Gazyvaro - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Gazyvaro 1.000 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Eine Durchstechflasche mit 40 ml Konzentrat enthält 1.000 mg Obinutuzumab, entsprechend einer Konzentration von 25 mg/ml vor Verdünnung.

Obinutuzumab ist ein humanisierter monoklonaler Typ-II-anti-CD20-Antikörper der IgG1-Subklasse, der durch Humanisierung des parentalen B-Ly1-Maus-Antikörpers gewonnen und mittels rekombinanter DNA-Technologie aus einer Ovarialzelllinie des chinesischen Hamsters hergestellt wird.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Klare, farblose bis leicht bräunliche Flüssigkeit.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Chronische lymphatische Leukämie (CLL)

Gazyvaro in Kombination mit Chlorambucil wird bei erwachsenen Patienten mit nicht vorbehandelter CLL angewendet, die aufgrund von Begleiterkrankungen für eine Therapie mit einer vollständigen Dosis von Fludarabin nicht geeignet sind (siehe Abschnitt 5.1).

Follikuläres Lymphom (FL)

Gazyvaro in Kombination mit Chemotherapie, gefolgt von einer Gazyvaro Erhaltungstherapie bei Patienten mit einem Therapieansprechen wird angewendet bei Patienten mit nicht vorbehandeltem fortgeschrittenem FL (siehe Abschnitt 5.1).

Gazyvaro in Kombination mit Bendamustin, gefolgt von einer Gazyvaro Erhaltungstherapie, wird angewendet bei Patienten mit FL, die auf eine Behandlung mit Rituximab oder einem Rituximab-haltigen Regime nicht angesprochen haben oder während bzw. bis zu 6 Monate nach der Behandlung progredient wurden.

4.2 dosierung und art der anwendung

Gazyvaro soll unter engmaschiger Überwachung eines erfahrenen Arztes und unter Bedingungen angewendet werden, unter denen eine vollständige Ausrüstung zur Wiederbelebung sofort verfügbar ist.

Dosierung

Prophylaxe und Prämedikation gegen Tumorlysesyndrom (TLS)

Bei Patienten mit hoher Tumorlast und/oder hoher zirkulierender Lymphozytenzahl (> 25 × 109/l) und/oder einer Nierenfunktion­sstörung (CrCl < 70 ml/min) wird ein erhöhtes Risiko für das Auftreten eines Tumorlysesyndroms angenommen. Daher sollten diese Patienten eine Prophylaxe erhalten. Die Prophylaxe sollte aus einer adäquaten Hydratation sowie der Gabe von Urikostatika (z.B. Allopurinol ) oder einer geeigneten alternativen Behandlung wie mit Uricase (z.B. Rasburicase ) bestehen und 12 bis 24 Stunden vor Beginn der Infusion von Gazyvaro gemäß üblicher Praxis erfolgen (siehe Abschnitt 4.4). Die Patienten sollten, sofern als notwendig erachtet, vor jeder weiteren Infusion wieder eine Prophylaxe erhalten.

Prophylaxe und Prämedikation gegen infusionsbedingte Reaktionen (infusion-related reactions, IRR)

Die Prämedikation zur Verringerung des Risikos für infusionsbedingte Reaktionen ist in Tabelle 1 dargestellt (siehe auch Abschnitt 4.4). Für Patienten mit FL wird eine Prämedikation mit Kortikosteroiden empfohlen, die für Patienten mit CLL im ersten Zyklus obligatorisch ist (siehe Tabelle 1). Die Prämedikation für nachfolgende Infusionen und andere Prämedikationen sollten wie unten beschrieben verabreicht werden.

Hypotonie kann als Anzeichen einer IRR während der intravenösen Anwendung von Gazyvaro auftreten. Daher sollte das vorübergehende Absetzen einer antihypertensiven Medikation 12 Stunden vor, während sowie 1 Stunde nach jeder Infusion von Gazyvaro in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Tabelle 1: Zu verwendende Prämedikation vor der Infusion von Gazyvaro zur Reduzierung des Risikos für IRR bei Patienten mit CLL und FL (siehe Abschnitt 4.4)

1100 mg Prednison/Pred­nisolon oder 20 mg Dexamethason oder 80 mg Methylprednisolon. Hydrocortison sollte nicht angewendet werden, da es bei der Reduzierung der IRR-Raten nicht wirksam war.

2z. B. 1.000 mg Acetaminophen/Pa­racetamol

3 z. B. 50 mg Diphenhydramin

4 Wenn eine Kortikosteroid-haltige Chemotherapie am gleichen Tag wie Gazyvaro angewendet wird, kann das Kortikosteroid oral verabreicht werden, sofern dies mindestens 60 Minuten vor der Infusion von Gazyvaro erfolgt; in diesem Fall ist die zusätzliche Gabe eines intravenösen Kortikosteroids als Prämedikation nicht erforderlich.

Dosis

Chronische lymphatische Leukämie (CLL, in Kombination mit Chlorambucil1)

Für Patienten mit CLL ist die empfohlene Dosis von Gazyvaro in Kombination mit Chlorambucil in Tabelle 2 dargestellt.

Zyklus 1

Die empfohlene Dosierung von Gazyvaro in Kombination mit Chlorambucil beträgt 1.000 mg und wird über Tag 1 und 2 (oder Tag 1 fortgeführt) und an Tag 8 und Tag 15 des ersten Behandlungszyklus, der 28 Tage dauert, verabreicht.

Für die Infusion an Tag 1 und 2 (100 mg an Tag 1 und 900 mg an Tag 2) sollten zwei Infusionsbeutel vorbereitet werden. Wenn der erste Beutel ohne Änderung der Infusionsgeschwin­digkeit und ohne Unterbrechung verabreicht werden konnte, kann der zweite Beutel noch am selben Tag verabreicht werden (keine verzögerte Dosierung notwendig, keine Wiederholung der Vormedikation), sofern dafür angemessene Zeit, Bedingungen und ärztliche Aufsicht während der gesamten Infusion gewährleistet werden können. Wenn während der Verabreichung der ersten 100 mg Änderungen der Infusionsgeschwin­digkeit oder Unterbrechungen vorgenommen werden mussten, muss der zweite Beutel am folgenden Tag verabreicht werden.

Zyklen 2 – 6

Die empfohlene Dosierung von Gazyvaro in Kombination mit Chlorambucil beträgt 1.000 mg und wird an Tag 1 jedes Zyklus verabreicht.

Tabelle 2: Dosierung von Gazyvaro während 6 Behandlungszyklen von jeweils 28 Tagen Dauer bei Patienten mit CLL

1Siehe Abschnitt 5.1 für Informationen zur Dosis von Chlorambucil.

Behandlungsdauer

Sechs Behandlungszyklen jeweils über 28 Tage.

Verspätete oder versäumte Dosen

Wenn eine geplante Dosis von Gazyvaro versäumt wurde, sollte sie schnellstmöglich verabreicht werden und nicht bis zur nächsten geplanten Dosis gewartet werden. Das geplante

Behandlungsin­tervall für Gazyvaro sollte zwischen den einzelnen Dosierungen beibehalten werden.

Follikuläres Lymphom

Für Patienten mit FL ist die empfohlene Dosis von Gazyvaro in Kombination mit Chemotherapie in Tabelle 3 dargestellt.

Patienten mit nicht vorbehandeltem follikulärem Lymphom

Induktion (in Kombination mit Chemotherapie2)

Gazyvaro ist zusammen mit Chemotherapie wie folgt anzuwenden:

Erhaltung

Patienten, die auf eine Induktionstherapie mit Gazyvaro in Kombination mit Chemotherapie (CHOP oder CVP oder Bendamustin) vollständig oder partiell ansprechen, erhalten weiterhin Gazyvaro 1.000 mg als Einzelsubstanz in Form einer Erhaltungstherapie einmal alle 2 Monate über einen Zeitraum von 2 Jahren oder bis zu einer Krankheitspro­gression (je nachdem, was zuerst eintritt).

Patienten mit follikulärem Lymphom, die auf eine Behandlung mit Rituximab oder einem Rituximab-haltigen Regime nicht angesprochen haben oder während bzw. bis zu 6 Monate nach der Behandlung progredient wurden

Induktion (in Kombination mit Bendamustin2)

Gazyvaro ist in Kombination mit Bendamustin2 in sechs Behandlungszyklen von jeweils 28 Tagen Dauer anzuwenden.

Erhaltung

Patienten, die auf eine Induktionstherapie (d. h. die ersten 6 Behandlungszy­klen) mit Gazyvaro in Kombination mit Bendamustin vollständig oder partiell ansprechen oder deren Erkrankung nicht weiter fortgeschritten ist, erhalten weiterhin Gazyvaro 1.000 mg als Einzelsubstanz in Form einer Erhaltungstherapie einmal alle 2 Monate über einen Zeitraum von 2 Jahren oder bis zu einer Krankheitspro­gression (je nachdem, was zuerst eintritt).

Tabelle 3: Follikuläres Lymphom: Dosierung von Gazyvaro während der Induktionstherapie, gefolgt von einer Erhaltungstherapie

2Siehe Abschnitt 5.1 für Informationen zur Dosis von Bendamustin.

Dauer der Behandlung

Induktionstherapie mit einer Dauer von etwa 6 Monaten (sechs Behandlungszyklen mit Gazyvaro von jeweils 28 Tagen Dauer bei Kombination mit Bendamustin bzw. acht Behandlungszyklen mit Gazyvaro von jeweils 21 Tagen Dauer bei Kombination mit CHOP oder CVP), gefolgt von einer Erhaltungstherapie einmal alle 2 Monate über einen Zeitraum von 2 Jahren oder bis zu einer Krankheitspro­gression (je nachdem, was zuerst eintritt).

Verspätete oder versäumte Dosen

Wenn eine geplante Dosis von Gazyvaro versäumt wurde, sollte sie schnellstmöglich verabreicht werden. Lassen Sie diese nicht aus und warten Sie nicht bis zur nächsten geplanten Dosis.

Bei Auftreten einer Toxizität vor Tag 8 bzw. Tag 15 in Behandlungszyklus 1, die ein Aufschieben der Behandlung erfordert, sollten diese Dosen nach Abklingen der Toxizität verabreicht werden. In solchen Fällen werden alle nachfolgenden Arztbesuche und der Beginn von Behandlungszyklus 2 entsprechend der Verspätung in Zyklus 1 verschoben.

Während der Erhaltungstherapie sollte das ursprüngliche Dosierungsschema für nachfolgende Dosen beibehalten werden.

Dosisanpassungen während der Behandlung (alle Indikationen)

Eine Dosisreduktion von Gazyvaro wird nicht empfohlen.

Zur Behandlung von symptomatischen unerwünschten Ereignissen (einschließlich IRR), siehe Abschnitt unten (Behandlung von IRR oder Abschnitt 4.4)

Besondere Personengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktion­sstörungen

Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nierenfunktion­sstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich (bei einer Kreatinin-Clearance [CrCl] 30 – 89 ml/min) (siehe Abschnitt 5.2). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Gazyvaro wurden bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (CrCl < 30 ml/min) nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.8 und 5.2).

Leberfunktion­sstörungen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Gazyvaro bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen sind nicht erwiesen. Es können keine speziellen Dosierungsempfeh­lungen gegeben werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Gazyvaro bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Gazyvaro ist für die intravenöse Anwendung bestimmt. Es sollte mittels separaten Zugangs als intravenöse Infusion nach Verdünnung verabreicht werden (siehe Abschnitt 6.6). Die Infusionen von Gazyvaro sollten nicht als intravenöse Injektion oder Bolus appliziert werden.

Hinweise zur Verdünnung von Gazyvaro vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Anleitungen zur Infusionsgeschwin­digkeit sind in den Tabellen 4 – 6 zusammengefasst.

