Hizentra - Zusammengefasste Informationen

Hizentra, 200 mg/ml Lösung zur subkutanen Injektion

Hizentra, 200 mg/ml Lösung zur subkutanen Injektion in Fertigspritzen

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Normales Immunglobulin vom Menschen (SCIg)

Ein ml enthält:

Normales Immunglobulin vom Menschen.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............. 200 mg

(Reinheit: mindestens 98 % ist Immunglobulin Typ G (IgG))

Durchstechflas­chen

Jede Durchstechflasche mit 5 ml Lösung enthält: 1 g normales Immunglobulin vom Menschen

Jede Durchstechflasche mit 10 ml Lösung enthält: 2 g normales Immunglobulin vom Menschen

Jede Durchstechflasche mit 20 ml Lösung enthält: 4 g normales Immunglobulin vom Menschen

Jede Durchstechflasche mit 50 ml Lösung enthält: 10 g normales Immunglobulin vom Menschen

Fertigspritzen

Jede Fertigspritze mit 5 ml Lösung enthält: 1 g normales Immunglobulin vom Menschen

Jede Fertigspritze mit 10 ml Lösung enthält: 2 g normales Immunglobulin vom Menschen

Jede Fertigspritze mit 20 ml Lösung enthält: 4 g normales Immunglobulin vom Menschen

Verteilung der IgG-Subklassen (ungefähre Werte):

IgG1.........­...69 %

IgG2.........­...26 %

IgG3............3 %

IgG4............2 %

Der IgA-Gehalt beträgt max. 50 Mikrogramm/ml.

Hergestellt aus dem Plasma menschlicher Spender.

Sonstige Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung:

Hizentra enthält circa 250 mmol/L (Varianzbereich: 210 bis 290) L-Prolin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Injektionslösung zur subkutanen Injektion.

Die Lösung ist klar und schwach gelb oder hellbraun.

Hizentra hat eine Osmolalität von etwa 380 mOsmol/kg.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Substitutionsthe­rapie bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen (0–18 Jahre) mit:

– Primären Immundefektsyn­dromen (primary immunodeficiency syndromes, PID) mit

geminderter Antikörperpro­duktion (s. Abschnitt 4.4).

– Sekundären Immundefekten (secondary immunodeficiencies, SID) bei Patienten mit schweren

oder wiederkehrenden Infektionen, ineffektiver antimikrobieller Behandlung und entweder nachgewiesenem ungenügendem Anstieg von Impfantikörpern (proven specific antibody failure, PSAF*) oder IgG-Serumspiegel von <4 g/l.

* PSAF = Ausbleiben eines mindestens 2-fachen Anstiegs der IgG-Antikörperkon­zentration auf Pneumokokken-Polysaccharid- und Polypeptid-Antigen-Impfstoff.

Immunmodulati­onstherapie bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen (0–18 Jahre):

– Hizentra ist indiziert für die Behandlung von Patienten mit chronischer inflammatorischer demyelinisierender Polyneuropathie (CIDP) als Erhaltungstherapie nach Stabilisierung mit IVIg.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung und Verabreichungssche­ma sind von der Indikation abhängig.

Die Therapie ist durch medizinisches Fachpersonal, das in der Behandlung von Antikörperman­gelerkrankungen/CIDP mit SCIg erfahren ist, einzuleiten und zu überwachen.

Dosierung

Erwachsene und Kinder (0–18 Jahre)

Substitutionsthe­rapie

Das Präparat sollte subkutan verabreicht werden.

Bei der Substitutionsthe­rapie muss die Dosis gegebenenfalls individuell für jeden Patienten anhand des klinischen Verlaufes sowie der Serum-IgG-Talspiegel angepasst werden. Die folgenden Dosisangaben gelten als Empfehlung.

Die Dosierung sollte einen IgG-Talspiegel (gemessen vor der nächsten Infusion) von mindestens 6 g/l oder innerhalb des normalen Referenzbereichs der jeweiligen Altersgruppe ergeben. Eine Initialdosis von mindestens 0,2 bis 0,5 g/kg (1,0 bis 2,5 ml/kg) Körpergewicht kann erforderlich sein. Diese muss möglicherweise über mehrere Tage aufgeteilt werden. Sobald der IgG-Spiegel im Fließgleichgewicht (Steady-State) ist, werden Erhaltungsdosen in wiederholten Intervallen verabreicht, um eine monatliche Gesamtdosis im Bereich von 0,4 bis 0,8 g/kg (2,0 bis 4,0 ml/kg) Körpergewicht zu erreichen. Jede Einzeldosis kann gegebenenfalls an einer anderen Körperstelle injiziert werden.

Die Talspiegel sollten gemessen und unter Berücksichtigung des klinischen Verlaufs des Patienten beurteilt werden. Abhängig vom klinischen Verlauf (z. B. Infektionsrate) sollte eine Anpassung der Dosis und/oder der Dosierungsinter­valle in Betracht gezogen werden, um höhere Talspiegel zu erreichen.

Immunmodulati­onstherapie bei CIDP

Die Therapie mit Hizentra wird 1 Woche nach der letzten IVIg Infusion begonnen. Die empfohlene subkutane Dosis ist 0,2 bis 0,4 g/kg Körpergewicht pro Woche, die in 1 oder 2 Anwendungen an 1 oder 2 aufeinander­folgenden Tagen verabreicht werden sollte. Die initiale subkutane Dosis kann 1:1 der vorhergehenden IVIG-Dosis (als wöchentliche Dosis berechnet) entsprechen.

Beispiel: eine 1 g/kg IVIG-Dosis, die alle 3 Wochen gegeben wurde, würde in eine 0,33 g/kg wöchentliche Hizentra-Dosis umgewandelt werden.

