Gutivia 200 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Gutivia 200 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Tablette mit veränderter Wirkstofffreisetzung enthält 200 mg Rifamycin-Natrium.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede Tablette enthält 10 mg (3-sn-Phosphatidyl)cholin (aus Sojabohnen) und 6,11 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette mit veränderter Wirkstofffreisetzung

Gelb-braune ellipsenförmige Tablette mit der Kennzeichnung „SV2“ auf einer Seite (ungefähre Abmessungen der Tablette: Länge: 19 mm, Breite: 8,9 mm, Dicke: 7,2 mm)

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Gutivia wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung einer Reisediarrhö, die mit Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, Blähungen/Flatulenz, rektalen Tenesmen, Stuhldrang und abdominalen Schmerzen oder Krämpfen einhergeht, aber ohne klinische Anzeichen einer invasiven Enteritis wie Fieber, Blut, okkultes Blut oder Leukozyten im Stuhl auftritt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die offiziellen Richtlinien zur sachgemäßen Anwendung antibakterieller Wirkstoffe sind zu beachten.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene (Alter > 18 Jahre)

Die empfohlene Tagesdosis beträgt zwei Tabletten morgens und zwei Tabletten abends (Gesamttagesdosis: 800 mg Rifamycin-Natrium) über drei Tage.

Bei anhaltenden Symptomen sollte Gutivia nicht länger als 3 Tage eingenommen werden. Es darf kein zweiter Behandlungszyklus angeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Gutivia bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahren) ist nicht erwiesen. Gutivia ist nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen geeignet.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Aufgrund der geringen systemischen Bioverfügbarkeit von Rifamycin-Natrium hat eine Nierenfunktionsstörung voraussichtlich keinen Einfluss auf die Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung mit Gutivia. Folglich sollten keine Dosisanpassungen erforderlich sein.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Aufgrund der geringen systemischen Bioverfügbarkeit von Rifamycin-Natrium hat eine Leberfunktionsstörung voraussichtlich keinen Einfluss auf die Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung mit Gutivia. Folglich sollten keine Dosisanpassungen erforderlich sein.

Art der Anwendung

Die Tabletten sind mit einem Glas Wasser einzunehmen.

Sie sollten im Ganzen geschluckt und nicht zerkleinert oder gekaut werden.

Gutivia kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen Antibiotika der Rifamycin-Gruppe (z. B. Rifaximin, Rifampicin und Rifabutin) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Gastrointestinale Obstruktionen, Perforationen im Gastrointestinaltrakt oder schwere ulzerative Darmläsionen.

Gutivia enthält (3-sn-Phosphatidyl)cholin (aus Sojabohnen). Patienten, die allergisch gegenüber Erdnuss oder Soja reagieren, dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Gutivia darf nicht angewendet werden bei Patienten mit klinischen Zeichen einer invasiven Enteritis wie z. B. Fieber oder Blut im Stuhl.

Bei einer Verschlechterung der Symptome ist die Behandlung mit Gutivia zu beenden.

Wenn sich die Symptome nach 3-tägiger Behandlung nicht deutlich gebessert haben, sollte Gutivia abgesetzt werden. Es darf kein zweiter Behandlungszyklus angeschlossen werden, auch wenn die Symptome kurz nach Beendigung der Behandlung erneut auftreten.

Über eine Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhö (CDAD) wurde bei Anwendung nahezu aller antibakteriellen Wirkstoffe berichtet, einschließlich Antibiotika der Rifamycin-Gruppe. Ein Zusammenhang zwischen der Behandlung mit Rifamycin-Natrium und CDAD oder pseudomembranöser Kolitis kann nicht ausgeschlossen werden.

Patienten, die aufgrund einer mykobakteriellen Erkrankung bereits mit einem Antibiotikum der Rifamycin-Gruppe behandelt werden, sollten Gutivia nicht erhalten.

Da für Gutivia keine klinischen Daten für Patienten mit Nieren- und Leberfunktionsstörungen vorliegen, ist bei diesen Patientengruppen besondere Vorsicht geboten.

Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass trotz der vernachlässigbaren Resorption des Wirkstoffs (weit unter 1 %) die Behandlung mit Gutivia – wie bei allen Antibiotika der Rifamycin-Gruppe – zu einer rötlichen Verfärbung des Urins führen kann.