Chronische lymphatische Leukämie (CLL)

Tabelle 4: Chronische lymphatische Leukämie: Standardinfusi­onsgeschwindig­keit ohne IRR /Überempfindlichke­it und Empfehlungen für den Fall einer IRR bei vorheriger Infusion

Follikuläres Lymphom (FL)

Gazyvaro ist in Zyklus 1 mit der Standardinfusi­onsgeschwindig­keit zu verabreichen (siehe Tabelle 5). Bei Patienten, bei denen während des 1. Zyklus keine IRR von Grad > 3 aufgetreten ist, kann Gazyvaro ab Zyklus 2 als Kurzinfusion (ca. 90 Minuten) (short duration infusion – SDI) angewendet werden (siehe Tabelle 6).

Tabelle 5: Follikuläres Lymphom: Standardinfusi­onsgeschwindig­keit und Empfehlungen für den Fall einer IRR bei vorheriger Infusion

Tabelle 6: Follikuläres Lymphom: Kurzinfusionsges­chwindigkeit und Empfehlungen, falls unter der vorherigen Infusion eine IRR aufgetreten ist

Umgang mit IRR (alle Indikationen)

Der Umgang mit IRR kann eine vorübergehende Unterbrechung, eine Reduzierung der Infusionsgeschwin­digkeit oder einen Abbruch der Behandlung mit Gazyvaro, wie unten beschrieben, erfordern (siehe auch Abschnitt 4.4).

Die Infusion muss angehalten und die Therapie dauerhaft abgebrochen werden, wenn der Patient erneut Symptome einer IRR von Grad 3 entwickelt.

Der Umgang mit IRR während einer Kurzinfusion

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen der Handelsname und die Chargenbezeichnung des verabreichten Arzneimittels in der Patientenakte eindeutig dokumentiert (oder angegeben) werden.

Basierend auf einer Subgruppenanalyse bei Patienten mit nicht vorbehandeltem fortgeschrittenem follikulärem Lymphom ist die Wirksamkeit bei Patienten mit FLIPI 0 – 1 (Niedrigrisiko­gruppe) derzeit nicht aussagekräftig (siehe Abschnitt 5.1). Für die Therapiewahl dieser Patienten ist das Gesamtsicherhe­itsprofil von Gazyvaro plus Chemotherapie und die spezifische Patientensituation sorgfältig zu bedenken.

Infusionsbedingte Reaktionen (IRR)

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen bei Patienten, die Gazyvaro erhielten, waren IRR, die vorwiegend während der ersten 1.000 mg Infusion auftraten. Die IRR können mit einem ZytokinFreisetzungs-Syndrom in Zusammenhang stehen, das ebenfalls bei mit Gazyvaro behandelten Patienten berichtet wurde. Bei Patienten mit CLL, die, wie in Abschnitt 4.2 beschrieben, kombinierte Maßnahmen zur Prävention von IRR erhielten (adäquate Gabe von Kortikosteroiden, oralen Analgetika/An­tihistaminika, Absetzen antihypertensiver Arzneimittel am Morgen der ersten Infusion und die Verabreichung der ersten Dosis des Zyklus 1 verteilt über 2 Tage), wurde eine niedrigere Inzidenz für IRR aller Grade beobachtet. Die Häufigkeit der IRR von Grad 3 – 4 (basierend auf einer kleinen Anzahl an Patienten) war vor und nach der Einführung präventiver Maßnahmen ähnlich. Die präventiven Maßnahmen zur Reduzierung von IRR sollten befolgt werden (siehe Abschnitt 4.2). Die Inzidenz und der Schweregrad der infusionsbedingten Symptome gingen nach der ersten 1.000-mg-Infusion stark zurück, wobei bei den meisten Patienten während der nachfolgenden Zyklen von Gazyvaro keine IRR auftraten (siehe Abschnitt 4.8).

Bei der Mehrzahl der Patienten, unabhängig von der Indikation, waren die IRR leicht bis mittelschwer und konnten durch Verlangsamung oder vorübergehendes Anhalten der ersten Infusion kontrolliert werden. Es wurden aber auch schwere und lebensbedrohliche IRR beobachtet, die einer symptomatischen Behandlung bedurften. Das klinische Erscheinungsbild von IRR kann sich mit dem von Immunglobulin E(IgE)-vermittelten allergischen Reaktionen decken (z. B. Anaphylaxie). Patienten mit hoher Tumorlast und/oder einer hohen zirkulierenden Lymphozytenzahl bei CLL [> 25 × 109/l] unterliegen möglicherweise einem höheren Risiko für schwere IRR. Bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen (CrCl < 50 ml/min) und bei Patienten mit sowohl CIRS (Cumulative Illness Rating Scale) > 6 als auch CrCl < 70 ml/min besteht ein höheres Risiko für IRR, einschließlich schwerer IRR (siehe Abschnitt 4.8). Zur Behandlung von IRR siehe Abschnitt 4.2, „Dosierung und Art der Anwendung“.

Wenn beim Patienten eines der folgenden Ereignisse auftritt, dürfen keine weiteren Infusionen von Gazyvaro verabreicht werden:

Patienten mit bereits vorbestehenden Herz- oder Lungenerkrankungen sollten während der Infusion und in der Zeit danach sorgfältig überwacht werden. Während der intravenösen Infusionen von Gazyvaro kann eine Hypotonie auftreten. Deshalb sollte 12 Stunden vor und während jeder Infusion von Gazyvaro sowie in der ersten Stunde nach der Verabreichung ein Aussetzen von blutdrucksenkenden Behandlungen in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten mit akutem Risiko für die Entwicklung einer hypertensiven Krise sollten der Nutzen und die Risiken des Aussetzens ihrer antihypertensiven Medikation sorgfältig abgewogen werden.

Überempfindlichke­itsreaktionen

Bei mit Gazyvaro behandelten Patienten wurde über sofortige Überempfindlichke­itsreaktionen (z. B. Anaphylaxie) sowie über verzögerte Überempfindlichke­itsreaktionen (z. B. Serumkrankheit) berichtet. Die klinische Abgrenzung von Überempfindlichke­itsreaktionen und infusionsbedingten Reaktionen kann schwierig sein. Die Symptome von Überempfindlichke­itsreaktionen können nach vorheriger Exposition auftreten und sehr selten nach der ersten Infusion. Wenn während oder nach einer Infusion der Verdacht auf eine Überempfindlichke­itsreaktion besteht, muss die Infusion angehalten und die Behandlung dauerhaft abgesetzt werden. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Obinutuzumab dürfen nicht behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Tumorlysesyndrom (TLS)

Unter der Behandlung mit Gazyvaro wurde das Auftreten eines TLS berichtet. Patienten, bei denen ein Risiko für TLS vermutet wird (z.B. Patienten mit einer hohen Tumorlast und/oder einer hohen zirkulierenden Lymphozytenzahl [> 25 × 109/l] und/oder einer Nierenfunktion­sstörung [CrCl < 70 ml/min]), sollten eine Prophylaxe erhalten. Die Prophylaxe sollte aus einer angemessenen Hydratation und der Gabe von Urikostatika (z. B. Allopurinol) oder einer geeigneten alternativen Behandlung wie mit Uricase (z. B. Rasburicase) bestehen und 12 bis 24 Stunden vor Beginn der Infusion von Gazyvaro gemäß üblicher Praxis erfolgen (siehe Abschnitt 4.2). Alle Patienten, bei denen ein Risiko vermutet wird, sollten während der ersten Behandlungstage sorgfältig beobachtet werden, insbesondere im Hinblick auf die Nierenfunktion, Kalium- und die Harnsäurewerte. Zusätzliche Richtlinien gemäß üblicher Praxis sind zu befolgen. Zur Behandlung des TLS müssen der Elektrolythaushalt korrigiert, die Nierenfunktion und der Flüssigkeitshau­shalt überwacht und je nach Bedarf unterstützende Behandlungsmaßnah­men einschließlich Dialyse durchgeführt werden.

Neutropenie

Schwere und lebensbedrohliche Neutropenie, einschließlich febriler Neutropenie, wurde unter Behandlung mit Gazyvaro berichtet. Patienten, bei denen eine Neutropenie auftritt, sollten bis zur Wiederherstellung normaler Werte durch regelmäßige Laboruntersuchungen engmaschig überwacht werden. Wenn eine Behandlung erforderlich ist, sollte sie entsprechend den lokalen Empfehlungen erfolgen und die Verabreichung von G-CSF (Granulocyte Colony-Stimulating Factor) in Betracht gezogen werden. Etwaige Zeichen für Begleitinfektionen sollten entsprechend behandelt werden. Im Falle einer schweren oder lebensbedrohlichen Neutropenie sollte eine verzögerte Dosierung in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit schwerer und länger als eine Woche anhaltender Neutropenie wird während der Behandlungsdauer eine antimikrobielle Prophylaxe bis zur Verminderung der Neutropenie auf Grad 1 oder 2 ausdrücklich empfohlen. Eine antivirale und antimykotische Prophylaxe sollte ebenfalls in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2). Spät einsetzende Neutropenie (Eintritt > 28 Tage nach Behandlungsende) oder anhaltende Neutropenie (Dauer mehr als 28 Tage nach Abschluss/Abbruch der Behandlung) können auftreten. Bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen (CrCl < 50 ml/min) besteht ein höheres Risiko für eine Neutropenie (siehe Abschnitt 4.8).

Thrombozytopenie

Schwere und lebensbedrohliche Thrombozytopenie, einschließlich akuter Thrombozytopenie (Eintreten innerhalb von 24 Stunden nach der Infusion), wurde unter Behandlung mit Gazyvaro beobachtet. Bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen (CrCl < 50 ml/min) besteht ein höheres Risiko für eine Thrombozytopenie (siehe Abschnitt 4.8). Tödlich verlaufende Blutungsereignisse wurden ebenfalls in Zyklus 1 bei Patienten berichtet, die mit Gazyvaro behandelt wurden. Ein klarer Zusammenhang zwischen Thrombozytopenie und Blutungsereignissen konnte nicht festgestellt werden.

Patienten sollten insbesondere während des ersten Zyklus engmaschig auf eine Thrombozytopenie überwacht werden. Bei schweren oder lebensbedrohlichen Thrombozytopenien sollten bis zur Wiederherstellung normaler Werte regelmäßige Laboruntersuchungen durchgeführt und eine

Dosisverzögerung in Erwägung gezogen werden. Eine Transfusion von Blutprodukten (d. h. Thrombozytentran­sfusion) gemäß lokalen Empfehlungen liegt im Ermessen des behandelnden Arztes. Die Anwendung anderer begleitender Therapien, wie z. B. von Thrombozytenag­gregationshem­mern oder Antikoagulantien, welche Thrombozytopenie-assoziierte Ereignisse verschlechtern könnten, sollte ebenso überdacht werden, insbesondere während des ersten Zyklus.

Verschlechterung vorbestehender Herzerkrankungen

Bei Patienten mit vorbestehender Herzerkrankung sind unter Behandlung mit Gazyvaro Arrhythmien (wie z. B. Vorhofflimmern und Tachyarrhythmien), Angina pectoris, akutes Koronarsyndrom, Myokardinfarkt und Herzversagen aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8). Diese Ereignisse können als Teil einer IRR auftreten und tödlich verlaufen. Patienten mit einer Herzerkrankung in der Anamnese sollten daher engmaschig überwacht werden. Außerdem ist bei diesen Patienten eine Hydratation mit Vorsicht durchzuführen, um eine potenzielle Flüssigkeitsüber­lastung zu vermeiden.

Infektionen

Bei Vorliegen einer aktiven Infektion sollte Gazyvaro nicht verabreicht werden. Die Anwendung von Gazyvaro bei Patienten mit rezidivierenden oder chronischen Infektionen in der Anamnese sollte mit Vorsicht erfolgen. Schwerwiegende Bakterien-, Pilz- und Virusinfektionen (letztere neu oder reaktiviert) können während und nach Abschluss der Behandlung mit Gazyvaro auftreten. Tödlich verlaufende Infektionen wurden berichtet.

