Helixate NexGen - Zusammengefasste Informationen

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Durchstechflasche enthält nominal 250/500/1000/­2000/3000 I.E. Blutgerinnungsfak­tor V (INN: Octocog alfa).

Der humane Blutgerinnungsfak­tor VIII wird hergestellt durch gentechnisch veränderte Baby-HamsterNieren­zellen, die das menschliche Blutgerinnungsfak­tor VIII-Gen enthalten.

1 ml Helixate NexGen 250 I.E. enthält etwa 100 I.E. (250 I.E. / 2,5 ml) rekombinanten humanen Blutgerinnungsfak­tor VIII (INN: Octocog alfa) nach Rekonstitution mit Wasser für Injektionszwecke.

. / 2,5 ml) rekombinanten

h Rekonstitution mit Wasser für

1 ml Helixate NexGen 500 I.E. enthält etwa 200 I.E humanen Blutgerinnungsfak­tor VIII (INN: Octocog Injektionszwecke.

1 ml Helixate NexGen 1000 I.E. enthält etwa 400 I.E. (1000 I.E. / 2,5 ml) rekombinanten humanen Blutgerinnungsfak­tor VIII (INN: Octocog alfa) nach Rekonstitution mit Wasser für Injektionszwecke.

1 ml Helixate NexGen 2000 I.E. enthält etwa 400 I.E. (2000 I.E. / 5 ml) rekombinanten humanen Blutgerinnungsfak­tor VIII (INN: Octocog alfa) nach Rekonstitution mit Wasser für Injektionszwecke.

1 ml Helixate NexGen 30 . enthält etwa 600 I.E. (3000 I.E. / 5 ml) rekombinanten

humanen Blutgerinnungsfak­tor VIII (INN: Octocog alfa) nach Rekonstitution mit Wasser für Injektionszwecke.

Zur Bestimmung Mega-Stan wurde.

Die spezifi

ärke (I.E.) wird der Faktor VIII-Einstufen-Gerinnungstest gegen den FDA det, der gegen den WHO-Standard in Internationalen Einheiten (I.E.) kalibriert

tivität von Helixate NexGen beträgt etwa 4000 I.E./mg Protein.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Pulver: trockenes, weißes bis leicht gelbliches Pulver oder Kuchen.

Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke, klare, farblose Lösung.

4. klinische angaben

4.1 anwendungsgebiete

Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A (angeborener

Faktor VIII-Mangel).

Dieses Arzneimittel enthält keinen von-Willebrand-Faktor und ist deshalb bei von-Willebrand-Jürgens-Syndrom nicht angezeigt.

Dieses Produkt wird für die Behandlung von Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern in jedem Alter angewendet.

4.2 dosierung und art der anwendung

Die Behandlung muss unter Überwachung eines Arztes erfolgen, der mit der Therapie vo Hämophilie A vertraut ist.

Dosierung

Die verabreichten Faktor VIII-Einheiten werden in Internationalen Einheiten (I.E.

abgeleitet vom aktuellen WHO-Standard für Faktor VIII-Produkte. Die F Plasma wird entweder als Prozentsatz (relativ zum normalen menschlichen Internationalen Einheiten (relativ zum Internationalen Standard für Faktor V

gegeben,

I-Aktivität im a) oder in

in Plasma) angegeben.

Eine Internationale Einheit (I.E.) Faktor VIII entspricht der Faktor VIII-Aktivität in einem Milliliter normalen menschlichen Plasmas.

Blutungsbehan­dlung

Die Berechnung der erforderlichen Faktor VIII- Dosis basiert auf dem empirischen Befund, dass die Gabe von 1 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht die Faktor VIII-Aktivität im Plasma um 1,5% bis 2,5% – bezogen auf den Normalwert – anhebt. Die benötigte Dosis wird mit folgender Formel berechnet:

I.

Benötigte I.E. =

II.

Erwarteter Faktor V

kg) x gewünschter Faktor VIII-Anstieg (% d. Norm) x 0,5

2 x verabreichte I.E.