Die wöchentliche Dosis kann in kleinere Dosen und auf die gewünschte Anzahl wöchentlicher Anwendungen aufgeteilt werden. Für eine Dosierung alle zwei Wochen wird die wöchentliche Hizentra-Dosis verdoppelt.

Die Dosis muss möglicherweise angepasst werden, um das gewünschte klinische Ansprechen zu erreichen. Bei der Dosisanpassung sollte vorrangig das individuelle klinische Ansprechen des Patienten beachtet werden. Im Falle einer klinischen Verschlechterung kann die Dosis auf die empfohlene wöchentliche maximale Dosis von 0,4g/kg erhöht werden. Die Hizentra-Erhaltungstherapie bei CIDP wurde nicht für Zeiträume von mehr als 18 Monaten untersucht. Die Dauer der Behandlung über 18 Monate hinaus sollte gemäß dem klinischen Ansprechen und dem bestehenden Bedarf einer fortgesetzten Therapie individualisiert werden.

Die Wirksamkeit von Hizentra wurde nach Umstellung von intravenösen Immunglobulinen (IVIG) im Vergleich zu Plazebo gezeigt. Direkte Vergleichsdaten von Hizentra gegenüber IVIG sind nicht verfügbar. Siehe auch Abschnitt 5.1.

Kinder und Jugendliche

Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen (0–18 Jahre) unterscheidet sich nicht von der Dosierung bei Erwachsenen, da die Dosierung bei jeder Indikation nach Körpergewicht angegeben und an den klinischen Verlauf der oben genannten Erkrankungen angepasst wird.

Hizentra wurde bei 68 pädiatrischen Patienten zwischen 2 und <12 Jahren und 57 Jugendlichen zwischen 12 und < 18 Jahren mit PID evaluiert. Es gab keine Notwendigkeit für eine pädiatriespezi­fische Dosierung, um die gewünschten Serum-IgG-Werte zu erreichen. Hizentra wurde nicht in CIDP-Studien mit pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren untersucht.

Anwendung bei älteren Patienten

Da die Dosierung nach Körpergewicht angegeben und an den klinischen Verlauf der oben genannten Erkrankungen angepasst wird, ist die empfohlene Dosis für ältere Patienten nicht anders als die für 18-bis 65-jährige Patienten.

In klinischen Studien wurde Hizentra bei 13 PID Patienten >65 Jahren evaluiert, und es waren keine spezifischen Dosisanpassungen nötig, um die gewünschten Serum-IgG-Werte zu erreichen.

In klinischen Studien wurde Hizentra bei 61 CIDP Patienten >65 Jahren evaluiert, und es waren keine spezifischen Dosisanpassungen nötig, um den gewünschten klinischen Verlauf zu erreichen.

Art der Anwendung

Nur zur subkutanen Anwendung

Behandlung zu Hause

Die subkutane Infusion für die Behandlung zu Hause muss von medizinischem Fachpersonal eingeleitet und überwacht werden, das in der Anleitung von Patienten in häuslicher Therapie erfahren ist. Das medizinische Fachpersonal muss die geeignete Infusionsart (Infusion mit einem Infusionsgerät oder manuelle Infusion) je nach medizinischer Situation und Wunsch des einzelnen Patienten wählen. Infusionsgeräte, die für die subkutane Anwendung von Immunglobulinen geeignet sind, können verwendet werden. Der Patient oder Betreuer muss über den Gebrauch von Infusionsvorrichtun­gen und das Führen eines Behandlungsta­gebuchs informiert und geschult werden. Er muss außerdem darüber aufgeklärt werden, wie er schwere unerwünschte Reaktionen erkennt und welche Maßnahmen zu ergreifen sind.

Hizentra kann an Stellen wie Bauch, Oberschenkel, Oberarm und/oder lateraler Hüfte infundiert werden. Es kann mehr als ein Infusionsgerät gleichzeitig genutzt werden. Die Produktmenge, die an einer bestimmten Stelle infundiert wird, kann variieren. Bei Säuglingen und Kindern kann die Infusionsstelle nach je 5–15 ml gewechselt werden. Bei Erwachsenen können Dosen von bis zu 50 ml/Infusion­sstelle gegeben werden. Die Anzahl der Infusionsstellen ist nicht begrenzt. Der Abstand zwischen den Infusionsstellen sollte mindestens 5 cm betragen.

Infusionsrate

Hizentra kann:

infundiert werden.

Die empfohlene initiale Infusionsrate hängt von den individuellen Bedürfnissen des Patienten ab.

Infusion mit einem Infusionsgerät

Die initiale Infusionsrate sollte 20 ml pro Stunde und Stelle nicht überschreiten. Bei guter

Verträglichkeit (siehe auch Abschnitt 4.4) kann die Infusionsrate bei den folgenden zwei Infusionen schrittweise auf bis zu 35 ml pro Stunde und Stelle gesteigert werden. Danach kann, sofern der Patient die initialen Infusionen mit der vollen Dosis pro Stelle und der maximalen Infusionsrate vertragen hat, eine Erhöhung der Infusionsrate nach dem Ermessen des Patienten und basierend auf der Beurteilung durch medizinisches Fachpersonal in Erwägung gezogen werden.

Manuelle Infusion

Die empfohlene initiale Infusionsrate sollte 0,5 ml pro Minute und Stelle nicht überschreiten (30 ml pro Stunde und Stelle). Bei guter Verträglichkeit (siehe auch Abschnitt 4.4) kann die Infusionsrate auf bis zu 2,0 ml pro Minute und Stelle (120 ml pro Stunde und Stelle) gesteigert werden. Danach kann, sofern der Patient die initialen Infusionen mit der vollen Dosis pro Stelle und maximalen Infusionsrate vertragen hat, eine Erhöhung der Infusionsrate nach dem Ermessen des Patienten und basierend auf der Beurteilung durch medizinisches Fachpersonal in Erwägung gezogen werden.

