Hydrocortison Inresa 100 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Hydrocortison Inresa 100 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche enthält: Hydrocortisonhydrogensuccinat 127,6 mg, entsprechend 100 mg Hydrocortison (50 mg/ml nach Rekonstitution wie empfohlen).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Durchstechflasche enthält 9,46 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung.

Weißes bis gebrochen weißes Pulver.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

• Substitution bei primärer Nebenniereninsuffizienz (Morbus Addison und adrenogenitales Syndrom) und sekundärer Nebenniereninsuffizienz (infolge von Panhypopituitarismus). Im ersten Fall ist es in Kombination mit einem Mineralocorticoid anzuwenden.

• Bei den folgenden Indikationen sind Hydrocortison oder Cortison nicht die Mittel der ersten Wahl, können aber als kurzfristige Schocktherapie eingesetzt werden:

  • bei schweren COPD-Exazerbationen;
  • bei Status asthmaticus.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Dosierungsanforderungen sind variabel und sollten individualisiert auf der Grundlage der zu behandelnden Erkrankung, ihres Schweregrades und des Ansprechens des Patienten über die gesamte Behandlungsdauer angepasst werden. Eine Risiko-Nutzen-Bewertung muss in jedem Einzelfall laufend erfolgen.

Es sollte die niedrigstmögliche Kortikosteroid-Dosis verwendet werden, um den behandelten Zustand für den Mindestzeitraum zu kontrollieren. Die richtige Erhaltungsdosis sollte bestimmt werden, indem die Initialdosis in kleinen Schritten und in geeigneten Zeitabständen reduziert wird, bis die niedrigste Dosierung, die ein angemessenes klinisches Ansprechen aufrechthält, erreicht ist.

Die Dosierung sollte stufenweise reduziert oder abgesetzt werden, wenn das Arzneimittel über längere Zeit gegeben wurde (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung in akuten Notfallsituationen

In Notfällen wird die intravenöse Injektion empfohlen. Die Dauer der intravenösen Verabreichung ist abhängig von der Dosis; diese wird über einen Zeitraum von 30 Sekunden (100 mg Hydrocortison) bis 10 Minuten (500 mg Hydrocortison oder mehr) langsam intravenös injiziert.

Bei intravenöser Infusion wird die verdünnte Infusionslösung mit 100 mg Hydrocortison zugeführt: Bei lebensbedrohlichen Zuständen werden bis zu 50 mg Hydrocortison pro Stunde, in weniger schweren Fällen 10 mg Hydrocortison pro Stunde infundiert. Die Infusion kann bei Bedarf mehrfach wiederholt werden. Obwohl Nebenwirkungen bei einer hoch dosierten, kurzfristigen Corticoid-Therapie nicht häufig vorkommen, können peptische Ulzerationen auftreten. Eine prophylaktische Anwendung von Antazida kann angezeigt sein.

Wenn die Corticosteroid-Therapie länger als 48 bis 72 Stunden fortgeführt werden muss, kann Hypernatriämie auftreten, daher ist es möglicherweise zu bevorzugen, Hydrocortison Inresa durch ein Corticosteroid wie Methylprednisolon-Natriumsuccinat zu ersetzen, da damit nur eine geringe oder keine Natriumretention auftritt.

Die Corticosteroid-Therapie ist zusätzlich und nicht anstelle der konventionellen Therapie anzuwenden.

Die Wirkung kann bei Patienten mit Lebererkrankungen verstärkt sein (siehe Abschnitt 4.4); eine Dosisreduktion kann in Betracht gezogen werden.

Nach der ersten Notfallphase ist die Anwendung eines länger wirksamen Injektionspräparats oder eines oralen Präparats in Betracht zu ziehen.

Kinder und Jugendliche

Die Dosis von Hydrocortison Inresa bei Kindern und Jugendlichen richtet sich mehr nach der Schwere der Erkrankung und dem Ansprechen des Patienten als nach seinem Alter oder Körpergewicht. Bei diesen Patienten kann eine geringere Dosis angewendet werden, sie darf jedoch nach Möglichkeit 25 mg täglich nicht unterschreiten (siehe Abschnitt 4.4). Bei Salzverlustsyndrom, Morbus Addison und nach Adrenalektomie ist die zusätzliche Gabe eines Mineralocorticoids erforderlich.

Dosierung bei Substitutionstherapie

Tagesdosis für Erwachsene: 10 bis 20 mg Hydrocortison, maximal 30 mg pro Tag

Tagesdosis für Kinder: 10 bis 15 mg Hydrocortison/m² Körperoberfläche pro Tag

Wenn noch eine Restaktivität der Nebennierenrinde erhalten ist, können geringere Dosen ausreichen.

Die Dosierung ist in jedem Fall individuell zu handhaben, wobei die physiologische Tagesrhythmik der Nebennierenrindenfunktion nachgeahmt wird. Die Tagesdosis wird dementsprechend auf 2 Einzeldosen aufgeteilt (z. B. 15 mg zwischen 06:00 und 08:00 Uhr sowie 5 mg um 14:00 Uhr). Eine Aufteilung in 3 Einzeldosen (z. B. 10 mg morgens, 5 mg nachmittags und 5 mg abends) ist bei Patienten, die nachts besonders aktiv sind (Sport, Spät- oder Nachtschichten), zu empfehlen.

Bei besonderen körperlichen Belastungen (z. B. Trauma, Operation), interkurrenten Infekten usw. ist eine Dosiserhöhung um das 2- bis 3-Fache, bei extremen Belastungen (z. B. Geburt) bis zum 10-Fachen notwendig. Bei Salzverlustsyndrom, Morbus Addison und nach Adrenalektomie ist die zusätzliche Gabe eines Mineralocorticoids erforderlich.

Für die Schwangerschaft gilt:

1. 1. Trimenon: normale Dosis
2. 2. Trimenon: Erhöhung der täglichen Substitutionsdosis um 5 mg
3. 3. Trimenon: Erhöhung der täglichen Substitutionsdosis um weitere 5 mg

Nach der Schwangerschaft wird die Dosis auf die normale Substitutionsdosis reduziert.

Die Tabelle 1 wurde beispielhaft für eine Dosis von 10 mg pro Tag und eine Infusionsdauer von 1 Stunde berechnet. In der Praxis muss eine individuelle Dosisanpassung erfolgen und eine hierzu geeignete Infusionsdauer gewählt werden.