Körpergewicht (in kg)

Die Dosis, die Häufigkeit und die Dauer der Substitutionsthe­rapie richten sich nach dem individuellen Bedarf des Patienten (abhängig von Gewicht, Schweregrad der Gerinnungsstörung, Ort und Ausmaß der Blutung, Vorhandensein von Hemmkörpern und gewünschtem Faktor VIII-Plasmaspiegel).

Die folgende Tabelle enthält Richtwerte für minimale Faktor VIII-Blutspiegel. Bei den aufgeführten Blutungsereignissen sollte die Faktor VIII-Aktivität im entsprechenden Zeitraum nicht unter die angegebenen Werte (in % der Norm) fallen.

Tabelle 1: Dosierungsanleitung bei Blutungsereignissen und chirurgischen Eingriffen

Die Dosis und die Häufigkeit der Gabe sollte im Einzelfall entsprechend der klinischen Wirksamkeit festgesetzt werden. Unter bestimmten Umständen können höhere Dosierungen als berechnet notwendig sein, insbesondere bei der Initialdosis.

Während des Behandlungsverlaufs wird, zur Steuerung der zu verabreichenden Dosis und der Häufigkeit der Injektionen, eine angemessene Bestimmung der Faktor VIII-Plasmaspiegel angeraten. Besonders bei größeren chirurgischen Eingriffen ist eine genaue Überwachung der Substitutionsthe­rapie durch Bestimmung des Blutgerinnungssta­tus (Faktor VIII-Aktivität) unerlässlich. Einzelne Patienten können sich in ihrer Reaktion auf Faktor VIII unterscheiden und unterschiedliche Halbwertzeiten und Wiederfindungsraten aufweisen.

Kontinuierliche Infusion

Die Clearance, die für die Berechnung der initialen Infusionsrate benötigt wird, kann entweder durch die präoperative Bestimmung des individuellen FVIII-Abfalls oder durch Verwendung eines Durchschnittwertes (3,0 – 3,5 ml/h/kg) mit entsprechender nachfolgender Anpassung erhalten werden.

Infusionsrate (in I.E./kg/h) = Clearance (in ml/h/kg) x gewünschten Faktor VIII-Plasmaspiegel (in

I.E./ml)

Die klinische und die in vitro Stabilität einer kontinuierlichen Infusion konnte für ambulante Pumpen mit PVC Behältnis gezeigt werden. Helixate NexGen enthält als Hilfsstoff geringe Mengen Polysorbat 80, von dem bekannt ist, dass es das Herauslösen von DEHP aus PVC Materialien fördert. Dies sollte bei der Anwendung der kontinuierlichen Infusion berücksichtigt werden.

Prophylaxe

Übliche Dosen zur Langzeitprophylaxe von Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie A sind 20 bis 40 I.E. Helixate NexGen pro kg Körpergewicht im Abstand von 2–3 Tagen. In manchen Fällen, besonders bei jüngeren Patienten, können kürzere Dosierungsabstände oder Dosen erforderlich sein.

Spezielle Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Helixate NexGen bei Kindern aller Altersstufen sind erwiesen.

Es liegen Daten aus klinischen Studien von 61 Kindern unter 6 Jahren und aus nicht interventionellen

Studien von Kindern aller Altersstufen vor. Ok

Patienten mit Faktor VIII-Hemmkörpern

Patienten sollten regelmäßig auf die Bildung von Hemmkörpern gegen Faktor VIII überwacht werden. Falls die erwarteten Faktor VIII-Aktivitäten nicht erreicht werden oder die Blutung mit einer angemessenen Dosis nicht beherrscht wird, muss ein Hemmkörpertest durchgeführt werden. Beträgt der Hemmkörpertiter weniger als 10 Bethesda-Einheiten (B.E.) pro ml, kann die Gabe von zusätzlichem rekombinanten Faktor VIII die Hemmkörper neutralisieren und die Fortsetzung einer klinisch effektiven Therapie mit Helixate NexGen ermöglichen. Die notwendige Dosis ist jedoch bei Vorhandensein von Hemmkörpern variabel und muss entsprechend der klinischen Wirksamkeit und den Ergebnissen der Faktor VIII-Aktivitätsbes­timmung im Plasma angepasst werden. Bei Patienten mit einem Hemmkörpertiter von mehr als 10 B.E. oder einem großen Faktor VIII-Bedarf in der Anamnese muss die Gabe von (aktiviertem) Prothrombin-Komplex-Konzentrat (PPSB) oder von rekombinantem aktivierten Faktor VII (rFVIIa) erwogen werden. Diese Therapien sollten nur von Ärzten durchgeführt werden, die über Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit Hämophilie verfügen.

