Imcivree - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

IMCIVREE 10 mg/ml Injektionslösung

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

1 ml Lösung enthält 10 mg Setmelanotid.

Jede Durchstechflasche enthält 10 ml Setmelanotid in 1 ml Injektionslösung.

Sonstige® Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung 1 ml Lösung enthält 10 mg Benzylalkohol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Injektionslösung (Injektion)

Klare bis leicht schillernde, farblose bis leicht gefärbte Lösung.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

IMCIVREE wird angewendet bei Erwachsenen und Kindern ab 6 Jahren zur Behandlung von Adipositas und zur Kontrolle des Hungergefühls im Zusammenhang mit genetisch bestätigtem, durch Funktionsverlus­tmutationen bedingtem biallelischem Proopiomelano­cortin(POMC)-Mangel (einschließlich PCSK1) oder biallelischem Leptinrezeptor(LEP­R)-Mangel.

4.2 dosierung und art der anwendung

Die Behandlung mit IMCIVREE sollte von einem Arzt mit Erfahrung im Bereich Adipositas mit zugrunde liegender genetischer Ätiologie verordnet und überwacht werden.

Dosierung

Erwachsene und Kinder ab 12 Jahren

Für Erwachsene und Kinder von 12 bis 17 Jahren ist die Anfangsdosis eine subkutane Injektion von 1 mg einmal täglich über einen Zeitraum von 2 Wochen. Wenn Setmelanotid gut vertragen wird (siehe Abschnitt 4.4), kann die Dosis nach 2 Wochen auf eine subkutane Injektion von 2 mg einmal täglich erhöht werden (Tabelle 1). Wenn die Dosiseskalation nicht vertragen wird, kann weiterhin die Dosis von 1 mg einmal täglich angewendet werden.

Wenn bei erwachsenen Patienten eine zusätzliche Gewichtsabnahme gewünscht ist, kann die Dosis auf eine subkutane Injektion von 2,5 mg einmal täglich erhöht werden. Wenn die Dosis von 2,5 mg einmal täglich gut vertragen wird, kann die Dosis auf 3 mg einmal täglich erhöht werden (Tabelle 1).

Wenn bei Patienten von 12 bis 17 Jahren mit der subkutanen Injektion von 2 mg einmal täglich das Gewicht über dem 90. Perzentil bleibt und eine zusätzliche Gewichtsabnahme gewünscht wird, kann die Dosis auf 2,5 mg erhöht werden, mit einer Höchstdosis von 3 mg einmal täglich (Tabelle 1).

Tabelle 1 Dosistitration bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 12 Jahren

Woche	Tagesdosis	Zu injizierendes Volumen
Wochen 1–2	1 mg einmal täglich	0,1 mg einmal täglich
Ab Woche 3	2 mg einmal täglich	0,2 ml einmal täglich
Wenn das klinische Ansprechen unzureichend ist und die Dosis von 2 mg einmal täglich gut vertragen wird	2,5 mg einmal täglich	0,25 ml einmal täglich
Wenn das klinische Ansprechen unzureichend ist und die Dosis von 2,5 mg einmal täglich gut vertragen wird	3 mg einmal täglich	0,3 ml einmal täglich

Kinder und Jugendliche (Kinder von6 bis < 12 Jahren)

Für Patienten im Alter von 6 bis < 12 Jahren ist die Anfangsdosis eine subkutane Injektion von 0,5 mg einmal täglich über einen Zeitraum von 2 Wochen. Wenn die Dosis gut vertragen wird, kann die Dosis nach 2 Wochen auf 1 mg einmal täglich erhöht werden. Wenn die Dosiseskalation nicht vertragen wird, kann bei Kindern und Jugendlichen weiterhin die Dosis von 0,5 mg einmal täglich angewendet werden. Wenn die Dosis von 1 mg einmal täglich gut vertragen wird, kann nach 2 Wochen die Dosis auf 2 mg einmal täglich erhöht werden. Wenn mit der subkutanen Injektion von 2 mg einmal täglich das Gewicht über dem 90. Perzentil bleibt und eine zusätzliche Gewichtsabnahme gewünscht wird, kann die Dosis auf 2,5 mg einmal täglich erhöht werden (Tabelle 2).

Tabelle 2 Dosistitration für Kinder und Jugendliche von 6 bis < 12 Jahren

Woche	Tagesdosis	Zu injizierendes Volumen
Patienten im Alter von 6 bis < 12 Jahren
Wochen 1–2	0,5 mg einmal täglich	0,05 ml einmal täglich
Wochen 3–5	1 mg einmal täglich	0,1 mg einmal täglich
Ab Woche 6	2 mg einmal täglich	0,2 ml einmal täglich
Wenn das klinische Ansprechen unzureichend ist und die Dosis von 2 mg einmal täglich gut vertragen wird	2,5 mg einmal täglich	0,25 ml einmal täglich

Der verordnende Arzt sollte das Ansprechen auf die Setmelanotid-Therapie regelmäßig bewerten. Bei im Wachstum befindlichen Kindern sind die Auswirkungen der Gewichtsabnahme auf Wachstum und Reifung zu bewerten (siehe Abschnitt 4.4).

Die mit Setmelanotid verbundene Gewichtsabnahme und Kontrolle des Hungergefühls können so lange aufrechterhalten werden, wie die Therapie ohne Unterbrechung fortgesetzt wird. Wenn die Behandlung abgesetzt oder das Dosierungsschema nicht eingehalten wird, kehren die Symptome der durch POMC- und LEPR-Mangel bedingten Adipositas zurück.

Versäumte Dosis

Wenn eine Dosis versäumt wird, ist das Behandlungsschema mit einmal täglicher Anwendung mit der nächsten geplanten Anwendung in der verordneten Dosis wiederaufzunehmen.

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktion­sstörung

Für Patienten mit leichter Nierenfunktion­sstörung (siehe Abschnitt 5.2) ist die Anfangsdosis eine subkutane Injektion von 0,5 mg einmal täglich über einen Zeitraum von 2 Wochen. Wenn die Dosis gut vertragen wird, kann die Dosis nach 2 Wochen auf 1 mg einmal täglich erhöht werden. Wenn die Dosis von 1 mg einmal täglich gut vertragen wird, kann die Dosis nach 2 Wochen auf 2 mg einmal täglich erhöht werden.

Für Patienten von 6 bis < 12 Jahren mit leichter Nierenfunktion­sstörung beträgt die Höchstdosis 2 mg einmal täglich.

Für Patienten ab 12 Jahren kann die Dosis auf 2,5 mg einmal täglich erhöht werden, wenn ein zusätzlicher Gewichtsverlust gewünscht wird. Wenn die Dosis von 2,5 mg einmal täglich gut vertragen wird, kann die Dosis auf 3 mg einmal täglich erhöht werden (Tabelle 3).

Setmelanotid sollte Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktion­sstörung nicht angewendet werden.

Tabelle 3 Dosistitration für Patienten mit leichter Nierenfunktion­sstörung

Woche	Tagesdosis	Zu injizierendes Volumen
Alle Patienten mit leichter Nierenfunktion­sstörung
Wochen 1–2	0,5 mg einmal täglich	0,05 ml einmal täglich
Wochen 3–5	1 mg einmal täglich	0,1 mg einmal täglich
Ab Woche 6	2 mg einmal täglich	0,2 ml einmal täglich
Patienten über 12 Jahren mit leichter Nieren funktionsstörung
Wenn das klinische Ansprechen unzureichend ist und die Dosis von 2 mg einmal täglich gut vertragen wird	2,5 mg einmal täglich	0,25 ml einmal täglich
Wenn das klinische Ansprechen unzureichend ist und die Dosis von 2,5 mg einmal täglich gut vertragen wird	3 mg einmal täglich	0,3 ml einmal täglich

Leberfunktion­sstörung

Setmelanotid wurde bei Patienten mit Leberfunktion­sstörung nicht untersucht. Setmelanotid sollte bei Patienten mit Leberfunktion­sstörung nicht angewendet werden.

Kinder und Jugendliche (< 6 Jahre)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Setmelanotid bei Kindern unter 6 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zur subkutanen Anwendung.

Setmelanotid ist einmal täglich zu Tagesbeginn (für eine maximale Reduzierung des Hungergefühls während des Wachzeitraums) ohne Berücksichtigung der Essenszeiten zu injizieren.

Setmelanotid ist subkutan in das Abdomen zu injizieren, wobei die abdominelle Injektionsstelle täglich zu wechseln ist.

Vor Einleitung der Therapie sind Patienten von dem medizinischen Fachpersonal in der richtigen Injektionstechnik zu unterweisen, um das Risiko für Anwendungsfehler wie Nadelstichver­letzungen und unvollständige Dosisgabe zu reduzieren. Vollständige Anweisungen zur Anwendung mit Illustrationen sind der Packungsbeilage zu entnehmen.

Anweisungen zur Handhabung von IMCIVREE, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Kontrolle der Haut

Setmelanotid kann aufgrund seiner pharmakologischen Wirkung zu einer generalisierten erhöhten Hautpigmentierung und Verdunkelung bereits vorhandener Nävi führen (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Vor und jährlich während der Behandlung mit Setmelanotid sollten den gesamten Körper umfassende Hautuntersuchungen erfolgen, um bereits vorhandene und neue Pigmentläsionen der Haut zu überwachen.

Kontrolle von Herzfrequenz und Blutdruck

Herzfrequenz und Blutdruck sollten bei mit Setmelanotid behandelten Patienten im Rahmen der standardmäßigen klinischen Praxis bei jedem Arzttermin (mindestens alle 6 Monate) kontrolliert werden.

Verlängerte Peniserektion

In klinischen Prüfungen zu Setmelanotid wurden spontane Peniserektionen berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Patienten, deren Peniserektion länger als 4 Stunden andauert, sind anzuweisen, sich für eine eventurelle Behandlung eines Priapismus in ärztliche Notfallbehandlung zu begeben.

Depression

In klinischen Prüfungen wurden bei mit Setmelanotid behandelten Patienten Depressionen berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit Depressionen sind während der Behandlung mit IMCIVREE bei jedem Arzttermin zu überwachen. Wenn bei Patienten Suizidgedanken oder suizidale Verhaltensweisen auftreten, sollte in Erwägung gezogen werden, die Behandlung mit IMCIVREE abzusetzen.

Kinder und Jugendliche

Der verordnende Arzt sollte das Ansprechen auf die Setmelanotid-Therapie regelmäßig bewerten. Bei im Wachstum befindlichen Kindern sind die Auswirkungen der Gewichtsabnahme auf Wachstum und Reifung zu bewerten. Der verordnende Arzt sollte das Wachstum (Körpergröße und -gewicht) anhand alters- und geschlechtsspe­zifischer Wachstumskurven überwachen.

Sonstige Bestandteile

Benzylalkohol

Dieses Arzneimittel enthält 10 mg Benzylalkohol pro ml. Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Schwangere oder stillende Patientinnen sind bezüglich des potenziellen Risikos zu beraten, das von dem sonstigen Bestandteil Benzylalkohol ausgeht, der mit der Zeit akkumulieren und eine metabolische Azidose auslösen könnte.

Dieses Arzneimittel ist bei Patienten mit eingeschränkter Leber oder Nierenfunktion mit Vorsicht anzuwenden, aufgrund des potenziellen Risikos, das von dem sonstigen Bestandteil Benzylalkohol ausgeht, der mit der Zeit akkumulieren und eine metabolische Azidose auslösen könnte (siehe Abschnitt 4.2).

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

In-vitro -Studien haben gezeigt, dass Setmelanotid ein geringes Potenzial für pharmakokinetische Wechselwirkungen im Zusammenhang mit Cytochrom-P450(CYP)-Transportern und Plasmaprotein­bindung aufweist.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Setmelanotid bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionsto­xizität. Die Verabreichung von Setmelanotid an trächtige Kaninchen führte jedoch zu einer verminderten Nahrungsaufnahme durch das Muttertier, was wiederum embryofetale Wirkungen nach sich zog (siehe Abschnitt.

Als Vorsichtsmaßnahme sollte die Behandlung mit IMCIVREE nicht während der Schwangerschaft oder während des Versuchs, schwanger zu werden, begonnen werden, da eine Gewichtsabnahme während der Schwangerschaft den Fötus schädigen könnte.

Wenn eine Patientin, die mit Setmelanotid behandelt wird, ein stabiles Gewicht erreicht hat und schwanger wird, sollte in Erwägung gezogen werden, die Behandlung mit Setmelanotid aufrechtzuerhalten, da die nichtklinischen Daten keine Hinweise auf eine Teratogenität ergaben. Wenn eine Patientin, die mit Setmelanotid behandelt wird und aktuell noch an Gewicht verliert, schwanger wird, ist Setmelanotid entweder abzusetzen oder die Dosis zu reduzieren und gleichzeitig eine Überwachung bezüglich der während der Schwangerschaft empfohlenen Gewichtszunahme durchzuführen. Der behandelnde Arzt sollte bei einer Patientin, die mit Setmelanotid behandelt wird, das Gewicht während der Schwangerschaft sorgfältig überwachen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Setmelanotid in die Muttermilch übergeht. In einer nichtklinischen Studie wurde gezeigt, dass Setmelanotid in die Milch säugender Ratten übergeht. Im Plasma gesäugter Jungtiere wurden keine quantifizierbaren Setmelanotid-Konzentrationen nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.3).

Ein Risiko für das neugeborene Kind / den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit IMCIVREE verzichtet werden soll / die Behandlung mit IMCIVREE zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Mutter zu berücksichtigen.

Fertilität

Humandaten über die Auswirkungen von Setmelanotid auf die Fertilität liegen nicht vor. Tierexperimentelle Studien ließen nicht auf schädliche Auswirkungen in Bezug auf die Fertilität schließen.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

IMCIVREE hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Hyperpigmentierung (51 %), Reaktionen an der Injektionsstelle (39 %), Übelkeit (33 %) und Kopfschmerzen (26 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die in klinischen Prüfungen beobachteten Nebenwirkungen sind nachstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit gemäß der MedDRA-Konvention der Häufigkeiten aufgeführt, die wie folgt definiert ist: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10) und gelegentlich (> 1/1000, < 1/100).

Tabelle 4 Nebenwirkungen

Systemorganklasse	Häufigkeit
gemäß MedDRA	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Hyperpigmenti­erungsstörungen	Pruritus, Ausschlag, Trockene Haut, Erythem, Hyperhidrose	Hautzyste, Dermatitis, Nagelerkrankung Alopezie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Reaktionen an der Injektionsstelle	Ermüdung, Asthenie, Schmerz, Schüttelfrost	Brustkorbschmerz, Temperaturinto­leranz, Kältegefühl, Wärmegefühl
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Übelkeit	Erbrechen, Diarrhö, Abdominalschmerz, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Obstipation, Flatulenz, abdominale Beschwerden	Zahnfleischver­färbung, Bauch aufgetrieben, Hypersalivation
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen	Schwindelgefühl	Somnolenz, Hyperästhesie, Migräne, Parosmie, Geschmacksstörungen

Systemorganklasse gemäß MedDRA	Häufigkeit
	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse		Spontane Peniserektion, Erektion erhöht	Sexuelle Erregungsstörung der Frau, Beschwerden im Genitalbereich, Erkrankung der weiblichen Geschlechtsorgane, genitale Hyperästhesie, Ejakulationsstörun­g, Libido vermindert, Libido gesteigert
Psychiatrische Erkrankungen		Depression, depressive Verstimmung, Störung der sexuellen Erregung, Schlaflosigkeit	Schlafstörungen
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)		Melanozytischer Nävus	Dysplastischer Nävus, Augennävus
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen		Rückenschmerzen, Myalgie, Muskelspasmen	Arthralgie, muskuloskelettale Brustschmerzen die
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums			Gähnen
Augenerkrankungen		Skleraverfärbung	Okulärer Ikterus
Gefäßerkrankungen			Hitzewallung
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths		Vertigo

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Reaktionen an der Injektionsstelle

Reaktionen an der Injektionsstelle traten bei 39 % der mit Setmelanotid behandelten Patienten auf. Die häufigsten Reaktionen an der Injektionsstelle waren Erythem an der Injektionsstelle (24 %), Jucken an der Injektionsstelle (17 %), Verhärtung an der Injektionsstelle (11 %) und Schmerzen an der Injektionsstelle (10 %). Diese Reaktionen waren in der Regel mild, von kurzer Dauer und schritten nicht fort oder führten nicht zum Abbruch der Therapie. Reaktionen an der Injektionsstelle umfassen folgende die Injektionsstelle betreffende Ereignisse: Erythem, Pruritus, Ödem, Schmerzen, Verhärtung, blaue Flecken, Reaktion, Schwellung, Blutung, Überempfindlichke­it, Hämatom, Knötchen, Verfärbung, Erosion, Entzündung, Reizung, Wärme, Atrophie, Trockenheit, Hypertrophie, Ausschlag, Wundschorf, Narbe und Urtikaria.

Hyperpigmenti­erung

Eine Verdunkelung der Haut wurde bei 51 % der mit Setmelanotid behandelten Patienten beobachtet. Dies trat im Allgemeinen innerhalb von 2 bis 3 Wochen nach Therapiebeginn auf, setzte sich für die Dauer der Behandlung fort und klang nach Absetzen der Behandlung ab. Diese Verdunkelung der Haut ist auf den Wirkmechanismus zurückzuführen und ist die Folge einer Stimulation des MC1-Rezeptors. Hyperpigmenti­erungserkrankun­gen umfassen Hautflecken, Hauthyperpigmen­tierung,

Hautverfärbung, Lentigo, Acanthosis nigricans, Änderungen der Haarfarbe, Nagelverfärbung, Pigmentierungsstörun­gen, Hauthypopigmen­tierung, Akanthose, Epheliden, melanozytische Hyperplasie, Melanodermie, Nagelpigmentation, Pigmentation der Lippe, Lentigo solaris, Mundschleimhau­tverfärbung und Zungenverfärbung.

Gastrointestinale Störungen

Übelkeit und Erbrechen wurden bei 33 % bzw. 12,4 % der mit Setmelanotid behandelten Patienten berichtet. Übelkeit trat im Allgemeinen zu Therapiebeginn (innerhalb des ersten Monats) auf, war leicht und führte nicht zum Absetzen der Therapie. Diese Wirkungen waren vorübergehend und hatten keine Auswirkungen auf die Therapietreue im Hinblick auf die empfohlenen täglichen Injektionen.

Peniserektionen

Peniserektion, Erektion erhöht und Ejakulationsstörung wurden bei 19 %, 7 % bzw. < 1 % der mit Setmelanotid behandelten Patienten berichtet; keiner dieser Patienten meldete eine verlängerte Erektionsdauer (mehr als 4 Stunden), die eine dringende medizinische Untersuchung erforderlich gemacht hätte (siehe Abschnitt 4.4). Diese Wirkung kann auf die Nervenstimulation des Melanocortin 4(MC4)-Rezeptors zurückzuführe­n sein.

Immunogenität

Aufgrund der potenziell immunogenen Eigenschaften von Arzneimitteln, die Proteine oder Peptide enthalten, können Patienten nach der Behandlung mit Setmelanotid Antikörper entwickeln. Es wurden keine Fälle von einem schnellen Abfallen der Setmelanotid-Konzentrationen beobachtet, das auf das Vorhandensein von Anti-Drug-Antikörper hinweisen würde. In klinischen Prüfungen (RM-493–012 und RM-493–015) wurden im Screening auf Antikörper gegen Setmelanotid 68 % (19 von 28) der erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit POMC- oder LEPR-Mangel positiv und 32 % negativ getestet. Bei den 68 % der Patienten, die im Screening ein positives Ergebnis für Antikörper gegen Setmelanotid aufwiesen, war das Ergebnis für Antikörper gegen Setmelanotid im Bestätigungstest unschlüssig.

Bei ca. 23 % der erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit LEPR-Mangel (3 Patienten) wurde ein positives Ergebnis für Antikörper gegen Alpha-MSH bestätigt, die jedoch als niedrig-titrig und nicht persistent eingestuft wurden. Von diesen 3 Patienten (23 %) wurden 2 nach der IMCIVREE-Behandlung positiv getestet und 1 wurde vor der Behandlung positiv getestet. Bei keinem der Patienten mit POMC-Mangel wurden Antikörper gegen Alpha-MSH bestätigt.

Kinder und Jugendliche

Insgesamt 74 pädiatrische Patienten (n = 11 im Alter von 6 bis < 12 Jahren, n = 63 im Alter von 12 bis < 18 Jahren) waren gegenüber Setmelanotid exponiert, einschließlich 14 pädiatrischer Patienten mit POMC- oder LEPR-Mangel-bedingter Adipositas, die an den pivotalen klinischen Prüfungen teilnahmen (n = 6 im Alter von 6 bis < 12 Jahren, n = 8 im Alter von 12 bis < 18 Jahren). Die Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen waren in den erwachsenen und pädiatrischen Populationen ähnlich.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Die Symptome einer Setmelanotid-Überdosierung können unter anderem Übelkeit und Peniserektion sein. Im Falle einer Überdosierung ist eine angemessene unterstützende Behandlung entsprechend den klinischen Anzeichen und Symptomen des Patienten einzuleiten. Im Falle einer Überdosierung sind

Blutdruck und Herzfrequenz über einen Zeitraum von 48 Stunden oder so lange wie klinisch relevant regelmäßig zu überwachen.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe:< noch nicht zugewiesen>, ATC-Code: A08AA12

Wirkmechanismus

Setmelanotid ist ein selektiver MC4-Rezeptor-Agonist. MC4-Rezeptoren im Gehirn sind an der Regulierung von Hunger- und Sättigungsgefühl sowie Energieumsatz beteiligt. Es wird davon ausgegangen, dass Setmelanotid bei genetischen Formen der Adipositas, die mit einer unzureichenden Aktivierung des MC4-Rezeptors zusammenhängen, die Aktivität des MC4-Rezeptor-Signalwegs wiederherstellt, um das Hungergefühl zu reduzieren und durch eine reduzierte Kalorienzufuhr und einen erhöhten Energieumsatz eine Gewichtsabnahme herbeizuführen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Hautpigmentierung

Setmelanotid ist ein selektiver MC4-Rezeptor-Agonist mit geringerer Aktivität am Melanocortin-1(MC1)-Rezeptor. Der MC1-Rezeptor wird auf Melanozyten exprimiert, und die Aktivierung dieses Rezeptors führt unabhängig von ultraviolettem Licht zur Akkumulation von Melanin und einer erhöhten Hautpigmentierung (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Setmelanotid bei der Behandlung von POMC- und LEPR-Mangel-bedingter Adipositas wurde bei zwei identisch aufgebauten, 1-jährigen offenen pivotalen Studien ermittelt, die jeweils eine doppelblinde, placebokontro­llierte Absetzphase umfassten:

In Studie 1 (RM-493–012) wurden Patienten ab einem Alter von 6 Jahren mit genetisch bestätigter POMC-Mangel-bedingter (einschließlich PCSK1) Adipositas aufgenommen. In Studie 2 (RM-493–015) wurden Patienten ab einem Alter von 6 Jahren mit genetisch bestätigter LEPR-Mangel-bedingter Adipositas aufgenommen.

In beiden Studien hatten die erwachsenen Patienten einen Body-Mass-Index (BMI) von > 30 kg/m2. Das Gewicht bei Kindern lag gemäß Beurteilung anhand der Wachstumstabelle im 95. Perzentil oder darüber.

Über einen Zeitraum von 2 bis 12 Wochen wurde eine Dosistitration vorgenommen, gefolgt von einer 10-wöchigen offenen Behandlungsphase. Patienten, die am Ende der offenen Behandlungsphase eine Gewichtsabnahme von mindestens 5 kg (oder eine Gewichtsabnahme von mindestens 5 %, wenn das Körpergewicht zum Studienbeginn < 100 kg betrug) erreichten, setzen die Studie in einer doppelblinden, placebokontro­llierten Absetzphase von 8 Wochen (4-wöchige Behandlung mit Placebo und 4-wöchige Behandlung mit Setmelanotid) fort. Nach der Absetzphase nahmen die Patienten die aktive Behandlung mit Setmelanotid bei der therapeutischen Dosis wieder auf und setzten diese bis zu 32 Wochen lang fort. 21 Patienten (10 in Studie 1 und 11 in Studie 2) wurden seit mindestens 1 Jahr behandelt und sind in den Wirksamkeitsa­nalysen enthalten.

In einer Studie unter Leitung des Prüfarztes und in einer noch laufenden Verlängerungsstudie wurden zusätzliche unterstützende Daten gesammelt.

Studie 1 (RM-493–012)

In Studie 1 erreichten 80 % der Patienten mit POMC-Mangel-bedingter Adipositas den primären

Endpunkt mit einer Gewichtsabnahme von > 10 % nach 1-jähriger Behandlung mit Setmelanotid, und 50 % der Patienten mit POMC-Mangel-bedingter Adipositas erreichten nach 1 Jahr eine vorher festgelegte, klinisch bedeutsame Verbesserung des Hungergefühl-Scores von > 25 % gegenüber Studienbeginn (Tabelle 5).

Für Studie 1 wurden statistisch signifikante und klinisch bedeutsame mittlere prozentuale Abnahmen des Körpergewichts gegenüber Studienbeginn von 25,6 % gemeldet. Bei Patienten im Alter von > 12 Jahren wurden nach 1 Jahr die Veränderungen des Hungergefühls anhand eines täglich auszufüllenden Fragebogens für Patienten und Betreuungspersonen beurteilt, der den Aspekt „stärkstes Hungergefühl im Laufe der letzten 24 Stunden“ behandelte. Für Studie 1 wurden statistisch signifikante und klinisch bedeutsame mittlere prozentuale Abnahmen des Hungergefühls in den letzten 24 Stunden als wöchentlicher Durchschnittswert gegenüber Studienbeginn von 27,1 % gemeldet (Tabelle 6).

Als die Behandlung mit Setmelanotid bei Patienten mit Gewichtsabnahme während der 10-wöchigen offenen Phase abgesetzt wurde, nahmen diese Patienten wieder an Gewicht zu (Abbildung 1), und die mittleren Hungergefühl-Scores stiegen über die 4-wöchige Behandlung mit Placebo wieder an.

Tabelle 5 Anteil der Patienten, die eine Gewichtsabnahme von mindestens 10 % erreichten, und Anteil von Patienten, die nach 1 Jahr eine Verbesserung des täglichen Hungergefühls von mindestens 25 % gegenüber Studienbeginn erreichten, in Studie 1

Parameter		Statistik
Patienten, die nach 1 Jahr eine Gewichtsabnahme von mindestens 10 % erreichten (n = 10)	n (%) 90-%-KI1 p-Wert2	8 (80,0 %) (49,31 %, 96,32 %) < 0,0001
Patienten, die nach 1 Jahr eine Verbesserung des	n (%)	4 (50,0)
Hungergefühls von mindestens 25 % gegenüber	90-%-KI1	(19,29, 80,71)
Studienbeginn erreichten (n = 8)	p-Wert1	0,0004

Hinweis: Das Analysekollektiv umfasst Patienten, die mindestens 1 Dosis des Prüfpräparats erhielten und mindestens 1 Untersuchung zum Studienbeginn unterzogen wurden.

1 Mittels der exakten Methode nach Clopper-Pearson

2 Nullhypothe­sentest: Anteil = 5 %

Tabelle 6 Prozentuale Veränderung von Gewicht und Hungergefühl nach 1 Jahr gegenüber

Studienbeginn in Studie 1

Parameter	Statistik	Körpergewicht (kg) (n = 9)	Hungergefühl-Score1 (n = 7)
Studienbeginn	Mittelwert (SA)	115,0 (37,77)	8,1 (0,78)
	Median	114,7	8,0
	Min, Max	55,9; 186,7	7, 9
1 Jahr	Mittelwert (SA)	83,1 (21,43)	5,8 (2,02)
	Median	82,7	6,0
	Min, Max	54,5; 121,8	3, 8
Prozentuale Veränderung von Studienbeginn bis Mittelwert (SA)		–25,6 (9,88)	–27,06 (28,11)
1 Jahr (%)	Median	–27,3	–14,29
	Min, Max	–35,6, –2,4	–72,2, –1,4
	KQ-Mittelwert	–25,39	–27,77
	90-%-KI	(-28,80, –21,98)	(-40,58, –14,96)
	p-Wert	< 0,0001	0,0005

Hinweis: Diese Analyse umfasst Patienten, die mindestens eine Dosis des Prüfpräparats erhalten haben und mindestens einer Untersuchung zu Studienbeginn unterzogen wurden sowie über die 12-wöchige offene Behandlungsphase eine Gewichtsabnahme von > 5 kg (oder 5 % des Körpergewichts, wenn das Gewicht zu Studienbeginn < 100 kg betrug) erreichten und mit der doppelblinden, placebokontro­llierten Absetzphase

Parameter Statistik Körpergewicht (kg) Hungergefühl-Score1

_____________­________________________­________________________­________ (n = 9) _______________ (n = 7) fortfuhren.

Das Hungergefühl wird auf einer Skala vom Likert-Typ von 0 bis 10 eingestuft, wobei 0 = überhaupt kein Hungergefühl und 10 = stärkstes mögliches Hungergefühl. Der Hungergefühl-Score wurde in einem täglich auszufüllenden Tagebuch erfasst und wurde gemittelt, um für die Analyse einen wöchentlichen Score zu berechnen.

Abbildung 1 Prozentuale Veränderung des Körpergewichts gegenüber Studienbeginn nach

Termin (Studie 1 [n = 9])

Studie 2 (RM-493–015)

In Studie 2 erreichten 46 % der Patienten mit LEPR-Mangel-bedingter Adipositas den primären Endpunkt mit einer Gewichtsabnahme von > 10 % nach 1-jähriger Behandlung mit Setmelanotid, und 73 % der Patienten mit LEPR-Mangel-bedingter Adipositas erreichten nach 1 Jahr eine vorher festgelegte, klinisch bedeutsame Verbesserung des Hungergefühl-Scores von > 25 % gegenüber Studienbeginn (Tabelle 7).

Für Studie 2 wurden statistisch signifikante und klinisch bedeutsame mittlere prozentuale Abnahmen des Körpergewichts gegenüber Studienbeginn von 12,5 % gemeldet. Bei Patienten im Alter von > 12 Jahren wurden nach 1 Jahr die Veränderungen des Hungergefühls anhand eines täglich auszufüllenden Fragebogens für Patienten und Betreuungspersonen beurteilt, der den Aspekt „stärkstes Hungergefühl im Laufe der letzten 24 Stunden“ behandelte. Für Studie 2 wurden statistisch signifikante und klinisch bedeutsame mittlere prozentuale Abnahmen des Hungergefühls in den letzten 24 Stunden als wöchentlicher Durchschnittswert gegenüber Studienbeginn von 43,7 % gemeldet (Tabelle 8).

Als die Behandlung mit Setmelanotid bei Patienten mit Gewichtsabnahme während der 10-wöchigen offenen Phase abgesetzt wurde, nahmen diese Patienten wieder an Gewicht zu (Abbildung 2), und die mittleren Hungergefühl-Scores stiegen über die 4-wöchige Behandlung mit Placebo wieder an.

Tabelle 7 Anteil der Patienten, die eine Gewichtsabnahme von mindestens 10 % erreichten, und

Anteil von Patienten, die nach 1 Jahr eine Verbesserung des täglichen Hungergefühls von mindestens 25 % gegenüber Studienbeginn erreichten, in Studie 2

Parameter		Statistik
Patienten, die nach 1 Jahr eine Gewichtsabnahme von mindestens 10 % erreichten (n = 11)	n (%) 90-%-KI1 p-Wert2	5 (45,5 %) (19,96 %, 72,88 %) 0,0002
Patienten, die nach 1 Jahr eine Verbesserung des	n (%)	8 (72,7)
Hungergefühls von mindestens 25 % gegenüber	90-%-KI1	(43,56, 92,12)
Studienbeginn erreichten (n = 11)	p-Wert1	< 0,0001

Hinweis: Das Analysekollektiv umfasst Patienten, die mindestens 1 Dosis des Prüfpräparats erhielten und mindestens 1 Untersuchung zum Studienbeginn unterzogen wurden.

1 Mittels der exakten Methode nach Clopper-Pearson

2 Nullhypothe­sentest: Anteil = 5 %

Tabelle 8 Prozentuale Veränderung von Gewicht und Hungergefühl nach 1 Jahr gegenüber Studienbeginn in Studie 2
Parameter	Statistik	Körpergewicht (kg) (n = 7)	Hungergefühl-Score1 (n = 7)
Studienbeginn	Mittelwert (SA)	131,7 (32,6)	7,0 (0,77)
	Median	120,5	7,0
	Min, Max	89,4, 170,4	6, 8
1 Jahr	Mittelwert (SA)	115,0 (29,6)	4,1 (2,09)
	Median	104,1	3,0
	Min, Max	81,7, 149,9	2, 8
Prozentuale Veränderung von Studienbeginn bis Mittelwert (SA) 1 Jahr (%)		–12,5 (8,9)	–43,7 (23,69)
	Median	–15,3	–52,7
	Min, Max	–23,3, 0,1	–67, 0
	KQ-Mittelwert	–12,47	–41,93
	90-%-KI	(-16,10, –8,83)	(-54,76, –29,09)
	p-Wert	< 0,0001	< 0,0001

Hinweis: Diese Analyse umfasst Patienten, die mindestens eine Dosis des Prüfpräparats erhalten haben und mindestens einer Untersuchung zu Studienbeginn unterzogen wurden sowie über die 12-wöchige offene Behandlungsphase eine Gewichtsabnahme von > 5 kg (oder 5 % des Körpergewichts, wenn das Gewicht zu Studienbeginn < 100 kg betrug) erreichten und mit der doppelblinden, placebokontro­llierten Absetzphase fortfuhren.

1Das Hungergefühl wird auf einer Skala vom Likert-Typ von 0 bis 10 eingestuft, wobei 0 = überhaupt kein Hungergefühl und 10 = stärkstes mögliches Hungergefühl. Der Hungergefühl-Score wurde in einem täglich auszufüllenden Tagebuch erfasst und wurde gemittelt, um für die Analyse einen wöchentlichen Score zu berechnen.