Tabelle 1: Substitutionstherapie

Dosierung bei adrenogenitalem Syndrom (Hemmtherapie)

Initial beträgt die Tagesdosis bei adrenogenitalem Syndrom im Allgemeinen 15 bis 20 mg/m² Körperoberfläche/Tag. Die Tagesgesamtdosis sollte in der Regel in 3 Einzelgaben aufgeteilt werden:

• früher Morgen: z. B. ½ der Tagesgesamtdosis
• früher Nachmittag: z. B. ¼ der Tagesgesamtdosis
• Bettgehzeit: z. B. ¼ der Tagesgesamtdosis (zur Unterdrückung des frühmorgendlichen ACTH-Anstiegs).

Bei entsprechender Eigenproduktion der Nebennierenrinde kann eine geringere Tagesdosis ausreichen.

Die Hydrocortison-Dosis zur Suppression muss so gewählt werden, dass sie für die Androgensuppression ausreicht, jedoch kein Cushing-Syndrom bzw. bei Kindern keine Hemmung des Längenwachstums verursacht.

Die Tabelle 2 wurde beispielhaft für eine Dosis von 40 mg pro Tag und eine Infusionsdauer von 1 Stunde berechnet. In der Praxis muss eine individuelle Dosisanpassung erfolgen und eine hierzu geeignete Infusionsdauer gewählt werden.

Tabelle 2: Therapie bei adrenogenitalem Syndrom (Hemmtherapie)

Hinweis

Bei gleichzeitigem Ausfall der Glucocorticoid- und der Mineralocorticoidproduktion in der Nebennierenrinde und daraus entstehendem Salzverlust, sind zusätzlich noch Mineralocorticoide zu verabreichen.

Bei besonderen körperlichen Belastungen (Stress-Situationen wie Unfall, akute Erkrankung, starke physikalische Reize, Operation) muss die Dosis auf das Doppelte bis 3-Fache gesteigert werden. Bei akuten schweren Belastungen (z. B. Geburt) werden bis zu 100 mg Hydrocortison als Infusion gegeben.

Art der Anwendung

Hydrocortison Inresa kann als intravenöse oder intramuskuläre Injektion oder als intravenöse Infusion verabreicht werden. Die intramuskuläre Applikation ist besonderen Ausnahmefällen vorbehalten, in denen eine intravenöse Injektion oder Infusion nicht möglich ist.

Zubereitung der Lösungen

Hinweise zur Rekonstitution und anschließender Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
• Akute Infektionen: Virusinfektionen und systemische Pilzinfektionen (bakterielle Infektionen: siehe Abschnitt 4.4).
• Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre.
• Tropische Wurmerkrankungen.
• Verabreichung von Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen an Patienten, die immunsupprimierende Dosen von Corticosteroiden erhalten (siehe Abschnitt 4.4).
• Intrathekale Verabreichung (siehe Abschnitt 4.4).
• Epidurale Verabreichung (siehe Abschnitt 4.4).

Die allgemeinen Gegenanzeigen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung von systemischen Glucocorticoid-Therapien gelten auch für Hydrocortison Inresa.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allgemein

Bei der Therapie mit Hydrocortison Inresa ist es erforderlich, den Patienten sorgfältig individuell auf das Präparat einzustellen, einschließlich entsprechender Kontrolluntersuchungen z. B. von Gewicht, Blutdruck, Elektrolyten (bei AGS auch Hormonparameter).

Da Komplikationen bei der Behandlung mit Glucocorticoiden von der Höhe der Dosis und der Anwendungsdauer abhängen, muss in jedem individuellen Fall eine Risiko-Nutzen-Bewertung erfolgen, um über die Dosierung und die Anwendungsdauer sowie über die tägliche oder diskontinuierliche Anwendung zu entscheiden.

Hierbei ist die niedrigstmögliche Corticosteroid-Dosis anzuwenden, um die zu behandelnde Erkrankung zu kontrollieren, und wenn eine Dosisreduktion möglich ist, ist diese schrittweise vorzunehmen.

Immunsupprimierende Wirkungen/Erhöhte Infektionsanfälligkeit

Glucocorticoide können die Anfälligkeit für Infektionen erhöhen, sie können einige Anzeichen einer Infektion maskieren, bestehende Infektionen verschlimmern, das Risiko einer Reaktivierung oder Verschlimmerung latenter Infektionen erhöhen und neue Infektionen können während ihrer Anwendung auftreten. Außerdem können latente Infektionen, wie Tuberkulose oder Hepatitis B, reaktiviert werden. Bei bakteriellen Infektionen sind nach Möglichkeit zuerst die verantwortlichen Erreger zu bestimmen und die Infektion entsprechend zu behandeln, bevor mit der Anwendung von Glucocorticoiden begonnen wird. Unter dem Einfluss von Glucocorticoiden kann es zu einer verminderten Resistenz und zu erschwerter Lokalisierbarkeit der Infektion kommen.

Infektionen, die durch alle Arten von Pathogenen, einschließlich Viren, Bakterien, Pilze, Protozoen und Helminthen, verursacht werden, können mit der Anwendung von Corticosteroiden allein oder in Kombination mit anderen immunsupprimierenden Wirkstoffen, die die zelluläre Immunität, humorale Immunität oder die neutrophile Funktion beeinflussen, in Zusammenhang gebracht werden. Diese Infektionen können leicht, aber auch schwerwiegend und zuweilen tödlich sein. Die Häufigkeit infektiöser Komplikationen nimmt mit steigender Corticosteroid-Dosis zu.

Die Entwicklung einer Infektion sollte überwacht und bei Bedarf das Absetzen der Kortikosteroide oder eine Dosisreduktion erwogen werden.

Personen, die Medikamente nehmen, die das Immunsystem supprimieren, sind anfälliger für Infektionen als gesunde Individuen. Windpocken und Masern können bei nicht immunisierten Kindern und Erwachsenen, die Kortikosteroide nehmen, z. B. einen schwerwiegenderen und sogar tödlichen Verlauf haben.

Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen ist bei Patienten, die immunsupprimierende Dosen von Corticosteroiden erhalten, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Totimpfstoffe oder inaktivierte Impfstoffe dürfen bei diesen Patienten verabreicht werden, jedoch kann das Ansprechen auf solche Impfstoffe vermindert sein. Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen ist bei Patienten, die Glucocorticoide in nicht-immunsupprimierender Dosierung erhalten, nicht kontraindiziert.