Art der

idung

Intravenöse Anwendung.

Helixate NexGen sollte über einen Zeitraum von 2 bis 5 Minuten intravenös injiziert werden. Die Injektionsges­chwindigkeit sollte sich nach dem Befinden des Patienten richten (maximale Injektionsrate: 2 ml/Minute).

Kontinuierliche Infusion

Helixate NexGen kann mittels kontinuierlicher Infusion angewendet werden. Die Infusionsrate sollte anhand der Clearance und des gewünschten Faktor VIII-Plasmaspiegels berechnet werden.

Beispiel: Für einen 75 kg schweren Patienten mit einer Clearance von 3 ml/h/kg, beträgt die initiale Infusionsrate 3 I.E./h/kg, um einen Faktor VIII-Plasmaspiegel von 100 % zu erreichen. Zur

Berechnung der Infusionsrate in ml/Stunde muss die Infusionsrate in I.E./h/kg mit dem Körpergewicht (in kg) / Konzentration der Lösung (in I.E./ml) multipliziert werden.

Tabelle 2: Beispiel für die Berechnung der Infusionsrate für kontinuierliche Infusion nach initialer Bolusinjektion

Höhere Infusionsraten können unter Bedingungen einer erhöhten Clearance bei star

tungen

oder bei erheblichen Gewebeschäden bei chirurgischen Eingriffen erforderlich sein.

Nach den initialen 24 Stunden kontinuierlicher Infusion sollte die Clearance anhand des gemessenen Faktor VIII-Spiegels täglich erneut berechnet werden. Die Berechnung erfolgt unter Verwendung des aktuellen Faktor VIII-Plasmaspiegels und der Infusionsrate nach folgender Gleichung: Clearance = Infusionsrate / aktuellen Faktor VIII-Plasmaspiegel.

Während der kontinuierlichen Infusion sollte der Infusionsbeutel all

n gewechselt werden.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwe Packungsbeilage.

4.3 Gegenanzeigen

siehe Abschnitt 6.6 und die

Überempfindlichkeit gegen den Wirkst

Bestandteile.

Bekannte Überempfindlichkeit gegen Maus- oder Hamsterproteine.

nen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

4.4 Besondere Warnhinweise u

Überempfindlichke­it

Allergische Überempfindlic sreaktionen können bei Anwendung von Helixate NexGen auftreten. Dieses Arzneimittel enthält Spuren von Maus- und Hamsterproteinen, sowie andere menschliche Proteine als Faktor VIII (siehe Abschnitt 5.1).

Falls es zu S das Arzne

en einer Überempfindlichkeit kommt, sollten die Patienten angewiesen werden, ort abzusetzen und sich an ihren Arzt zu wenden.

Die

n sollten über die Frühzeichen von Überempfindlichke­itsreaktionen informiert werden,

wie Nesselsucht, Übelkeit, generalisierte Urtikaria, Brustenge, pfeifende Atmung, Hypotonie und Anaphylaxie.

Beim Auftreten von Schocksymptomen ist eine Schocktherapie entsprechend dem medizinischen Standard durchzuführen.

Hemmkörper

Die Bildung neutralisierender Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor VIII ist eine bekannte Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A. Diese Inhibitoren sind stets gegen die prokoagulatorische Aktivität von Faktor VIII gerichtete IgG-Immunglobuline, die in Bethesda-Einheiten (B.E.) pro ml Plasma mittels eines modifizierten Assays quantifiziert werden. Das Risiko, Inhibitorenzu entwickeln, korreliert mit dem Schweregrad der Erkrankung sowie der Exposition

gegenüber dem Faktor VIII, wobei dieses Risiko innerhalb der ersten 20 Expositionstage am größten ist. In seltenen Fällen können sich Inhibitoren nach den ersten 100 Exposition­stagen bilden.