Resistenzen gegenüber Rifamycin bei relevanten Krankheitserregern im Reiseland sind bei der Auswahl von Rifamycin zu berücksichtigen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es liegen keine Erfahrungen zur gleichzeitigen Anwendung von Antibiotika der Rifamycin-Gruppe bei der Behandlung von systemischen bakteriellen Infektionen vor. Aufgrund des möglichen Risikos einer schweren Störung der gastrointestinalen Mikrobiota ist eine gleichzeitige Anwendung von Gutivia und anderen Antibiotika der Rifamycin-Gruppe zu vermeiden.

Wirkungen auf CYP-Substrate

In-vitro-Daten zeigen, dass Rifamycin-Natrium – wie andere Wirkstoffe der Rifamycin-Gruppe – ein starker Induktor der Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2B6 und CYP3A4 ist. Darüber hinaus könnte Rifamycin-Natrium zu einer mittelstarken Hemmung aller CYP-Isoenzyme führen.

Aufgrund der vernachlässigbaren gastrointestinalen Resorption von Rifamycin-Natrium scheint bei Patienten mit normaler Leberfunktion nur ein geringes Potenzial für systemische Interaktionen aufgrund einer CYP-Induktion oder -Inhibition in der Leber zu bestehen. Bei Patienten mit Leberinsuffizienz könnte die systemische Exposition jedoch aufgrund der langsameren hepatischen Elimination deutlich höher sein als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Dies wurde für das eng verwandte Antibiotikum Rifaximin nachgewiesen. Bei eingeschränkter Leberfunktion ist eine Abnahme der Plasmakonzentrationen von gleichzeitig verabreichten CYP3A4-Substraten (z. B. Warfarin, Antiepileptika, Antiarrhythmika, orale Kontrazeptiva) nicht auszuschließen.

Da CYP3A4 auch im Darm exprimiert wird, könnte eine Induktion von CYP3A4 potenziell den präsystemischen Metabolismus von Arzneimitteln beeinflussen, was zu geringeren Plasmakonzentrationen der jeweiligen Arzneimittel führen könnte. Rifamycin-Natrium wird im distalen Abschnitt des Dünndarms sowie im Dickdarm und Rektum freigesetzt. Daher könnte die Wirksamkeit von Arzneimitteln, die durch CYP3A4 verstoffwechselt und in diesen Darmabschnitten resorbiert werden oder lokal wirken, durch Gutivia verringert sein. Die Effekte im Dünndarm, dem Hauptort der Arzneimittelresorption, sind wahrscheinlich begrenzt.

Wirkungen auf BSEP- und OATP-Substrate

In vitro wurde eine inhibitorische Wirkung von Rifamycin-Natrium auf die Gallensäuren-Exportpumpe (BSEP) und die hepatischen organischen Anionentransporter (OATP) beobachtet. Diese Wechselwirkung korreliert zwar mit einer Inhibition der biliären Sekretion von Bilirubin, Bromsulfalein und Indocyanin nach systemischer Verabreichung beim Menschen, mit einer klinisch relevanten Hemmung durch Gutivia ist bei Patienten mit normaler Leberfunktion jedoch nicht zu rechnen, da die systemische Exposition vernachlässigbar ist. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion könnte diese Wechselwirkung jedoch aufgrund der zu erwartenden höheren systemischen Exposition relevant sein.

Wirkungen von P-gp- und BCRP-Inhibitoren

Mögliche Arzneimittelwechselwirkungen auf Ebene der Transportersysteme im Darm wurden nicht klinisch untersucht und können nicht ausgeschlossen werden. Eine in-vitro-Studie deutet darauf hin, dass Rifamycin ein Substrat von P-Glykoprotein (P-gp) ist und möglicherweise – ähnlich wie Rifaximin – auch ein Substrat des Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP). Die gleichzeitige Anwendung von Rifaximin und Ciclosporin, einem starken P-gp-Inhibitor, führte zu einer deutlich erhöhten systemischen Exposition gegenüber Rifaximin. Die klinische Relevanz ist nicht bekannt. Ein ähnlicher Effekt ist möglicherweise zu erwarten, wenn Rifamycin-Natrium gleichzeitig mit einem P-gp-Inhibitor verabreicht wird. Daher ist zu Vorsicht geraten, wenn Rifamycin-Natrium gleichzeitig mit einem starken P-gp-Inhibitor verabreicht wird. Es könnte in dem Fall zu einem signifikanten Anstieg der Resorption von Rifamycin-Natrium kommen.