Eine 24 Gauge Nadel oder größer (d. h. niedrigere Gauge Nummer) kann nötig sein, damit der Patient eine höhere Infusionsgeschwin­digkeit anwenden kann. Der Gebrauch von kleineren Nadeln (d.h. höhere Gauge Nummern) kann die manuelle Verabreichung von Hizentra erschweren. Pro Spritze darf lediglich eine Infusionsstelle genutzt werden. Sofern die Verabreichung einer weiteren Spritze Hizentra nötig ist, sollte eine neue sterile Nadel benutzt und die Infusionsstelle gewechselt werden.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Hyperprolinämie Typ I oder II.

Hizentra darf nicht intravasal injiziert werden.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Rückverfolgbar­keit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Hizentra ist für die subkutane Anwendung bestimmt. Falls Hizentra versehentlich in ein Blutgefäß appliziert wurde, können Patienten einen Schock entwickeln.

Die empfohlene Infusionsgeschwin­digkeit sollte, wie in Abschnitt 4.2 beschrieben, genau befolgt werden. Die Patienten sollen während der Infusion engmaschig überwacht und hinsichtlich des Auftretens von unerwünschten Ereignissen sorgfältig beobachtet werden.

Bestimmte unerwünschte Reaktionen können häufiger bei Patienten auftreten, die erstmalig normales Immunglobulin vom Menschen erhalten, oder in seltenen Fällen, wenn das Präparat (normales Immunglobulin vom Menschen) gewechselt wurde oder die Behandlung für mehr als acht Wochen unterbrochen wurde.

Mögliche Komplikationen lassen sich häufig vermeiden, wenn sichergestellt wird, dass die Patienten: – keine Überempfindlichkeit gegenüber normalem Immunglobulin vom Menschen aufweisen, indem das Präparat zunächst langsam injiziert wird (siehe Abschnitt 4.2);

– während der gesamten Infusionszeit sorgfältig auf Symptome hin überwacht werden. Insbesondere Patienten, die noch nie normales Immunglobulin vom Menschen erhalten haben,

Patienten, bei denen ein Präparatewechsel erfolgt ist, oder deren letzte Infusion lange Zeit zurückliegt, sollten während der ersten Infusion und eine Stunde danach überwacht werden, um mögliche Nebenwirkungen festzustellen. Alle anderen Patienten sind für die Dauer von mindestens 20 Minuten nach der Verabreichung zu beobachten.

Bei Verdacht auf eine allergische oder anaphylaktische Reaktion ist die Injektion sofort abzubrechen. Im Falle eines Schocks sind die aktuellen medizinischen Standardmaßnahmen anzuwenden.

Überempfindlichke­it

Echte Überempfindlichke­itsreaktionen sind selten. Sie können insbesondere bei Patienten mit Anti-IgA-Antikörpern auftreten, und bei diesen Patienten sollte die Behandlung mit Vorsicht erfolgen. Patienten mit Anti-IgA-Antikörpern, bei denen die Behandlung mit subkutanen IgG-Präparaten die einzige Behandlungsmöglichke­it ist, sollten nur unter strenger ärztlicher Aufsicht auf Hizentra umgestellt werden.

Selten kann normales Immunglobulin vom Menschen einen Blutdruckabfall mit anaphylaktischen Reaktionen bewirken, selbst bei Patienten, die eine Behandlung mit normalem menschlichen Immunglobulin zuvor vertragen hatten.

Thromboembolie

Mit der Anwendung von Immunglobulinen wurden arterielle und venöse thromboembolische Ereignisse einschließlich Myokardinfarkt, Schlaganfall, tiefe Venenthrombose und Lungenembolie in Verbindung gebracht. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren für thrombotische Ereignisse (wie fortgeschrittenes Alter, Hypertonie, Diabetes mellitus sowie Gefäßerkrankungen oder thrombotische Ereignisse in der Vorgeschichte, Patienten mit erworbenen oder hereditären Thrombophilien, Patienten mit längerer Immobilisierung, Patienten mit schwerer Hypovolämie, Patienten mit Erkrankungen, die die Blutviskosität erhöhen). Die Patienten sollten über erste Anzeichen thromboembolischer Ereignisse wie Kurzatmigkeit, Schmerzen und Schwellung einer Extremität, fokale neurologische Ausfälle sowie Schmerzen in der Brust informiert werden und dazu angehalten werden, sich unverzüglich an ihren Arzt zu wenden falls solche Symptome bei ihnen auftreten. Vor der Anwendung von Immunglobulinen ist auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu achten.

Syndrom der aseptischen Meningitis (AMS)

In Zusammenhang mit der Anwendung von IVIg bzw. SCIg wurde über das Auftreten von AMS berichtet. Das Syndrom beginnt in der Regel einige Stunden bis 2 Tage nach der Immunglobulin­Behandlung und äußert sich durch die folgenden Anzeichen und Symptome: starke Kopfschmerzen, Nackensteifigkeit, Benommenheit, Fieber, übermäßige Lichtempfindlichke­it, Übelkeit und Erbrechen. Patienten mit Anzeichen von AMS sollten einer gründlichen neurologischen Untersuchung einschließlich einer Untersuchung des Liquor cerebrospinalis unterzogen werden, um andere Ursachen einer Meningitis auszuschließen. Nach Beendigung der Immunglobulin-Behandlung verschwinden die Symptome meist innerhalb weniger Tage, ohne Folgeschäden zu hinterlassen.