Bei vorbehandelten Patienten (PTPs) mit mehr als 100 Exposition­stagen und anamnestisch bekannter Inhibitorentwic­klung wurde, nach Umstellung von einem rekombinanten Faktor VIII Produkt auf ein anderes, das Wiederauftreten von (niedrigtitrigen) Inhibitoren beobachtet. Daher wird empfohlen, alle Patienten nach jeder Umstellung auf ein anderes Produkt sorgfältig auf die Inzidenz von Inhibitoren zu testen.

Die klinische Relevanz der Inhibitorentwic­klung ist abhängig vom Titer des Inhibitors, wobei niedrigtitrige Inhibitoren, die nur vorübergehend vorhanden sind oder dauerhaft niedrigtitrig bleiben, ein geringeres Risiko eines ungenügenden klinischen Ansprechens aufweisen als solche mit hohem Titer.

Ganz allgemein sollten alle Patienten, die mit Blutgerinnungsfak­tor VIII behandelt wurden, sorgfältig mittels klinischer Befunde und mit geeigneten Labortests hinsichtlich der Entwicklung von Inhibitoren überwacht werden. Wenn der erwartete Faktor-VIII-Spiegel nicht erreicht wird oder die Blutung nicht durch die Verabreichungeiner geeigneten Dosis gestillt werden kann, sollte der ent auf

die Erfahrung mit

Faktor VIII-Hemmkörper hin untersucht werden. Bei Patienten mit hohen Inhibi piegeln kann die

Faktor-VIII-Therapie unwirksam sein und es müssen andere Therapiemögli iten in Betracht

gezogen werden. Die Behandlung solcher Patienten sollte durch Ärzte e Hämophilie und mit Inhibitoren gegen Faktor VIII haben.

Kontinuierliche Infusion

urde in einer klinischen Studie über Eingriffen, zur Vermeidung einer

Wie auch bei anderen intravenösen Langzeitinfusionen üblic die Anwendung der kontinuierlichen Infusion bei chi Thrombophlebitis an der Infusionsstelle Heparin ei

Natriumgehalt

Kardiovaskuläre Ereignisse

nahezu „natriumfrei“.

Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h. es ist

Bei Hämophilie-Patienten m iovaskulären Risikofaktoren oder Erkrankungen kann das gleiche

Risiko kardiovaskulärer Ereignisse bestehen wie bei Patienten ohne Hämophilie, nachdem die Gerinnung durch eine Behandlung mit FVIII normalisiert wurde.

Insbesondere bei Patienten mit bestehenden kardiovaskulären Risikofaktoren können nach der Gabe erhöhte FVIII-Spiegel mit mindestens dem gleichen Risiko für Gefäßverschlüsse oder Myokardinfarkte verbunden sein wie in der nicht-hämophilen Bevölkerung. Folglich sollten Patienten auf kardiovaskuläre Risiken untersucht und überwacht werden.

Kathet er assoziierte Komplikationen

Wenn ein zentralvenöser Katheter (ZVK) erforderlich ist, sollte an das Risiko von Katheterassozi­ierten Komplikationen einschließlich lokaler Infektionen, Bakteriämie und Katheter-assoziierten Thrombosen gedacht werden.

Dokumentation

Es wird dringend empfohlen, bei jeder Verabreichung von Helixate NexGen an einen Patienten den Namen und die Chargenbezeichnung des Arzneimittels zu dokumentieren, um einen Zusammenhang zwischen dem Patienten und der Charge des Arzneimittels zu bewahren.

Kinder und Jugendliche

Die aufgeführten Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen gelten für Erwachsene und für Kinder.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Wechselwirkungen von Helixate NexGen mit anderen Arzneimitteln wurden nicht gemeldet.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Reproduktionsstu­dien bei Tieren wurden mit Helixate NexGen nicht durchgeführt.

Schwangerschaft und Stillzeit

Aufgrund des seltenen Auftretens von Hämophilie A bei Frauen liegen über die Anwen Helixate NexGen während der Schwangerschaft und Stillzeit keine Erfahrungen vor. sollte daher in Schwangerschaft und Stillzeit nur bei eindeutiger Indikationsstellung werden.

