Glyceroltrinitrat-Carinopharm 1 mg/ml - Zusammengefasste Informationen

Glyceroltrinitrat-Carinopharm 1 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Wirkstoff: Glyceroltrinitrat

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

1 Durchstechflasche mit 50 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 50 mg Glyceroltrinitrat

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (auch zur unverdünnten Anwendung in Infusionssprit­zenpumpen)

Nicht zur Mehrfachentnahme bestimmt!

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

– Schwere Angina pectoris: z. B. instabile und vasospastische Form

– Akuter Myokardinfarkt

– Akute Linksherzinsuf­fizienz

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

In Abhängigkeit von den vorliegenden klinischen und hämodynamischen Ausgangswerten richtet sich die Dosierung nach dem Bedarf des Patienten und nach dem Ansprechen der zu kontrollierenden Messwerte. Im klinischen Gebrauch wird mit einer Dosis von 0,5 – 1,0 mg/h Glyceroltrinitrat begonnen, die anschließende Dosis wird dem individuellen Bedarf angepasst, Maximaldosen betragen in der Regel 8 mg Glyceroltrinitrat pro Stunde, selten 10 mg pro Stunde.

Bei akutem Myokardinfarkt soll möglichst früh mit der intravenösen Dauerinfusion begonnen werden. Bei systolischem Druck über 100 mmHg können 2 – 8 mg pro Stunde (33 – 133 µg pro Minute), in Ausnahmefällen bis zu 10 mg pro Stunde (166 µg pro Minute) infundiert werden, bis zum Nachlassen der Angina pectoris Symptomatik.

Bei akuter Linksherzinsuf­fizienz (Lungenödem):

2 – 8 mg pro Stunde (33 – 133 µg pro Minute), über 1 – 2 Tage.

Bei schwerer Angina pectoris soll unter stationären Bedingungen (Intensiv-Station) mit einer Dosis von 2 bis 8 mg pro Stunde (33 – 133 µg pro Minute) behandelt werden. Während der Infusion muss die Hämodynamik kontinuierlich überwacht werden. Eine laufende Kontrolle des systolischen und diastolischen Blutdruckes, der Herzfrequenz und der hämodynamischen Größen (Rechtsherzkat­heter) wie systolischer Pulmonalarteri­endruck (PASP), pulmonal-kapillärer Verschlussdruck (PCP), diastolischer Pulmonalarteri­endruck (PADP), Herzminutenvolumen (CO) und EKG (ST-Streckenmessung) ist erforderlich.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion sollte die Dosis entsprechend der Schwere der Funktionsstörungen verringert werden.

Zur Vermeidung einer Wirkungsabschwächung oder eines Wirkverlustes sollte die niedrigst mögliche, klinisch effektive Dosierung gewählt und ggf. eine intermittierende Verabreichung bzw. eine alternierende Gabe von anderen Vasodilatantien erwogen werden.

Art und Dauer der Anwendung

Die intravenöse Infusion von Glyceroltrinitrat sollte unter stationären Bedingungen und bei ständiger Herzkreislaufüber­wachung erfolgen.

Glyceroltrinitrat-Carinopharm kann unverdünnt mit entsprechenden Vorrichtungen oder verdünnt mittels Infusionsgeräten langsam intravenös infundiert werden (Verdünnung z. B. mit physiologischer Kochsalzlösung, Glucose 5 %, Glucose 10 %). Bei Kombination mit Infusionslösungen sind die Informationen der jeweiligen Hersteller über ihre Infusionslösungen, so auch zur Kompatibilität, zu Gegenanzeigen, Neben- und Wechselwirkungen zu beachten.

Verdünnungsta­belle

Infusionstabelle

Je nach klinischem Bild, Hämodynamik und EKG kann die Behandlung bis zu 3 Tagen oder länger fortgesetzt werden.