Die Anwendung von Hydrocortisonhydrogensuccinat bei aktiver Tuberkulose ist auf Fälle von fulminanter oder disseminierter Tuberkulose zu beschränken, in denen das Corticosteroid für die Beherrschung der Krankheit im Rahmen eines geeigneten Tuberkulose-Behandlungsschemas eingesetzt wird. Wenn Corticosteroide bei Patienten mit einer latenten Tuberkulose oder positiven Tuberkulinreaktion indiziert sind, ist eine engmaschige Beobachtung erforderlich, da eine Reaktivierung der Erkrankung eintreten kann. Bei einer längerfristigen Corticosteroid-Therapie sollten diese Patienten eine Chemoprophylaxe erhalten.

Bei Patienten, die eine Corticosteroid-Therapie erhalten, wurde von Kaposi-Sarkomen berichtet. Das Absetzen der Corticosteroid-Therapie kann zu einer klinischen Remission führen.

Die Bedeutung von Corticosteroiden bei der Behandlung des septischen Schocks ist umstritten. Die routinemäßige Anwendung bei septischem Schock wird nicht empfohlen.

Wirkungen auf das Immunsystem

Allergische Reaktionen können auftreten. Da seltene Fälle von Hautreaktionen und anaphylaktischen/anaphylaktoiden Reaktionen bei Patienten, die eine parenterale Corticosteroid-Therapie erhielten, aufgetreten sind, sind vor der Verabreichung angemessene Vorsichtsmaßnahmen zu treffen, insbesondere wenn in der Vorgeschichte des Patienten Allergien vorlagen.

Endokrine Wirkungen

Bei Patienten unter Corticosteroid-Therapie, die einer außergewöhnlichen Belastung ausgesetzt sind (Operation, Trauma, Infektion), ist eine erhöhte Dosierung schnell wirksamer Corticosteroide vor, während und nach der Belastungssituation indiziert (siehe Abschnitt 4.2). Patienten, die nach einer Glucocorticoid-Therapie starken Belastungen ausgesetzt sind, sind aufmerksam auf Symptome einer Nebenniereninsuffizienz zu überwachen.

Für längere Zeit in pharmakologischen Dosen verabreichte Corticosteroide können zu einer Unterdrückung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HHN-Achse) führen (sekundäre Nebenniereninsuffizienz). Ausmaß und Dauer der hervorgerufenen Nebenniereninsuffizienz sind je nach Patient unterschiedlich und abhängig von der Dosis, Häufigkeit, Verabreichungszeit und Dauer der Glucocorticoid-Therapie.

Bei Patienten mit sekundärer Nebenniereninsuffizienz kann es zu einer akuten Nebenniereninsuffizienz (Addison-Krise) kommen, die tödlich verlaufen kann, wenn Glucocorticoide abrupt abgesetzt werden.

Bei diesen Patienten ist die Behandlung durch eine schrittweise Reduzierung der Dosis zu beenden. Diese Art von relativer Insuffizienz kann noch monatelang nach Therapieende anhalten. In jeder, während dieses Zeitraums auftretenden Belastungssituation, ist erneut eine Hormontherapie einzuleiten.

Ein scheinbar nicht mit der Nebenniereninsuffizienz zusammenhängendes Steroid-„Entzugssyndrom“ kann ebenfalls infolge eines abrupten Absetzens von Glucocorticoiden auftreten. Dieses Syndrom umfasst Symptome wie Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Lethargie, Kopfschmerzen, Fieber, Gelenkschmerzen, Hautabschuppung, Myalgie, Gewichtsverlust und/oder Hypotonie. Diese Effekte werden eher der plötzlichen Veränderung der Glucocorticoid-Konzentration zugeschrieben als niedrigen Corticosteroid-Werten.

Da Glucocorticoide das Cushing-Syndrom hervorrufen oder verstärken können (siehe Abschnitt 4.8), ist die Anwendung von Glucocorticoiden bei Patienten mit endogenem Cushing-Syndrom zu vermeiden.

Bei Patienten mit Hypothyreose ist die Wirkung von Corticosteroiden verstärkt. Die Einleitung einer Schilddrüsenhormonsubstitution bei Patienten mit Hyper- oder Hypothyreose ist während einer Corticosteroid-Therapie zu überwachen.

Stoffwechsel und Ernährung

Corticosteroide, einschließlich Hydrocortison, können den Blutzuckerspiegel erhöhen, bereits bestehenden Diabetes verschlechtern und zur Erhöhung des Risikos für Diabetes mellitus bei Patienten unter Corticosteroid-Langzeittherapie führen.

Bei Diabetikern ist ein eventuell erhöhter Bedarf an Insulin oder oralen Antidiabetika zu berücksichtigen.

Psychiatrische Wirkungen

Während der Behandlung mit Glucocorticoiden können psychische Störungen auftreten, die von Euphorie, Schlaflosigkeit, Stimmungsschwankungen, Persönlichkeitsveränderungen bis hin zu schwerer Depression und manifesten psychotischen Anzeichen reichen. Ebenso kann eine vorbestehende emotionale Instabilität oder psychotische Neigung durch Glucocorticoide verstärkt werden.

Potenziell schwerwiegende psychiatrische Nebenwirkungen können bei systemischen Steroiden auftreten. Die Symptome treten typischerweise einige Tage oder Wochen nach Beginn der Behandlung auf. Die meisten Reaktionen gehen entweder nach einer Dosisreduktion oder dem Absetzen des Arzneimittels zurück, wobei eine spezifische Behandlung erforderlich werden kann.

Es wurden psychologische Wirkungen nach dem Absetzen von einer Corticosteroid-Therapie beobachtet; die Häufigkeit ist nicht bekannt. Patienten/Betreuungspersonen sind anzuhalten, ärztlichen Rat einzuholen, wenn Besorgnis erregende psychologische Symptome auftreten, insbesondere wenn eine depressive Verstimmung oder suizidale Gedanken vermutet werden. Patienten/Betreuungspersonen sollen auch auf mögliche psychiatrische Störungen achten, die während oder unmittelbar nach Ausschleichen/Absetzen von systemischen Steroiden auftreten können.

Wirkungen auf das Nervensystem

Bei Patienten mit Anfallsleiden sind Corticosteroide mit Vorsicht anzuwenden.

Bei Patienten mit Myasthenia gravis sind Corticosteroide mit Vorsicht anzuwenden (siehe auch Abschnitt über Myopathie unter „Muskuloskelettale Wirkungen“).

Im Zusammenhang mit der intrathekalen/epiduralen Verabreichung wurde über schwerwiegende medizinische Ereignisse berichtet (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten, die Corticosteroide anwendeten – typischerweise langfristig und in hohen Dosen – wurde über Fälle von epiduraler Lipomatose berichtet.

Bei Patienten mit Hyperthyreose und mit Hydrocortison-induzierter Hypokaliämie kann thyreotoxische periodische Paralyse (TPP) auftreten. Bei mit Hydrocortison behandelten Patienten, die Anzeichen oder Symptome einer Muskelschwäche aufweisen, insbesondere bei Patienten mit Hyperthyreose, ist TPP in Betracht zu ziehen.

Besteht der Verdacht auf TPP, müssen die Kaliumspiegel im Blut umgehend überwacht und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden, um sicherzustellen, dass sich die Kaliumspiegel im Blut wieder normalisieren.

Wirkungen auf die Augen

Sehstörung: Bei der systemischen und topischen Anwendung von Corticosteroiden können Sehstörungen auftreten. Wenn ein Patient mit Symptomen wie verschwommenem Sehen oder anderen Sehstörungen vorstellig wird, ist die Überweisung an einen Augenarzt zur Abklärung der möglichen Ursachen in Erwägung zu ziehen; diese umfassen unter anderem Katarakt, Glaukom oder seltene Erkrankungen wie z. B. zentrale seröse Chorioretinopathie (CSC), über die nach der Anwendung systemischer oder topischer Corticosteroide berichtet wurde.

Bei Patienten mit okulärem Herpes simplex sind Corticosteroide mit Vorsicht anzuwenden, da das Risiko einer Hornhautperforation bestehen könnte. Regelmäßige augenärztliche Kontrollen werden angeraten.

Die langfristige Anwendung von Corticosteroiden kann eine Cataracta subcapsularis posterior, Cataracta nuclearis (insbesondere bei Kindern), einen Exophthalmus oder erhöhten intraokulären Druck hervorrufen, der zu einem Glaukom mit möglicher Schädigung der Sehnerven führen kann. Insbesondere in der Einstellungsphase der Behandlung mit Hydrocortison Inresa sollten daher bei Eng- und Weitwinkelglaukomen regelmäßige augenärztliche Kontrollen erfolgen.

Fungale und virale Infektionen des Auges können bei Patienten, die Glucocorticoide erhalten, ebenfalls vermehrt auftreten.

Zentrale seröse Chorioretinopathie kann zu einer Netzhautablösung führen.

Kardiale Wirkungen

Nebenwirkungen von Corticoiden auf das kardiovaskuläre System, wie z. B. Dyslipidämie und Hypertonie, können Patienten mit bestehenden kardiovaskulären Risikofaktoren für zusätzliche kardiovaskuläre Ereignisse prädisponieren, wenn diese Patienten mit hohen Dosen und über längere Zeiträume behandelt werden. Corticosteroide sollten daher mit Bedacht bei diesen Patienten eingesetzt werden. Auf Risikoveränderungen sowie, falls erforderlich, auf zusätzliche kardiale Überwachung sollte geachtet werden. Eine niedrig dosierte Therapie kann die Inzidenz von Komplikationen bei einer Corticosteroid-Therapie reduzieren.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz sind systemische Corticosteroide mit Vorsicht und nur wenn zwingend erforderlich anzuwenden.

Vaskuläre Wirkungen

Im Zusammenhang mit Corticosteroiden wurde über das Auftreten von Thrombosen einschließlich venöser Thromboembolien berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Daher sind Corticosteroide bei Patienten, bei denen eine thromboembolische Erkrankung oder eine entsprechende Prädisposition vorliegt, mit Vorsicht anzuwenden.

Bei Patienten mit Hypertonie sind Steroide mit Vorsicht anzuwenden.

Gastrointestinale Wirkungen

Hohe Dosen von Corticosteroiden können eine akute Pankreatitis hervorrufen.

Eine Glucocorticoid-Therapie kann die Symptome von (peptischer) Ulzera maskieren, sodass eine Perforation oder Blutung ohne merkliche Schmerzen auftreten kann. Eine Glucocorticoid-Therapie kann eine Peritonitis oder die Krankheitszeichen/Symptome anderer gastrointestinaler Erkrankungen wie Perforation, Obstruktion oder Pankreatitis maskieren. In Kombination mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) ist das Risiko für die Entwicklung gastrointestinaler Ulzera erhöht.

Corticosteroide sind bei nichtspezifischer Colitis ulcerosa mit Vorsicht anzuwenden, wenn die Wahrscheinlichkeit einer drohenden Perforation, eines Abszesses oder anderer pyogener Infektionen besteht. Auch bei Divertikulitis, frischen intestinalen Anastomosen oder aktiven oder latenten peptischen Ulzera ist Vorsicht geboten.

Eine besondere ärztliche Überwachung ist bei Magen-Darm-Ulzera erforderlich.

Acetylsalicylsäure und nichtsteroidale Antirheumatika sind bei gleichzeitiger Anwendung mit Corticosteroiden nur mit besonderer Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.5).

Hepatobiliäre Wirkungen

Hepatobiliäre Erkrankungen wurden berichtet, die nach Absetzen der Therapie reversibel sein können. Daher ist eine angemessene Überwachung erforderlich.

Hydrocortison kann bei Patienten mit Lebererkrankungen eine verstärkte Wirkung haben, da Metabolismus und Eliminierung von Hydrocortison bei diesen Patienten deutlich herabgesetzt sind. Eine Dosisreduktion kann in Betracht gezogen werden.

Muskuloskelettale Wirkungen

Eine akute Myopathie wurde bei Anwendung hoher Dosen von Corticosteroiden beschrieben, am häufigsten bei Patienten mit Störungen der neuromuskulären Transmission (z. B. Myasthenia gravis) oder bei Patienten, die gleichzeitig eine Therapie mit Anticholinergika wie neuromuskulären Blockern (z. B. Pancuronium) erhalten. Diese akute Myopathie ist generalisiert, kann auch okuläre und respiratorische Muskeln betreffen und kann in einer Quadriparese resultieren. Es können Erhöhungen des Creatinkinase-Wertes auftreten. Eine klinische Besserung oder Genesung nach Absetzen der Corticosteroide kann Wochen bis Jahre dauern.

Corticosteroide sollten bei Patienten mit Myasthenia gravis mit Vorsicht angewendet werden. Eine gleichzeitig bestehende Myasthenia gravis kann sich zu Beginn der Behandlung mit Corticosteroiden verschlechtern.

Osteoporose wird allgemein mit der langfristigen Anwendung von hoch dosierten Glucocorticoiden in Zusammenhang gebracht. Corticosteroide sollten bei Patienten mit Osteoporose mit Vorsicht angewendet werden.

Wirkungen auf Nieren und Harnwege

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sind Corticosteroide mit Vorsicht anzuwenden.