Fertilität

Daten zur Fertilität liegen nicht vor.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit un maschinen

ate NexGen andt

Helixate NexGen hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Unter Behandlung mit rekombinanten Faktor-VIII-Produkten wurden Überempfindlichke­it oder

allergische Reaktionen beobac

Infusionsstelle, Schüttelfros Hypotonie, Lethargie, Übelk Atmung einschließen), die i

it,

(diese können Angioödem, Brennen und Stechen an der hing, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerzen, Nesselsucht, nruhe, Tachykardie, Brustenge, Kribbelgefühl, Erbrechen, pfeifende

einigen Fällen zu einer schweren Anaphylaxie (einschließlich Schock)

fortschreiten können. Besonders die Hautreaktionen können häufig auftreten, wohingegen ein Fortschreiten zu einer schweren Anaphylaxie (einschließlich Schocks) als selten anzusehen ist.

ämophilie A, die mit Faktor VIII, einschließlich Helixate NexGen, behandelt werden, können sich neutralisierende Antikörper (Inhibitoren)en­twickeln. Bei Auftreten solcher Inhibitoren wird sich dieser Zustand in Form einer unzureichenden klinischen Wirksamkeitma­nifestieren. In diesem Fall wird empfohlen, Kontakt mit einem auf Hämophilie spezialisierten Zentrum aufzunehmen.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nachstehende Tabelle folgt der MedDRA-Systemorgan-Klassifikation (Ebene der SOK und der bevorzugten Bezeichnung).

Die Häufigkeiten wurden entsprechend folgender Konvention beurteilt: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 bis <1/10), gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100), selten (>1/10.000 bis <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 3: Häufigkeit von unerwünschten Arzneimittelwir­kungen

* Die Häufigkeit basiert auf Studien mit allen FVIII-Produkten, wozu auch Patienten mit schwerer Hämophilie A gehörten. PTPs = vorbehandelte Patienten, PUPs = zuvor unbehandelte Patienten

Kinder und Jugendliche

Es wird erwartet, dass sich Häufigkeit, Art und Schweregrad von Nebenwirkungen bei Kindern nicht von denen anderer Patientengruppen unterscheiden, mit Ausnahme der Hemmkörperbildung.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Bisher wurde kein Fall einer Überdosierung von Blutgerinnungsfak­tor VIII beschrieben.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antihämorrhagika: Blutgerinnungsfak­tor VIII, ATC-Code: B02BD02

Wirkmechanismus

Der Faktor VIII / von-Willebrand-Faktor (vWF)-Komplex besteht aus zwei Proteinen (Faktor VIII und vWF) mit unterschiedlichen physiologischen Funktionen. Wird einem Hämophilie A-Patienten Faktor VIII injiziert, so bindet dieser im Blutkreislauf an den von-Willebrand-Faktor (vWF). Der aktivierte Faktor VIII wirkt als Cofaktor für den aktivierten Faktor IX und beschleunigt die Bildung von aktiviertem Faktor X aus Faktor X. Faktor Xa aktiviert Prothrombin zu Thrombin. Dieses setzt dann aus Fibrinogen Fibrin frei und die Gerinnselbildung kann erfolgen. Hämophilie A ist eine geschlechtsge­bundene erbliche Störung der Blutgerinnung aufgrund erniedrigter Faktor VIII:C-Plasmaspiegel. Dies führt entweder spontan oder in Folge unfallbedingter oder chirurgischer Traumata zu starken Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen. Durch die itutionstherapie werden die Faktor VIII-Plasmaspiegel erhöht, wodurch eine temporäre Korre s Faktor VIII-Mangels ermöglicht und die Blutungstendenz korrigiert wird.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Messung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) ist eine gebräuchliche in vitro Bestimmungsmethode für die biologische Faktor VIII-Aktivität. Die aPTT ist bei allen Blutern verlängert. Ausmaß und Dauer der aPTT-Normalisierung nach Anwendung von Helixate NexGen sind ähnlich wie nach Gabe eines aus Plasma isolierten Faktor VIII.

Kontinuierliche Infusion

In einer klinischen Studie mit erwachsenen H

chirurgischer Eingriff durchgeführt wurde, Anwendung der kontinuierlichen Infusion intra- und postoperativ). In dieser Studie w

ämophilie A Patienten, bei denen ein größerer nnte gezeigt werden, dass Helixate NexGen für die

i chirurgischen Eingriffen verwendet werden kann (prä-, de, wie auch bei anderen intravenösen

Langzeitinfusionen üblich, zur eingesetzt.