Hinweis:

Bei der Infusion von Glyceroltrinitrat-Carinopharm bewähren sich Infusionsschläuche aus Polyethylen oder Polytetrafluo­rethylen.

Infusionsschläuche aus PVC (Polyvinylchlorid) führen zu erheblichen Wirkstoffverlusten durch Adsorption.

Dauer der Anwendung

Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt.

Ein Absetzen der Therapie mit Glyceroltrinitrat-Carinopharm sollte nicht abrupt, sondern ausschleichend erfolgen, da Absetzungsphänomene („rebound“-Phänomene“) nicht auszuschließen sin­d.

Je nach klinischem Bild, Hämödynamik und EKG kann die Behandlung bis zu 3 Tagen oder länger fortgesetzt werden.

4.3    gegenanzeigen

Glyceroltrinitrat darf nicht angewendet werden bei:

– bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Glyceroltrinitrat oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

– Überempfindlichkeit gegenüber Nitratverbindungen

– akutem Kreislaufversagen (Schock, Kreislaufkollaps)

– kardiogenem Schock, sofern nicht durch intraaortale Gegenpulsation oder positiv inotrope Pharmaka ein ausreichend hoher linksventrikulärer, enddiastolischer Druck gewährleistet ist

– toxischem Lungenödem

– ausgeprägter Hypotonie (systolischer Blutdruck unter 90 mmHg)

– Erkrankungen, die mit einem erhöhten intrakraniellen Druck einhergehen (bisher wurde nur bei hochdosierter i.v. Gabe von Glyceroltrinitrat eine weitere Drucksteigerung beobachtet)

– gleichzeitiger Einnahme von Phosphodiesterase-5-Hemmern, z. B. Sildenafil, weil es in

diesem Fall zu einem erheblichen blutdrucksenkenden Effekt kommen kann.

Glyceroltrinitrat-Carinopharm darf auch dann nicht angewendet werden, wenn Patienten, die

Phosphodiesterase-5-Hemmer, z. B. Sildenafil eingenommen haben, akute pektanginöse Beschwerden entwickeln.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Warnhinweise:

Nicht zur Mehrfachentnahme bestimmt!

Bei der Infusion von Glyceroltrinitrat-Carinopharm bewähren sich Infusionsschläuche aus Polyethylen oder Polytetrafluo­rethylen. Infusionsschläuche aus PVC (Polyvinylchlorid) führen zu erheblichen Wirkstoffverlusten durch Adsorption.

Bei akzidentieller intra-arterieller Gabe kann es zu einem Herzfrequenzanstieg bis hin zu Tachykardien kommen.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung:

Glyceroltrinitrat darf nur mit Vorsicht angewendet werden bei:

– hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie, konstriktiver Perikarditis und Perikardtamponade – niedrigen Füllungsdrücken z. B. bei akutem Herzinfarkt, eingeschränkter Funktion der linken Herzkammer (Linksherzinsuf­fzienz). Eine Blutdrucksenkung unter 90 mmHg systolisch sollte vermieden werden

– Aorten -und/oder Mitralstenose

– Neigung zu orthostatischen Kreislaufregu­lationsstörun­gen

– Patienten mit schweren Leber- oder Nierenfunktion­sstörungen.

Bei Volumenmangel ist bei Therapiebeginn eine adäquate Volumensubstitution erforderlich.

Patienten mit der seltenen Glucose-Galaktose-Malabsorption sollten Glyceroltrinitrat-Carinopharm nicht einnehmen. Eine Durchstechflasche enthält 2,55g Glukose entsprechend ca. 0,21 Broteinheiten (BE). Dies ist bei Patienten mit Diabetes mellitus zu berücksichtigen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen dieses Arzneimittels müssen beachtet werden:

Die gleichzeitige Einnahme von anderen Vasodilatatoren, Antihypertensiva, ACE-Hemmern, BetaRezeptoren­blockern, Kalziumantago­nisten, Diuretika, Neuroleptika oder trizyklischen Antidepressiva, Alkohol und Sapropterin kann die blutdrucksenkende Wirkung von Glyceroltrinitrat-Carinopharm verstärken.

