kann bei schweren Überdosierungsfällen von Nutzen sein.

5    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung; direkt wirkende antivirale Mittel; Phosphonsäure-Derivate, ATC-Code: J05AD01

Foscarnet ist eine antivirale Substanz, die ein breites Spektrum aller bekannter humaner Viren der Herpes-Gruppe hemmt: Herpes-simplex-Virus Typ 1 und 2; Human Herpesvirus-6, Varicella-ZosterVirus, Epstein-Barr- und Zytomegalie-Viren (CMV) sowie einige Retroviren einschließlich humanes Immundefizienz-Virus (HIV) in einer Konzentration, die das normale Zellwachstum nicht beeinflussen. Foscarnet hemmt ebenfalls die virale DNA Polymerase des Hepatitis B-Virus.

Foscarnet-Natrium-Hexahydrat wirkt gegenüber Cytomegalieviren und Herpesviren virostatisch, das heißt es unterdrückt das Wachstum der Viren, kann Cytomegalie- oder Herpesviren aber nicht eliminieren. Die bei Verwendung klinischer Isolate in vitro für eine 50 %ige reversible Hemmung der Vermehrung von Cytomegalieviren erforderliche Konzentration (IC50) betrug im Mittel 270 μmol/l. Gegen HSV-1 und HSV-2 lagen die IC50-Werte zwischen 10 μmol/l und 130 μmol/l.

Die IC50 für die Hemmung des normalen Wachstums der menschlichen Zellen liegt bei 1000 μmol/l Foscarnet.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die in einer klinischen Studie gemessenen Plasmaspiegel bei einer kontinuierlichen intravenösen Infusion von 16 g Foscarnet-Natrium-Hexahydrat/24 h (0,13 – 0,19 mg/kg KG/min) betragen 75– 265 µmol Foscarnet/l (= 22,5 – 79,5 mg Foscarnet-Natrium-Hexahydrat/l). Bei einer Dauerinfusion werden Steady-state -Bedingungen nach ca. 2 Tagen erreicht.

Verteilung

Nach einmaliger intravenöser Anwendung von Foscarnet-Natrium-Hexahydrat beim Menschen lässt sich der Konzentrations-Zeit-Verlauf im Plasma mit einem Mehrkompartimen­tmodell beschreiben. Das Verteilungsvolumen beträgt 0,4 – 0,6 l/kg Körpergewicht und die im Liquor cerebrospinalis erreichte Konzentration liegt bei 10 – 70 % der Plasmakonzentra­tion. Die Plasmaeiweißbindung liegt unter 20 %.

Biotransformation

Foscarnet-Natrium-Hexahydrat unterliegt keiner Metabolisierung.

Elimination

Foscarnet-Natrium-Hexahydrat wird ausschließlich über die Niere durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden. Die renale Clearance liegt in der Größenordnung von 150 ml/min. Die Plasmahalbwertszeit bei normaler Nierenfunktion beträgt 2 bis 4 Stunden.

Die terminale Halbwertszeit beträgt 1 bis 8 Tage, was wahrscheinlich auf die langsame Freisetzung von Foscarnet-Natrium-Hexahydrat aus den Knochen zurückzuführen ist.

In Tabelle 5 sind die pharmakokinetischen Parameter aufgeführt, die bei der Initialtherapie von CMV-Infektionen bei AIDS-Patienten für die 2-mal tägliche bzw. 3-mal tägliche Gabe von Foscarnet-Natrium-Hexahydrat bestimmt wurden.

Tab. 5

*Mittelwert ± Standardabweichung (Anzahl der untersuchten Patienten) für jeden Parameter

50 mg/kg KG alle 8 Stunden über 28 Tage, Proben wurden 3 Stunden nach Beendigung der einstündigen Infusion genommen

90 mg/kg KG alle 12 Stunden über 28 Tage, Proben wurden 1 Stunde nach Beendigung der zweistündigen Infusion genommen

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Chronische Toxizität

In Untersuchungen zur chronischen Toxizität erwiesen sich Nieren und Knochen als Zielorgane für toxische Effekte.