Untersuchungen

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist Hydrocortison aufgrund seiner mineralocorticoiden Wirkung mit Vorsicht anzuwenden. Hydrocortison kann eine Erhöhung des Blutdrucks, Salz- und Wasserretention sowie vermehrte Kaliumausscheidung verursachen. Eine salzarme Diät und eine Kaliumsupplementierung können erforderlich sein. Alle Corticosteroide erhöhen die Calciumausscheidung.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Systemische Corticosteroide sind nicht für die Behandlung von traumatischen Hirnverletzungen indiziert und sind daher nicht dafür einzusetzen. Eine multizentrische Studie zeigte, im Vergleich zu Placebo, 2 Wochen und 6 Monate nach der traumatischen Hirnverletzung bei Patienten, die Methylprednisolon-Natriumsuccinat erhalten hatten, eine erhöhte Mortalität. Ein Kausalzusammenhang mit der Behandlung mit Methylprednisolon-Natriumsuccinat wurde nicht nachgewiesen.

Sonstiges

Bei gleichzeitiger Anwendung von CYP3A-Inhibitoren einschließlich Cobicistat-haltiger Arzneimittel ist mit einem erhöhten Risiko für systemische Nebenwirkungen zu rechnen. Diese Kombination ist zu vermeiden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das erhöhte Risiko systemischer Corticosteroid-Nebenwirkungen; in diesem Fall sind die Patienten auf systemische Corticosteroid-Nebenwirkungen zu überwachen.

Es wurde von potenziell tödlichen Phäochromozytom-Krisen infolge systemischer Anwendung von Corticosteroiden berichtet. Bei Patienten mit vermutetem oder diagnostiziertem Phäochromozytom sind Corticosteroide nur nach angemessener Nutzen-Risiko-Abwägung anzuwenden.

Nach der Marktzulassung wurde bei Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen nach der Anwendung systemischer Corticosteroide allein oder in Kombination mit anderen chemotherapeutischen Mitteln das Tumorlyse-Syndrom (TLS) beobachtet. Patienten mit hohem TLS-Risiko, wie etwa Patienten mit einer hohen Proliferationsrate, hoher Tumorlast und hoher Empfindlichkeit gegenüber Zytostatika, sollten engmaschig überwacht und mit entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen behandelt werden.

Die gleichzeitige Anwendung von oralen Antikoagulanzien und Hydrocortison kann das Blutungsrisiko erhöhen. Es liegen außerdem Berichte über eine verminderte Wirkung oraler Antikoagulanzien vor. Bei mit Vitamin-K-Antagonisten behandelten Patienten wird eine häufigere Kontrolle der Prothrombinzeit (INR) empfohlen, insbesondere zu Beginn der Behandlung oder bei Dosisanpassungen von Hydrocortison (siehe Abschnitt 4.5).

Kinder und Jugendliche

Corticosteroide verursachen bei Säuglingen, Kindern und Jugendlichen Wachstumsverzögerungen, die irreversibel sein können. Das Wachstum und die Entwicklung von Säuglingen und Kindern unter Langzeit-Corticosteroid-Therapie sind sorgfältig zu überwachen. Das Wachstum kann bei Kindern, die eine in tägliche Dosen aufgeteilte Langzeit-Glucocorticoid-Therapie erhalten, unterdrückt sein. Ein solches Behandlungsschema ist auf die schwerwiegendsten Indikationen zu beschränken.

Säuglinge und Kinder unter Langzeit-Corticosteroid-Therapie haben ein besonderes Risiko für erhöhten intrakraniellen Druck. Hoch dosierte Corticosteroide können bei Kindern Pankreatitis hervorrufen.

Nach Verabreichung von Hydrocortison an Frühgeborene wurden Fälle von hypertropher Kardiomyopathie beobachtet, daher ist eine angemessene diagnostische Untersuchung und Überwachung der Herzfunktion und -struktur durchzuführen.

Die Anwendung des Arzneimittels Hydrocortison Inresa kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Hydrocortison Inresa 100 mg enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Durchstechflasche, d.h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Hydrocortison wird durch die 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 2 (11β-HSD2) und das Cytochrom-P450(CYP)-3A4-Enzym metabolisiert. Das CYP3A4-Enzym katalysiert die 6β-Hydroxylierung der Steroide, den essentiellen Phase I Metabolisierungsschritt für sowohl endogene als auch synthetische Corticosteroide. Viele andere Verbindungen sind ebenfalls CYP3A4-Substrate, von denen sich bei einigen gezeigt hat, dass sie den Glucocorticoid Metabolismus durch Induktion (Hochregulierung) oder Inhibition der CYP3A4-Enzyme verändern.

CYP3A4-INHIBITOREN – Können die hepatische Clearance verringern und die Plasmakonzentrationen von Hydrocortison erhöhen. In Gegenwart eines CYP3A4-Inhibitors (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Erythromycin, Troleandomycin, Isoniazid, Aprepitant, Fosaprepitant, HIV-Protease-Inhibitoren, Diltiazem, Östrogene wie z. B. Ethinylestradiol, Gestagene wie z. B. Norethindron und Grapefruitsaft) kann es erforderlich sein, die Hydrocortison-Dosis zu senken, um Steroid-Toxizität zu vermeiden.

Bei der gleichzeitigen Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren einschließlich cobicistathaltiger Produkte ist mit einem erhöhten Risiko systemischer Nebenwirkungen zu rechnen. Die Kombination sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das erhöhte Risiko systemischer Nebenwirkungen von Corticosteroiden; in diesem Fall sollten die Patienten im Hinblick auf systemische Corticosteroidnebenwirkungen überwacht werden.

CYP3A4-INDUKTOREN – Können die hepatische Clearance erhöhen und die Plasmakonzentrationen von Hydrocortison verringern. In Gegenwart eines CYP3A4-Induktors (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon und Phenytoin) kann es erforderlich sein, die Hydrocortison-Dosis zu erhöhen, um das gewünschte Ansprechen zu erreichen.

CYP3A4-SUBSTRATE – In Gegenwart anderer CYP3A4-Substrate (z. B. Cyclophosphamid, Tacrolimus) kann die hepatische Clearance von Hydrocortison beeinflusst werden und es können entsprechende Dosisanpassungen erforderlich sein. Es ist möglich, dass Nebenwirkungen, die mit der Anwendung eines Arzneimittels alleine verbunden sind, mit einer höheren Wahrscheinlichkeit bei einer Begleitmedikation auftreten.

NICHT DURCH CYP3A4-VERMITTELTE WIRKUNGEN – Weitere Wechselwirkungen und Effekte, die in Verbindung mit Hydrocortison auftreten können, sind in der nachstehenden Tabelle 3 beschrieben.