Während der Studie

Präparat vorhan prädisponiert Präparates z.

4.4).

Überempfindlichke­it

g einer Thrombophlebitis an der Infusionsstelle Heparin

ein Patient klinisch relevante Antikörpertiter gegen die in Spuren im aus- oder Hamsterproteine gebildet. Es besteht jedoch bei bestimmten

ienten die Möglichkeit einer allergischen Reaktion auf Bestandteile dieses f die in Spuren vorhandenen Maus- oder Hamsterproteine (s. Abschnitte 4.3 und

Immuntoleranzin­duktion (ITT)

Es wurden Daten zur Immuntoleranzin­duktion bei Patienten mit Hämophilie A erhoben, bei denen es zur Bildung von Hemmkörpern gegen FVIII gekommen war. Anhand der Daten von 40 Patienten wurde eine retrospektive Auswertung vorgenommen, und 39 Patienten wurden in eine prospektive prüferinitiierte klinische Studie aufgenommen. Die Daten zeigen, dass Helixate NexGen zur Induktion einer Immuntoleranz verwendet wurde. Bei Patienten, bei denen eine Immuntoleranz erreicht wurde, konnten die Blutungen mit Helixate NexGen wieder verhindert bzw. kontrolliert werden. Die Patienten konnten die prophylaktische Therapie als Erhaltungstherapie weiterführen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die Analyse aller aufgezeichneten in vivo Wiederfindungsraten bei zuvor behandelten Patienten zeigte für Helixate NexGen einen durchschnittlichen Anstieg von 2% pro I.E./kg Körpergewicht. Dieses Ergebnis ist vergleichbar mit den Werten für Faktor VIII, der aus menschlichem Plasma gewonnen wurde.

Verteilung und Elimination

Nach Gabe von Helixate NexGen nahm die Faktor VIII-Aktivität biphasisch exponentiell ab mit einer mittleren terminalen Halbwertzeit von etwa 15 Stunden. Diese ist vergleichbar der mittleren terminalen Halbwertzeit für Faktor VIII aus menschlichem Plasma von annähernd 13 Stunden.

Weitere pharmakokinetische Parameter für Helixate NexGen bei einer Bolusinjektion sind: Mittlere Verweildauer [MRT (0 – 48)]: ca. 22 Stunden, Clearance: ca. 160 ml/Stunde. Die mittlere präoperative Clearance von 14 erwachsenen Patienten vor größeren chirurgischen Eingriffen lag bei 188 ml/h entsprechend 3,0 ml/h/kg (1,6 – 4,6 ml/h/kg).

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Auch das Mehrfache der empfohlenen therapeutischen Dosis (bezogen auf das Körpergewicht) zeigte bei verschiedenen Tierspezies (Maus, Ratte, Kaninchen und Hund) keine akuten oder subakuten toxischen Effekte von Helixate NexGen.

Spezifische Untersuchungen mit mehrfacher Gabe von Octocog alfa z.B. zu Reproduktionsto­xizität, chronischer Toxizität und Kanzerogenität wurden wegen der zu erwartenden Immunreaktion auf Fremdproteine bei allen nicht-menschlichen Säugern nicht durchgeführt.

Mit Helixate NexGen wurden keine Mutagenitätsstudien durchgeführt, da für das Vorgängerprodukt von Helixate NexGen in vitro und in vivo kein mutagenes Potential festgestellt werden konnte.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Pulver

Glycin

Natriumchlorid

Calciumchlorid

Histidin

Polysorbat 80

Lösungsmittel

Wasser für Injektionszwecke.

6.2 inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Es dürfen ausschließlich die mitgelieferten Behandlungssets benutzt werden, da die Therapie als Folge einer Adsorption von rekombinantem humanem Gerinnungsfaktor VIII an inneren Oberflächen mancher Infusionssets versagen kann.