Bei Patienten (CLL) mit sowohl CIRS > 6 als auch CrCl < 70 ml/min besteht ein höheres Risiko für Infektionen, einschließlich schwerwiegender Infektionen (siehe Abschnitt 4.8). In den Studien zum follikulären Lymphom wurde in allen Studienphasen, einschließlich der Nachbeobachtun­gszeit, ein gehäuftes Auftreten von Infektionen beobachtet, welches in der Erhaltungsphase am höchsten war. In der Nachbeobachtun­gszeit wurden Infektionen von Grad 3 – 5 häufiger bei j enen Patienten beobachtet, die in der Induktionsphase Gazyvaro plus Bendamustin erhalten hatten.

Hepatitis-B-Reaktivierung

Bei Patienten, die mit anti-CD20-Antikörpern einschließlich Gazyvaro behandelt werden, kann eine Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV) auftreten, die in einigen Fällen zu fulminanter Hepatitis, Leberversagen und zum Tod geführt hat (siehe Abschnitt 4.8). Bei allen Patienten soll vor Beginn der Behandlung mit Gazyvaro eine HBV-Testung durchgeführt werden. Diese sollte mindestens den Hepatitis-B-Oberflächenan­tigen(HBsAg)-Status und den Hepatitis-B-Core-Antikörper(HBcAk-)Status beinhalten und kann, gemäß lokalen Empfehlungen, mit weiteren geeigneten Markern ergänzt werden. Patienten mit aktiver Hepatitis-B-Erkrankung dürfen nicht mit Gazyvaro behandelt werden. Patienten mit einer positiven Hepatitis-B-Serologie sollen vor Behandlungsbeginn einen Spezialisten für Lebererkrankungen aufsuchen und gemäß lokalen medizinischen Standards überwacht und behandelt werden, um eine Hepatitis-B-Reaktivierung zu verhindern.

Progressive multifokale Leukoenzephalo­pathie (PML)

Bei mit Gazyvaro behandelten Patienten kann eine progressive multifokale Leukoenzephalo­pathie (PML) auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Bei allen Patienten mit neu auftretender oder einer Veränderung einer bereits existierenden neurologischen Symptomatik ist die Diagnose einer PML in Betracht zu ziehen. Die Symptome einer PML sind unspezifisch und können in Abhängigkeit von der betroffenen Region des Gehirns variieren. Motorische Symptome mit Befunden im Kortikospinaltrakt (z. B. Muskelschwäche, Lähmungen und Wahrnehmungsstörun­gen), sensorische Auffälligkeiten, zerebelläre Symptome und Gesichtsfeldau­sfälle sind häufig. Es können auch sogenannte kortikale Anzeichen/Symptome auftreten (z. B. Aphasie oder visuell-räumliche Desorientierung). Die Abklärung einer PML beinhaltet unter anderem eine fachärztliche neurologische Untersuchung, eine Magnetresonan­ztomographie (MRT) des Gehirns und eine Lumbalpunktion (Liquoruntersuchung auf John-Cunningham-Virus-DNA). Während der Überprüfung auf eine mögliche PML sollte die Behandlung mit Gazyvaro unterbrochen und, falls die PML bestätigt wird, dauerhaft abgesetzt werden. Es ist auch zu erwägen, eine begleitende Chemotherapie oder immunsupprimierende Therapie abzusetzen oder zu reduzieren. Zur Abklärung und Behandlung der PML sollte der Patient an einen Neurologen überwiesen werden.

Immunisierung

Die Sicherheit einer Immunisierung mit viralen Lebend- oder abgeschwächten Impfstoffen nach einer Behandlung mit Gazyvaro wurde nicht untersucht. Eine Impfung mit Lebendimpfstoffen wird während der Behandlung und bis zur B-Zell-Regeneration nicht empfohlen.

Exposition mit Obinutuzumab in utero und Impfung von Säuglingen mit Lebendimpfstoffen

Säuglinge von Müttern, die während der Schwangerschaft Gazyvaro ausgesetzt waren, sollten hinsichtlich einer potenziellen B-Zell-Depletion überwacht werden. Die Impfung von Säuglingen mit Lebendimpfstoffen sollte verschoben werden, bis sich ihre B-Zell-Werte normalisiert haben. Die Sicherheit und der Zeitpunkt der Impfung sollten mit dem zuständigen Kinderarzt besprochen werden (siehe Abschnitt 4.6).

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechsel­wirkungen durchgeführt. Es wurden jedoch begrenzte Substudien zur Erfassung von Arzneimittelwechsel­wirkungen mit Gazyvaro und Bendamustin, CHOP, Fludarabin und Cyclophosphamid (FC) und Chlorambucil durchgeführt.

Ein Risiko für Wechselwirkungen mit anderen gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln kann nicht ausgeschlossen werden.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Obinutuzumab ist weder ein Substrat noch ein Hemmer oder Induktor des Cytochrom P450 (CYP450), der Uridindiphosphat-Glucuronyltran­sferase(UGT-)Enzyme oder von Transportern wie P-Glykoprotein. Deshalb wird keine pharmakokinetische Wechselwirkung mit Arzneimitteln erwartet, die über diese Enzymsysteme metabolisiert werden.

Die gleichzeitige Anwendung mit Gazyvaro hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Bendamustin, FC, Chlorambucil oder einzelnen Komponenten der CHOP-Therapie. Ebenso gab es keine ersichtlichen Wirkungen von Bendamustin, FC, Chlorambucil oder CHOP auf die Pharmakokinetik von Gazyvaro.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Aufgrund der immunsuppressiven Wirkung von Obinutuzumab wird die Impfung mit Lebendimpfstoffen während der Behandlung und bis zur Normalisierung der B-Zell-Werte nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Kombination von Obinutuzumab mit Chlorambucil, Bendamustin, CHOP oder CVP kann das Risiko, eine Neutropenie zu entwickeln, erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und in den 18 Monaten nach der Behandlung mit Gazyvaro eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.

Schwangerschaft

Eine Reproduktionsstudie bei Cynomolgus-Affen ergab keinen Hinweis auf embryo-fetale Toxizität oder auf Teratogenität, führte jedoch bei den Nachkommen zu einer kompletten Depletion der B-Lymphozyten. Innerhalb von 6 Monaten nach der Geburt kehrten die B-Zellzahlen bei den Nachkommen auf normale Werte zurück und die immunologische Funktion war wiederhergestellt. Die Serumkonzentra­tionen von Obinutuzumab lagen bei den Nachkommen an Tag 28 nach der Geburt im Bereich der Konzentrationen im mütterlichen Serum, während die Konzentrationen in der Milch am selben Tag sehr gering waren. Das deutet darauf hin, dass Obinutuzumab die Plazentaschranke passiert (siehe Abschnitt 5.3). Es gibt keine Daten zur Anwendung von Obinutuzumab bei schwangeren Frauen. Gazyvaro sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der mögliche Nutzen überwiegt das mögliche Risiko.

Im Falle einer Exposition während der Schwangerschaft kann bei Säuglingen aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften des Arzneimittels mit einer B-Zell-Depletion gerechnet werden. Bei Säuglingen, deren Mütter während ihrer Schwangerschaft Gazyvaro ausgesetzt waren, sollte eine Verschiebung von Impfungen mit Lebendimpfstoffen in Betracht gezogen werden, bis sich die B-ZellWerte des Säuglings wieder normalisiert haben (siehe Abschnitt 4.4).

Stillzeit

In Tierstudien wurde gezeigt, dass Obinutuzumab in die Muttermilch übertritt (siehe Abschnitt 5.3).

Da humanes Immunglobulin G (IgG) beim Menschen in die Muttermilch übertritt und das Potenzial für eine Resorption und Schädigung beim Säugling unbekannt sind, sollte Frauen empfohlen werden, während der Therapie mit Gazyvaro und in den 18 Monaten nach der letzten Dosis von Gazyvaro nicht zu stillen.

Fertilität

Es wurden keine speziellen Tierstudien durchgeführt, um die Wirkung von Obinutuzumab auf die Fertilität zu beurteilen. In Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung bei Cynomolgus-Affen hatte Obinutuzumab keine negativen Auswirkungen auf die männlichen oder weiblichen Reproduktionsorgane (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Gazyvaro hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. IRR sind während der ersten Infusion mit Gazyvaro sehr häufig und Patienten, bei denen infusionsbedingte Symptome auftreten, wird geraten, nicht aktiv am Straßenverkehr teilzunehmen oder Maschinen zu bedienen, bis die Symptome abgeklungen sind.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen wurden während der Induktionstherapie, Erhaltungstherapie und während der Nachbeobachtun­gszeit bei indolentem Non-Hodgkin-Lymphom (iNHL), einschließlich FL, sowie bei der Behandlung und Nachbeobachtun­gszeit der CLL in den drei zulassungsrele­vanten klinischen Studien festgestellt:

In diesen Studien wurde Gazyvaro in Kombination mit Chlorambucil bei CLL und mit Bendamustin, CHOP oder CVP, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Gazyvaro bei iNHL untersucht. In die Studien BO21223/GALLIUM und GAO4753g/GADOLIN wurden Patienten mit iNHL einschließlich FL aufgenommen. Um die Sicherheitsin­formationen so umfassend wie möglich darzustellen, wurde die nachfolgende Analyse der Nebenwirkungen mit der gesamten Studienpopulation durchgeführt (d.h. mit iNHL).

Tabelle 7 listet die Nebenwirkungen aus den zulassungsrele­vanten Studien (BO21004/CLL11, BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) auf, die in mindestens einer dieser Studien mit einer höheren Inzidenz (Unterschied von > 2 %) im Gazyvaro Arm als im Arm mit der betreffenden Vergleichstherapie aufgetreten sind:

Die in Tabelle 7 angegebenen Inzidenzen (alle Grade und Grad 3 – 5) sind die für die jeweilige Nebenwirkung höchsten Werte, die in einer der drei Studien festgestellt wurden.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000) und sehr selten (< 1/10.000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Gazyvaro plus Chemotherapie erhielten

# mit höherer Inzidenz (Unterschied von > 2 % zwischen den Behandlungsarmen). Nur die größte in den Studien beobachtete Häufigkeit ist berichtet (basierend auf den Studien BO21004 [nicht vorbehandelte CLL], BO21223 [nicht vorbehandeltes fortgeschrittenes iNHL] und GAO4753g [Rituximab refraktäres iNHL]).

t Es wurden keine Nebenwirkungen von Grad 5 mit einem Unterschied von > 2 % zwischen den Behandlungsarmen beobachtet.

Chemotherapie: Chlorambucil bei CLL; Bendamustin, CHOP, CVP bei iNHL, einschließlich FL.

§auch während der Erhaltungstherapie mit mindestens 2 % höherer Inzidenz im Gazyvaro Arm beobachtet (BO21223).

In der Studie GAO4753g/GADOLIN erhielten Patienten im Bendamustin-Arm 6 Monate lang nur eine Induktionstherapie, wohingegen Patienten im Arm mit Gazyvaro und Bendamustin nach der Induktionstherapie eine Erhaltungstherapie mit Gazyvaro erhielten.

In der Studie GAO4753g/GADOLIN waren die während der Erhaltungstherapie am häufigsten berichteten Nebenwirkungen Husten (20 %), Neutropenie (13 %), Infektionen der oberen Atemwege (12 %), Sinusitis (10 %), Diarrhö (10 %), Bronchitis (10 %), Übelkeit (9 %), Fatigue (9 %), IRR (8 %), Harnwegsinfektionen (7 %), Nasopharyngitis (7 %), Fieber (7 %), Arthralgie (6 %), Erbrechen (6 %), Rash (6 %), Pneumonie (5 %), Dyspnoe (5 %) und Schmerzen in den Extremitäten (5 %). Die häufigsten Nebenwirkungen von Grad 3 – 5 waren Neutropenie (10 %), febrile Neutropenie (2 %) und Anämie, Thrombozytopenie, Pneumonie, Sepsis, Infektionen der oberen Atemwege und Harnwegsinfektionen (alle 1 %).

Das Nebenwirkungsprofil der Patienten mit FL stimmte in beiden Studien mit dem der Gesamtpopulation der Patienten mit iNHL überein.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Die in den folgenden Abschnitten bei iNHL angegebenen Inzidenzen sind die höchsten Werte, die für die jeweilige Nebenwirkung in einer der zulassungsrele­vanten Studien festgestellt wurden (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN).

Die Studie MO40597 wurde konzipiert, um das Sicherheitsprofil von Kurzinfusionen (ca. 90 Minuten) ab Zyklus 2 bei Patienten mit zuvor unbehandeltem FL zu charakterisieren (siehe Abschnitt 5.1 Pharmakody­namische Eigenschaften).

Infusionsbedingte Reaktionen

Die am häufigsten in Verbindung mit IRR berichteten Symptome (> 5 %) waren Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Kopfschmerzen, Schwindel, Müdigkeit, Schüttelfrost, Fieber, Hypotonie, Hautrötungen, Hypertonie, Tachykardie, Dyspnoe und Thoraxbeschwerden. Respiratorische Symptome, wie Bronchospasmus, Kehlkopf- oder Rachenreizung, Pfeifatmung, Kehlkopfödem, und kardiale Symptome, wie Vorhofflimmern, wurden ebenfalls berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Chronische lymphatische Leukämie

Die Inzidenz der IRR war im Behandlungsarm mit Gazyvaro plus Chlorambucil höher als im Behandlungsarm mit Rituximab plus Chlorambucil. Die Inzidenz der IRR betrug 66 % bei der ersten 1.000-mg-Infusion mit Gazyvaro (20 % der Patienten hatten eine IRR Grad 3 – 4). Insgesamt hatten 7 % der Patienten eine IRR, die zum Abbruch der Therapie mit Gazyvaro führte. Die Inzidenz der IRR bei nachfolgenden Infusionen betrug bei der zweiten 1.000-mg-Dosis 3 % und danach 1 %. Nach der ersten 1.000-mg-Infusion von Zyklus 1 wurden keine IRR von Grad 3 – 5 mehr berichtet.

Bei Patienten, die, wie in Abschnitt 4.2 beschrieben, die empfohlenen Maßnahmen zur Prävention von IRR erhielten, wurde eine verringerte Inzidenz für IRR aller Grade beobachtet. Die Häufigkeit der IRR von Grad 3 – 4 (die bei einer relativ kleinen Anzahl an Patienten auftraten) war vor und nach der Umsetzung präventiver Maßnahmen vergleichbar.

Indolentes Non-Hodgkin-Lymphom einschließlich follikuläres Lymphom

IRR Grad 3 – 4 traten bei 12 % der Patienten auf. In Zyklus 1 war die Gesamtinzidenz von IRR bei Patienten, die Gazyvaro plus Chemotherapie erhielten, höher als bei Patienten im Vergleichsarm. Bei Patienten, die Gazyvaro plus Chemotherapie erhielten, war die Inzidenz von IRR an Tag 1 am höchsten und nahm bei den nachfolgenden Infusionen kontinuierlich ab. Dieser abnehmende Trend setzte sich während der Erhaltungstherapie mit Gazyvaro als Einzelsubstan­z fort.

Außer in Zyklus 1 war die Inzidenz von IRR bei nachfolgenden Infusionen im Gazyvaro Arm und im Arm mit der Vergleichstherapie vergleichbar. Insgesamt kam es bei 4 % der Patienten zu einer infusionsbedingten Reaktion, die zu einem Abbruch der Behandlung mit Gazyvaro führte.

Kurzinfusion bei Patienten mit follikulärem Lymphom

In der Studie MO40597, in der die Sicherheit von Kurzinfusionen untersucht wurde, kam es bei einem größeren Anteil der Patienten in Zyklus 2 zu IRR jeglicher Grade, verglichen mit dem Anteil der Patienten in Studie BO21223, bei denen es in Zyklus 2 nach der Standardinfusion zu IRR kam (10/99 [10,1 %] vs. 23/529 [4,3 %]; die IRR wurden vom Prüfarzt auf irgendeine Komponente der Studientherapie zurückgeführt). In der Studie MO40597 trat bei keinem Patienten nach der Kurzinfusion in Zyklus 2 eine IRR von Grad > 3 auf. In der Studie BO21223 trat bei 3/529 (0,6 %) Patienten in Zyklus 2 eine IRR von Grad > 3 auf. Die Symptome und Anzeichen der IRR waren in beiden Studien ähnlich.

Die in der Studie MO40597/GAZELLE beobachteten infusionsbedingten Reaktionen sind in Tabelle 8 zusammengefasst.

Tabelle 8: Studie MO40597/GAZELLE Kurzinfusion: Infusionsbedingte Reaktionen a entsprechend des Zyklus (sicherheitsau­swertbare Population)

Z = Zyklus; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events ; IRR – infusionsbedingte Reaktion aInfusionsbedingte Reaktion, definiert als jedes Ereignis, das während oder innerhalb von 24 Stunden nach Beendigung der Infusion mit der Studienbehandlung auftrat und vom Prüfarzt als mit irgendeiner Komponente der Therapie in Zusammenhang stehend beurteilt wurde.

bZ1 umfasste drei Infusionen mit der Standardinfusi­onsrate, die in wöchentlichen Abständen verabreicht wurden.

cDie Patienten erhielten ab Z2 eine Kurzinfusion. Der Nenner bei Z2 und den nachfolgenden Zyklen stellt die Anzahl der Patienten dar, die in diesem Zyklus eine Kurzinfusion erhielten.

dPatienten, die an Tag 2 von Zyklus 1 mit Bendamustin behandelt wurden.

Neutropenie und Infektionen

Chronische lymphatische Leukämie

Die Inzidenz einer Neutropenie war im Behandlungsarm mit Gazyvaro plus Chlorambucil höher (41 %) als im Behandlungsarm mit Rituximab plus Chlorambucil. Die Neutropenie bildete sich spontan oder unter Anwendung von Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) zurück. Die Inzidenz von Infektionen betrug 38 % im Behandlungsarm mit Gazyvaro plus Chlorambucil und 37 % im Rituximab plus Chlorambucil-Therapiearm (Grad 3 – 5 Ereignisse wurden mit einer Inzidenz von 12 % bzw. 14 % und tödliche Ereignisse mit einer Inzidenz von < 1 % in beiden Behandlungsarmen berichtet). Es wurden auch Fälle von anhaltender Neutropenie (2 % im Therapiearm mit Gazyvaro plus Chlorambucil und 4 % im Rituximab plus Chlorambucil Therapiearm) sowie spät einsetzender Neutropenie (16 % im Therapiearm mit Gazyvaro plus Chlorambucil und 12 % im Rituximab plus Chlorambucil-Therapiearm) berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Indolentes Non-Hodgkin-Lymphom einschließlich follikuläres Lymphom

Die Inzidenz einer Neutropenie Grad 1 – 4 war im Behandlungsarm mit Gazyvaro plus Chemotherapie höher (50 %) als im Behandlungsarm mit der Vergleichstherapie, wobei das Risiko während der Induktionsphase erhöht war. Die Inzidenz einer anhaltenden sowie spät einsetzenden Neutropenie betrug 3 % bzw. 8 %. Die Inzidenz von Infektionen lag im Behandlungsarm mit Gazyvaro plus Chemotherapie bei 81 % (Ereignisse von Grad 3 – 5 wurden bei 22 % der Patienten und tödliche Ereignisse bei 3 % der Patienten beobachtet).

Patienten, die eine Prophylaxe mit G-CSF erhielten, hatten eine niedrigere Rate an Infektionen von Grad 3 – 5 (siehe Abschnitt 4.4).

Kurzinfusion bei Patienten mit follikulärem Lymphom

In der Studie MO40597, in der die Sicherheit von Kurzinfusionen untersucht wurde, wurde bei einem größeren Anteil der Patienten Neutropenie als unerwünschtes Ereignis berichtet, verglichen mit dem Anteil der Patienten in Studie BO21223, in der die Patienten die Infusion über die Standarddauer erhielten (69/113 [61,1 %] vs. 247/595 [41,5 %] jeweils während der Induktionsphase). Der Median und der Wertebereich der Neutrophilenzahl waren in beiden Studien zu jedem Zeitpunkt vergleichbar. Febrile Neutropenie wurde bei einem vergleichbaren Anteil der Patienten in MO40597 und in BO21223 berichtet (6/113 [5,3 %] vs. 31/595 [5,2 %]). Eine Infektion wurden in MO40597 weniger häufig berichtet als in BO21223 (45/113 [39,8 %] vs. 284/595 [47,7 %]).

Thrombozytopenie und Blutungsereignisse

Chronische lymphatische Leukämie

Die Inzidenz einer Thrombozytopenie war im Behandlungsarm mit Gazyvaro plus Chlorambucil höher als im Rituximab plus Chlorambucil-Therapiearm (16 % vs. 7 %), insbesondere während des ersten Behandlungszyklus. Bei 4 % der Patienten, die mit Gazyvaro plus Chlorambucil behandelt wurden, trat eine akute Thrombozytopenie (innerhalb von 24 Stunden nach der Infusion von Gazyvaro) auf (siehe Abschnitt 4.4). Die Gesamtinzidenz von Blutungsereignissen war im Gazyvaro und im Rituximab Behandlungsarm ähnlich. Die Anzahl an tödlichen Blutungsereignissen war zwischen den Behandlungsarmen ausgeglichen; allerdings traten alle Ereignisse mit Gazyvaro in Zyklus 1 auf. Es wurden keine Thrombozytopenie Grad 5 Ereignisse beobachtet. Ein klarer Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Thrombozytopenie und Blutungsereignissen konnte nicht festgestellt werden.

Indolentes Non-Hodgkin-Lymphom einschließlich follikuläres Lymphom

Die Inzidenz einer Thrombozytopenie betrug 15 %. In Zyklus 1 trat eine Thrombozytopenie im Behandlungsarm mit Gazyvaro plus Chemotherapie häufiger auf. Eine Thrombozytopenie während oder innerhalb von 24 Stunden nach Ende der Infusion (akute Thrombozytopenie) wurde bei Patienten im Behandlungsarm mit Gazyvaro plus Chemotherapie häufiger beobachtet als im Arm mit der Vergleichstherapie. Die Inzidenz von Blutungsereignissen war in allen Behandlungsarmen vergleichbar. Blutungsereignisse und Blutungsereignisse von Grad 3 – 5 traten bei 12 % bzw. 4 % der Patienten auf. Blutungsereignisse mit tödlichem Ausgang sind bei weniger als 1 % der Patienten aufgetreten, von denen jedoch keines in Zyklus 1 auftrat.

Kurzinfusion bei Patienten mit follikulärem Lymphom

In der Studie MO40597, in der die Sicherheit von Kurzinfusionen untersucht wurde, wurde bei einem größeren Anteil der Patienten Thrombozytopenie als unerwünschtes Ereignis berichtet, verglichen mit der Studie BO21223, in der die Patienten während der gesamten Induktionsphase Infusionen über die Standarddauer erhielten (21/113 [28,6 %] vs. 63/595 [10,6 %] jeweils während der Induktionsphase). Der Median und der Wertebereich der Thrombozytenzahl waren in beiden Studien zu jedem Zeitpunkt vergleichbar. Keines der in MO40597 berichteten Thrombozytopenie-Ereignisse stand mit Blutungen in Zusammenhang.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Chronische lymphatische Leukämie

In der zulassungsrele­vanten Studie BO21004/CLL11 waren 46 % (156 von 336) der mit Gazyvaro plus Chlorambucil behandelten Patienten mit CLL 75 Jahre oder älter (das mediane Alter betrug 74 Jahre). Bei diesen Patienten traten mehr schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und unerwünschte Ereignisse, die zum Tode führten, auf, als bei den Patienten unter 75 Jahren.

Indolentes Non-Hodgkin-Lymphom einschließlich follikuläres Lymphom

In den zulassungsrele­vanten Studien (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) für iNHL traten bei Patienten, die 65 Jahre alt oder älter waren, mehr schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und unerwünschte Ereignisse, die zum Studienabbruch oder Tod führten, auf, als bei Patienten < 65 Jahren.