In Tabelle 3 sind die häufigsten und/oder klinisch bedeutsamen Arzneimittel-Wechselwirkungen und Effekte von Hydrocortison aufgeführt.

Tabelle 3: Wichtige Wechselwirkungen und Effekte von Hydrocortison mit anderen Arzneimitteln und Substanzen

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen nur sehr begrenzte Daten zur Anwendung von Hydrocortison bei Schwangeren vor.

Das Arzneimittel sollte während der Schwangerschaft nur nach einer sorgfältigen Einschätzung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses für die Mutter und den Fetus angewendet werden.

Während der Schwangerschaft ist eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung erforderlich.

Die Anwendung sollte so kurz wie möglich erfolgen und die Dosierung so niedrig wie möglich gehalten werden.

Einige retrospektive Studien zeigten eine erhöhte Inzidenz für ein niedriges Geburtsgewicht bei Neugeborenen von Müttern, die Glucocorticoide erhalten haben. Es wird diskutiert, dass eine intrauterine Glucocorticoidexposition zur Entstehung von metabolischen und kardiovaskulären Erkrankungen im Erwachsenenalter beitragen könnte.

Bei Neugeborenen von Müttern, die während der Schwangerschaft mit Langzeit-Glucocorticoiden behandelt wurden, wurden Katarakte beobachtet.

Ein erhöhtes Risiko für orale Spaltenbildung bei menschlichen Feten durch die Gabe von Glucocorticoiden während des ersten Trimenons wird diskutiert.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität (z. B. Gaumenspalten) gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Substitutionstherapie

Eine unbehandelte Nebennierenrindeninsuffizienz während der Schwangerschaft ist mit einem ungünstigen Ausgang sowohl für die Mutter als auch für das ungeborene Kind verbunden, weshalb es wichtig ist, dass die Behandlung während der Schwangerschaft fortgesetzt wird.

Während der Schwangerschaft ist eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung erforderlich. Eine Dosisanpassung entsprechend dem individuellen klinischen Ansprechen wird empfohlen.

Zur Dosierung von Hydrocortison Inresa für die Substitutionstherapie bei Nebennierenrindeninsuffizienz in der Schwangerschaft siehe Abschnitt 4.2 „Dosierung bei Substitutionstherapie“.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Hydrocortison oder dessen Metabolite in die Muttermilch übergehen.

Corticosteroide gehen in geringen Mengen in die Muttermilch über.

Bei Säuglingen von Müttern, die über längere Zeit hohe Dosen systemischer Glucocorticoide einnehmen, kann das Risiko für eine Nebennierensuppression bestehen.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Hydrocortison Inresa verzichtet werden soll. Daher ist Hydrocortison Inresa während der Stillzeit nur nach sorgfältiger Abwägung der Vor- und Nachteile für Mutter und Kind anzuwenden.

Substitutionstherapie

In den zur Ersatztherapie verwendeten Dosen sind keine negativen Auswirkungen auf den gestillten Säugling zu erwarten.

Fertilität

Es wurden keine speziellen Studien mit Corticosteroiden zur Fertilität beim Menschen durchgeführt. In Tierversuchen wurde eine Beeinträchtigung der Fertilität durch Corticosteroide beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Substitutionstherapie

Patienten mit Nebennierenrindeninsuffizienz haben eine reduzierte Parität, was sehr wahrscheinlich auf die Grundkrankheit zurückzuführen ist. Es gibt jedoch keine Hinweise darauf, dass Hydrocortison in den zur Ersatztherapie verwendeten Dosen die Fertilität beeinflusst.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es ist auf mögliche Nebenwirkungen dieses Arzneimittels, die die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen können, zu achten; z. B. Sehstörungen, Muskelschwäche, Stimmungsschwankungen (Euphorie, Depression) und Krampfanfälle. Patienten, bei denen dies der Fall ist, sollen kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen.

4.8 Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei folgenden kontraindizierten Anwendungen beobachtet: Intrathekale/epidurale Anwendung: Arachnoiditis, funktionelle gastrointestinale Erkrankung / Harnblasen-Dysfunktion, Kopfschmerzen, Meningitis, Paraparese/Paraplegie, Krampfanfälle, Empfindungsstörungen. Die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen ist nicht bekannt.

Die nachstehend aufgeführten Nebenwirkungen wurden nach parenteral angewendeter Corticosteroid-Therapie beobachtet. Dass eine Nebenwirkung in dieser Übersicht enthalten ist, bedeutet nicht zwingend, dass sie bei der Anwendung von Hydrocortison aufgetreten ist. Die Häufigkeit der nachstehend genannten Nebenwirkungen ist auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar und wird in der folgenden Tabelle mit „Nicht bekannt“ angegeben.

Eine Überdosierung über längere Zeit kann zu den für Glucocorticoide typischen unerwünschten Wirkungen (Symptome eines Cushing-Syndroms) führen, die in unterschiedlicher Ausprägung zu erwarten sind.

Die Behandlung mit Glucocorticoiden kann auch bei niedrigen Dosen zu folgenden Nebenwirkungen führen:

Überempfindlichkeit gegen Hydrocortison oder einen der sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitt 4.3) ist möglich.

Sehr seltene Überempfindlichkeitsreaktionen bis zum Schock (insbesondere bei Patienten mit Asthma bronchiale und nach Nierentransplantation).

Kinder und Jugendliche

Ein schwererer bis tödlicher Verlauf von Infektionen bei gleichzeitiger Anwendung von Glucocorticoiden (z. B. Windpocken oder Masern) ist bei Kindern häufiger als bei Erwachsenen.

Bei Langzeit-Glucocorticoid-Therapie kann eine Unterdrückung des Wachstums eintreten (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Deutschland:

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de

Österreich:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen, Traisengasse 5, 1200 WIEN, ÖSTERREICH, Fax: + 43 (0) 50 555 36207, Website: http://www.basg.gv.at/

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es gibt kein bestimmtes klinisches Krankheitsbild einer akuten Überdosierung mit Corticosteroiden.

Nur bei Überdosierung über längere Zeit ist mit verstärkten Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8), insbesondere auf Endokrinum (Cushing-Syndrom), Stoffwechsel und Elektrolythaushalt, zu rechnen.

Im Falle einer Überdosierung ist kein spezifisches Antidot verfügbar; die Behandlung erfolgt unterstützend und symptomatisch.

Hydrocortison ist dialysierbar.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Glucocorticoide, ATC-Code: H02AB09

Glucocorticoide, natürlich vorkommend und synthetisch, sind Steroide der Nebennierenrinde.