6.3 dauer der haltbarkeit

Die gebrauchsfertige Lösung sollte aus mikrobiologischer Sicht umgehend verwendet werden. Wird die Lösung nicht umgehend verwendet, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen in der Verantwortung des Anwenders.

m Umkarton

Die chemische und physikalische Stabilität der Lösung konnte jedoch während in vitro Studie 24 Stunden bei einer Temperatur von 30°C in PVC Beuteln für die kontinuierliche Infusion werden. Nach Rekonstitution konnte die chemische und physikalische Stabilität der Lös in vitro Studien für 3 Stunden gezeigt werden.

Die gebrauchsfertige Lösung nicht wieder kühl stellen.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2°C – 8°C). Nicht einfrieren. Die Durchstec aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Innerhalb der Dauer der Haltbarkeit von insgesamt 30 Monat einen begrenzten Zeitraum von bis zu 12 Monaten bei Zi

n das Produkt im Umkarton über emperatur aufbewahrt werden (nicht Monatsfrist oder nach Ablauf des auf

über 25°C). In diesem Fall verfällt das Produkt am En der Durchstechflasche angegebenen Verfalldatums.

blich ist der frühere Zeitpunkt. Das neue

Verfalldatum muss auf dem Umkarton vermerkt w

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 art und inhalt des behältnisses und spezielles zubehör für den gebrauch, die anwendung oder die implantationjede packungseineine durchstechfla grauem halogenbu

te NexGen enthält:

e mit Pulver (10 ml Typ 1 Klarglas-Durchstechflasche mit latexfreiem

Stopfen und Bördelkappe aus Aluminium)

eine Durchstechflasche mit Lösungsmittel (6 ml Typ 1 Klarglas-Durchstechflasche mit latexfreiem grauem Chlorbutyl-Stopfen und Bördelkappe aus Aluminium)

eine zusätzliche Packung mit:

– 1 Filter Transfer Set 20/20

– 1 Venenpunkti­onsbesteck

– 1 Einmalspritze (5 ml)

– 2 Alkoholtupfer zum einmaligen Gebrauch

6.6 Besondere Vorsichtmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Eine detaillierte Anleitung zur Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung und zur Anwendung ist in der Packungsbeilage enthalten, die mit Helixate NexGen geliefert wird.

Das gebrauchsfertige Arzneimittel ist eine klare und farblose Lösung.

Die Rekonstitution des Helixate NexGen-Pulvers sollte ausschließlich mit dem mitgelieferten Lösungsmittel (2,5 ml (für 250 I.E., 500 I.E. und 1000 I.E.) und 5 ml (für 2000 I.E. und 3000 I.E.) Wasser für Injektionszwecke) und dem sterilen Mix2Vial Filter Transfer Set erfolgen. Für die

Injektion muss das Produkt unter aseptischen Bedingungen zubereitet werden. Wenn eine der Komponenten der Packung geöffnet oder beschädigt ist, dürfen Sie diese Komponente nicht verwenden.

Die Durchstechflasche ist sanft kreisend zu bewegen, bis das Pulver vollständig aufgelöst ist. Nach vollständiger Rekonstitution ist die Lösung klar. Parenteral zu verabreichende Arzneimittel sind vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbung zu prüfen. Sie dürfen Helixate NexGen nicht verwenden, wenn Sie sichtbare Partikel oder eine Trübung bemerken.

Nach dem Auflösen wird die Lösung durch das Mix2Vial Filter Transfer Set in die sterile Einmalspritze aufgezogen (beides wird mitgeliefert). Helixate NexGen ist mit den in jeder Packung enthaltenen Komponenten zu rekonstituieren und zu verabreichen.

Vor der Anwendung muss die gebrauchsfertige Lösung durch Verwendung des mitgelieferten Mix2Vial Adapters filtriert werden, um mögliche Partikel aus der Lösung zu entfernen.

Dieses Produkt ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationa zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Bayer AG

51368 Leverkusen

Deutschland

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/00/144/001 – Helixate NexGen 250 I.E

EU/1/00/144/002 – Helixate NexGen 500 I.E

EU/1/00/144/003 – Helixate NexGen 1000 I.E.

EU/1/00/144/004 – Helixate NexGen 2000 I.E.

erungen

EU/1/00/144/005 – Helixate Ne

9. DATUM DER

I.E.

Datum der Erteilung der Zulassung: 04. August 2000

Datum der let

rlängerung der Zulassung: 06. August 2010

10.