Nierenfunktion­sstörung

Chronische lymphatische Leukämie

In der zulassungsrele­vanten Studie BO21004/CLL11 hatten 27 % (90 von 336) der mit Gazyvaro plus Chlorambucil behandelten Patienten eine mittelschwere Nierenfunktion­sstörung (CrCl < 50 ml/min). Bei diesen Patienten traten mehr schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und unerwünschte Ereignisse, die zum Tod führten, auf, als bei den Patienten mit einer CrCl > 50 ml/min (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2). Patienten mit einer CrCl < 30 ml/min wurden aus der Studie ausgeschlossen (siehe Abschnitt 5.1).

Indolentes Non-Hodgkin-Lymphom einschließlich follikuläres Lymphom

In den zulassungsrele­vanten Studien (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) für iNHL hatten 5 % (35 von 698) bzw. 7 % (14 von 204) der mit Gazyvaro behandelten Patienten eine mittelschwere Nierenfunktion­sstörung (CrCl < 50 ml/min). Bei diesen Patienten traten mehr schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, unerwünschte Ereignisse von Grad 3 – 5 und unerwünschte Ereignisse, die zum Therapieabbruch führten (nur bei Patienten in Studie BO21223), auf, als bei den Patienten mit einer CrCl > 50 ml/min (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Patienten mit einer CrCl < 40 ml/min wurden aus den Studien ausgeschlossen (siehe Abschnitt 5.1).

Zusätzliche Sicherheitsin­formationen aus klinischen Studienerfahrungen

Progressive multifokale Leukoenzephalo­pathie (PML)

PML wurde bei Patienten beobachtet, die mit Gazyvaro (siehe Abschnitt 4.4) behandelt wurden.

Hepatitis-B-Reaktivierung

Es wurden Fälle von Hepatitis-B-Reaktivierung bei Patienten berichtet, die mit Gazyvaro behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.4).

Gastrointestinale Perforation

Bei Patienten, die Gazyvaro erhielten, wurden Fälle von gastrointestinaler Perforation berichtet, hauptsächlich bei Patienten mit iNHL. In den zulassungsrele­vanten Studien bei iNHL kam es bei bis zu 1 % der Patienten zu einer gastrointestinalen Perforation.

Verschlimmerung vorbestehender Herzerkrankungen

Es wurden Fälle von Arrhythmien (wie z. B. Vorhofflimmern und Tachyarrhythmien), Angina pectoris, akutes Koronarsyndrom, Myokardinfarkt und Herzversagen bei einer Behandlung mit Gazyvaro berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Diese Ereignisse können im Rahmen einer IRR auftreten und tödlich verlaufen.

Auffällige Laborwerte

Es wurde eine vorübergehende Erhöhung der Leberenzyme (Aspartatamino­transferase [AST], Alaninaminotran­sferase [ALT] und alkalische Phosphatase) kurz nach der ersten Infusion mit Gazyvaro beobachtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Aus klinischen Studien am Menschen liegen keine Erfahrungen mit Überdosierungen vor. In klinischen Studien mit Gazyvaro wurden Dosen von 50 mg bis einschließlich 2.000 mg pro Infusion verabreicht. Inzidenz und Schweregrad der in diesen Studien berichteten Nebenwirkungen scheinen nicht dosisabhängig zu sein.

Bei einer Überdosierung sollte die Infusion sofort unterbrochen oder reduziert werden und der Patient engmaschig überwacht werden. Solange der Patient B-Zell depletiert ist, sollte in Erwägung gezogen werden, das Blutbild sowie den Patienten auf ein erhöhtes Infektionsrisiko regelmäßig zu überwachen.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antineoplastika, monoklonale Antikörper, ATC-Code: L01XC15

Wirkmechanismus

Obinutuzumab ist ein rekombinanter monoklonaler humanisierter und durch Glycoengineering modifizierter Typ-II-anti-CD20-Antikörper vom IgG1-Isotyp. Er richtet sich gezielt gegen die extrazelluläre Schleife des CD20-Transmembranan­tigens auf der Oberfläche nicht-maligner und maligner prä-B- und reifer B-Lymphozyten, nicht aber gegen hämatopoetische Stammzellen, pro-B-Zellen, normale Plasmazellen oder anderes normales Gewebe. Glycoengineering des Fc-Anteils von Obinutuzumab führt im Vergleich zu nicht durch Glycoengineering modifizierten Antikörpern zu einer höheren Affinität für FcY-RIII-Rezeptoren auf den Immuneffektor­zellen, wie z. B. den natürlichen Killerzellen (NK-Zellen), Makrophagen und Monozyten.

In präklinischen Studien induziert Obinutuzumab den direkten Zelltod und vermittelt eine antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) und antikörperabhängige zelluläre Phagozytose (ADCP) über die Rekrutierung FcY-RIII-positiver Immuneffektor­zellen. Außerdem vermittelt Obinutuzumab in vivo eine geringgradige komplementabhängige Zytotoxizität (CDC). Verglichen mit Typ-I-Antikörpern zeichnet sich Obinutuzumab, ein Typ-II-Antikörper, in einer äquivalenten Dosierung durch eine verbesserte Induktion des direkten Zelltods mit gleichzeitiger Reduzierung der CDC aus. Verglichen mit den nicht durch Glycoengineering modifizierten Antikörpern ist Obinutuzumab in einer äquivalenten Dosierung als Folge des Glycoengineerings durch eine verbesserte ADCC und ADCP charakterisiert. In tierexperimentellen Modellen vermittelt Obinutuzumab eine starke B-Zell-Depletion und Antitumorwirksam­keit.

In der zulassungsrele­vanten klinischen Studie mit Patienten mit CLL (BO21004/CLL11) wurde bei 91 % (40 von 44) der auswertbaren mit Gazyvaro behandelten Patienten am Ende der Behandlungsphase eine B-Zell-Depletion (definiert als eine CD19+ B-Zellzahl < 0,07 × 109/l) beobachtet, die während der ersten 6 Monate Nachbeobachtun­gszeit stabil blieb. Die Erholung der B-Zellen wurde in der 12– bis 18-monatigen Nachbeobachtun­gszeit bei 35 % (14 von 40) der Patienten ohne progrediente Erkrankung und bei 13 % (5 von 40) mit progredienter Erkrankung beobachtet.

In der zulassungsrele­vanten klinischen Studie mit Patienten mit iNHL (GAO4753/GADOLIN) wurde bei 97 % (171 von 176) der auswertbaren mit Gazyvaro behandelten Patienten am Ende der Behandlungsphase eine B-Zell-Depletion beobachtet, die bei 97 % (61 von 63) länger als 6 Monate nach der letzte Dosis stabil blieb. Die Erholung der B-Zellen wurde in der 12– bis 18-monatigen Nachbeobachtun­gszeit bei 11 % (5 von 46) der auswertbaren Patienten beobachtet.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Chronische lymphatische Leukämie

Es wurde eine internationale, multizentrische, offene, randomisierte, zweistufige klinische Studie der Phase III mit drei Behandlungsarmen (BO21004/CLL11) durchgeführt. Diese untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Gazyvaro plus Chlorambucil (GClb) im Vergleich zu Rituximab plus Chlorambucil (RClb) oder Chlorambucil-Monotherapie (Clb) bei Patienten mit nicht vorbehandelter CLL und Begleiterkran­kungen.

Vor der Aufnahme in die Studie musste bei den Patienten eine CD20±CLL und eine Begleiterkrankung nachweisbar sein, die durch einen oder beide der folgenden Parameter definiert wurde: ein Komorbiditätsscore (CIRS) > 6 oder eine eingeschränkte Nierenfunktion, gemessen als CrCl < 70 ml/min. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria [NCI-CTC] für unerwünschte Ereignisse Grad 3 in Leberfunktion­stestungen [AST, ALT > 5 x des oberen Normalwertes für > 2 Wochen; Bilirubin > 3 x des oberen Normalwertes]) und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl < 30 ml/min) wurden ausgeschlossen. Patienten mit einer oder mehreren einzelnen Organ/System-Einschränkungen mit einem Wert von 4 gemäß der CIRS-Definition, ausgenommen Einschränkungen bzgl. der Organsysteme Augen, Ohren, Nase, Hals und Kehlkopf, waren ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 781 Patienten randomisiert im Verhältnis 2:2:1 einer Behandlung mit Gazyvaro plus Chlorambucil, Rituximab plus Chlorambucil oder einer Chlorambucil-Monotherapie zugewiesen. In Stufe 1a wurde Gazyvaro plus Chlorambucil mit Chlorambucil-Monotherapie bei 356 Patienten verglichen und in Stufe 2 wurde Gazyvaro plus Chlorambucil mit Rituximab plus Chlorambucil bei 663 Patienten verglichen.

Die meisten Patienten erhielten Gazyvaro intravenös als 1.000-mg-Initialdosis, die an Tag 1, Tag 8 und Tag 15 des ersten Behandlungszyklus verabreicht wurde. Um die Rate der infusionsbedingten Reaktionen bei den Patienten zu verringern, wurde eine Änderung zum Prüfplan umgesetzt und 140 Patienten erhielten die erste Dosis von Gazyvaro über 2 Tage (Tag 1 [100 mg] und Tag 2 [900 mg]) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). In jedem folgenden Behandlungszyklus (Zyklen 2 bis 6) erhielten die Patienten Gazyvaro 1.000 mg nur an Tag 1. Chlorambucil wurde in allen Behandlungszyklen (1 bis 6) an Tag 1 und Tag 15 in einer Dosis von 0,5 mg/kg Körpergewicht oral verabreicht.

Die demographischen Daten und Ausgangscharak­teristika waren zwischen den Behandlungsarmen gut ausgeglichen. Die meisten Patienten waren Kaukasier (95 %) und männlich (61 %). Das mediane Alter betrug 73 Jahre, wobei 44 % 75 Jahre alt oder älter waren. Zu Beginn der Behandlung lag bei 22 % der Patienten ein Binet-Stadium A, bei 42 % ein Binet-Stadium B und bei 36 % ein Binet-Stadium C vor.

Der mediane Komorbiditätswert betrug 8 und 76 % der in die Studie aufgenommenen Patienten hatten einen Komorbiditätswert > 6. Die mediane geschätzte CrCl lag bei 62 ml/min und bei 66 % aller Patienten lag eine CrCl von < 70 ml/min vor. 42 % der in die Studie aufgenommenen Patienten hatten sowohl eine CrCl < 70 ml/min als auch einen Komorbiditätswert > 6. 34 % der in die Studie aufgenommenen Patienten wurden nur aufgrund ihres Komorbiditätswertes und 23 % nur aufgrund einer beeinträchtigten Nierenfunktion aufgenommen.

Die am häufigsten gemeldeten Begleiterkrankungen (unter Anwendung eines Cut-offs von 30 % oder höher) gemäß MedDRA-Systemorganklasse sind: Gefäßerkrankungen (73 %), Herzerkrankungen (46 %), Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts (38 %), Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen (40 %), Erkrankungen der Nieren und der Harnwege (38 %), Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen (33 %).

Die Wirksamkeitser­gebnisse für Patienten mit nicht vorbehandelter CLL sind in Tabelle 9 zusammengefasst. Die Kaplan-Meier-Kurven für progressionsfreies Überleben (progression-free survival , PFS) und Gesamtüberleben (overall survival , OS) sind in den Abbildungen 1 – 4 dargestellt.