Dies gilt insbesondere für die gleichzeitige Anwendung von Phosphodiesterase-5-Hemmern, z. B. Sildenafil (siehe Abschnitt 4.3).

Glyceroltrinitrat-Carinopharm kann bei gleichzeitiger Anwendung von Dihydroergotamin zum Anstieg des DHE-Spiegels führen und damit dessen blutdrucksteigernde Wirkung verstärken.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Heparin und Glyceroltrinitrat-Carinopharm kommt es zu einer Wirkungsabschwächung von Heparin. Unter engmaschigen Kontrollen der Blutgerinnungspa­rameter ist die Heparindosis entsprechend anzupassen. Nach Absetzen von Glyceroltrinitrat kann es zu einer deutlich verminderten Blutgerinnung (sprunghafter Anstieg der PTT) kommen, so dass eine Reduktion der Heparindosis erforderlich sein kann.

Bei mit organischen Nitratverbindungen, z. B. Isosorbiddinitrat, Isosorbid-5-Mononitrat, vorbehandelten Patienten kann eine höhere Dosierung von Glyceroltrinitrat zur Erzielung der gewünschten hämodynamischen Wirkung erforderlich sein.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

In der Schwangerschaft und Stillzeit sollte Glyceroltrinitrat aus Gründen besonderer Vorsicht nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.

Es liegen für den Menschen keine ausreichenden Erfahrungen, insbesondere für das erste Trimester der Schwangerschaf­t vor.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8    nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig können bei Behandlungsbeginn Kopfschmerzen (,,Nitratkopfschmer­zen“) auftreten, die erfahrungsgemäß meistens nach einigen Tagen bei weiterer Einnahme abklingen.

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich treten Kollapszustände, häufig mit bradykarden Herzrhythmusstörun­gen und Synkopen, auf.

Gelegentlich kann es zu dosisabhängigem Blutdruckabfall mit Verstärkung der Angina pectoris-Symptomatik oder zu einem Herzfrequenzanstieg kommen. Bei stärkerem Blutdruckabfall ist die Infusion zu unterbrechen. Falls keine spontane Erholung erfolgt, sind u. U. herz- und kreislaufregu­lierende Maßnahmen zu ergreifen, z. B. Hochlagern der Beine und Volumenersatzmit­tel.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Gelegentlich wurden flüchtige Hautrötungen (Flush) und allergische Hautreaktionen beobachtet. Sehr selten kann eine exfoliative Dermatitis auftreten.

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Gelegentlich kann es zu Übelkeit und Erbrechen kommen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Eine Toleranzentwicklung sowie das Auftreten einer Kreuztoleranz gegenüber anderen Nitratverbindungen wurden beschrieben. Zur Vermeidung einer Wirkungsabschwächung oder eines Wirkungsverlustes sollten hohe kontinuierliche Dosierungen vermieden werden.

Hinweis:

Bei der Gabe von Glyceroltrinitrat-Carinopharm kann, bedingt durch eine relative Umverteilung des Blutflusses in hypoventilierte Alveolargebiete, eine vorübergehende Hypoxämie auftreten und bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit eine myokardiale Hypoxie auslösen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Blutdruckabfall mit orthostatischen Regulationsstörun­gen, reflektorische Tachykardie und Kopfschmerzen, Schwächegefühl, Schwindel, Benommenheit, Flush, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall können auftreten.

Bei hohen Dosen (größer 20 mg/kg Körpergewicht) ist infolge des beim GTN-Abbau entstehenden Nitrit-Ions mit Methämoglobin­bildung, Zyanose, Atemnot und Tachypnoe zu rechnen.

Bei sehr hohen Dosen kann es zur Erhöhung des intrakraniellen Druckes mit cerebralen Symptomen kommen.