Informationen zur Sicherheit in Bezug auf übertragbare Krankheitserreger Standardmethoden zur Vermeidung von Infektionskran­kheiten, die im Rahmen der Anwendung von aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellten Arzneimitteln auftreten können, umfassen die Auswahl der Spender, die Prüfung jeder einzelnen Spende und jedes Plasmapools auf spezifische Marker für Infektionen sowie die Einbeziehung effektiver Herstellungsschrit­te zur Inaktivierung/E­liminierung von Viren. Trotz dieser Maßnahmen kann die Möglichkeit der Übertragung von Erregern bei der Anwendung von aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellten Arzneimitteln nicht vollständig ausgeschlossen werden. Dies gilt auch für bisher unbekannte Viren und andere Pathogene.

Die getroffenen Maßnahmen werden als wirksam angesehen für umhüllte Viren wie z. B. HIV, HBV und HCV sowie für die nicht-umhüllten Viren wie HAV und Parvovirus B19.

Immunglobuline werden nicht in Zusammenhang gebracht mit Hepatitis A oder Parvovirus B19-Infektionen. Darüber hinaus wird angenommen, dass der Antikörpergehalt einen wichtigen Beitrag zur virologischen Sicherheit leistet.

Auswirkung auf serologische Untersuchungen

Nach der Infusion von Immunglobulinen kann der vorübergehende Anstieg der verschiedenen passiv übertragenen Antikörper im Blut des Patienten zu irreführenden positiven Testergebnissen bei serologischen Untersuchungen führen.

Die passive Übertragung von Antikörpern gegen Erythrozyten-Antigene, wie z. B. A, B und D kann einige serologische Tests auf Erythrozyten-Alloantikörper (Coombs-Test) verfälschen.

Natriumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) je Durchstechflas­che/Spritze, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Kinder und Jugendliche

Für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen gelten die gleichen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen.

Ältere Patienten

Für die Anwendung bei älteren Patienten gelten die gleichen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Impfungen mit abgeschwächten Virus-Lebend-Impfstoffen

Die Gabe von Immunglobulinen kann für einen Zeitraum von mindestens 6 Wochen bis zu 3 Monaten die Wirksamkeit von Impfungen mit Virus-Lebend-Impfstoffen wie z. B. gegen Masern, Röteln, Mumps und Varizellen beeinträchtigen. Nach Verabreichung dieses Arzneimittels sollte ein Abstand von mindestens drei Monaten vor der Impfung mit Virus-Lebend-Impfstoffen eingehalten werden. Im Falle von Masern kann die Beeinträchtigung bis zu einem Jahr anhalten. Deshalb sollten Patienten, die Masernimpfungen erhalten, ihren Antikörperstatus prüfen lassen.

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern und Jugendlichen können die gleichen Wechselwirkungen auftreten.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten können die gleichen Wechselwirkungen auftreten.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen nur begrenzt Daten aus prospektiven klinischen Studien zur Verwendung von normalem Immunglobulin vom Menschen bei Schwangeren vor. Die Verabreichung von Hizentra an schwangere Frauen sollte deshalb sorgfältig abgewogen werden. Die klinische Erfahrung mit Immunglobulinen lässt erkennen, dass keine gesundheitsschädlichen Wirkungen auf den Verlauf der Schwangerschaft, den Fötus oder das Neugeborene zu erwarten sind.

Die Fortsetzung der Behandlung der schwangeren Frau gewährleistet die passive Immunität des Neugeborenen.

Stillzeit

Es liegen nur begrenzt Daten aus prospektiven klinischen Studien zur Verwendung von normalem Immunglobulin vom Menschen bei stillenden Müttern vor. Daher sollte Hizentra nur mit Vorsicht an stillende Mütter verabreicht werden. Klinische Erfahrungen mit Immunglobulinen zeigen jedoch, dass keine schädlichen Wirkungen auf Neugeborene zu erwarten sind. Immunglobuline werden in die Muttermilch ausgeschieden und können zur Übertragung schützender Antikörper auf das Neugeborene beitragen.

Fertilität

Die klinische Erfahrung mit Immunglobulinen lässt erkennen, dass keine schädigende Wirkung auf die Fertilität zu erwarten ist.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von

Maschinen

Hizentra hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, z. B. Schwindel (siehe Abschnitt 4.8). Patienten, bei denen unter der Behandlung solche Nebenwirkungen auftreten, sollten erst wieder ein Fahrzeug lenken oder Maschinen bedienen, wenn die Nebenwirkungen abgeklungen sind.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Unerwünschte Reaktionen wie Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Fieber, Erbrechen, allergische Reaktionen, Übelkeit, Gelenkschmerzen, niedriger Blutdruck und leichte Schmerzen im unteren Rücken können gelegentlich auftreten.

In seltenen Fällen kann normales Immunglobulin vom Menschen einen plötzlichen Blutdruckabfall und in Einzelfällen einen anaphylaktischen Schock auslösen, selbst wenn Patienten keine Hypersensitivität bei früheren Gaben zeigten.

Lokale Reaktionen an den Infusionsstellen: Schwellung, Schmerzen, Rötung, Verhärtung, örtliche Hitze, Juckreiz, Hämatome oder Hautausschlag.

Informationen zur Sicherheit in Bezug auf übertragbare Krankheitserreger siehe Abschnitt 4.4.

Tabellarische Liste der unerwünschten Arzneimittelwir­kungen

Unerwünschte Arzneimittelwir­kungen (UAW) bei Hizentra wurden in 7 Phase-III-Studien bei Patienten mit primären Immundefektsyn­dromen (n = 231), 2 Phase IV-Studien bei Patienten mit PID (n = 74), 1 Phase-III-Studie (n = 115) und 1 Anschlussstudie bei Patienten mit CIDP (n = 82) erhoben (insgesamt n = 502 Patienten; 26.646 Infusionen).

Die UAW, die in diesen klinischen Studien gemeldet wurden, sind im Folgenden nach MedDRA-Systemorganklasse (SOC und bevorzugte Begriffe) und Häufigkeit zusammengefasst und kategorisiert.