Tabelle 9: Zusammenfassung der Wirksamkeit aus der BO21004/CLL11-Studie

IRC: Independent Review Committee (unabhängiges Prüfkomitee); PFS: progressionsfreies Überleben; HR: Hazard Ratio; KI: Konfidenzintervall, MRD: Minimal Residual Disease (minimale Resterkrankung), NE = nicht erreicht

aDefiniert als die Zeit von der Randomisierung bis zum ersten Auftreten von Progression, Rezidiv oder Tod jedweder Ursache, beurteilt durch den Prüfarzt

bStratifiziert nach Binet-Stadium zu Beginn der Behandlung

cEinschließlich 11 Patienten im GClb-Arm mit vollständigem Ansprechen und unvollständiger Erholung des Knochenmarks

dBlut und Knochenmark zusammengenommen

eMRD-Negativität ist definiert als ein Ergebnis unter 0,0001

fEinschließlich MRD-positiver Patienten und Patienten mit Progression oder Tod vor Ende der Behandlung gMediane Beobachtungszeit für Daten zum Gesamtüberleben (OS) entspricht 62,5 Monaten Beobachtungszeit in der Stufe 1a und 59,4 Monaten Beobachtungszeit in der Stufe 2

Ergebnisse der Subgruppenanalysen

Die Ergebnisse der Subgruppen-Analyse des progressionsfreien Überlebens (PFS), d. h. Geschlecht, Alter, Binet-Stadien, CrCl, CIRS-Wert, Beta-2-Mikroglobulin, IGVH-Status, chromosomale Abweichungen, Lymphozytenzahl bei Studienbeginn entsprachen den Ergebnissen, die in der Intent-to-treat -Gruppe insgesamt beobachtet wurden. Das Risiko für Krankheitspro­gression oder Tod war im GClb-Arm im Vergleich zum RClb-Arm und Clb-Arm in allen Subgruppen, außer in der Subgruppe der Patienten mit einer 17p-Deletion, verringert. In der kleinen Subgruppe der Patienten mit einer 17p-Deletion wurde lediglich ein positiver Trend im Vergleich zum Clb-Arm (HR = 0,42; p = 0,0892) beobachtet; im Vergleich zum RClb-Arm wurde kein Nutzen beobachtet. In den Subgruppen lag die Risikoverminderung für Krankheitspro­gression oder Tod im Bereich von 92 % bis 58 % für GClb versus Clb und 72 % bis 29 % für GClb versus RClb.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve des vom Prüfarzt beurteilten PFS, Stufe 1a bei Patienten mit CLL (Studie BO21004/CLL11)

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve des OS, Stufe 1a bei Patienten mit CLL (Studie BO21004/CLL11)

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurve des vom Prüfarzt beurteilten PFS, Stufe 2 bei Patienten mit CLL (Studie BO21004/CLL11)

Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurve des OS, Stufe 2 bei Patienten mit CLL (Studie BO21004/CLL11)

R-Clb G-Clb

0.2.

0–1–

Kl, Korrf denzlrrteival; NE, nicht erreicht ‘Stratlfl ziert nach BInet-Stad um bei Basel Ine

73,1 NE

0,76 (0,60–0,97)

0,0245

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 72 75 78 81

84

87

n unter Risiko

Studien monat

R-Cib G-Clb

Mediane Zeit (Monate)

Hazard Ratio* 95% Kl

Log-rank p-Wert

0.9

0.8

0.7.

0.6.

0.5.

0.4.

0.3–

330 320 314 3­09 303 295 283 268 263 2­55 248 236 227 222 212 2­04 197 1 87 173 116 147 112 95 80 64 40 22 7

333 316 310 3­05 299 295 290 286 279 2­74 270 260 SO 245 239 228 2­20 212 206 188 171 144 1­08 91 69 49 28 13

0

2

0

0

----- G-Clb (n = 333)

R-Clb (n = 330)

Lebensqualität

In den QLQC30– und QLQ-CLL-16-Fragebögen, die während der Behandlungsphase ausgefüllt und ausgewertet wurden, wurde in keiner der Subskalen ein bedeutsamer Unterschied beobachtet. Die Daten für die Nachbeobachtun­gszeit sind, vor allem für den Chlorambucil-Monotherapiearm, nur in begrenztem Ausmaß vorhanden. Es wurden jedoch bis heute keine nennenswerten Unterschiede bzgl. der Lebensqualität während der Nachbeobachtung festgestellt.

Beurteilungen der gesundheitsbe­zogenen Lebensqualität, speziell bezogen auf die Erschöpfung (Fatigue) während der Behandlungsphase, ergeben keinen statistisch signifikanten Unterschied. Das lässt vermuten, dass die zusätzliche Gabe von Gazyvaro zu einem Chlorambucil-Behandlungsregime die Inzidenz der Müdigkeit bei Patienten nicht erhöht.

Follikuläres Lymphom

Nicht vorbehandeltes follikuläres Lymphom (Studie BO21223/GALLIUM)

In einer offenen, multizentrischen, randomisierten, klinischen Studie der Phase III (BO21223/GALLIUM) wurden 1.202 Patienten mit nicht vorbehandeltem fortgeschrittenem FL Grad 1 – 3a (Stadium II mit Bulky Disease oder Stadium III/IV) ausgewertet. Patienten mit FL Grad 3b waren von der Studie ausgeschlossen. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Gazyvaro (n = 601 Patienten) oder Rituximab (n = 601 Patienten) in Kombination mit Chemotherapie (Bendamustin, CHOP oder CVP), gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Gazyvaro oder Rituximab bei Patienten mit vollständigem oder partiellem Ansprechen.

Gazyvaro wurde als intravenöse Infusion in einer Dosis von 1.000 mg an Tag 1, 8 und 15 in Zyklus 1 sowie an Tag 1 der nachfolgenden Zyklen verabreicht. Insgesamt erhielten die Patienten sechs Zyklen Gazyvaro (alle 28 Tage) in Kombination mit sechs Zyklen Bendamustin bzw. insgesamt acht Zyklen Gazyvaro (alle 21 Tage) in Kombination mit sechs Zyklen CHOP oder acht Zyklen CVP. Gazyvaro wurde vor der Chemotherapie verabreicht. Bendamustin wurde in allen Behandlungszyklen (Zyklus 1 – 6) an Tag 1 und 2 in einer Dosierung von 90 mg/m2/Tag in Kombination mit Gazyvaro intravenös verabreicht. CHOP und CVP wurden in der Standarddosierung verabreicht. Nach den Zyklen 6 – 8 in Kombination mit Chemotherapie erhielten die Patienten, die auf die Behandlung angesprochen hatten, alle 2 Monate eine Erhaltungstherapie mit Gazyvaro bis zur Krankheitspro­gression oder für bis zu 2 Jahre.

Die demographischen Daten und Ausgangscharak­teristika der Patientenpopulation waren zwischen den Behandlungsarmen ausgeglichen; das mediane Alter betrug 59 Jahre, 81 % waren Kaukasier, 53 % weiblich, 79 % hatten einen FLIPI-Score von > 2 und 7 % eine Erkrankung in Stadium II (Bulky Disease), 35 % in Stadium III und 57 % in Stadium IV, 44 % hatten eine große Tumormasse (> 7 cm), bei 34 % lag zu Beginn mindestens ein B-Symptom vor und 97 % hatten zu Beginn einen ECOGPerformance-Status von 0 – 1. Als Chemotherapie erhielten 57 % der Patienten Bendamustin, 33 % CHOP und 10 % CVP.

Die Wirksamkeitser­gebnisse für die Patienten mit nicht vorbehandeltem FL sind in Tabelle 10 zusammengefasst. Kaplan-Meier-Kurven für das progressionsfreie Überleben (PFS) sind in Abbildung 5 dargestellt.

IRC: Unabhängiges Prüfkomitee; PFS: progressionsfreies Überleben; HR: Hazard Ratio; KI: Konfidenzintervall

* Stratifizierun­gsfaktoren waren Chemotherapie­regime, FLIPI-Risikogruppe für follikuläres Lymphom, geographische Re­gion

§Signifikanzniveau bei dieser Zwischenanalyse zur Wirksamkeit: 0,012

1Datenlage noch nicht aussagekräftig. Median zum Zeitpunkt der Analyse nicht erreicht

#nicht adjustiert für multiples Testen.

**Bestimmt nach den modifizierten Cheson-Kriterien von 2007

i Ende der Induktion = Ende der Induktionsphase, schließt die Mono-Erhaltungstherapie nicht mit ein

Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurve des INV-bewerteten progressionsfreien Überlebens bei Patienten mit nicht vorbehandeltem FL (Studie BO21223/GALLIUM)

R-Chemo: Rituximab plus Chemotherapie, G-Chemo: Gazyvaro plus Chemotherapie, HR: Hazard Ratio, KI: Konfidenzintervall

Ergebnisse der Subgruppen-Analysen

Die Ergebnisse der Subgruppen-Analysen (nicht adjustiert für multiples Testen) stimmten im Allgemeinen mit den Ergebnissen überein, die in der FL-Population beobachtet wurden, und stützen die Robustheit des Gesamtergebnisses. Die ausgewerteten Subgruppen umfassten IPI, FLIPI, Bulky Disease, B-Symptome bei Studienbeginn, Ann-Arbor-Stadium und ECOG-Performance-Status bei Studienbeginn. Bei Patienten mit FLIPI-Score 0 – 1 (niedriges Risiko) konnte kein Unterschied zwischen Gazyvaro plus Chemotherapie und Rituximab plus Chemotherapie festgestellt werden (Prüfarzt-bewertetes PFS HR 1,17 (95-%-KI 0,63; 2,19; 40 PFS-Ereignisse). Diese Subgruppe machte 21 % (253/1202) der FL ITT-Population aus und wies 16,3 % der PFS-Ereignisse (40/245) auf.

Zudem stimmten exploratorische Subgruppen-Analysen des PFS bei den verschiedenen Chemotherapie­regimen (Bendamustin, CHOP und CVP) mit den Ergebnissen überein, die in der mit Gazyvaro plus Chemotherapie behandelten Population festgestellt wurden. Für die nach Chemotherapie-Subgruppe aufgeschlüsselten HR ergaben sich folgende Werte; CHOP (n = 398): HR 0,77 (95-%-KI: 0,50; 1,20), CVP (n = 118): HR 0,63 (95-%-KI: 0,32; 1,21) und Bendamustin (n = 686): HR 0,61 (95-% KI: 0,43; 0,86).

Ergebnisse aus Patientenbefra­gungen

Basierend auf dem FACT-Lym-Fragebogen, der während der Behandlung und den

Nachbeobachtun­gsphasen erhoben wurde, zeigten sich bei den Patienten in beiden Behandlungsarmen klinisch bedeutsame Verbesserungen lymphombedingter Symptome, definiert als Verbesserung in der Lymphom-Subskala um > 3 Punkte gegenüber dem Ausgangswert, als Anstieg des FACT-Lym-TOI um > 6 Punkte gegenüber dem Ausgangswert und als Anstieg des FACT-Lym-Gesamtscores um > 7 Punkte gegenüber dem Ausgangswert. Die EQ-5D-Utility-Scores waren zu Studienbeginn, während der Behandlung und in der Nachbeobachtun­gszeit vergleichbar. Die Messinstrumente für HRQOL und Gesundheitszustand zeigten somit keine bedeutsamen Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.

Aufgrund des offenen Studiendesigns sind die Ergebnisse aus Patientenbefra­gungen mit Vorsicht zu interpretieren.

Patienten mit follikulärem Lymphom, die auf eine Behandlung mit Rituximab oder einem Rituximab-haltigen Regime nicht angesprochen haben oder während bzw. bis zu 6 Monate nach der Behandlung progredient wurden (Studie GAO4753g/GADOLIN)

In einer offenen, multizentrischen, randomisierten, klinischen Studie der Phase III (GAO4753g/GADOLIN) wurden 396 Patienten mit iNHL, die auf eine Behandlung mit Rituximab oder einem Rituximab-haltigen Regime nicht angesprochen haben oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis von Rituximab progredient wurden (einschließlich Rituximab Monotherapie als Teil der Induktions- oder Erhaltungsthe­rapie), ausgewertet. Die Patienten wurden randomisiert und im Verhältnis 1:1 einer Behandlung mit entweder Bendamustin (B) allein (n = 202) oder Gazyvaro in Kombination mit Bendamustin (G + B) (n = 194) über 6 Zyklen mit einer Dauer von jeweils 28 Tagen zugeteilt. Patienten im Arm mit G + B, bei denen es am Ende der Induktionstherapie zu keiner Krankheitspro­gression gekommen war (d. h. Patienten mit vollständigem Ansprechen [CR], partiellem Ansprechen [PR] oder stabiler Erkrankung [SD]), erhielten weiterhin eine Erhaltungstherapie mit Gazyvaro einmal alle 2 Monate über einen Zeitraum von 2 Jahren oder bis zu einer Krankheitspro­gression (je nachdem, was zuerst eintrat). Die Patienten wurden nach Region, iNHL-Subtyp (follikulär versus nicht-follikulär), Art der Refraktärität gegenüber Rituximab (refraktär nach vorangegangener Monotherapie mit Rituximab oder nach Rituximab in Kombination mit Chemotherapie) und der Anzahl vorangegangener Therapien (< 2 versus > 2) stratifiziert.