Wirkungen auf P-gp- und BCRP-Substrate

In-vitro-Daten zeigen, dass Rifamycin-Natrium auch ein Inhibitor von P-gp und BCRP ist und zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln führen könnte, die Substrate eines oder beider Membrantransporter sind. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Rifamycin-Natrium und Arzneimitteln, die Substrate von P-gp und/oder BCRP sind, ist Vorsicht angeraten.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen durchgeführt, in denen die gleichzeitige Einnahme von Rifamycin-Natrium und anderen häufig zur Behandlung von Reisediarrhö angewendeten Arzneimitteln (z. B. Loperamid und Aktivkohle) untersucht wurde. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, Gutivia frühestens 2 Stunden nach der Einnahme von Aktivkohle anzuwenden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Rifamycin-Natrium bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben viszerale und skelettale Veränderungen beim Fötus gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Als Vorsichtsmaßnahme soll Gutivia während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Rifamycin-Natrium in die Muttermilch übergeht.

Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Es ist zu entscheiden, ob das Stillen zu unterbrechen oder ob auf die Behandlung mit Gutivia zu verzichten ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Behandlung für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Es liegen keine Informationen zu den Auswirkungen von Rifamycin-Natrium auf die männliche und weibliche Fertilität vor.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es ist auf das Auftreten von Schwindel und Müdigkeit im Hinblick auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen zu achten.

4.8 Nebenwirkungen

In klinischen Studien mit Rifamycin-Natrium zur Behandlung der Reisediarrhö wurden folgende Nebenwirkungen beobachtet, bei denen ein möglicher Zusammenhang mit Rifamycin-Natrium festgestellt wurde:

Folgende bekannte Nebenwirkungen der therapeutischen Klasse (antibakterielle Wirkstoffe der Rifamycin-Gruppe) könnten auch unter Gutivia auftreten (Häufigkeit = nicht bekannt):

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es wurde kein Fall einer Überdosierung berichtet.

In klinischen Studien mit Patienten, die unter Reisediarrhö litten, erwiesen sich Dosen von bis zu 1200 mg/Tag als gut verträglich, und es traten keine schweren klinischen Symptome auf.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiarrhoika und intestinale Antiphlogistika/Antiinfektiva, Antibiotika, ATC-Code: A07AA13

Wirkmechanismus

Rifamycin-Natrium ist ein antibakterielles Arzneimittel der Rifamycin-Gruppe, das irreversibel an die Beta-Untereinheit eines bakteriellen Enzyms, der DNA-abhängigen RNA-Polymerase, bindet und dadurch die bakterielle RNA-Synthese hemmt. Rifamycin-Natrium besitzt ein breites antimikrobielles Wirkspektrum gegen die meisten grampositiven und -negativen, aeroben und anaeroben Bakterien, die Darminfektionen verursachen.

Aufgrund der sehr geringen Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt wirkt Rifamycin-Natrium lokal im Darmlumen und besitzt keine klinische Wirksamkeit bei invasiver Enteritis.

Resistenzmechanismus

Am Hauptmechanismus der erworbenen Resistenz gegenüber Rifamycin-Natrium ist anscheinend eine Mutation im rpoB-Gen, das für die bakterielle RNA-Polymerase codiert, beteiligt.

Die Inzidenz von resistenten Subpopulationen unter den Bakterien, die von Patienten mit Reisediarrhö nach Behandlung mit Rifamycin-Natrium isoliert wurden, war sehr gering.

Empfindlichkeit

Rifamycin-Natrium ist ein antibakterieller Wirkstoff, der nicht resorbiert wird. Die Empfindlichkeit oder Resistenz von Bakterien gegenüber Rifamycin kann nicht zuverlässig mittels in-vitro-Suszeptibilitätstests bestimmt werden. Es liegen derzeit nur unzureichende Daten vor, um die Festsetzung eines klinischen Grenzwerts (breakpoints) für Suszeptibilitätstests zu unterstützen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Klinische Studien an Patienten mit Reisediarrhö belegten eine Wirksamkeit von Rifamycin-Natrium bei der Verringerung der Dauer der Reisediarrhö sowie bei der mikrobiologischen Eradikation der mit der Krankheit assoziierten Enteropathogene wie z. B. ETEC (enterotoxische E. coli) oder EAEC (enteroaggregative E. coli).