Die Häufigkeit je Patient oder je Infusion wurde anhand der folgenden Kriterien beurteilt: Sehr häufig (>1/10), Häufig (>1/100, <1/10), Gelegentlich (>1/1.000, <1/100), Selten (>1/10.000, <1/1.000), Sehr selten (<1/10.000). Für Spontanmeldung nach Markteinführung ist die Melderate als unbekannt kategorisiert.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Arzneimittelwir­kungen mit abnehmender Häufigkeit dargestellt.

Häufigkeit von unerwünschten Hizentra Arzneimittelwir­kungen (UAW) aus klinischen Studien und von Spontanmeldungen nach Markteinführung, Melderate pro Patient oder pro Infusion

Kinder und Jugendliche

Klinische Studien mit Hizentra zeigten ein ähnliches Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen wie bei erwachsenen Patienten mit PID.

Hizentra wurde nicht in klinischen Studien an CIDP-Patienten unter 18 Jahren untersucht.

Ältere Patienten

Bei der Anwendung von Hizentra bei älteren Patienten können die gleichen Nebenwirkungen auftreten. Daten aus klinischen Prüfungen zeigen keinen Unterschied im Sicherheitsprofil bei älteren Patienten (> 65 Jahre) und jüngeren Patienten.

Nebenwirkungen, die nach der Zulassung von Hizentra gemeldet wurden, zeigen, dass das Sicherheitsprofil bei Patienten, die älter als 65 Jahre sind, ähnlich ist wie bei jüngeren Patienten. Siehe dazu auch Abschnitt 4.4 für Einzelheiten zu den Risikofaktoren und Empfehlungen für die Überwachung.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Folgen von Überdosierung sind nicht bekannt.

5.

5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Immunsera und Immunglobuline: Immunglobuline, normal, vom Menschen, für extravaskuläre Anwendung, ATC-Code: J06BA01.

Normales Immunglobulin vom Menschen enthält hauptsächlich Immunglobulin G (IgG) mit einem breiten Spektrum von Antikörpern gegen infektiöse Erreger.

Normales Immunglobulin vom Menschen enthält die IgG-Antikörper, wie sie in der gesunden Bevölkerung vorhanden sind. Es wird üblicherweise aus gemischtem Plasma von mindestens 1.000 Spendern hergestellt. Die IgG-Subklassenver­teilung entspricht nahezu der des natürlichen menschlichen Plasmas.

Wirkmechanismus

Eine adäquate Dosierung von Hizentra kann unphysiologisch niedrige Immunglobulin-G-Spiegel in den Normbereich anheben und so gegen Infektionen helfen. Der Wirkmechanismus bei anderen Indikationen als der Substitution ist nicht vollständig aufgeklärt, jedoch spielen immunmodulierende Effekte eine Rolle.

PID

In der europäischen, prospektiven, offenen, einarmigen und multizentrischen Zulassungsstudie wurden insgesamt 51 Patienten mit primären Immundefektsyn­dromen im Alter zwischen 3 und 60 Jahren für bis zu 41 Wochen mit Hizentra behandelt. Die mittlere Dosis pro Woche betrug 0,12 g/kg Körpergewicht (KG). Während der gesamten Behandlungsdauer wurden dabei stabile IgG-Talspiegel mit mittleren Konzentrationen von 7,99 bis 8,25 g/l erreicht. Die Patienten erhielten insgesamt 1.831 wöchentliche Hizentra-Infusionen.

In der US-amerikanischen-prospektiven, offenen, einarmigen und multizentrischen Studie wurden insgesamt 49 Patienten mit primären Immundefektsyn­dromen im Alter zwischen 5 und 72 Jahren für bis zu 15 Monate mit Hizentra behandelt. Die mittlere Dosis, die pro Woche verabreicht wurde, betrug 0,23 g/kg KG. Anhaltende IgG-Talspiegel mit einer mittleren Konzentration von 12,53 g/l wurden dabei während der gesamten Behandlungsdauer erreicht. Die Patienten erhielten insgesamt 2.264 wöchentliche Hizentra-Infusionen.

Bei Patienten, die im Rahmen der klinischen Studien Hizentra erhielten, wurden im festgelegten Beobachtungsze­itraum keine schweren bakteriellen Infektionen gemeldet.

Um die Sicherheit und Verträglichkeit von höheren Infusionsgeschwin­digkeiten, die bei manueller Infusion oder mit einer Infusionspumpe angewendet wurden, zu evaluieren, wurden 49 PID-Patienten im Alter von 2 bis 75 Jahren in eine offene, multizentrische, parallele, nicht randomisierte Phase-IV-Studie (HILO, Hizentra Label Optimization) eingeschlossen und für mindestens 12 Wochen behandelt (11 Kinder im Alter von 2 bis < 18, 35 Erwachsene im Alter von 18 – 65 und 3 ältere Patienten im Alter von > 65 Jahren). In der ersten Patientengruppe, die Hizentra mittels manueller Infusion erhielten (n = 16), wurden 2 bis 7 Infusionen pro Woche verabreicht, mit Infusionsgeschwin­digkeiten von 30, 60 und 120 ml pro Stunde und Stelle (siehe Abschnitt 4.2). In der zweiten Patientengruppe, die Hizentra mittels einer Pumpe erhielten (n = 18), wurden wöchentliche Infusionen mit Infusionsgeschwin­digkeiten von 25, 50, 75 und 100 ml pro Stunde und Stelle verabreicht. Zusätzlich wurden in einer dritten Gruppe Infusionsvolumina von 25, 40 und 50 ml pro Stelle untersucht, die mittels Pumpe bei wöchentlicher Dosierung verabreicht wurden (n = 15). In allen drei Gruppen wurde jeder Infusionsparamter 4 Wochen lang angewendet. Im Anschluss konnten diejenigen Patienten, die die jeweils erforderliche minimale Anzahl von validen Infusionen erreicht hatten, auf den nächst höheren Infusionsparameter wechseln.