Bei chronischer Überdosierung wurden erhöhte Methämoglobin­spiegel gemessen, deren klinische Relevanz umstritten ist.

Neben allgemeinen Maßnahmen wie Magenspülung (bei oraler Aufnahme) und Horizontallage des Patienten mit Hochlegen der Beine müssen unter intensivmedizi­nischen Bedingungen die vitalen Parameter überwacht und ggf. korrigiert werden.

Bei ausgeprägter Hypotonie und/oder Schock sollte eine Volumensubstitution erfolgen; in Ausnahmefällen kann zur Kreislauftherapie Norepinephrin und/oder Dopamin infundiert werden.

Die Gabe von Epinephrin und verwandter Substanzen ist kontraindiziert.

Je nach Schweregrad bieten sich bei Methämoglobinämie folgende Antidote an:

1). Vitamin C:

1 g p.o.oder als Natriumsalz i.v.

2). Methylenblau:

bis zu 50 ml einer 1% igen Methylenblaulösung i.v.

3). Toluidinblau:

initial 2 – 4 mg/kg Körpergewicht streng intravenös; falls erforderlich mehrfache Wiederholung in einstündigem Abstand mit 2 mg/kg Körpergewicht möglich.

4). Sauerstoffbehan­dlung, Hämodialyse, Blutaustausch.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Vasodilatator, ATC-Code: C01DA02

Wirkungsweise:

Glyceroltrinitrat wirkt direkt relaxierend auf die glatte Gefäßmuskulatur und führt zu einer Vasodilatation.

Die postkapillären Kapazitätsgefäße und die großen Arterien – insbesondere die noch reagiblen Teile von Koronararterien – sind hierbei stärker betroffen als die Widerstandsgefäße. Die Vasodilatation in der Strombahn führt zur Zunahme der venösen Kapazität („pooling“), der Rückstrom zum Herzen wird vermindert, Ventrikelvolumina und Füllungsdrücke sinken („preload“-Senkung).

Verkleinerter Ventrikelradius und verminderte systolische Wandspannung senken den myokardialen Energie- bzw. O2-Bedarf.

Die Abnahme der kardialen Füllungsdrücke begünstigt die Perfusion ischämiegefährde­ter, subendokardialer Wandschichten, regionale Wandbewegung und Schlagvolumen können verbessert werden.

Die Dilatation der großen herznahen Arterien führt zu einer Abnahme sowohl des systemischen („afterload-Senkung“) als auch des pulmonalen Auswurfwiderstan­des.

Glyceroltrinitrat bewirkt eine Relaxation der Bronchialmusku­latur, der ableitenden Harnwege, der Muskulatur der Gallenblase, des Gallenganges sowie des Ösophagus, des Dünn- und Dickdarmes einschließlich der Sphinkter.

Auf molekularer Ebene wirken die Nitrate sehr wahrscheinlich über die Bildung von Stickoxid (NO) und zyklischem Guanosylmonop­hosphat (cGMP), das als Mediator der Relaxation gilt.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Glyceroltrinitrat wird intestinal vollständig absorbiert, unterliegt aber einem extensiven hepatischen First-pass-Metabolismus sowie einer Spontanhydrolyse im Blut. Außerdem erfolgt eine hohe Erythrozytenbindung sowie eine Anreicherung in der Gefäßwand.

Bei sublingualer Applikation wird Glyceroltrinitrat aus der Mundhöhle rasch resorbiert.

Der First-pass-Effekt von Glyceroltrinitrat wird nach sublingualer und topischer Applikation in unterschiedlichem Ausmaß beobachtet. So beträgt die absolute Bioverfügbarkeit bei sublingualer Gabe ca. 39 % und nach topischer Anwendung als Pflaster ca. 55 %.

Die Plasmaprotein­bindung beträgt ca. 60 %.