Die beiden randomisierten, doppelblinden pivotalen Studien umfassten 1099 international Reisende im Alter von 18 bis 87 Jahren mit Reisediarrhö. Reisediarrhö war definiert als mindestens drei ungeformte Stuhlgänge innerhalb von 24 Stunden, einhergehend mit mindestens einem mittelschweren bis schweren Begleitsymptom wie Übelkeit, Erbrechen, Blähungen/Flatulenz, rektale Tenesmen, Stuhldrang und abdominale Schmerzen oder Krämpfe, aber ohne klinische Anzeichen einer invasiven Enteritis wie Fieber oder größeren Blutmengen im Stuhl. Die wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle dargestellt:

* TLUS: Zeit bis zum letzten ungeformten Stuhlgang (time to the last unformed stool).

# Klinische Heilung: ein 24-stündiger Zeitraum ohne klinische Symptome außer leichter Flatulenz, ohne Fieber, ohne wässrigen Stuhlgang und mit höchstens zweimal weichem Stuhlgang ODER ein 48-stündiger Zeitraum ohne Stuhlgang oder mit ausschließlich geformtem Stuhlgang und ohne Fieber, mit oder ohne Symptome einer Darminfektion.

Informationen zu den beobachteten Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.

Zur Wirkung von Gutivia auf die Darmflora liegen keine Informationen vor.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach Verabreichung von Einzeldosen à 400 mg Gutivia an gesunde männliche und weibliche Probanden unter nüchternen und postprandialen Bedingungen wurde Rifamycin-Natrium nur in wenigen Plasmaproben in einer Konzentration oberhalb der unteren Nachweisgrenze (2 ng/ml) gefunden, und es konnten keine pharmakokinetischen Analysen durchgeführt werden.

Die absolute Bioverfügbarkeit, geschätzt aus dem Anteil der oral verabreichten Dosis, die im Urin ausgeschieden wird, im Vergleich zur i.v. Anwendung von Rifamycin-Natrium, betrug lediglich 0,04 %.

Durch die Studie wurde bestätigt, dass die Resorption von Rifamycin-Natrium nach einmaliger Anwendung von Gutivia unter nüchternen und postprandialen Bedingungen bei gesunden Probanden zu vernachlässigen ist. Die geringe Resorption von Rifamycin-Natrium wird durch die Formulierung des Arzneimittels, die den Wirkstoff erst im Colon freisetzt, noch weiter verringert.

Verteilung

Da das aus Gutivia freigesetzte Rifamycin-Natrium praktisch nicht resorbiert wird, verbleibt es nahezu vollständig im Darmlumen.

Biotransformation

Es gibt keine Hinweise auf eine relevante Biotransformation von Rifamycin-Natrium.

Elimination

Nach Einzeldosen von 400 mg Rifamycin-Natrium (freigesetzt aus Gutivia) betrug der Anteil der oralen Dosis, der renal ausgeschieden wurde, durchschnittlich 0,001 % in nüchternem Zustand und 0,0004 % unter postprandialen Bedingungen. Die mittlere Gesamtelimination von Rifamycin-Natrium mit den Fäzes betrug 348,7 mg, entsprechend 87,2 % der verabreichten Dosis.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In embryo-fötalen Entwicklungsstudien an Ratten und Kaninchen wurde bei Dosisstufen, die für das Muttertier toxisch waren, ein vermindertes Körpergewicht der Föten sowie eine höhere Inzidenz von viszeralen oder skelettalen Veränderungen festgestellt. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.

Es liegen keine Informationen zu den Auswirkungen von Rifamycin-Natrium auf die männliche und weibliche Fertilität vor.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Ammoniummethacrylat-Copolymer (Typ B) (Ph. Eur.)

Ascorbinsäure (E300)

Glyceroldistearat (Ph.Eur.)

(3-sn-Phosphatidyl)cholin (aus Sojabohnen) (E322)

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Mannitol (Ph. Eur.)

Hochdisperses Siliciumdioxid (E551)

Filmüberzug

Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer (1:2) (Ph. Eur.)

Macrogol 6000 (E1521)

Talkum

Titandioxid (E171)

Triethylcitrat (E1505)

Eisen(III)-hydroxid-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 ºC lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Polyamid/Aluminium/PVC/Aluminium-Blisterpackungen.

Packungsgröße: Blisterpackungen mit 12 Tabletten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Lunatus GmbH

Alt-Heerdt 104,

40549 Düsseldorf,

Germany

8. ZULASSUNGSNUMMER

2200986.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 09.05.2019

10. STAND DER INFORMATION

05.2025

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig