Hydromorphon Ethypharm Kalceks 2 mg/ml Injektions-/Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Hydromorphon Ethypharm Kalceks 2 mg/ml Injektions-/Infusionslösung

Hydromorphon Ethypharm Kalceks 10 mg/ml Injektions-/Infusionslösung

Hydromorphon Ethypharm Kalceks 20 mg/ml Injektions-/Infusionslösung

Hydromorphon Ethypharm Kalceks 50 mg/ml Injektions-/Infusionslösung

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Hydromorphon Ethypharm Kalceks 2 mg/ml Injektions-/Infusionslösung

Jede 1 ml Ampulle enthält 2 mg Hydromorphonhy­drochlorid (entsprechend 1,77 mg Hydromorphon).

Hydromorphon Ethypharm Kalceks 10 mg/ml Injektions-/Infusionslösung

Jede 1 ml Ampulle enthält 10 mg Hydromorphonhy­drochlorid (entsprechend 8,87 mg Hydromorphon).

Jede 10 ml Ampulle enthält 100 mg Hydromorphone­hydrochlorid (entsprechend 88,7 mg Hydromorphon).

Hydromorphon Ethypharm Kalceks 20 mg/ml Injektions-/Infusionslösung

Jede 1 ml Ampulle enthält 20 mg Hydromorphonhy­drochlorid (entsprechend 17,73 mg Hydromorphon).

Hydromorphon Ethypharm Kalceks 50 mg/ml Injektions-/Infusionslösung

Jede 1 ml Ampulle enthält 50 mg Hydromorphonhy­drochlorid (entsprechend 44,33 mg Hydromorphon).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Injektions-/Infusionslösung.

Klare, farblose oder gelbliche Lösung, ohne sichtbare Partikel. Der pH-Wert der Lösung beträgt 3,5–4,5.

Die Osmolalität der Lösung beträgt etwa 280 mOsm/kg.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Für die Behandlung von starken Schmerzen bei Erwachsenen und Jugendlichen über 12 Jahren.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Die Dosierung von Hydromorphon Ethypharm Kalceks sollte der Stärke der Schmerzen und dem individuellen Ansprechen des Patienten angepasst werden.

Die Dosis sollte bis zur optimalen analgetischen Wirkung titriert werden.

Grundsätzlich sollte eine ausreichend hohe Dosis gegeben werden, wobei die im Einzelfall kleinste analgetisch wirksame Dosis angestrebt werden sollte.

Hydromorphon Ethypharm Kalceks 10 mg, 20 mg und 50 mg eignen sich nicht für die initiale Opioid-Therapie. Diese höhere Darreichungsformen dürfen nur zur individuellen Dosierung bei Patienten angewendet werden, die auf niedrigere Stärken von Hydromorphon-Zubereitungen (Hydromorphon Ethypharm Kalceks 2 mg) oder vergleichbar starke Analgetika im Rahmen der chronischen Schmerztherapie nicht mehr ausreichend angesprochen haben. Das Reservoir einer Schmerzpumpe kann mit individuellen Dosen von 10 mg, 20 mg oder 50 mg aufgefüllt werden, da die Kalibrierung der Schmerzpumpe die Kontrolle der Dosierung gewährleistet.

Hydromorphon darf nicht länger als unbedingt notwendig angewendet werden. Wenn eine Langzeitbehandlung erforderlich ist, sollte durch eine sorgfältige und regelmäflige Überwachung kontrolliert werden, ob und in welchem Umfang eine Weiterbehandlung notwendig ist. Wenn ein Patient keine weitere Behandlung mit Hydromorphon mehr benötigt, kann es ratsam sein, die Tagesdosis allmählich zu reduzieren, um das Auftreten von Entzugssymptomen zu vermeiden.

*PCA = patientenkontro­llierte Analgesie

Umstellung von Patienten von oraler Einnahme auf parenterale Anwendung von Hydromorphon: Die Dosis soll gemäfl folgendem Verhältnis berechnet werden: 3 mg Hydromorphon oral entsprechen 1 mg Hydromorphon, intravenös angewendet. Es muss betont werden, dass es sich dabei um einen Richtwert zur Dosiseinstellung handelt. Unterschiedliches Ansprechen der Patienten erfordert eine sorgfältige und individuelle Dosistitration bei jedem einzelnen Patienten.

Wechsel von anderen Opioiden zu Hydromorphon:

Studien, bei denen gesunden Probanden und Patienten Hydromorphon sowohl intravenös als auch subkutan gegeben wurde, zeigen, dass Hydromorphon (auf Milligramm-Basis) 5–10-mal stärker wirksam war als parenteral angewendetes Morphin. Bei Wechsel von einem anderen Opioid sollte die Behandlung mit einer Hydromorphon-Dosis begonnen werden, die ungefähr 1/10 der entsprechenden parenteralen Morphin-Dosis entspricht.

Diese Dosis sollte unter Berücksichtigung der Patientensicherheit individuell bis zum Erreichen einer optimalen Schmerzlinderung titriert werden.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Hydromorphon Ethypharm Kalceks bei Kindern und Jugendlichen unter 12 Jahren wird nicht empfohlen, da keine ausreichenden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen.

ƒltere Patienten

Bei älteren Patienten (im Regelfall über 75 Jahre) kann eventuell eine geringere Dosis als bei anderen Erwachsenen erforderlich sein, um eine ausreichende Analgesie zu erzielen.

Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion

Bei diesen Patienten kann zur adäquaten Schmerzlinderung eine geringere Dosis als bei anderen Patientengruppen erforderlich sein. Die Dosiseinstellung bis zur klinischen Wirksamkeit sollte vorsichtig erfolgen (siehe Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung

Intravenöse Injektion oder Infusion und subkutane Injektion oder Infusion.

Hydromorphon Ethypharm Kalceks ist nur zur einmaligen Anwendung vorgesehen.

Das Arzneimittel sollte immer vor der Anwendung visuell kontrolliert werden. Es dürfen nur klare Lösungen ohne Partikel verwendet werden.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

4.3    gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen Hydromorphon oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

– Bedeutende Atemdepression mit Hypoxie oder erhöhter Kohlendioxid-Konzentration im Blut

– Schwere chronisch obstruktive Atemwegserkrankung

– Cor pulmonale

– Koma

– Akutes Abdomen

– Paralytischer Ileus

– Gleichzeitige Gabe von Monoaminooxidase-Hemmern oder innerhalb von 2 Wochen nach

deren Absetzung

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaflnahmen für die anwendung

Das Hauptrisiko bei einer Opioid-Überdosierung ist eine Atemdepression. Hydromorphon sollte bei opiatabhängigen Patienten, bei Patienten mit Kopfverletzungen (wegen des Risikos eines erhöhten Hirndrucks), konvulsiven Erkrankungen, Alkoholismus, Delirium tremens, toxischer Psychose, Hypotonie bei Hypovolämie, Bewusstseinsstörun­gen, Erkrankungen der Gallenwege, Gallen- oder Harnleiterkoliken, Pankreatitis, obstruktiven oder entzündlichen Darmerkrankungen, Prostatahyper­trophie, Nebennierenrin­deninsuffizienz (z. B. Morbus Addison), Hypothyreose, chronisch obstruktiver Atemwegserkrankung, verminderter Atemreserve, bei geschwächten, älteren oder gebrechlichen Patienten und bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nieren- oder Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.2) mit Vorsicht angewendet werden. Bei allen diesen Patienten kann eine niedrigere Dosierung ratsam sein.

Toleranz und Opioidgebrauchsstörung (Missbrauch und Abhängigkeit)

Bei wiederholter Anwendung von Opioiden können sich Toleranz, eine physische und psychische Abhängigkeit sowie eine Opioidgebrauchsstörung entwickeln.

Missbrauch oder absichtliche Fehlanwendung von Hydromorphon Ethypharm Kalceks kann Überdosierung und/oder Tod zur Folge haben. Das Risiko für die Entwicklung einer Opioidgebrauchsstörung ist erhöht bei Patienten mit Substanzgebrau­chsstörungen (einschliefllich Alkoholgebrau­chsstörung) in der persönlichen oder familiären (Eltern oder Geschwister) Vorgeschichte, bei Rauchern oder bei Patienten mit anderen psychischen Erkrankungen (z. B. Major Depression, Angststörungen und Persönlichkeit­sstörungen) in der Anamnese.

Die Patienten müssen auf Anzeichen eines Suchtverhaltens (drug-seeking behaviour) überwacht werden (z. B. zu frühes Nachfragen nach Folgerezepten). Hierzu gehört auch die Überprüfung der gleichzeitigen Anwendung von Opioiden und psychoaktiven Arzneimitteln (wie Benzodiazepinen). Bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer Opioidgebrauchsstörung sollte die Konsultation eines Suchtspezialisten in Betracht gezogen werden.

Bei längerer Anwendung von Hydromorphon kann es zur Entwicklung einer Toleranz kommen, die immer höhere Dosen zum Erzielen der gewünschten analgetischen Wirkung erfordert. Zudem kann eine Kreuztoleranz mit anderen Opioiden bestehen. Die chronische Anwendung von Hydromorphon kann zu physischer Abhängigkeit führen, und bei abrupter Beendigung der Therapie kann ein Entzugssyndrom auftreten. Wenn ein Patient keine weitere Behandlung mit Hydromorphon mehr benötigt, kann es ratsam sein, die Tagesdosis allmählich zu reduzieren, um das Auftreten von Entzugssymptomen zu vermeiden.

Eine Hyperalgesie, die auf eine weitere Dosiserhöhung von Hydromorphon Ethypharm Kalceks nicht anspricht, kann sehr selten, insbesondere bei hoher Dosierung, auftreten.

Eine Dosisreduktion von Hydromorphon oder der Wechsel zu einem anderen Opioid kann erforderlich werden.

Hydromorphon darf nicht angewendet werden, wenn die Möglichkeit des Auftretens eines paralytischen Ileus besteht. Bei Verdacht auf oder Auftreten eines paralytischen Ileus während der Behandlung muss die Behandlung mit Hydromorphon sofort abgebrochen werden.

Hydromorphon ist prä- und intraoperativ sowie in den ersten 24 Stunden postoperativ nur mit Vorsicht anzuwenden.

Patienten, die eine zusätzliche Schmerztherapie (z. B. Operation, Plexusblockade) erhalten, sollten 4 Stunden vor dem Eingriff kein Hydromorphon erhalten. Falls eine Weiterbehandlung mit Hydromorphon indiziert ist, sollte die Dosis nach dem Eingriff an den postoperativen Bedarf angepasst werden.

Es ist zu beachten, dass Patienten nach erfolgter Einstellung (Titration) auf eine wirksame Dosis eines bestimmten Opioids nicht ohne klinische Beurteilung und sorgfältige bedarfsorientierte Neueinstellung auf ein anderes Opioid umgestellt werden dürfen. Andernfalls ist eine kontinuierliche analgetische Wirkung nicht gewährleistet.

Die Anwendung des Arzneimittels Hydromorphon kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Risiken bei einer gleichzeitigen Anwendung von sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel: Die gleichzeitige Anwendung von Hydromorphon Ethypharm Kalceks und sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepine oder verwandten Arzneimitteln kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken ist die gleichzeitige Verschreibung mit diesen sedierenden Arzneimitteln nur bei den Patienten angebracht, für die es keine alternativen Behandlungsmöglichke­iten gibt. Wenn dennoch eine gleichzeitige Verschreibung von Hydromorphon Ethypharm Kalceks zusammen mit Sedativa für notwendig erachtet wird, sollte die niedrigste wirksame Dosis angewendet werden und die Behandlungsdauer sollte so kurz wie möglich sein. Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome von Atemdepression und Sedierung überwacht werden.

In diesem Zusammenhang wird dringend empfohlen, Patienten und ihre Bezugspersonen über diese Symptome zu informieren (siehe Abschnitt 4.5).

Schlafbezogene Atemstörungen

Opioide können schlafbezogene Atemstörungen, einschliefllich zentraler Schlafapnoe und schlafbezogener Hypoxämie, verursachen. Die Anwendung von Opioiden geht mit einer dosisabhängigen Erhöhung des Risikos für eine zentrale Schafapnoe einher (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit zentraler Schlafapnoe sollte eine Verringerung der Opioidgesamtdosis in Betracht gezogen werden.

Die Anwendung des Arzneimittels Hydromorphon Ethypharm Kalceks kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Zentralnerven­system (ZNS)

Zentralwirksame Arzneimittel wie Tranquilizer, Anästhetika (wie z. B. Barbiturate), Hypnotika und Sedativa, Neuroleptika, Antidepressiva, Antiemetika, Antihistaminika und andere Opioide oder Alkohol können die ZNS-dämpfenden Wirkungen beider Arzneimittel verstärken.

Sedativa wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel: Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden zusammen mit sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln erhöht das Risiko von Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod aufgrund einer additiven ZNS-dämpfenden Wirkung. Dosis und Dauer der gleichzeitigen Anwendung sollten begrenzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden und Gabapentinoiden (Gabapentin und Pregabalin) erhöht das Risiko für Opioid-Überdosierung, Atemdepression und Tod.

Arzneimittel mit anticholinerger Wirkung (z. B. Psychopharmaka, Antiemetika, Antihistaminika oder Antiparkinson­mittel) können anticholinerge Nebenwirkungen von Opioiden verstärken (z. B. Obstipation, Mundtrockenheit oder Harnverhalt).

Die gleichzeitige Anwendung von Hydromorphon und Monoaminoxidase-Hemmern oder die Gabe innerhalb von 2 Wochen nach deren Absetzen ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Opioide passieren die Plazenta. Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Hydromorphon bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Hydromorphon sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Die Anwendung von Hydromorphon während der Schwangerschaft und während der Geburt wird aufgrund verminderter Uteruskontrak­tilität und der Gefahr einer Atemdepression beim Neugeborenen nicht empfohlen.

Längerer Gebrauch von Hydromorphon während der Schwangerschaft kann zu einem Entzugssyndrom beim Neugeborenen führen.

Stillzeit

Hydromorphon wird in geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden. Hydromorphon Ethypharm Kalceks sollte daher während der Stillzeit nicht eingenommen werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu möglichen Auswirkungen von Hydromorphon auf die Fertilität beim Menschen vor. In tierexperimentellen Studien (siehe Abschnitt 5.3) wurden keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität beobachtet.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Hydromorphon kann die Fähigkeit zum Bedienen von Fahrzeugen und Maschinen beeinträchtigen. Die Wahrscheinlichkeit dafür ist besonders zu Beginn einer Therapie mit Hydromorphon gegeben oder nach einer Dosiserhöhung oder einem Präparatwechsel sowie bei Kombination von Hydromorphon mit Alkohol oder anderen ZNS-dämpfenden Substanzen. Bei Patienten, die auf eine bestimmte Dosis stabil eingestellt sind, sind Beschränkungen nicht zwangsläufig erforderlich. Deshalb sollten Patienten mit ihrem behandelnden Arzt besprechen, ob sie ein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen dürfen.

4.8    nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Erkrankungen des Immunsystems:

Sehr selten: Überempfindlichke­itsreaktionen (einschliefllich Schwellungen

im Bereich des Oropharynx)

Nicht bekannt: Anaphylaktische Reaktionen

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen

Häufig: Anorexie (Appetitlosigkeit)

Psychiatrische Erkrankungen:

Häufig: Angstzustände, Verwirrtheit, Schlaflosigkeit, Halluzinationen

Gelegentlich: Depressionen, Dysphorie, Euphorie, Alpträume

Selten: Abhängigkeit, Agitiertheit

Sehr selten: Aggression

Erkrankungen des Nervensystems:

Sehr häufig: Schwindel, Somnolenz

Gelegentlich: Kopfschmerzen, Tremor, Myoklonus, Parästhesien

Augenerkrankun­gen:

Gelegentlich: Miosis, Verschwommensehen

Herzerkrankungen:

Gelegentlich: Tachykardie

Selten: Bradykardie, Palpitationen

Gefäflerkrankun­gen:

Häufig: Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Gelegentlich: Dyspnoe

Selten: Atemdepression, Bronchospasmus

Leber- und Gallenerkrankun­gen:

Gelegentlich: Erhöhte Leberenzyme

Selten: Gallenkolik, erhöhte Pankreasenzyme

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Häufig: Harnverhalt, verstärkter Harndrang

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Gelegentlich: Verminderte Libido, erektile Dysfunktion

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Sehr häufig: Asthenie

Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle

Gelegentlich: Arzneimittelto­leranz, Arzneimittelen­tzugssyndrom*, Unwohlsein und

Ermüdung

Sehr selten: Periphere Ödeme, Verhärtungen an der Injektionsstelle (insbesondere nach

wiederholter s.c. Gabe), Reizung der Injektionsstelle

Nicht bekannt: Hitzewallungen, Entzugssyndrom beim Neugeborenen

* Ein Entzugssyndrom kann auftreten und sich in Symptomen wie Agitiertheit, Angstzuständen, Nervosität, Schlaflosigkeit, Hyperkinesie, Tremor und gastrointestinalen Symptomen äuflern

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grofler Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Symptome einer Hydromorphon-Intoxikation und Überdosierung sind Miosis, Bradykardie, Atemdepression, Hypotonie, fortschreitende Somnolenz bis hin zu Stupor und Koma. Es kann eine Aspirationspne­umonie auftreten. In schwereren Fällen können Kreislaufversagen und vertieftes Koma unter Umständen mit letalem Ausgang auftreten.

Bei bewusstlosen Patienten mit Atemstillstand sind Intubation und künstliche Beatmung erforderlich. Es muss ein Opioidantagonist (z. B. 0,4 mg Naloxon; bei Kindern 0,01 mg Naloxon/kg Körpergewicht) intravenös verabreicht werden. Die Einzelgabe des Antagonisten ist in Abständen von 2–3 Minuten solange wie notwendig zu wiederholen.

Es ist eine engmaschige Überwachung (über mindestens 24 Stunden) erforderlich, da die Wirkung des Opioidantagonisten kürzer ist als die des Hydromorphons, sodass mit einem erneuten Auftreten der Überdosierungssym­ptome, wie z. B. Ateminsuffizienz, gerechnet werden muss.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Analgetika; Opioide; natürliche Opium-Alkaloide, ATC-Code: N02AA03

Hydromorphon ist ein μ-selektiver, reiner Opioidagonist. Hydromorphon und verwandte Opioide wirken hauptsächlich auf das zentrale Nervensystem und den Darm.

Die Wirkungen sind vorwiegend analgetisch, anxiolytisch, antitussiv und sedativ. Darüber hinaus können Stimmungsschwan­kungen, Atemdepression, verminderte gastrointestinale Motilität, Übelkeit, Erbrechen und Veränderungen des endokrinen Systems und des autonomen Nervensystems auftreten.

Opioide können die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren- oder –Gonaden-Achsen beeinflussen. Zu den berichteten Veränderungen zählen ein Anstieg des Prolaktins im Serum und eine Abnahme von Kortisol und Testosteron im Plasma. Eine Manifestation klinischer Symptome aufgrund dieser hormonellen Veränderungen kann möglich sein.

Präklinische Studien zeigen unterschiedliche Effekte von Opioiden auf die Komponenten des Immunsystems. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Resorption

Der Wirkungseintritt erfolgt nach intravenöser Injektion meist innerhalb von 5 Minuten, nach subkutaner Injektion innerhalb von 5–10 Minuten. Die Wirkungsdauer nach intravenöser und subkutaner Injektion beträgt 3–4 Stunden. Bei epiduraler Anwendung von 1 mg Hydromorphonhy­drochlorid wurde eine Latenzzeit von 22,5 ± 6 Minuten bis zur vollständigen analgetischen Wirkung beobachtet. Die Wirkung hielt 9,8 ± 5,5 Stunden an (N = 84 Patienten im Alter von 22–84 Jahren).

Verteilung

Hydromorphonhy­drochlorid passiert die Plazentaschranke. Gemäfl veröffentlichter Daten wird Hydromorphon in geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden.

Die Plasmaprotein­bindung von Hydromorphon ist gering (< 10 %). Dieser Prozentsatz von 2,46 ng/ml bleibt bis zu sehr hohen Plasmaspiegeln von 81,99 ng/ml, die nur bei sehr hohen Hydromorphon-Dosen erreicht werden, konstant.

Hydromorphonhy­drochlorid weist ein relativ hohes Verteilungsvolumen von 1,22 ± 0,23 l/kg (KI: 90 %: 0,97–1,60 l/kg) (N = 6 männliche Probanden) auf. Dies weist auf eine deutliche Gewebeaufnahme hin.

Aus dem Verlauf der Plasmakonzentra­tions-Zeit-Kurven nach einmaliger Gabe von Hydromorphonhy­drochlorid 2 mg i.v. oder 4 mg oral an 6 gesunde Probanden im randomisierten cross-over-Versuch ergab sich eine relative kurze Eliminationshal­bwertszeit von 2,64 ± 0,88 Stunden (1,68–3,87 Stunden).

Biotransformation

Hydromorphon wird durch direkte Konjugation oder durch Reduktion der Ketogruppe mit nachfolgender Konjugation metabolisiert. Nach Resorption wird Hydromorphon hauptsächlich zu Hydromorphon-3-Glukuronid, Hydromorphon-3-Glukosid und Dihydroisomorphin-6-Glukuronid metabolisiert. Zu einem kleineren Anteil wurden auch die Metaboliten Dihydroisomorphin-6-Glukosid, Dihydromorphin und Dihydroisomorphin beobachtet. Hydromorphon wird über die Leber metabolisiert und ein geringer Teil wird unverändert über die Nieren ausgeschieden.

Hydromorphon-Metaboliten wurden im Plasma, Urin und in humanen Hepatozyten-Test-Systemen festgestellt. Es gibt keine Hinweise darauf, dass Hydromorphon in vivo durch das Cytochrom-P450-Enzymsystem metabolisiert wird. In vitro hemmt Hydromorphon mit einer IC50 > 50 μM nur geringfügig die rekombinanten CYP-Isoformen einschliefllich CYP1A2, 2A6, 2C8, 2D6 und 3A4. Es ist deshalb nicht zu erwarten, dass Hydromorphon den Metabolismus anderer Arzneistoffe, die durch diese CYP-Isoformen metabolisiert werden, hemmt.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Bei Ratten, die orale Hydromorphon-Dosen von bis zu 5 mg/kg/Tag (30 mg/m2/Tag und damit 1,4-fach höher als die auf Basis der Körperoberfläche berechnete, erwartete Dosis für den Menschen) erhielten, wurden keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität oder die Eigenschaften der Spermien beobachtet.

Hydromorphon war in Dosierungen, die für das Muttertier toxisch waren, in Ratten und Kaninchen nicht teratogen. Eine Beeinträchtigung der fetalen Entwicklung war bei Kaninchen in einer Dosis von 50 mg/kg zu beobachten (als No-Effect-Level für die Entwicklung wurde eine Dosis von 25 mg/kg oder 380 mg/m2 etabliert, bei einer Wirkstoffexposition (AUC), die ungefähr um das 4-fache über der beim Menschen zu erwartenden liegt). Bei Ratten, die oral mit Hydromorphon-Dosen von bis zu 10 mg/kg (308 mg/m2 mit einer AUC, die ungefähr 1,8-mal über der für den Menschen erwarteten liegt) behandelt wurden, wurde kein Hinweis auf fetale Toxizität beobachtet.

Peri- und postpartal stieg die Mortalität von Rattenjungen (F1) bei Dosen von 2 und 5 mg/kg/Tag an und die Körpergewichte wurden während der Stillperiode reduziert.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Citronensäure

Natriumcitrat (Ph. Eur.)

Natriumchlorid

Natriumhydroxid-Lösung (4 %) (zur pH-Einstellung)

Salzsäure 3,6 % (zur pH-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2    inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, aufler mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    dauer der haltbarkeit

Ungeöffnete Ampulle: 30 Monate.

Haltbarkeit nach Anbruch: Nach Anbruch der Ampulle ist das Arzneimittel sofort zu verwenden.

Haltbarkeit nach Verdünnung:

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 7 Tage bei 25 °C und 2–8 °C nachgewiesen (siehe Abschnitt 6.6).

Aus mikrobiologischer Sicht muss die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Verdünnung der gebrauchsfertigen Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2–8 °C aufzubewahren.

6.4 Besondere Vorsichtsmaflnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich. Die Ampullen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Verdünnung oder Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Ampullen aus Braunglas (Typ I) mit 1 ml oder 10 ml. Ampullen sind mit einem spezifischen Farbringcode für die jeweilige Stärke und das jeweilige Volumen gekennzeichnet.

Packungsgröfle:

5 Ampullen zu 1 ml

10 Ampullen zu 1 ml

5 Ampullen zu 10 ml (nur für 10 mg/ml)

10 Ampullen zu 10 ml (nur für 10 mg/ml)

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgröflen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaflnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Hydromorphon Ethypharm Kalceks – unverdünnt oder verdünnt mit

Natriumchlorid-Infusionslösung 9 mg/ml, Glucoselösung 50 mg/ml zur Infusion oder Wasser für Injektionszwecke – ist physikalisch und chemisch stabil, wenn es mit gebräuchlichen Handelsmarken von Polypropylensprit­zen, Polyethylen- oder PVC-Schläuchen und PVC- oder EVA-Infusionsbeuteln in Kontakt kommt.

Hydromorphon Ethypharm Kalceks ist auflerdem mit folgenden Arzneimitteln kompatibel: Butylscopolami­niumbromid, Scopolaminhydro­bromid, Dexamethason-Natriumphosphat, Haloperidol, Midazolamhydrochlo­rid, Metoclopramid­hydrochlorid, Levomepromazin­hydrochlorid, Glycopyrronium­bromid, Ketaminhydrochlo­rid.

Das Arzneimittel sollte immer vor der Anwendung visuell kontrolliert werden. Es dürfen nur klare Lösungen ohne Partikel verwendet werden. Nur zur Einmalanwendung.

Unsachgemäfle Handhabung der unverdünnten Lösung nach dem Öffnen der Originalampulle oder der verdünnten Lösungen kann die Sterilität des Produkts beeinträchtigen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

AS „Kalceks“

Beiname: JSC „Kalceks“

Krustpils iela 71E 1057 Riga

Lettland

Mitvertrieb:

ETHYPHARM GmbH

Mittelstr. 5/5a

12529 Schönefeld

Deutschland

Tel.: +49 (0) 30 634 99 393

Fax: +49 (0) 30 634 99 395

8.    zulassungsnummern

2201455.00.00

2201456.00.00

2201457.00.00

2201458.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung

30.01.2019

10.    stand der information

08/2024