Der primäre Endpunkt war der Prozentsatz der Patienten, die das jeweilige Infusionslevel erfolgreich absolvierten:

Gruppe _____________­____________ Infusionsparameter und Erfolgsraten (%)

Erfolg: in den Gruppen mit Pumpe ein Patient, bei dem für den jeweiligen Infusionsparameter von 4 Infusionen mindestens 3valide waren; in der manuellen Gruppe ein Patient, bei dem für den jeweiligen Infusionsparameter >60 % der Infusionen valide waren. Eine Infusion wurde als valide angesehen, wenn > 95 % der geplanten Infusionsgeschwin­digkeit bzw. des geplanten Volumens an mindestens einer Infusionsstelle erreicht wurden.

Insgesamt war die Anzahl von Infusionen ohne schwere lokale Reaktionen bezogen auf die Gesamtzahl der Infusionen („Verträglichkeit“) > 0,98 in allen Gruppen für alle Infusionsparameter. Bei keinem Patienten wurden klinisch relevante Unterschiede in den IgG-Serumkonzentra­tionen zwischen Baseline an Tag 1 und Studienende beobachtet.

CIDP

Die Sicherheit, Wirksamkeit und Verträglichkeit von Hizentra bei Patienten mit CIDP wurde in einer multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, Plazebo-kontrollierten Phase-III-

Parallelgruppen­studie geprüft [PATH, Polyneuropathy and Treatment with Hizentra]. 172 Erwachsene mit definitiver oder wahrscheinlicher CIDP, die zuvor mit IVIg behandelt wurden und darauf angesprochen haben, wurden wie folgt randomisiert: sie bekamen wöchentlich entweder 0,2 g/kg KG Hizentra oder 0,4 g/kg KG Hizentra oder Plazebo und wurden 24 Wochen beobachtet. Die durchschnittliche Behandlungsdauer betrug 118,9 Tage in der Gruppe, die mit 0,2 g/kg KG Hizentra und 129 Tage in der Gruppe, die mit 0,4 g/kg KG Hizentra behandelt wurde (maximale Behandlung 167 beziehungsweise 166 Tage). Die Patienten nutzten durchschnittlich 4 Infusionsstellen (bis zu 8 Stellen) gleichzeitig. Insgesamt erhielten 57 Patienten 1514 Infusionen in der Plazebo-Gruppe, 57 Patienten 2007 Infusionen in der 0,2 g/kg KG Hizentra Gruppe und 58 Patienten 2218 Infusionen in der 0,4 g/kg KG Hizentra Gruppe (insgesamt 5739 Infusionen).

Der primäre Endpunkt der Studie war der Prozentsatz der Patienten, die einen CIDP-Rückfall hatten (definiert als > 1 Punkt Zunahme auf der angepassten INCAT-Skala (Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment) im Vergleich zum Ausgangswert) oder die aus einem anderen Grund während des Hizentra-Behandlungsze­itraums aus der Studie ausschieden.

Beide Hizentra-Dosierungen zeigten beim primären Endpunkt Überlegenheit gegenüber Plazebo. Ein signifikant niedrigerer Prozentsatz der Patienten, die mit Hizentra behandelt wurden (32,8 % in der 0,4 g/kg KG und 38,6 % in der 0,2 g/kg KG Gruppe) hatte einen CIDP-Rückfall oder war aus anderen Gründen aus der Studie ausgeschieden im Vergleich zu 63,2 % der Patienten, die mit Plazebo behandelt wurden (p < 0,001 beziehun­gsweise p = 0,007). Betrachtet man nur die Rückfälle, so waren die CIDP-Rückfallraten 19,0 % für 0,4 g/kg KG Hizentra und 33,3 % für 0,2 g/kg KG Hizentra im Vergleich zu 56,1 % für Plazebo (p < 0,001 beziehun­gsweise p = 0,012). Demnach verhinderte Hizentra in dem 24-wöchigen Behandlungszeitraum einen Rückfall bei 81 % beziehungsweise 67 % der Patienten in den Gruppen mit 0,4 g/kg KG beziehungsweise 0,2 g/kg KG Hizentra, während in der Plazebo-Gruppe nur 44 % der Patienten rückfallfrei blieben.

Die Zeit bis zum-CIDP Rückfall (Abbildung 1) wurde ausgewertet und die entsprechenden Wahrscheinlichke­iten für einen CIDP-Rückfall waren nach Kaplan-Meier-Schätzungen bei Plazebo 58,8 %, bei 0,2 /kg KG Hizentra 35,0 %; und bei 0,4 g/kg KG Hizentra 22,4 %. Die Hazard Ratios (95% CI) für die niedrige und hohe Dosis jeweils im Vergleich zu Plazebo waren 0,48 (0,27; 0,85) beziehungsweise 0,25 (0,12; 0,49).

Der Unterschied zwischen den beiden Gruppen mit 0,2 g/kg KG und 0,4 g/kg KG Hizentra war statistisch nicht signifikant.

Abbildung 1. Kaplan-Meier-Plot Zeit bis zum CIDP-Rückfall

Auf den Wirksamkeitsskalen (INCAT-Score, durchschnittliche Griffstärke und MRC-Summenscore (Medical Research Council)), blieben die Patienten in beiden Hizentra-Dosierungsgruppen stabil, während die Patienten in der Plazebogruppe eine Verschlechterung zeigten. Die Patienten in der hohen Hizentra-Dosierungsgruppe blieben im RODS-Wert (Rasch-built Overall Disability Scale) stabil. Die Patienten in beiden Hizentra-Dosierungsgruppen blieben bei den elektrophysio­logischen Parametern stabil.