Die demographischen Daten und Ausgangscharak­teristika waren zwischen den Behandlungsarmen ausgeglichen (medianes Alter 63 Jahre, die Mehrheit waren Kaukasier [88 %] und männlich [58 %]). Die Mehrheit der Patienten hatte ein follikuläres Lymphom (81 %). Die mediane Zeit ab der initialen Diagnose betrug 3 Jahre und die mediane Anzahl vorangegangener Therapien betrug 2 (Bereich 1 bis 10); 44 % der Patienten hatten eine vorherige Therapie und 34 % zwei vorherige Therapien erhalten.

Gazyvaro wurde als intravenöse Infusion mit einer Dosis von 1.000 mg an Tag 1, 8 und 15 in Zyklus 1 verabreicht, an Tag 1 der Zyklen 2 – 6 sowie bei Patienten, die keine Krankheitspro­gression hatten, einmal alle 2 Monate über einen Zeitraum von 2 Jahren oder bis zu einer Krankheitspro­gression (je nachdem, was zuerst eintrat). Bendamustin wurde in allen Behandlungszyklen (Zyklen 1 – 6) an Tag 1 und 2 intravenös verabreicht in einer Dosierung von 90 mg/m2/Tag, wenn es in Kombination mit Gazyvaro verabreicht wurde bzw. in einer Dosierung von 120 mg/m2/Tag, wenn es allein verabreicht wurde. Patienten, die mit G + B behandelt wurden, erhielten 79,4 % alle sechs Behandlungszyklen verglichen mit 66,7 % der Patienten im Bendamustin-Arm.

Die Primäranalyse, basierend auf der Bewertung des unabhängigen Prüfkomitees (IRC), zeigte bei Patienten mit iNHL, die G + B gefolgt von Gazyvaro als Erhaltungstherapie erhielten, eine statistisch signifikante Verringerung des Risikos um 45 % für Krankheitspro­gression oder Tod, verglichen mit Patienten, die nur Bendamustin erhielten. Die Reduktion des Risikos für Krankheitspro­gression oder Tod, die in der iNHL-Population gesehen wurde, ist im Wesentlichen auf die Subpopulation der Patienten mit FL zurückzuführen. Die Mehrheit der Patienten in Studie GAO4753g hatte ein FL (81,1 %). Wirksamkeitser­gebnisse der Primäranalyse in der Population mit FL sind in Tabelle 11 und in den Abbildungen 6 und 8 dargestellt. 11,6 % der Patienten hatten ein Marginalzonen-Lymphom (MZL) und 7,1 % ein kleinzelliges lymphatisches Lymphom (SLL). In der Population ohne FL betrug die HR für IRC-bewertete PFS 0,94 (95-%-KI: 0,49; 1,90). Es konnten keine endgültigen Schlussfolgerungen bezüglich der Wirksamkeit in den MZL- und SLL-Subpopulationen gezogen werden.

Zum Zeitpunkt der Endauswertung betrug die mediane Beobachtungszeit der FL-Patienten im Behandlungsarm B 45,9 Monate (Bereich: 0 – 100,9 Monate) und diejenige der Patienten im G + BArm 57,3 Monate (Bereich: 0,4 – 97,6 Monate). Dies entspricht einer zusätzlichen medianen Nachbeobachtung von 25,6 Monaten (Arm B) bzw. 35,2 Monaten (Arm G + B) seit der Primäranalyse. In der Endauswertung wurden nur Prüfarzt-bewertete Endpunkte erfasst, da die IRC-Bewertungen nicht fortgeführt wurden. Die Prüfarzt-bewerteten Wirksamkeitser­gebnisse stimmten insgesamt mit den Befunden der Primäranalyse überein. Das Gesamtüberleben (OS) war bei Patienten mit FL bei längerer Nachbeobachtung stabil (siehe Abbildung 7); das HR für das Risiko zu versterben betrug 0,71 (95-%-KI: 0,51, 0,98).

Tabelle 11: Zusammenfassung der primären Wirksamkeitsanalyse bei Patienten mit FL #aus der Studie GAO4753g/GADOLIN

IRC: Independent Review Committee (Unabhängiges Prüfkomitee); PFS: progressionsfreies Überleben; HR: Hazard Ratio; KI: Konfidenzintervall, NE: nicht erreicht

#Patienten mit FL, die auf eine Behandlung mit Rituximab oder einem Rituximab-haltigen Regime nicht angesprochen haben oder während bzw. bis zu 6 Monate nach der Behandlung progredient wurden *Stratifizierun­gsfaktoren für die Analyse waren Art der Refraktärität (Rituximab Monotherapie vs. Rituximab + Chemotherapie) und vorangegangene Therapien (< 2 vs. > 2). Follikulär versus nichtfollikulär war ebenfalls ein Stratifizierun­gsfaktor für die Studie, jedoch nicht anwendbar in der Subgruppen-Analyse von Patienten mit FL

§ Bestes Ansprechen innerhalb von 12 Monaten nach Behandlungsbeginn

Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurve des IRC-bewerteten PFS bei Patienten mit FL #(Studie GAO4753g/GADOLIN)

#Patienten mit FL, die auf eine Behandlung mit Rituximab oder einem Rituximab-haltigen Regime nicht angesprochen haben oder während bzw. bis zu 6 Monate nach der Behandlung progredient wurden

Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens bei Patienten mit FL zum Zeitpunkt der Endauswertung (Studie GAO4753g/GADOLIN)

B. Bendamustin: G-B. Obinutuzumab plus Bendamustin: HR. Hazard Ratio: NE. nicht erreicht OS. Gesamtüberleben

Ergebnisse der Subgruppen-Analysen

Die Ergebnisse der Subgruppen-Analysen waren allgemein in Übereinstimmung mit den Ergebnissen, die in der FL-Population beobachtet wurden, und unterstützen die Robustheit des Gesamtergebnisses.

Abbildung 8: IRC-bewertetes PFS nach Patienten-Subgruppe bei FL *# (Studie GAO4753g/GADOLIN)

B G-B

(n = 166) (n = 155)

Ge- 1-Jahr

samt Ereig- KM- Ereig- 1-Jahr 95% Kl Zugunsten

Unstratifizier­teHRistdarges­tellt.X-Achsemitlogarit­hmischerSkali­enjng.

B, Bendamustin; BL, Baseline; Chemo, Chemotherapie; KJ, Konfidenzintervall; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Gro up;

G-B, Obinutuzumabplus­Bendamusfin;HR, Hazard Ratio; KM, Kaplan-MeienR-Chemo, Rituximab plusChemotherapie;

R-Erhaltung, Rituximab Erhaltungstherapie; R-Mono, Rituximab Monotherapie

*Präspezifizierte Analysen, die mit der Intent-to-treat(ITT-)Population durchgeführt wurden, wurden bei der FLPopulation wiederholt; eine Analyse des doppelt refraktären Status (d. h. ohne Ansprechen oder Krankheitspro­gression während oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis eines Alkylanzienba­sierten Regimes) war exploratorisch.

#Patienten mit FL, die auf eine Behandlung mit Rituximab oder einem Rituximab-haltigen Regime nicht angesprochen haben oder während bzw. bis zu 6 Monate nach der Behandlung progredient wurden

Studie zu Kurzinfusionen MO40597 (GAZELLE)

Die Sicherheit von Kurzinfusionen (ca. 90 Minuten) von Obinutuzumab in Kombination mit einer CHOP-, CVP- oder Bendamustin-Chemotherapie wurde in einer multizentrischen, offenen, einarmigen Studie bei 113 Patienten mit zuvor unbehandeltem, fortgeschrittenem follikulärem Lymphom untersucht (Studie MO40597/GAZELLE).

Die Patienten erhielten den ersten Zyklus Obinutuzumab mit der Standard-Infusionsrate an Tag 1, 8 und 15 von Zyklus 1. Patienten, bei denen während des ersten Zyklus keine IRR von Grad > 3 auftraten, erhielten ab Zyklus 2 Kurzinfusionen.

Der primäre Endpunkt der Studie war der Anteil der Patienten, bei denen eine IRR von Grad > 3 in Verbindung mit einer Kurzinfusion während Zyklus 2 auftrat, unter den Patienten, die zuvor während Zyklus 1 drei Verabreichungen von Obinutuzumab mit der Standardinfusi­onsrate erhalten hatten, ohne dass eine IRR von Grad > 3 aufgetreten war.

Bei den Patienten, die während Zyklus 2 Kurzinfusionen erhielten, wurden keine IRR von Grad > 3 beobachtet. Nach Zyklus 2 trat nur bei einem Patienten eine IRR von Grad 3 auf (Hypertonie in Zyklus 5). Siehe Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen.

Ergebnisse aus Patientenbefra­gungen

Aufgrund des offenen Studiendesigns sind die Ergebnisse aus Patientenbefra­gungen mit Vorsicht zu interpretieren. Basierend auf dem FACT-Lym Fragebogen und dem EQ-5D-Index, die während der Behandlung und den Nachbeobachtun­gsphasen ausgefüllt wurden, blieb die gesundheitsbezogene Lebensqualität in der zulassungsrele­vanten Studie allgemein unverändert, ohne bedeutsame Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen. Bei Patienten mit FL wurde durch Zugabe von Gazyvaro zu Bendamustin die Zeit bis zur Verschlechterung der gesundheitsbe­zogenen Lebensqualität jedoch um 2,2 Monate verzögert, wie anhand des FACT-Lym TOI Scores gemessen wurde (median 5,6 versus 7,8 Monate bei B bzw. G + B; HR = 0,83; 95-%-KI: 0,60; 1,13).

Immunogenität

Die Ergebnisse von Immunogenitätstests können durch verschiedene Faktoren stark beeinflusst werden, einschließlich der Empfindlichkeit und Spezifizität der Tests, der Untersuchungsmet­hode, der Robustheit des Tests in Bezug auf Mengen von Gazyvaro/Antikörper im Körperkreislauf, der Handhabung der Proben, des Zeitpunkts der Probenahme, der Begleitmedikationen und Grunderkrankungen. Aus diesen Gründen kann der Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Gazyvaro mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Präparate irreführend sein.

Die Patienten in der zulassungsrele­vanten Studie BO21004/CLL11 bei CLL wurden zu mehreren Zeitpunkten auf antitherapeutische Antikörper (ATA) gegen Gazyvaro getestet. Unter den mit Gazyvaro behandelten Patienten fiel der Test auf ATA nach 12 Monaten Nachbeobachtung bei 8 von 140 Patienten in der randomisierten Phase und bei 2 von 6 in der Anlaufphase positiv aus. Bei keinem dieser Patienten traten anaphylaktische oder Überempfindlichke­itsreaktionen auf, die als ATA-bedingt betrachtet wurden. Auch das klinische Ansprechen blieb unbeeinflusst.

In der Studie GAO4753g/GADOLIN wurden bei Patienten mit iNHL keine HAHA (humane Anti-Human-Antikörper) nach Studienbeginn beobachtet. In der Studie BO21223/GALLIUM entwickelte 1 von 565 Patienten (0,2 % der Patienten, bei denen eine Erhebung der HAHA nach Studienbeginn erfolgte) nach Beendigung der Induktionstherapie HAHA. Obwohl die klinische Bedeutung von HAHA unbekannt ist, kann eine mögliche Korrelation zwischen HAHA und klinischem Verlauf nicht ausgeschlossen werden.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Gazyvaro eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen mit CLL und FL gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Ein populationsphar­makokinetisches (PK) Modell wurde für die Auswertung der PK-Daten bei 469 Patienten mit iNHL, 342 Patienten mit CLL und 130 Patienten mit diffusem großzelligem B-ZellLymphom (DLBCL) aus den Studien der Phasen I, II und III, die Obinutuzumab allein oder in Kombination mit Chemotherapie erhielten, entwickelt.