Abbildung 2 Prozentuale Veränderung des Körpergewichts gegenüber Studienbeginn nach

Termin (Studie 2 [n = 7])

Kinder und Jugendliche

In klinischen Studien waren 14 der mit Setmelanotid behandelten Patienten zum Studienbeginn 6 bis 17 Jahre alt. Insgesamt waren die Wirksamkeit und Sicherheit bei diesen jüngeren Patienten mit denen der älteren untersuchten Patienten vergleichbar. Es wurden signifikante Abnahmen des BMI nachgewiesen. Bei Patienten, deren Wachstum noch nicht abgeschlossen war, wurden während der Studienphase eine pubertäre Entwicklung und ein Größenwachstum beobachtet, die/das dem Alter angemessen war.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Setmelanotid eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung von Appetit- und allgemeinen Ernährungsstörungen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Die mittlere Cmax,ss, AUCtau, und Talkonzentration im Steady-State bei einmal täglicher subkutaner Anwendung einer 3-mg-Dosis bei gesunden adipösen Probanden (n =6) über einen Zeitraum von 12 Wochen betrugen 37,9 ng/ml, 495 h*ng/ml bzw. 6,77 ng/ml. Steady-State-Plasmakonzentra­tionen von Setmelanotid wurden bei täglicher Gabe von 1 mg bis 3 mg Setmelanotid innerhalb von 2 Tagen erreicht. Die Akkumulation von Setmelanotid im systemischen Kreislauf bei einmal täglicher Gabe über 12 Wochen betrug ca. 30 %. Die AUC und Cmax von Setmelanotid stiegen nach subkutaner Anwendung mehrerer Dosen im vorgeschlagenen Dosisbereich (1 mg bis 3 mg) proportional an.

Es wurde ein populationsphar­makokinetisches Modell untersucht, das 120 Teilnehmer in 8 Studien umfasste, die gesunde adipöse Probanden oder Patienten mit seltenen genetischen, Adipositas verursachenden Störungen waren. Die Studienpopulation umfasste 51 männliche und 69 weibliche

Teilnehmer im Alter von 10 bis 65 Jahren und mit einem Körpergewicht von 55,9 kg bis 209 kg. Im Datenkollektiv waren 4 Kinder im Alter von 10 bis < 12 Jahren und 19 Jugendliche im Alter von 12 bis < 17 Jahren enthalten. In die Studien wurden 29 gesunde, adipöse Probanden und 91 Patienten mit seltenen genetischen, Adipositas verursachenden Störungen aufgenommen.

Resorption

Nach subkutaner Injektion von Setmelanotid stiegen die Steady-State-Plasmakonzentra­tionen von Setmelanotid langsam an und erreichten nach einer medianen tmax von 8,0 Stunden die

Höchstkonzentra­tionen. Die absolute Bioverfügbarkeit nach subkutaner Anwendung von Setmelanotid wurde beim Menschen nicht untersucht. Die Schätzung der interindividuellen Variabilität (VK%) aus dem populationsphar­makokinetischen Modell betrug 28,7 % (CL/F), und die intraindividuelle Variabilität betrug 27,6 %.

Verteilung

Das mittlere apparente Verteilungsvolumen von Setmelanotid nach subkutaner Anwendung von Setmelanotid 3 mg einmal täglich wurde anhand des populationsphar­makokinetischen Modells auf 48,7 l geschätzt. Setmelanotid bindet zu 79,1 % an menschliches Plasmaprotein.

In-vitro -Versuche lassen darauf schließen, dass Setmelanotid kein Substrat von OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 oder OCT2 ist.

In-vitro -Daten legen die Vermutung nahe, dass es sehr unwahrscheinlich ist, dass Setmelanotid ein Pgp- oder BCRP-Substrat ist.

Biotransformation

Setmelanotid schien von Lebermikrosomen oder -zellen oder von Nierenmikrosomen von Ratten, Affen oder Menschen nicht metabolisiert zu werden.

Elimination

Die effektive Eliminationshal­bwertszeit (t'/z) von Setmelanotid betrug ca. 11 Stunden. Die apparente Gesamtclearance von Setmelanotid im Steady-State nach subkutaner Anwendung von Setmelanotid 3 mg einmal täglich wurde anhand des populationsphar­makokinetischen Modells auf 4,86 l/h geschätzt.

Ca. 39 % der angewendeten Setmelanotid-Dosis wurden nach subkutaner Anwendung von 3 mg einmal täglich während des 24-stündigen Dosierungsinter­valls unverändert mit dem Urin ausgeschieden.

Linearität/Nicht-Linearität

Die AUC und Cmax von Setmelanotid stiegen nach subkutaner Anwendung mehrerer Dosen im vorgeschlagenen Dosisbereich (1 mg bis 3 mg) annähernd linear an.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Setmelanotid wurde bei pädiatrischen Patienten (im Alter von 6 bis 17 Jahren) untersucht. Simulationen auf Grundlage der populationsphar­makokinetischen Analysen lassen auf eine leicht höhere Exposition bei jüngeren Patienten (die auch ein geringeres Körpergewicht haben) schließen und stützen das Dosierungsschema bei Patienten ab einem Alter von 6 Jahren.

Ältere Patienten

Setmelanotid wurde bei älteren Patienten nicht untersucht.

Nierenfunktion­sstörung

Die meisten Patienten in den klinischen Studien hatten eine normale Nierenfunktion. Die populationsphar­makokinetische Analyse lässt auf eine verminderte Clearance bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung schließen. Patienten mit leichter Nierenfunktion­sstörung (eGFR 60 ml/min/1,73 m2 – 89 ml/min/1,73 m2) sollten ein modifiziertes Dosierungsschema einhalten (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 3). IMCIVREE wird nicht zur Anwendung bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktion­sstörung (eGFR 30 ml/min/1,73 m2 – 59 ml/min/1,73 m2) oder schwerer Nierenfunktion­sstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) empfohlen.

Leberfunktion­sstörung

Setmelanotid ist in Leberzellen von Menschen, Ratten und Affen stabil; daher wurden keine Studien unter Beteiligung von Patienten mit Leberfunktion­sstörung durchgeführt. IMCIVREE darf nicht bei Patienten mit Leberfunktion­sstörung angewendet werden.

Körpergewicht

Die CL/F von Setmelanotid variierte je nach Körpergewicht und gemäß einer festen allometrischen Beziehung.

Geschlecht

Basierend auf dem Geschlecht wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Setmelanotid beobachtet.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Genotoxizität, Fertilität, Teratogenität und postnatalen Entwicklung lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Eine Studie zur Entwicklungs- und Reproduktionsto­xizität an Kaninchen zeigte eine erhöhte embryofetale Resorption und eine höhere Anzahl von Abgängen nach der Einnistung bei mit Setmelanotid behandelten trächtigen Kaninchen. Diese Wirkungen wurden auf eine extreme Reduzierung der Nahrungsaufnahme durch das Muttertier aufgrund der primären pharmakodynamischen Wirkung von Setmelanotid zurückgeführt. In einer Studie zur Entwicklungsund Reproduktionsto­xizität an Ratten wurden keine vergleichbaren Reduzierungen der Nahrungsaufnahme und keine damit zusammenhängenden embryofetalen Abgänge beobachtet. In keiner der Tierarten wurden teratogene Wirkungen beobachtet.

In der Phase vor der Entwöhnung in einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten wurden 2 Stunden nach der subkutanen Injektion dosisabhängige Setmelanotid-Konzentrationen in der Milch beobachtet. Im Plasma gesäugter Jungtiere wurden bei keiner Dosis quantifizierbare Setmelanotid-Konzentrationen nachgewiesen.

Anders als bei Primaten wurden bei Ratten und Minischweinen variable kardiovaskuläre Wirkungen, wie z. B. eine erhöhte Herzfrequenz und ein erhöhter Blutdruck, beobachtet. Die Gründe für diese Unterschiede zwischen diesen Tierarten sind bisher nicht geklärt. Bei Ratten waren die dosisabhängigen Wirkungen von Setmelanotid auf Herzfrequenz und Blutdruck mit einem erhöhten Tonus des Sympathikus verbunden, und man stellte fest, dass diese Wirkungen bei wiederholter täglicher Gabe immer weiter abnahmen.

Nach langfristiger Anwendung bei erwachsenen Ratten und Affen wurde eine minimale zytoplasmatische Vakuolisierung im Zusammenhang mit dem Hilfsstoff mPEG-DSPE im Plexus choroideus beobachtet. Bei jugendlichen Ratten, die an den Tagen 7 bis 55 nach der Geburt auf einer mg/m2/Tag-Basis mit Setmelanotid/mPEG-DSPE behandelt wurden, dessen Dosis 9,5-fach höher war als die humantherapeutische Dosis von mPEG-DSPE aus 3 mg Setmelanotid, wurde keine Vakuolisierung des Plexus choroideus beobachtet.

Die verfügbaren Daten zur Karzinogenität bei Tg.rasH2-Mäusen legen die Vermutung nahe, dass Setmelanotid/mPEG-DSPE bei der klinischen Dosis von 3 mg/Tag kein karzinogenes Risiko für Patienten darstellt, mit einer Sicherheitsspanne von 17 für Setmelanotid basierend auf der AUC und einer Dosisspanne von 16 für mPEG-DSPE auf einer mg/m2/Tag-Basis. Mangels besorgniserre­gender, auf ein karzinogenes Potenzial hinweisender Anzeichen aus den nichtklinischen und klinischen Daten zu Setmelanotid wurde keine 2-Jahres-Karzinogenitätsstu­die bei Ratten durchgeführt.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

a-{2-[1,2-Distearoyl- sn -glycero(3)phos­phooxy|ethylcar­bamoyl[-m-methoxypoly(o­xyethylen)-2000-Natriumsalz (MPEG-2000-DSPE)

Carmellose-Natrium (Ph.Eur.)

Mannitol (Ph.Eur.) (E 421)

Phenol

Benzylalkohol

Natriumedetat (Ph.Eur.)Wasser für Injektionszwecke

6.2 inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

2 Jahre

Nach Anbruch

28 Tage oder bis zum Verfalldatum (je nachdem, was früher eintritt).

Nicht über 30 °C lagern.

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 28 Tage bei 2 °C bis 30 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht kann das Arzneimittel nach Anbruch maximal 28 Tage bei 2 °C bis 30 °C aufbewahrt werden. Andere Aufbewahrungszeiten und -bedingungen liegen in der Verantwortung des Anwenders.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C bis 8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ungeöffnete Durchstechflaschen können bis zu 30 Tage lang bei Raumtemperatur (maximal 30 °C) gelagert werden.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 art und inhalt des behältnisses 2r-mehrdosen-durchstechflasche aus klarglas typ i mit einem stopfen aus brombutyl-gummi und einer kappe aus aluminium.

Packungsgröße: 1 Mehrdosen-Durchstechflasche.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

IMCIVREE sollte ca. 15 Minuten vor der Anwendung aus dem Kühlschrank genommen werden. Alternativ können Patienten das Arzneimittel vor der Anwendung erwärmen, indem sie die Durchstechflasche 60 Sekunden lang vorsichtig zwischen den Handflächen rollen.

IMCIVREE ist vor jeder Injektion zu überprüfen, und die Lösung darf nicht verwendet werden, wenn sie trüb ist oder Partikel enthält.

Wenn IMCIVREE Temperaturen von > 30 °C ausgesetzt wurde, ist es zu verwerfen und darf nicht verwendet werden.

Zur Vermeidung von Kontaminationen ist für jede Injektion stets eine neue Spritze zu verwenden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Rhythm Pharmaceuticals Netherlands B.V.

Radarweg 29,

1043NX Amsterdam, Niederlande

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/21/1564/0001

9. datum der erteilung der erstzulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 16. Juli 2021