Die Eliminationshal­bwertzeit für Glyceroltrinitrat ist kurz. Nach sublingualer Gabe werden Werte von 2,5 – 4,4 min, nach intravenöser Gabe von 2 – 2,5 min angegeben.

Der Glyceroltrinitrat -Abbau, der in der Leber, aber auch in vielen anderen Zellen, z. B. in den Erythrozyten, erfolgt, beinhaltet die Abspaltung einer oder mehrerer Nitratgruppen.

Neben der Verstoffwechselung des Glyceroltrinitrat findet eine renale Elimination der Metaboliten statt.

Therapeutischer Blutspiegelbereich:

0,1 ng/ml – 3(- 5) ng/ml.

Plasmaspiegel:

Nach sublingualer Applikation wurden große intra- und interindividuelle Schwankungen der Plasmaspiegel beobachtet. Für eine sublinguale Dosis von 0,4 mg betragen die Cmax-Werte 1,9 + 1,6 ng/ml (Variationsko­effizient 87 %) und die tmax-Werte 5 + 2 min (Bereich 2 – 10 min).

Toleranz:

Trotz gleichbleibender Dosierung und bei konstanten Nitratspiegeln wurde ein Nachlassen der Wirksamkeit beobachtet. Eine bestehende Toleranz klingt nach Absetzen der Therapie innerhalb von 24 Stunden ab.

Bei entsprechend intermittierender Verabreichung wurde keine Toleranzentwicklung beobachtet.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Die Prüfung von Glyceroltrinitrat in Zellkulturen und im Tierversuch zeigte keine für den therapeutischen Dosisbereich relevanten mutagenen oder kanzerogenen Wirkungen.

Reproduktionsstu­dien an Tieren liegen mit intravenöser, intraperitonealer und dermaler Gabe vor. In Studien zur Embryotoxizität und Fertilität ergaben sich bis in einen für die Elterntiere toxischen Dosisbereich keine Hinweise auf eine Beeinflussung des Embryos oder auf Fertilitätsstörun­gen. Insbesondere fanden sich keine Anhaltspunkte für teratogene Eigenschaften. Dosen oberhalb von 1 mg/kg/Tag (i.p.) und 28 mg/ kg/Tag (dermal) zeigten fetotoxische Wirkungen (verminderte Geburtsgewichte) nach Anwendung während der Fetalentwicklung bei trächtigen Ratten.

Untersuchungen zur Bestimmung der Wirkstoffkonzen­trationen in der Muttermilch sind nicht bekannt.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Glucose-Monohydrat, Salzsäure, Wasser für Injektionszwecke

6.2    inkompatibilitäten

Keine bekannt.

6.3    dauer der haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 30 Monate.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung (bei Verdünnung mit 0,9 %iger Kochsalz-, 5 %iger Glucose- oder Ringer-Lactat-Lösung) wurde für 24 Stunden bei 25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Nach Anbruch Rest verwerfen.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Durchstechflaschen (Klarglas Typ II gemäß Ph.Eur.), verschlossen mit einem Brombutyl-Stopfen und Bördel-Kappen.

Packungsgrößen

Packung mit 10 Durchstechflas­chen zu je 50 ml (= 50 mg Glyceroltrinitrat)

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Glyceroltrinitrat-Carinopharm wird in einer Durchstechflasche auf den Markt gebracht. Der Gummistopfen darf zur Entnahme der Lösung nur mit einer Kanüle (bis 21 G) durchstochen werden. Spike-Entnahmekanülen sind nicht zur Penetration des Gummistopfens / Entnahme der Lösung geeignet!

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7.    inhaber der zulassung

CARINOPHARM GmbH

Unter den Tannen 6 31036 Eime

Telefon: 0180 2 1234–01

Telefax: 0180 2 1234–02

E-Mail:

8.    zulassungsnummer(n)

4985.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

23.07.1984 / 20.08.2007

10.    stand der information

08/2022