Resorption

Obinutuzumab wird intravenös verabreicht, daher kann die Resorption nicht untersucht werden. Es wurden keine Studien mit anderen Arten der Anwendung durchgeführt. Im populationsphar­makokinetischen Modell betrug nach Tag 1 von Zyklus 6 der geschätzte mediane Cmax-Wert nach intravenöser Verabreichung bei CLL-Patienten 465,7 ug. ml und der AU(’®-Wert betrug 8.961 ug^d. ml. Bei Patienten mit iNHL betrug der geschätzte mediane Cmax-Wert 539,3 pg. ml und der AU(’®-Wert betrug 10.956 Lig^d. ml.

Verteilung

Nach intravenöser Verabreichung entsprach das Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment (2,98 l bei Patienten mit CLL und 2,97 bei Patienten mit iNHL) etwa dem Serumvolumen, was darauf schließen lässt, dass die Verteilung hauptsächlich auf das Plasma und die interstitielle Flüssigkeit begrenzt ist.

Biotransformation

Der Metabolismus von Obinutuzumab wurde nicht direkt untersucht. Antikörper werden vorwiegend über den katabolen Stoffwechsel ausgeschieden.

Elimination

Die Clearance von Obinutuzumab betrug bei Patienten mit CLL etwa 0,11 l/Tag und bei Patienten mit iNHL etwa 0,08 l/Tag mit einer medianen Eliminationszeit t/ von 26,4 Tagen bei Patienten mit CLL und 36,8 Tagen bei Patienten mit iNHL. Die Elimination von Obinutuzumab erfolgt über zwei parallele Wege, die die Clearance beschreiben: einen linearen Ausscheidungsweg und einen nichtlinearen Ausscheidungsweg, der sich hinsichtlich der Variablen Zeit ändert. Zu Beginn der Behandlung überwiegt der nicht-lineare zeitvariable Weg und stellt daher den wesentlichen Ausscheidungsweg dar. Mit fortschreitender Behandlung lässt der Einfluss dieses Weges nach und der lineare Ausscheidungsweg überwiegt. Dies ist ein Hinweis auf die Zielstruktur-vermittelte Arzneimittel-Disposition (TMDD), bei der die anfänglich zahlreich vorhandenen CD20-Zellen eine schnelle Entfernung von Obinutuzumab aus dem Blutkreislauf bewirken. Sobald die meisten CD20-Zellen einmal an Obinutuzumab gebunden sind, ist auch der Einfluss der TMDD auf die PK minimiert.

Pharmakokinetis­che/pharmakody­namische Zusammenhänge

In der populationsphar­makokinetischen Analyse wurde das Geschlecht als Kovariate festgestellt, was die Variabilität zwischen Patienten in einem bestimmten Ausmaß erklären kann, mit einer um 22 % höheren Steady-State-Clearance (Clss) und ein um 19 % größeres Verteilungsvolumen (V) bei Männern. Die Ergebnisse aus der Populationsanalyse haben jedoch gezeigt, dass die Expositionsun­terschiede nicht signifikant sind (geschätzter medianer AUC- und Cmax-Wert bei Patienten mit CLL von 11.282 gg^d/ml bzw. 578,9 gg/ml bei Frauen und 8.451 gg^d/ml bzw. 432,5 gg/ml bei Männern in Zyklus 6 und AUC- und Cmax-Wert bei iNHL von 13.172 gg^d.ml und 635,7 gg/ml bei Frauen und 9.769 gg^d/ml bzw. 481,3 gg/ml bei Männern), was darauf hinweist, dass eine geschlechtsspe­zifische Anpassung der Dosis nicht erforderlich ist.

Ältere Patienten

In der populationsphar­makokinetischen Analyse wurde festgestellt, dass das Alter keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Obinutuzumab hat. Es wurde kein signifikanter Unterschied in der Pharmakokinetik von Obinutuzumab zwischen Patienten < 65 Jahre (n = 375), Patienten im Alter von 65 bis 75 Jahren (n = 265) und Patienten > 75 Jahre (n = 171) beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Obinutuzumab bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.

Nierenfunktion­sstörungen

Die populationsphar­makokinetische Analyse von Obinutuzumab hat gezeigt, dass die Kreatinin-Clearance keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Obinutuzumab hat. Die Pharmakokinetik von Obinutuzumab bei Patienten mit leicht eingeschränkter Kreatinin-Clearance (CrCl 50 – 89 ml/min, n = 464) oder mit mittelschweren Nierenfunktion­sstörungen (CrCl 30 bis 49 ml/min, n = 106) war mit den Werten von Patienten mit normaler Nierenfunktion (CrCl > 90 ml/min, n = 383) vergleichbar. Die pharmakokinetische Datenbasis bei Patienten mit schweren Nierenfunktion­sstörungen

(CrCl 15 – 29 ml/min) ist begrenzt (n = 8), deshalb können keine Dosisempfehlungen gegeben werden.

Leberfunktion­sstörungen

Bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen wurde keine formale Pharmakokinetik­studie durchgeführt.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Es wurden keine Studien zur Feststellung des karzinogenen Potenzials von Obinutuzumab durchgeführt.

Spezifische tierexperimentelle Studien zur Beurteilung der Wirkung von Obinutuzumab auf die Fruchtbarkeit wurden nicht durchgeführt. In Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung bei Cynomolgus-Affen hatte Obinutuzumab keine negativen Auswirkungen auf die männlichen oder weiblichen Fortpflanzungsor­gane.

Eine ePPND-Toxizitätsstudie (Enhanced Pre and Postnatal Development) bei trächtigen Cynomolgus-Affen ergab keinen Hinweis auf teratogene Wirkungen. Jedoch führte eine wöchentliche intravenöse Verabreichung von 25 und 50 mg/kg Obinutuzumab (2– bis 5-fache klinische Exposition basierend auf Cmax und AUC) ab dem 20. Post-coitum-Tag bis zur Geburt bei den Jungtieren zu einer kompletten B-Zell-Depletion. Die Exposition der Nachkommen am Tag 28 nach der Geburt lässt vermuten, dass Obinutuzumab die Plazentaschranke passieren kann. Die Serumkonzentra­tionen bei den Jungtieren lagen am Tag 28 nach der Geburt im Bereich der Konzentrationen im mütterlichen Serum, während die Konzentrationen in der Milch am selben Tag sehr niedrig waren (weniger als 0,5 % der entsprechenden mütterlichen Serumspiegel). Das bedeutet, dass die Exposition der Jungtiere in utero erfolgt sein muss. Innerhalb von 6 Monaten nach der Geburt waren die B-Zellzahlen wieder im Normalbereich und die immunologische Funktion war wiederhergestellt.

In einer 26-wöchigen Studie bei Cynomolgus-Affen wurden Überempfindlichke­itsreaktionen festgestellt, die auf die Fremderkennung des humanisierten Antikörpers beim Cynomolgus-Affen zurückgeführt wurden (0,7– bis 6-fache klinische Exposition basierend auf Cmax und AUC im Steady State nach wöchentlicher Verabreichung von 5, 25 und 50 mg/kg). Festgestellt wurden unter anderem akute anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen und eine erhöhte Prävalenz systemischer Entzündungen und Infiltrate, die dem Bild Immunkomplex-vermittelter Überempfindlichke­itsreaktionen entsprachen, wie Arteriitis/Pe­riarteriitis, Glomerulonephritis und Serosa-/Adventitia-Entzündungen. Diese Reaktionen führten zum ungeplanten Behandlungsabbruch bei 6 von 36 Tieren, die während der Dosis- und Erholungsphasen mit Obinutuzumab behandelt wurden; die Veränderungen waren teilweise reversibel. Beim Menschen wurde keine Nierentoxizität, die in einem Kausalzusammenhang mit Obinutuzumab steht, beobachtet.

6. pharmazeutische angaben

6.1 liste der sonstigen bestandteile

Histidin

Histidinhydrochlo­rid-Monohydrat

Trehalose-Dihydrat

Poloxamer 188

Wasser für Injektionszwecke

6.2 inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche

3 Jahre.

Nach Verdünnung

Die chemische und physikalische Haltbarkeit der verdünnten Infusionslösung wurde mit einer Natriumchlori­dlösung 9 mg/ml (0,9 %) für Injektionszwecke in einer Konzentration von 0,4 mg/ml bis 20 mg/ml über 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C mit nachfolgender 48-stündiger Lagerung (einschließlich der Infusionszeit) bei < 30 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die infusionsbereite Lösung unmittelbar nach der Zubereitung verwendet werden. Falls die Lösung nicht unmittelbar verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen nach der Zubereitung bis zur Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise 24 Stunden bei 2 °C – 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

Nicht einfrieren.

Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 art und inhalt des behältnisses

40 ml Konzentrat in einer farblosen 50-ml-Durchstechflasche aus Glas der Klasse I mit Stopfen (Butyl-Gummi). Packungsgröße: 1 Durchstechflas­che.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Hinweise zur Verdünnung

Gazyvaro sollte von Fachpersonal im Gesundheitswesen unter aseptischen Bedingungen zubereitet werden. Durchstechflasche nicht schütteln. Zur Zubereitung von Gazyvaro sind eine sterile Nadel und Spritze zu verwenden.

Bei CLL Zyklen 2 – 6 und bei FL alle Zyklen

40 ml des Konzentrates werden aus der Durchstechflasche entnommen und in Infusionsbeuteln aus Polyvinylchlorid (PVC) oder PVC-freiem Polyolefin, die Natriumchlori­dlösung 9 mg/ml (0,9 %) für Injektionszwecke enthalten, verdünnt.

Nur bei CLL – Zyklus 1

Es wird empfohlen, Beutel in verschiedenen Größen zu verwenden, um zwischen den zwei Infusionsbeuteln für die erste 1.000-mg-Dosis unterscheiden zu können: 100-mg-Dosis für Zyklus 1 an Tag 1 und 900-mg-Dosis für Zyklus 1 an Tag 1 (fortgesetzt) oder Tag 2. Um die zwei Infusionsbeutel vorzubereiten, werden 40 ml des Konzentrates aus der Durchstechflasche entnommen und davon 4 ml in einem 100-ml-Infusionsbeutel aus PVC oder PVC-freiem Polyolefin und die restlichen 36 ml in einem 250-ml-Infusionsbeutel aus PVC oder PVC-freiem Polyolefin, die jeweils Natriumchlori­dlösung 9 mg/ml (0,9 %) für Injektionszwecke enthalten, verdünnt. Jeder Infusionsbeutel ist eindeutig zu kennzeichnen. In Bezug auf die Lagerungsbedin­gungen der Infusionsbeutel, siehe Abschnitt 6.3.

Verwenden Sie keine anderen Verdünnungsmittel, wie beispielsweise (5%ige) Glukoselösung (siehe Abschnitt 6.2).

Zur Mischung der Lösung sollte der Beutel vorsichtig umgedreht werden, um Schaumbildung zu vermeiden. Die verdünnte Lösung sollte nicht geschüttelt oder eingefroren werden.

Parenteral zu verabreichende Arzneimittel sollen vor der Applikation optisch auf Schwebstoffe oder Verfärbung untersucht werden.

Im Konzentration­sbereich von 0,4 mg/ml bis 20,0 mg/ml nach Verdünnung von Gazyvaro mit einer Natriumchlori­dlösung 9 mg/ml (0,9 %) für Injektionszwecke wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Gazyvaro und den folgenden Materialien beobachtet:

Hinweise zur Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Straße 1 79639 Grenzach-Wyhlen Deutschland

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/14/937/001

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 23. Juli 2014

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 02. April 2019