Natürlich vorkommende Glucocorticoide (Hydrocortison und Cortison), die auch Salz-retinierende Eigenschaften haben, werden bei Nebennierenrinden-Insuffizienz zur Substitutionstherapie angewendet. Ihre synthetischen Analoga werden primär wegen ihrer antiinflammatorischen Effekte bei Erkrankungen vieler Organsysteme angewendet.

Hydrocortisonhydrogensuccinat hat die gleichen metabolischen und antiinflammatorischen Wirkungen wie Hydrocortison. Bei parenteraler Verabreichung in äquimolarer Menge sind die beiden Verbindungen in ihrer biologischen Aktivität äquivalent. Der leicht wasserlösliche Natriumsuccinat-Ester des Hydrocortisons ermöglicht die rasche intravenöse Verabreichung hoher Dosen Hydrocortison in einer konzentrierten Lösung und eignet sich insbesondere zur raschen Einstellung hoher Hydrocortison-Blutspiegel. Nach der intravenösen Injektion von Hydrocortisonhydrogensuccinat sind innerhalb einer Stunde nachweisliche Effekte sichtbar, die für einen variablen Zeitraum bestehen bleiben.

Die relative Wirksamkeit von Methylprednisolon-Natriumsuccinat und Hydrocortisonhydrogensuccinat nach intravenöser Verabreichung, gemessen an der Senkung der Eosinophilen-Zahl, beträgt 5:1. Dies ist mit der relativen oralen Wirksamkeit von Methylprednisolon und Hydrocortison übereinstimmend.

Tabelle 4. Relative Wirksamkeit und äquivalente Dosen konventioneller Corticosteroide

Glucocorticoide diffundieren durch die Zellmembranen und bilden Komplexe mit spezifischen Rezeptoren im Zytoplasma. Diese Komplexe dringen in den Zellkern ein, binden an DNA (Chromatin) und regen die Transkription von Boten-RNA und die daraus folgende Proteinsynthese verschiedener Enzyme an, die letztendlich für die Wirkungen verantwortlich sind, die nach der systemischen Anwendung von Glucocorticoiden zu beobachten sind.

Glucocorticoide haben tiefgreifende und vielfältige metabolische Effekte. Darüber hinaus modifizieren sie die Immunantwort des Körpers auf diverse Reize.

Die Cushing-Schwellendosis für Erwachsene wird mit 30 bis 40 mg pro Tag angegeben. Mit der biologischen Halbwertszeit von über 8 bis 12 Stunden gehört Hydrocortison zu den kurz wirksamen Glucocorticoiden. Aufgrund der kurzen Wirkungsdauer führt Hydrocortison damit bei einer täglichen kontinuierlichen Gabe nicht zur Kumulation.

Die maximale pharmakologische Aktivität von Glucocorticoiden wird später erreicht als der maximale Serumspiegel. Das scheint darauf hinzuweisen, dass die meisten Wirkungen dieser Arzneimittel nicht auf ihrer direkten, eigenen Aktivität beruhen, sondern auf einer Modifizierung der Enzymaktivität.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Hydrocortison zeigte, bei gesunden männlichen Probanden, eine nichtlineare Kinetik nach Verabreichung einer intravenösen Einzeldosis von mehr als 20 mg Hydrocortisonhydrogensuccinat; die entsprechenden pharmakokinetischen Parameter von Hydrocortison sind in Tabelle 5 aufgeführt.

Tabelle 5. Mittelwerte (SD) der pharmakokinetischen Parameter von Hydrocortison nach einer intravenösen Einzeldosis

AUC_0-∞ = Fläche unter der Kurve von Zeitpunkt Null bis Zeitpunkt Unendlich.

Resorption

Nach Verabreichung von 5, 10, 20 und 40 mg intravenöser Einzeldosen Hydrocortisonhydrogensuccinat an gesunde männliche Probanden lagen die nach 10 Minuten gemessenen durchschnittlichen Höchstwerte bei 312, 573, 1 095 und 1 854 ng/ml. Hydrocortisonhydrogensuccinat wird bei intramuskulärer Verabreichung bei etwa 1 Stunde bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (t_max) rasch resorbiert.

Verteilung

Hydrocortison wird weitreichend in den Geweben verteilt, passiert die Blut-Hirn-Schranke und geht in die Muttermilch über. Das Verteilungsvolumen von Hydrocortison reicht im Steady State von etwa 20 bis 40 l (Tabelle 5). Hydrocortison bindet an das Glykoprotein Transcortin (Corticosteroid-bindendes Globulin) und an Albumin. Die Plasmaproteinbindung von Hydrocortison liegt bei Menschen bei etwa 92 %.

Metabolismus

Hydrocortison (Cortisol) wird durch 11β-HSD2 zu Cortison metabolisiert, dann weiter zu Dihydrocortison und Tetrahydrocortison. Andere Metabolite umfassen Dihydrocortisol, 5α-Dihydrocortisol, Tetrahydrocortisol und 5α-Tetrahydrocortisol. Cortison kann durch 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1 (11β-HSD1) zu Cortisol umgewandelt werden.

Die Metaboliten (Tetrahydro-, 6-Hydroxy-, 11-Keto- und 20-Hydroxy-Verbindungen) sind hormonell inaktiv und werden als Glucuronate renal ausgeschieden (ca. 90 % der applizierten Dosis innerhalb von 48 Stunden). Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die Inaktivierung von Hydrocortison nicht beeinträchtigt, sodass eine Dosisanpassung nicht erforderlich ist. Die Wirkdauer ist länger als die Verweilzeit im Serum, sie beträgt im mittleren Dosisbereich 8 bis 12 Stunden.

Hydrocortison wird auch durch CYP3A4 zu 6β-Hydroxycortisol (6β-OHF) metabolisiert. 6β-OHF machte zwischen 2,8 % und 31,7 % aller gebildeten Metaboliten aus und zeigt damit eine erhebliche interindividuelle Variabilität.

Elimination

Die Ausscheidung der verabreichten Dosis erfolgt innerhalb von 12 Stunden nahezu vollständig. Wenn Hydrocortisonhydrogensuccinat intramuskulär verabreicht wird, wird es in einem ähnlichen Muster ausgeschieden, wie es nach einer intravenösen Injektion beobachtet wurde.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden keine pharmakokinetischen Studien durchgeführt.