In eine offene multizentrische Anschlussstudie der Phase III über 48 Wochen wurden 82 CIDP Patienten aus der PATH-Studie aufgenommen. In der Anschlussstudie wurde die Langzeitsicherheit und -wirksamkeit der Hizentra Erhaltungstherapie für die beiden wöchentlichen Dosierungen von 0,2 g/kg und 0,4 g/kg KG untersucht. 72 Studienteil­nehmer erhielten Dosen von 0,4 g/kg und 73 Teilnehmer erhielten 0,2 g/kg während der Behandlungsphase. Die durchschnittliche Behandlungsdauer betrug 125,8 Tage (Varianzbereich: 1–330) mit 0,2 g/kg und 196,1 Tage (Varianzbereich: 1–330) mit 0,4 g/kg. Patienten, die mit 0,4 g/kg KG die PATH Studie ohne Rückfall beendeten und initial diese Dosis in der Anschlussstudie erhielten, hatten in der Anschlussstudie eine Rückfallrate von 5,6% (1 von 18 Patienten). Von allen Patienten die in der PATH Anschlussstudie 0,4 g/kg KG erhielten, hatten 9,7% (7 von 72 Patienten) einen Rückfall. Patienten, die mit 0,2 g/kg KG die PATH Zulassungsstudie ohne Rückfall beendeten und initial diese Dosis in der Anschlussstudie erhielten, hatten in der Anschlussstudie eine Rückfallrate von 50% (3 von 6 Patienten). Von allen Patienten die in der PATH Anschlussstudie 0,2 g/kg KG erhielten, hatten 47,9% (35 von 73 Patienten) einen Rückfall. Bei Patienten mit schrittweiser Dosisreduzierung von 0,4 g/kg auf 0,2 g/kg KG war die Vermeidung eines Rückfalls in 67,9% (19 von 28 Patienten) möglich; alle 9 Rückfall-Patienten erholten sich innerhalb von 4 Wochen nach Behandlung mit einer Dosis von 0,4 g/kg KG. Bei Patienten, die keinen Rückfall in der Anschlussstudie hatten, blieben Griffstärke, MRC Summenscore und RODS Wert stabil im Vergleich zum Ausgangswert.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hizentra wurde bei Kindern und Jugendlichen von 2 bis 18 Jahren nachgewiesen. Hizentra wurde bei 68 pädiatrischen PID-Patienten von 2 bis <12 Jahren und bei 57 Patienten von 12 bis <18 Jahren untersucht. Es gab keine Unterschiede bei der Pharmakokinetik oder bei den Sicherheits- und Wirksamkeitspro­filen im Vergleich zu erwachsenen Studienteilnehmern. Es waren keine spezifischen Dosisanpassungen für Kinder und Jugendliche nötig, um die gewünschten Serum-IgG-Werte zu erreichen. Es wurden keine Unterschiede im Hinblick auf die pharmakodynamischen Eigenschaften zwischen der Anwendung bei Erwachsenen und der Anwendung bei Kindern und Jugendlichen mit PID festgestellt.

In CIDP-Studien mit Hizentra gab es keine Patienten unter 18 Jahren.

Ältere Patienten

Es wurden insgesamt keine Unterschiede bei der Sicherheit und Wirksamkeit zwischen PID-Patienten, die älter als 65 Jahre waren und PID-Patienten, die zwischen 18 und 65 Jahre alt waren, festgestellt. In den klinischen Studien gab es 13 PID-Patienten >65 Jahre, die mit Hizentra behandelt wurden.

Es wurden insgesamt keine Unterschiede bei der Sicherheit und Wirksamkeit zwischen CIDP-Patienten, die älter als 65 Jahre waren und CIDP-Patienten, die zwischen 18 und 65 Jahren waren, festgestellt. In den klinischen Studien gab es 61 CIDP-Patienten>65 Jahre, die mit Hizentra behandelt wurden.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Absorption und Verteilung

Bei subkutaner Verabreichung von Hizentra werden Spitzenwerte im Blutplasma des Empfängers nach ca. zwei Tagen erreicht.

Elimination

IgG und IgG-Komplexe werden in Zellen des retikuloendot­helialen Systems abgebaut.

PID

In einer klinischen Phase III Studie mit Hizentra (n = 46) erreichten die Patienten stabile Talspiegel (Median 8,1 g/l) über einen Zeitraum von 29 Wochen, als sie wöchentliche mediane Dosen von 0,06 bis 0,24 g/kg KG erhielten.

Simulationen durch empirische pharmakokinetische Populationsmodelle wiesen darauf hin, dass vergleichbare IgG-Expositionsniveaus (AUC0–14Tage, Cmin, 14Tage) erhalten werden können, wenn Hizentra während der Erhaltungstherapie alle zwei Wochen mit der doppelten Wochendosis subkutan verabreicht wird.

Diese Simulationen wiesen weiter darauf hin, dass vergleichbare Serum-IgG-Talspiegel erreicht werden können, wenn die wöchentliche Erhaltungsdosis von Hizentra häufiger als einmal pro Woche in anteiligen Mengen verabreicht wird (z. B. zweimal wöchentlich, dreimal wöchentlich, fünfmal wöchentlich oder täglich).

Die Simulation von 2–3 ausgelassenen Tagesdosen resultierte in einer medianen Abnahme der Serum-IgG-Werte von <4 % gegenüber einer durchgängigen täglichen Verabreichung. Das mediane Konzentration­sprofil erholte sich innerhalb von 2 bis 3 Tagen, wenn bei Wiederaufnahme der täglichen Anwendung die ausgelassenen Dosen nachgeholt wurden. Wurden die ausgelassenen Dosen bei Wiederaufnahme der täglichen Anwendung nicht nachgeholt, dauerte es bis zu 5–6 Wochen, bis die IgG-Talspiegel wieder den Steady-State erreichten.