Bei Hunden und Ratten wurden nach hohen i.v. Gaben (15 bzw. 180 mg/kg KG) von Foscarnet-Natrium-Hexahydrat tubuläre Atrophien beobachtet. Der Wirkmechanismus für die Nierenschädigung ist zurzeit unbekannt. Es wurden Knochenverände­rungen in Form von gesteigerter osteoklastische Aktivität und Knochenresorption beschrieben. Ungefähr 20 % des verabreichten Arzneimittels werden in Knochen und Knorpel aufgenommen und die Ablagerung ist bei jungen Tieren und im Wachstum befindlichen Tieren höher. Diese Wirkung wurde nur bei Hunden beobachtet. Eine Erklärung für diese Veränderungen könnte sein, dass Foscarnet aufgrund seiner strukturellen Ähnlichkeit mit Phosphat in das Hydroxyapatit aufgenommen wird. Autoradiografische Studien zeigten, dass Foscarnet eine deutliche Affinität zum Knochengewebe aufweist. Regenerationsstu­dien ergaben, dass die Knochenverände­rungen reversibel sind. Foscarnet-Natrium beeinträchtigt nachweislich die Entwicklung des Zahnschmelzes bei Mäusen und Ratten. Die Wirkungen dieser Ablagerung auf die Skelettentwicklung wurden nicht untersucht.

Andere gelegentliche Befunde waren eine reduzierte Hämoglobinkon­zentration und eine Störung der Amelogenese der Schneidezähne bei der Ratte (6-Monatsstudie).

Kanzerogenität

Das kanzerogene Potential von Foscarnet-Natrium wurde an Mäusen und Ratten nach oraler Verabreichung untersucht (250 bzw. 500 mg/kg KG). Es fanden sich weder bei der Maus noch bei der Ratte Hinweise auf kanzerogene Effekte.

Aufgrund der DNA-Polymerase hemmenden Eigenschaften von Foscarnet-Natrium und der damit verbundenen Genotoxizität bei hohen Konzentrationen, ist ein kanzerogenes Potential bei langfristig hochdosierter Foscarnet-Natrium-Hexahydrat Infusionstherapie jedoch nicht auszuschließen.

Mutagenität

Folgende Mutagenitätstests wurden mit Foscarnet-Natrium-Hexahydrat durchgeführt:

Ames-Test, Maus-Lymphoma-Test, SCE-Test und Chromosomen-Aberrations-Test bei CHO- Zellen, Zell-Transformationstest und Micronucleus-Test an Mäusen.

Foscarnet-Natrium-Hexahydrat zeigte keine genotoxischen Effekte im Ames-Test, im Maus-Lymphoma-Test und in der SCE-Bestimmung in CHO-Zellen. Es zeigte sich, dass bei hohen Konzentrationen von Foscarnet (3,3 mmol/l ohne und 10 mmol/l mit metabolischer Aktivierung) die Chromosomen- Aberrationsfrequenz in CHO-Zellen erhöht war. Foscarnet-Natrium war im ZellTransforma­tionstest ebenfalls aktiv.

Im Mikrokern-Test wurden bei einer Dosis von 175 mg/kg Foscarnet-Natrium-Hexahydrat/kg KGi.v. keine Anzeichen eines statistisch signifikanten Anstiegs der Zahl polychromatischer Erythrozyten mit Mikrokernen gefunden, jedoch bei der maximal verträglichen Dosis von 350 mg Foscarnet-Natrium-Hexahydrat/kg KG i.v.

Die Ergebnisse dieser Untersuchungen deuten auf ein genotoxisches Potential dieser Substanz bei hohen Dosen hin.

Reproduktionsto­xikologie

In Teratogenitätsstu­dien an Ratten und Kaninchen zeigte sich nach Gabe von Foscarnet-Natrium ein Anstieg der Inzidenz von Skelettanomalien. Eine Fertilitätsstudie an Ratten sowie eine peri- und postnatale Studie an Ratten ließen keine Nebeneffekte erkennen, die auf Foscarnet-Natrium zurückzuführen waren. In diesen Untersuchungen wurde Foscarnet-Natrium-Hexahydrat s.c. in Dosisbereichen bis 75 bzw. 150 mg/kg KG verabreicht.

6    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Salzsäure 7 % (E507) zur pH-Wert Einstellung

Wasser für Injektionszwecke

6.2    inkompatibilitäten

Foscarnet Tillomed darf nicht mit Glucose-Lösung ≥ 30 % verdünnt werden. Ringer-Acetat-, Amphotericin B- oder Elektrolyt-Lösungen, die zweiwertige Kationen wie z. B. Ca2+, Mg2+, Zn2+ u. a. enthalten, dürfen weder zur Verdünnung noch zur gleichzeitigen Infusion von Foscarnet Tillomed verwendet werden. Der Infusionslösung dürfen weder Aciclovir, Ganciclovir, Pentamidin, Trimethoprim-Sulfamethoxazol oder Vancomycin zugesetzt werden.

Foscarnet Tillomed sollte auch nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln über die gleiche Infusionskanüle zugeführt werden.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    dauer der haltbarkeit

Ungeöffnet: 2 Jahre

Nach dem Öffnen:

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode des Öffnens schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen während des Gebrauchs in der Verantwortung des Anwenders.

Nach Verdünnung:

Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität wurde für 36 Stunden bei 2–8 °C und 20–25 °C nachgewiesen, wenn die Lösung von 24 mg/ml auf 12 mg/ml Foscarnet-Natrium-Hexahydrat in PVC-Beuteln verdünnt wird.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen während des Gebrauchs vor der Verwendung in der Verantwortung des Anwenders und würden normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 bis 8 ° C betragen, es sei denn, die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

Foscarnet Tillomed darf nicht unter 8 °C aufbewahrt werden, da sich bei niedrigeren Temperaturen ein Niederschlag bilden kann. Ein Niederschlag bleibt auch dann bestehen, wenn die Infusionslösung eingefroren und wieder aufgetaut wird.

Erfolgte die Aufbewahrung versehentlich bei Kühlschranktem­peraturen oder wurde die Infusionslösung Temperaturen unter dem Gefrierpunkt ausgesetzt, kann Foscarnet Tillomed wieder gebrauchsfertig gemacht werden. Die Flasche ist dann mehrmals kräftig zu schütteln und für 4 Stunden bei Raumtemperatur aufzubewahren, bis sich jeglicher Niederschlag vollständig aufgelöst hat. Aufbewahrungsbe­dingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3

6.5    art und inhalt des behältnisses

250 ml Infusionslösung in Glasflasche mit Brombutylgummis­topfen mit Aluminiumdichtung und Kunststoff-Kippverschluss.

Packungsgrößen: 1 Flasche und 10 Flaschen

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Jede Flasche Foscarnet Tillomed darf nur für eine Infusion für die Behandlung eines Patienten angewendet werden.

Bei Infusion in periphere Venen muss eine Verdünnung der Lösung von 24 mg Foscarnet-Natrium-Hexahydrat/ml auf 12 mg Foscarnet-Natrium-Hexahydrat/ml oder weniger vor Gebrauch mit 5 %iger Glucose-Lösung oder 0,9 %iger Natriumchlorid-Lösung vorgenommen werden.

Ein versehentlicher Kontakt von Foscarnet-Natrium-Hexahydrat mit Haut und Augen kann zu lokalen Irritationen und Brennen führen. Die betroffene Stelle sollte großzügig mit Wasser abgespült werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7    inhaber der zulassung

Tillomed Pharma GmbH

Mittelstr. 5/5A

12529 Schönefeld

Deutschland

Mitvertrieb:

Zentiva Pharma GmbH

65927 Frankfurt am Main

Telefon: 0800 53 53 010

Telefax: 0800 53 53 011

8    zulassungsnummer

2206137.00.00

9  datum der erteilung der zulassung

25 Aug 2022