Daten aus der Literatur sprechen dafür, dass Hydrocortison bei Patienten mit Lebererkrankungen eine verstärkte Wirkung hat, da der Metabolismus und die Elimination von Hydrocortison bei diesen Patienten deutlich verringert sind. Eine Dosisreduktion ist hier in Betracht zu ziehen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Hydrocortison-21-hydrogensuccinat und Hydrocortison besitzen eine sehr geringe akute Toxizität. Präklinische Effekte wurden nur nach Expositionen beobachtet, die ausreichend über der humantherapeutischen Exposition lagen.

Chronische Toxizität

Zur chronischen Toxizität beim Menschen und Tier liegen keine Daten vor. Corticoid-bedingte Vergiftungserscheinungen sind nicht bekannt. Bei einer längerfristigen Therapie mit Dosen im Bereich bzw. oberhalb der Cushing-Schwelle (30 bis 40 mg Hydrocortison/Tag entsprechend ca. 40 bis 54 mg Hydrocortison-21-hydrogensuccinat) muss mit ausgeprägten Nebenwirkungen gerechnet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Mutagenese/Karzinogenese:

Hydrocortison ist im bakteriellen Mutagenitäts-Test negativ. Hydrocortison hat in vitro in menschlichen Lymphozyten und in vivo in Mäusen Chromosomen-Aberrationen hervorgerufen. Jedoch ist die biologische Relevanz dieser Ergebnisse unklar, da Hydrocortison während einer 2-jährigen Karzinogenitäts-Studie die Tumor-Inzidenzen in männlichen und weiblichen Ratten nicht erhöht hat. Fludrocortison (9α-Fluorohydrocortison, strukturell dem Hydrocortison ähnlich) war im menschlichen Lymphozyten Chromosomen-Aberrationstest negativ.

Reproduktionstoxizität:

Bei Ratten wurde nach Verabreichung von Corticosteroiden eine Beeinträchtigung der Fertilität (verminderte Kopulationsrate und Implantationsrate, weniger lebende Feten) beobachtet.

Bei vielen Tierarten zeigten Corticosteroide in Dosen, die der humantherapeutischen Dosis entsprachen, Teratogenität. In tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität wurden bei pränataler Exposition gegenüber sehr hohen Dosen von Glucocorticoiden erhöhte Inzidenzen von Fehlbildungen (z. B. Gaumenspalten, Skelettfehlbildungen). Außerdem zeigten tierexperimentelle Studien, dass pränatale Exposition gegenüber hohen Dosen von Glucocorticoiden (die jedoch niedriger als die teratogenen Dosen waren) mit einem erhöhten Risiko für intrauteriner Wachstumsverzögerung, kardiovaskuläre Erkrankungen im Erwachsenenalter und bleibende Veränderungen der Glucocorticoid-Rezeptdichte, des Neurotransmitterumsatzes und des Verhaltens verbunden sein kann.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat

Natriummonohydrogenphosphat

Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)

6.2 Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche:

2 Jahre

Nach Rekonstitution und Verdünnung:

Die Stabilität der Lösung nach der Rekonstitution mit 2 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke wurde nicht untersucht. Die rekonstituierte Lösung ist daher unverzüglich zu verwenden.

Die Stabilität der 50-ml-Lösung nach Rekonstitution wurde nicht untersucht, sodass die Lösung unverzüglich zu verwenden ist.

Nach der Rekonstitution und anschließenden Verdünnung mit 100 ml oder 1000 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung ist die chemische und physikalische Stabilität bei 25 °C für 4 Stunden nachgewiesen.

Nach der Rekonstitution und anschließenden Verdünnung mit 100 ml oder 1000 ml Glucose 50 mg/ml (5 %) Injektionslösung ist die chemische und physikalische Stabilität bei 25 °C für 4 Stunden nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht ist das Arzneimittel möglichst sofort zu verwenden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeit und -bedingungen in der Verantwortung des Anwenders.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflasche aus farblosem Typ-I-Glas mit einem grauen Stopfen aus Brombutylkautschuk, versiegelt mit einem Aluminium-Flip-off-Verschluss mit einer weißen Plastikkappe.

Umkarton mit 1 oder 10 Durchstechflaschen.

Deutschland: 1 x 100 mg, 10 x 100 mg

Umkarton mit 1 Durchstechflasche oder Umkarton mit 2 PVC-Schutzschalen mit PET/PE-Folienüberzug, die jeweils 5 Durchstechflaschen enthalten, sowie 1 Packungsbeilage.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Ansetzen der Lösungen

Parenterale Arzneimittel sind vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen zu untersuchen. Es dürfen nur klare und farblose Lösungen verwendet werden.

Nach der Rekonstitution ist die Lösung klar, frei von sichtbaren Partikeln oder Ausfällung.

Die Formulierung enthält keine Konservierungsstoffe und ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Nach Anbruch ist der Inhalt einer Durchstechflasche in der Regel sofort zu verwenden (siehe Abschnitt 6.3).

Hinweise

Nicht mehr als 2 ml steriles Wasser für Injektionszwecke unter aseptischen Arbeitsbedingungen zum Inhalt einer Durchstechflasche mit sterilem Pulver geben.

Zur intravenösen oder intramuskulären Injektion:

Lösung zubereiten wie oben beschrieben. Für die intravenöse oder intramuskuläre Injektion ist keine weitere Verdünnung erforderlich; schütteln und zur Verabreichung entnehmen.

Zur intravenösen Infusion:

Die Lösung zuerst zubereiten wie oben beschrieben, durch Zugabe von nicht mehr als 2 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke in die Durchstechflasche. Diese Lösung mit 100 mg Hydrocortison kann dann zu 100 bis 1000 ml (jedoch nicht weniger als 100 ml) einer der folgenden Lösungen hinzugefügt werden:

• wässrige Glucoselösung 50 mg/ml (5 %)
• Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %)

Falls ein geringeres Flüssigkeitsvolumen erwünscht ist, können 100 bis 2 500 mg Hydrocortison in nur jeweils 50 ml der genannten Infusionsmedien gelöst werden.

Bei salzarmer Ernährung des Patienten kann die Glucoselösung 50 mg/ml (5 %) verwendet werden.

Bei anweisungsgemäßer Rekonstitution liegt der pH-Wert der Lösung zwischen 7,0 und 8,0.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Inresa Arzneimittel GmbH

Obere Hardtstraße 18

79114 Freiburg

Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMER

Deutschland: 7020129.00.00

Österreich: Z.Nr.: 142979

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

Deutschland: 28.11.2025

Österreich: 17.11.2025

10. STAND DER INFORMATION

Deutschland: August 2026

Österreich: Juli 2026

Deutschland:

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

Österreich:

REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten.