Hydroxyzin axunio 25 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1.  bezeichnung des arzneimittels

Hydroxyzin axunio 25 mg Filmtabletten

2.  qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 25 mg Hydroxyzindihy­drochlorid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Filmtablette enthält 102,25 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Filmtablette.

Weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten mit Bruchkerbe auf einer Seite und einem Durchmesser von etwa 8 mm.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4.  klinische angaben

4.1  anwendungsgebiete

– Symptomatische Behandlung von Angstzuständen bei Erwachsenen

– Symptomatische Behandlung von Juckreiz und Urtikaria bei Erwachsenen und Jugendlichen ab

12 Jahren

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Hydroxyzin sollte in der niedrigsten wirksamen Dosis für den kürzest möglichen Therapiezeitraum angewendet werden.

Symptomatische Behandlung von Juckreiz und Urtikaria:

Erwachsene: 25–50 mg vor dem Zubettgehen.

Symptomatische Behandlung von Angstzuständen:

Erwachsene: Pro Tag 10–50 mg verteilt auf zwei bis drei Dosen, in schweren Fällen bis zu 100 mg täglich.

Wenn die erforderliche Dosierung mit Hydroxyzin 25 mg Filmtabletten nicht möglich ist, müssen andere, geeignete Hydroxyzin-haltige Arzneimittel angewendet werden.

Alle Anwendungsgebiete:

Bei Erwachsenen und Jugendlichen über 40 kg Körpergewicht beträgt die Tageshöchstdosis 100 mg.

Bei Jugendlichen mit einem Körpergewicht bis zu 40 kg beträgt die Tageshöchstdosis 2 mg/kg Körpergewicht.

Die Arzneimittele­innahme sollte bei Angststörungen immer eine adjuvante Therapie sein. Die Behandlung sollte möglichst von ein und demselben Arzt eingeleitet, überwacht und beendet werden.

Dosisanpassungen

Innerhalb des angegebenen Dosisbereichs ist die Dosis je nach dem Ansprechen des Patienten auf die Behandlung anzupassen.

Ältere Patienten

Es wird empfohlen, die Behandlung mit der halben empfohlenen Dosis zu beginnen, da die Wirkung länger anhält. Bei der Behandlung älterer Menschen sollte die geringstmögliche Dosierung gewählt werden. Bei älteren Patienten beträgt die Tageshöchstdosis 50 mg (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit mäßig bis stark eingeschränkter Nierenfunktion wird eine Dosisreduktion empfohlen, da der Metabolit Cetirizin verzögert ausgeschieden wird.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen ist Vorsicht geboten und eine Reduktion der Dosis ist in Betracht zu ziehen.

Jugendliche (ab 12 Jahren)

Symptomatische Behandlung von Juckreiz und Urtikaria: 10–25 mg vor dem Zubettgehen.

Wenn eine Dosis unter 12,5 mg erforderlich ist oder der Patient nicht in der Lage ist, Tabletten zu schlucken, sollten geeignete Hydroxyzin-haltige Darreichnugsformen und Wirkstärken verwendet werden.

Bei Jugendlichen über 40 kg Körpergewicht beträgt die Tageshöchstdosis 100 mg.

Bei Jugendlichen mit einem Körpergewicht bis zu 40 kg beträgt die Tageshöchstdosis 2 mg/kg Körpergewicht.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Tabletten sind mit Flüssigkeit einzunehmen.

4.3    gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen Cetirizin, andere Piperazin-Derivate,

Aminophyllin, Ethylendiamin oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

– Patienten mit Porphyrie

– Patienten mit einer bekannten erworbenen oder angeborenen Verlängerung des QT-Intervalls,

– Patienten mit einem bekannten Risikofaktor für Verlängerungen des QT-Intervalls,

einschließlich bekannter Herz-Kreislauf-Erkrankung, einer erheblichen Störung des Elektrolytgle­ichgewichts (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie), bei plötzlichem Herztod in der Familienanamnese, einer erheblichen Bradykardie und bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern und/oder eine Torsade de Pointes induzieren (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5)

– Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Hydroxyzin darf bei Patienten mit erhöhter Anfallsbereitschaft nur mit Vorsicht angewendet werden.

Bei kleinen Kindern ist das Risiko für zentralnervöse Nebenwirkungen erhöht (siehe Abschnitt 4.8). Krampfanfälle wurden bei Kindern häufiger als bei Erwachsenenbe­richtet.

Aufgrund möglicher anticholinerger Wirkungen von Hydroxyzin ist Vorsicht bei der Behandlung von älteren Menschen sowie Patienten mit Glaukom, Harnwegsobstruk­tionen, gastrointestinalen Motilitätsstörun­gen, Myasthenia gravis oder Demenz angezeigt.

Wenn Hydroxyzin zusammen mit anderen zentral dämpfenden Substanzen oder Arzneimitteln mit anticholinergen Eigenschaften angewendet wird, kann eine Dosisanpassung erforderlich werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die Einnahme von Hydroxyzin zusammen mit Alkohol sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei älteren Patienten wird aufgrund der verlängerten Wirkungsdauer empfohlen, die Behandlung mit der Hälfte der empfohlenen Dosis zu beginnen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen oder mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz sollte die Dosis reduziert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Anwendung in hohen Dosen kann Mundtrockenheit auftreten. Die Patienten sollten über dieses Risiko informiert und zu einer guten Mund- und Zahnhygiene angehalten werden.

In randomisierten, placebokontro­llierten klinischen Studien zu einigen atypischen Antipsychotika wurde bei Demenzkranken ein etwa dreifach erhöhtes Risiko für unerwünschte zerebrovaskuläre Ereignisse beobachtet. Der Mechanismus, der zu dieser Risikoerhöhung führt, ist unbekannt, und es kann nicht ausgeschlossen werden, dass auch bei der Anwendung anderer Antipsychotika oder in anderen Patientengruppen ein erhöhtes Risiko besteht. Hydroxyzin ist daher bei Patienten mit Risikofaktoren für einen Schlaganfall mit Vorsicht anzuwenden.

Kardiovaskuläre Wirkungen

Hydroxyzin steht in Zusammenhang mit der Verlängerung des QT-Intervalls im Elektrokardiogramm. Seit Markteinführung hat es Fälle von QT-Intervall-Verlängerung und Torsade de Pointes bei Patienten gegeben, die Hydroxyzin einnahmen. Die meisten dieser Patienten hatten weitere Risikofaktoren, Elektrolytstörungen und eine Komedikation, die dazu beigetragen haben könnte (siehe Abschnitt 4.8).

Es sollte die niedrigste wirksame Dosis von Hydroxyzin für den kürzestmöglichen Therapiezeitraum angewendet werden.

Die Behandlung mit Hydroxyzin sollte beendet werden, sobald Anzeichen oder Symptome einer Herzrhythmusstörung auftreten, und die Patienten sollten sich umgehend in ärztliche Behandlung begeben.

Patienten sollten angewiesen werden, jedes kardiale Symptom mitzuteilen.

Ältere Patienten

Hydroxyzin wird bei älteren Patienten nicht empfohlen, da die Ausscheidung von Hydroxyzin in dieser Patientengruppe verglichen mit Erwachsenen verringert und somit das Risiko für Nebenwirkungen erhöht ist (z. B. anticholinerge Wirkung) (siehe Abschnitt 4.2 und 4.8).

Hydroxyzin axunio enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Kontraindizierte Kombinationen

Die gleichzeitige Einnahme von Hydroxyzin mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern und/oder Torsade de Pointes induzieren, z. B. Antiarrhythmika der Klasse IA (z. B. Chinidin,

Disopyramid) und Antiarrhythmika der Klasse III (z. B. Amiodaron, Sotalol), einige Antihistaminika, einige Antipsychotika (z. B. Haloperidol), einige Antidepressiva (z. B. Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin), einige Malariamittel (z. B. Mefloquin, Hydroxychloroquin), einige Antibiotika (z. B. Erythromycin, Levofloxacin, Moxifloxacin), einige Antimykotika (z. B. Pentamidin), einige gastrointestinal wirksame Arzneimittel (z. B. Prucaloprid), einige Krebstherapeutika (z. B. Toremifen, Vandetanib) und Methadon, erhöht das Risiko für Herzrhythmusstörun­gen. Daher sind diese Arzneimittelkom­binationen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Nicht empfohlene Kombinationen

Hydroxyzin hebt die Wirkung von Betahistin und Cholinesterase-Inhibitoren auf. Die Behandlung sollte mindestens 5 Tage vor einem Allergietest oder vor einem bronchialen Provokationstest mit Metacholin abgesetzt werden, damit die Testergebnisse nicht verfälscht werden.

Eine gleichzeitige Anwendung von Hydroxyzin und Monoaminoxidase-Inhibitoren ist zu vermeiden.

Mit Vorsicht anzuwendende Kombinationen

Vorsicht ist geboten bei Bradykardie- und Hypokaliämie induzierenden Arzneimitteln.

Bei Anwendung in Kombination mit anderen Arzneimitteln, die zentral dämpfende oder anticholinerge Wirkungen haben, muss die Wirkungsverstärkung durch Hydroxyzin berücksichtigt und die Dosis individuell angepasst werden.

Alkohol verstärkt die Wirkung von Hydroxyzin.

Bei Anwendung von Cimetidin in einer Dosis von zweimal täglich 600 mg nahm der HydroxyzinSerum­spiegel um 36 % zu und der Spitzenspiegel des Metaboliten Cetirizin um 20 % ab.

Hydroxyzin hemmt CYP2D6 (Ki: 3,9 µM; 1,7 µg/ml), daher können in höheren Dosen Arzneimittelin­teraktionen mit CYP2D6-Substraten auftreten. Dies betrifft Betablocker (Metoprolol, Propafenon, Timolol), Antidepressiva (Amitriptylin, Clomipramin, Desipramin, Imipramin, Paroxetin), Antipsychotika (Haloperidol, Risperidon, Thioridazin) und Aripiprazol, Codein, Dextromethorphan, Duloxetin, Flecainid, Mexiletin, Ondansetron, Tamoxifen, Tramadol und Venlafaxin.

Der Metabolismus von Arzneimitteln, die Substrate von Cytochrom P450 2C9, 2C19 oder 3A4 und der UDP-Glucuronosyltran­sferase sind, wird wahrscheinlich nicht beeinflusst.

Hydroxyzin wird durch Alkoholdehydro­genase und CYP3A4/5 metabolisiert. Wenn Hydroxyzin zusammen mit Arzneimitteln eingenommen wird, die starke Inhibitoren dieser Enzyme sind, kann es zu erhöhten Hydroxyzin-Konzentrationen im Blut kommen. Starke CYP3A4/5-Inhibitoren sind beispielsweise Telithromycin, Clarithromycin, Delavirdin, Carvedilol, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Posaconazol sowie einige HIV-Protease-Inhibitoren wie Atazanavir, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Lopinavir/Rito­navir, Saquinavir/Ri­tonavir und Tipranavir/Ri­tonavir. Starke Inhibitoren der Alkoholdehydro­genase sind unter anderem Disulfiram und Metronidazol.

Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln, die Elektrolytstörungen verursachen können wie z. B. Thiaziddiuretika (Hypokaliämie), da das Risiko für maligne Arrhythmien in diesem Fall erhöht ist (siehe auch Abschnitt 4.4).

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Verlässliche Daten zur Behandlung schwangerer Frauen mit Hydroxyzin liegen nicht vor. Hydroxyzin passiert die Plazentaschranke und ist im Fetus in höherer Konzentration als bei der Mutter vorhanden. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Daher ist Hydroxyzin während der Schwangerschaft kontraindiziert.

Entbindung/Geburt

Bei Neugeborenen, deren Mütter in der Spätschwangerschaft und/oder während der Entbindung Hydroxyzin erhielten, wurden direkt oder wenige Stunden nach der Geburt Hypotonie, Bewegungsstörungen einschließlich extrapyramidaler Symptome, klonische Zuckungen, zentralnervöse Dämpfung, neonatale Hypoxie oder Harnretention beobachtet.

Stillzeit

Der Hauptmetabolit von Hydroxyzin, Cetirizin, tritt in die Muttermilch über. Formale Studien zur Sekretion von Hydroxyzin in die Muttermilch wurden nicht durchgeführt, es wurden jedoch schwerwiegende Nebenwirkungen bei gestillten Neugeborenen und Säuglingen von mit Hydroxyzin behandelten Müttern beobachtet. Hydroxyzin ist daher während der Stillzeit kontraindiziert. Sofern eine Behandlung mit Hydroxyzin erforderlich ist, muss das Stillen unterbrochen werden.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Hydroxyzin kann die Reaktions- und Konzentration­sfähigkeit beeinträchtigen. Die Patienten sind darauf hinzuweisen und müssen beim Führen eines Fahrzeugs und beim Bedienen von Maschinen vorsichtig sein. Die gleichzeitige Einnahme von Hydroxyzin und Alkohol oder anderen Sedativa ist zu vermeiden, da die Auswirkungen auf die Reaktions- und Konzentration­sfähigkeit verstärkt werden.

4.8    nebenwirkungen

Nebenwirkungen sind hauptsächlich durch die zentralnervöse Dämpfung oder paradoxe zentralnervöse Stimulation, anticholinerge Wirkungen oder Überempfindlichke­itsreaktionen verursacht.

Klinische Studien

Orale Anwendung von Hydroxyzin:

In der folgenden Tabelle sind Nebenwirkungen zusammengefasst, die unter Hydroxyzin in placebokontro­llierten Studien in einer Häufigkeit von mindestens 1 % auftraten. An diesen Studien nahmen insgesamt 735 Patienten teil, die bis zu 50 mg Hydroxyzin pro Tag erhielten, sowie 630 Patienten, die Placebo erhielten.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden unter Cetirizin, dem Hauptmetaboliten von Hydroxyzin, beobachtet und könnten daher eventuell auch unter Hydroxyzin auftreten: Leukopenie, Thrombozytopenie, Konzentration­sstörungen, verlängerte Reaktionszeit, Kopfschmerzen, Alpträume, Glaukom, Mundtrockenheit, epigastrische Schmerzen, verstärkter oder verminderter Appetit, Müdigkeit, Miktionsstörungen, Photosensibilität.

Erfahrungen nach der Markteinführung

Nachstehend sind die seit der Markteinführung des Arzneimittels berichteten Nebenwirkungen nach Gruppen und Häufigkeiten geordnet aufgeführt.

Den Häufigkeitsangaben liegen die folgenden Definitionen zugrunde:

Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100), selten (≥ 1/10000, < 1/1000), sehr selten (< 1/10000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Nicht bekannt: Thrombozytopenie

Erkrankungen des Immunsystems:

Selten: Hypersensitivität

Sehr selten: anaphylaktischer Schock

Psychiatrische Erkrankungen:

Gelegentlich:A­gitiertheit, Verwirrtheit

Selten: Desorientierung, Halluzinationen

Nicht bekannt: Aggressivität, Depressionen, Tics

Erkrankungen des Nervensystems:

Häufig: Sedierung

Gelegentlich: Schwindelgefühl, Schlaflosigkeit, Tremor

Selten: Krampfanfälle, Dyskinesie

Nicht bekannt: Dystonie, Parästhesien, Synkope

Augenerkrankun­gen:

Selten: Akkomodationsstörun­gen, Verschwommensehen

Nicht bekannt: okulogyre Krise

Herzerkrankungen:

Selten: Herzstillstand, Kammerflimmern, ventrikuläre Tachykardie

Nicht bekannt: ventrikuläre Arrhythmien (z. B. Torsade de Pointes), QT-Intervall-Verlängerung (siehe Abschnitt 4.4)

Gefäßerkrankun­gen:

Selten: Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Sehr selten: Bronchospasmus

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts:

Gelegentlich: Übelkeit

Selten: Obstipation, Erbrechen

Nicht bekannt: Diarrhö

Leber- und Gallenerkrankun­gen:

Selten: abnorme Leberwerte

Nicht bekannt: Hepatitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes:

Selten: Juckreiz, Erythem, makulopapulöses Exanthem, Urtikaria, Dermatitis

Sehr selten: angioneurotisches Ödem, verstärktes Schwitzen, fixes Arzneimittele­xanthem, akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP), Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme

Nicht bekannt: bullöse Hauterkrankungen wie toxische epidermale Nekrolyse oder Pemphigus

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Selten: Harnretention

Nicht bekannt: Dysurie, Enuresis

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Gelegentlich: Übelkeit, Fieber

Nicht bekannt: Asthenie, Ödeme

Untersuchungen:

Nicht bekannt: Gewichtszunahme

Bei Behandlung mit Neuroleptika kann es zu einer Verlängerung des QT-Intervalls und zu kardialen Arrhythmien kommen. Unter der Behandlung mit derartigen Arzneimitteln wurden plötzliche Todesfälle mit möglicherweise kardiovaskulärer Ursache beschrieben (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen

4.9    überdosierung

Toxizität: Bei Zweijährigen verursachten 60–100 mg keine bis leichte, 300 mg dagegen schwere toxische Wirkungen.

Bei Erwachsenen verursachten 1–1,5 g eine leichte Intoxikation. 1,5–2,5 g führten bei Erwachsenen zu mäßiger Toxizität.

Symptome: Die nach einer erheblichen Überdosierung beobachteten Symptome sind hauptsächlich durch eine zentralnervöse Dämpfung oder paradoxe zentralnervöse Stimulation bedingt. Unter anderem können Übelkeit, Erbrechen, Tachykardie, Fieber, Somnolenz, veränderte Pupillenreaktion, Tremor, Verwirrtheit oder Halluzinationen auftreten. Diese Symptome können von Bewusstseinse­intrübungen, Atemdepression, Krampfanfällen, Hypotonie oder kardialen Arrhythmien einschließlich Bradykardie begleitet sein. Es kann zu tiefer Bewusstlosigkeit und einem Kreislaufzusam­menbruch kommen.

In Verbindung mit einer Überdosierung von Neuroleptika wurden eine QT-Verlängerung und schwerwiegende Arrhythmien mit letalem Ausgang beschrieben.

Behandlung: symptomatische und supportive Maßnahmen. Eine Magenspülung sollte ebenso erwogen werden wie die Gabe von Aktivkohle. Ein spezifisches Antidot ist nicht verfügbar. Atem- und Kreislauffunktionen müssen mit kontinuierlichem EKG-Monitoring genau überwacht werden und eine ausreichende Sauerstoffver­sorgung muss gewährleistet sein. Die Überwachung von Herzfrequenz und Blutdruck sollte so lange aufrecht erhalten werden, bis 24 Stunden lang keine Symptome mehr aufgetreten sind.

5.  pharmakologische eigenschaften

5.1  pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Anxiolytika; Diphenylmethan-Derivate ATC-Code: N05BB01

Hydroxyzin ist ein schnell wirksamer H1-Rezeptor-Antagonist mit antiallergischer Wirkung. Die Wirkung tritt nach etwa einer Stunde ein und hält mindestens 24 Stunden lang an. Durch seine Wirkung auf die Formatio reticularis wirkt Hydroxyzin außerdem beruhigend. Diese Wirkung ist nach etwa 15 Minuten festzustellen und hält etwa 12 Stunden lang an.

Zudem hat Hydroxyzin anticholinerge, spasmolytische und adrenolytische Wirkung. Hydroxyzin hat eine hohe therapeutische Breite und erzeugt keine Abhängigkeit.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Hydroxyzin wird rasch aus dem Gastrointesti­naltrakt resorbiert. Der maximale Plasmaspiegel (Cmax) wird etwa 2 Stunden nach der oralen Einnahme erreicht. Nach Einzeldosen von 25 mg und 50 mg betrugen die Cmax bei Erwachsenen typischerweise 30 bzw. 70 mg/ml. Die Resorptionsrate und Hydroxyzin-Exposition sind bei Anwendung als Tablette und Sirup in etwa gleich. Nach wiederholter einmal täglicher Einnahme nehmen die Konzentrationen um 30 % zu. Die orale Bioverfügbarkeit von Hydroxyzin beträgt etwa 80 % derjenigen nach intramuskulärer (i. m.) Anwendung.

Verteilung

Hydroxyzin verteilt sich weitläufig im Körper und weist allgemein in den Geweben höhere Konzentrationen als im Plasma auf. Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt bei Erwachsenen 7– 16 l/kg. Nach oraler Einnahme wird Hydroxyzin auch in die Haut aufgenommen. Die HydroxyzinKon­zentrationen in der Haut sind sowohl nach Einmal- als auch nach Mehrfachgabe höher als die Serumkonzentra­tionen.

Hydroxyzin passiert die Blut-Hirn- und Plazentaschranke und ist im Fetus in höherer Konzentration als bei der Mutter vorhanden.

Biotransformation

Hydroxyzin wird intensiv verstoffwechselt. Etwa 45 % einer oralen Dosis werden über die Alkoholdehydro­genase in den Hauptmetaboliten Cetirizin (ein Carboxylsäure-Metabolit) umgewandelt. Dieser Metabolit hat relevante antagonistische Wirkung an peripheren H1-Rezeptoren. Weitere bekannte Metaboliten sind ein N-desalkylierter und ein O-desalkylierter Metabolit mit einer Plasmahalbwertszeit von 59 Stunden. Diese Abbauwege verlaufen hauptsächlich über CYP3A4/5.

Elimination

Die Halbwertszeit von Hydroxyzin beträgt bei Erwachsenen etwa 14 Stunden (7–20 Stunden). Der Hauptmetabolit hat bei Erwachsenen eine Halbwertszeit von etwa 10 Stunden. Für die PlasmaClearance (Cl/F) nach oraler Einnahme wurde in Studien ein Wert von 13 ml/min/kg ermittelt. Nur 0,8 % einer oralen Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden. Cetirizin wird überwiegend unverändert im Urin ausgeschieden (25 % der oralen Hydroxyzin-Dosis).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Hydroxyzin wurde bei 9 gesunden älteren Personen (69,5 ± 3,7 Jahre) nach einer oralen Einzeldosis von 0,7 mg/kg untersucht. Die Halbwertszeit von Hydroxyzin war in dieser Patientengruppe auf 29 Stunden verlängert und das scheinbare Verteilungsvolumen auf 22,5 l/kg erhöht. Für ältere Patienten wird daher eine Reduktion der Tagesdosis empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Hydroxyzin wurde bei 12 Kindern (6,1 ± 4,6 Jahre; 22,0 ± 12,0 kg) nach einer oralen Einzeldosis von 0,7 mg/kg untersucht. Es ergab sich eine etwa 2,5-fach erhöhte orale Plasmaclearance pro kg im Vergleich zu Erwachsenen. Die Halbwertszeit war kürzer als bei Erwachsenen. Sie steigt mit zunehmendem Alter an und betrug etwa 4 Stunden bei 1-Jährigen sowie 11 Stunden bei 14-Jährigen. Die Dosis sollte bei Kindern entsprechend angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Leberfunktion Bei Patienten mit Leberfunktion­seinschränkun­gen durch eine primäre biliäre Zirrhose betrug die Plasma-Clearance (Cl/F) etwa 66 % der Clearance bei gesunden Probanden. Die Halbwertszeit stieg auf 37 Stunden an und die Serumspiegel des Carboxylsäure-Metaboliten Cetirizin waren höher als bei jungen Patienten mit normaler Leberfunktion.

Eingeschränkte Nierenfunktion Die Pharmakokinetik von Hydroxyzin wurde bei 8 Personen mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 24 ± 7 ml/min) untersucht. Die Hydroxyzindihy­drochlorid-Exposition (AUC) war nicht signifikant verändert, doch die Exposition mit dem Carboxylsäure-Metaboliten Cetirizin nahm auf etwa das 5-Fache zu. Dieser Metabolit wird bei der Dialyse nicht effektiv ausgewaschen. Um eine signifikante Cetirizin-Akkumulation nach

wiederholter Gabe von Hydroxyzin zu vermeiden, muss die Hydroxyzin-Dosis bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion daher reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2).

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Bei Ratten und Kaninchen wurden fetale Fehlbildungen und Aborte bei 50 mg/kg Hydroxyzin beobachtet.

In einer Konzentration von 3 µM verlängerte Hydroxyzin die Aktionspotenzi­aldauer in isolierten Purkinje-Zellen vom Hund. Dies deutet auf eine Beeinflussung der an der Repolarisierun­gsphase beteiligten Kaliumkanäle hin. Bei höheren Konzentrationen (30 µM) wurde eine signifikante Verkürzung der Aktionspotenzi­aldauer beobachtet, sodass vermutlich eine Beeinflussung der Calcium- und/oder Natriumströme stattfindet. Hydroxyzin hemmte den Kaliumstrom (IK) in den in Säugerzellen exprimierten hERG-Kanälen. Die IC50 lag bei 0,62 µM, also 10– bis 60-fach höher als die therapeutischen Konzentrationen. Die für elektrophysio­logische Effekte am Herzen erforderliche Hydroxyzin-Konzentration ist jedoch 10– bis 100-fach höher als die zur H1– und 5-HT2-Rezeptor-Blockade erforderliche. Bei nicht angebundenen, nicht gesattelten Hunden ergab ein telemetrisches Monitoring für Hydroxyzin und seine Enantiomere ähnliche kardiovaskuläre Profile wiewohl mit einigen geringen Unterschieden. In einer ersten Telemetriestudie mit Hunden führte Hydroxyzin (21 mg/kg p.o.) zu einer leichten Erhöhung der Herzfrequenz und Verkürzung der PR- und QT-Intervalle. QRS- und QTc-Intervalle waren nicht verändert; daher sind diese geringfügigen Veränderungen wahrscheinlich nicht relevant für die klinische Anwendung in den üblichen therapeutischen Do­sen.

In einer zweiten Telemetriestudie mit Hunden wurden ähnliche Einflüsse auf die Herzfrequenz und das PR-Intervall beobachtet und es wurde bestätigt, dass eine Einzeldosis von bis zu 36 mg/kg p.o. keine Auswirkungen auf das QTc-Intervall hat.

6.  pharmazeutische angaben

6.1   liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose

Lactose-Monohydrat

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph.Bur.) [pflanzlich]

Filmüberzug

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogol 6000

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

6.5    art und inhalt des behältnisses

PVDC/PVC//Al Blisterpackungen.

Packungsgrößen: 20, 50 und 100 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

Acure Pharmaceuticals Ltd.

Stephenstown Industrial Park

Balbriggan, Co. Dublin

K32 VR92

Ireland

8.    zulassungsnummer(n)

98986.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 14. Mai 2018