Kinder und Jugendliche

In den Studien wurden bei den pharmakokinetischen Parametern keine Unterschiede zwischen erwachsenen und pädiatrischen Patienten beobachtet.

Ältere Patienten

In den Studien wurden bei den pharmakokinetischen Parametern insgesamt keine Unterschiede zwischen PID-Patienten, die älter als 65 Jahre waren und PID-Patienten, die zwischen 18 und 65 Jahre alt waren, beobachtet.

CIDP

In der PATH-Studie erreichten die Patienten (n = 172) in den Behandlungsgruppen mit wöchentlichen Dosierungen von 0,2 g/kg KG beziehungsweise 0,4 g/kg KG über einen Zeitraum von 24 Wochen stabile Talspiegel. Die durchschnittliche (SD) IgG Talspiegel-Konzentration nach Hizentra-Behandlung betrug in der 0,4 g/kg KG Gruppe 20,4 (3,24) g/l und in der 0,2 g/kg KG Gruppe 15,4 (3,06) g/l. Simulationen mit populationsphar­makokinetischen Modellen in der PATH-Studie weisen darauf hin, dass eine vergleichbare IgG-Exposition (Cmax, AUC0–14Tage, Cmin 14Tage) erreicht werden kann, wenn Hizentra den CIDP-Patienten mit der doppelten Wochendosis alle zwei Wochen verabreicht wird. Diese Simulationen weisen weiter darauf hin, dass eine vergleichbare IgG-Exposition erreicht werden kann, wenn die wöchentliche Erhaltungsdosis von Hizentra in der CIDP-Patientenpopulation auf mehrere Einzeldosen verteilt wird (2– bis 7-mal pro Woche).

Kinder und Jugendliche

Hizentra wurde nicht in klinischen Studien an pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren mit CIDP untersucht.

Ältere Patienten

In den Studien wurden insgesamt keine Unterschiede bei den pharmakokinetischen Parametern zwischen CIDP-Patienten, die älter als 65 Jahre waren und CIDP-Patienten, die zwischen 18 und 65 Jahre alt waren, beobachtet.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Immunglobuline sind ein normaler Bestandteil des menschlichen Körpers. L-Prolin ist eine physiologische, nicht-essentielle Aminosäure.

Die Sicherheit von Hizentra wurde in mehreren präklinischen Studien untersucht, wobei insbesondere der Hilfsstoff L-Prolin berücksichtigt wurde. Basierend auf Studien zur Sicherheitsphar­makologie und Toxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

6.   pharmazeutische angaben

6.1 liste der sonstigen bestandteile

L-Prolin

Polysorbat 80

Wasser für Injektionszwecke

Chlorwasserstof­fsäure (zur pH-Wert-Einstellung)

Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)

6.2 inkompatibilitäten

Da keine Verträglichke­itsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

30 Monate.

Sobald eine Durchstechflasche oder Fertigspritze (im versiegelten Blister) geöffnet wurde, ist die Lösung sofort zu verbrauchen.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche oder Fertigspritze (im versiegelten Blister) im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Durchstechflas­chen

5, 10 oder 20 ml Lösung in einer Durchstechflasche (Typ-I-Glas) und 50 ml Lösung in einer Durchstechflasche (Typ-II-Glas), mit einem Stopfen (Halobutyl), einer Kappe (Aluminiumbördel­verschluss) und einer Flip-off-Scheibe (Kunststoff).

Packungsgrößen mit 1, 10 oder 20 Durchstechflas­chen:

1 g/5 ml

2 g/10 ml

4 g/20 ml

10 g/50 ml

Fertigspritzen

5, 10 oder 20 ml Lösung in einer Fertigspritze (Cyclo-Olefin-Copolymer (COC)) in einer Blisterpackung mit Sauerstoffabsorber.

Packungsgrößen mit 1 oder 10 Fertigspritzen:

1 g/5 ml

2 g/10 ml

4 g/20 ml

Alkoholtupfer, Nadeln und anderes Zubehör oder Materialien sind in der Packung nicht enthalten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Hizentra wird als gebrauchsfertige Lösung in Durchstechflaschen oder Fertigspritzen geliefert, die für die einmalige Anwendung bestimmt sind. Da die Lösung kein Konservierungsmit­tel enthält, sollte Hizentra baldmöglichst nach Öffnen der Durchstechflasche oder Fertigspritze (im versiegelten Blister) verbraucht/zur Infusion verwendet werden.

Das Arzneimittel sollte vor der Anwendung auf Raumtemperatur oder Körpertemperatur gebracht werden.

Die Lösung sollte klar und schwach gelb oder hellbraun sein.

Lösungen mit Trübungen oder Niederschlägen sind nicht zu verwenden.

Nicht verwendetes Arzneimittel, Abfallmaterial und der Sauerstoffabsorber sind entsprechend den lokalen Anforderungen zu entsorgen.

7.

CSL Behring GmbH Emil-von-Behring-Straße 76 D-35041 Marburg Deutschland

8. zulassungsnummern

Durchstechflas­chen

EU/1/11/687/001

EU/1/11/687/002

EU/1/11/687/003

EU/1/11/687/004

EU/1/11/687/005

EU/1/11/687/006

EU/1/11/687/010

EU/1/11/687/011

EU/1/11/687/012

EU/1/11/687/013

EU/1/11/687/014

Fertigspritzen

EU/1/11/687/015

EU/1/11/687/016

EU/1/11/687/017

EU/1/11/687/018

EU/1/11/687/019

EU/1/11/687/020

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 14. April 2011

Datum der ersten Verlängerung: 18. Februar 2016