IMMUNATE 500 I.E. - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

IMMUNATE 500 I.E./1000 I.E.

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

1 Durchstechflasche Pulver enthält:

Nach Auflösen in 5 ml (500 I.E. Packungsgröße) bzw. 10 ml (1 000 I.E. Packungsgröße) sterilisiertem Wasser für Injektionszwecke enthält das Produkt jeweils

100 I.E./ml Blutgerinnungsfak­tor VIII vom Menschen und

60 I.E./ml von-Willebrand-Faktor vom Menschen.

*) Die FVIII-Konzentration­sangabe bezieht sich auf den Internationalen Standard der

Weltgesundheit­sorganisation WHO für Faktor-VIII-Konzentrate.

) ohne Stabilisator (Albumin)

Die maximale spezifische Aktivität bei einem Verhältnis von 1:1 zwischen der Faktor-VIII-Aktivität und von-Willebrand-Faktor-Antigen beträgt 100 I.E. Faktor VIII pro mg Protein.

***) Die Ristocetin-Cofaktor-Aktivität von humanem von-Willebrand-Faktor bezieht sich auf den Internationalen Standard der Weltgesundheit­sorganisation WHO für von-Willebrand-Faktor-Konzentrat.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Eine 5 ml-Durchstechflasche (500 I.E.) enthält ca. 9,8 mg Natrium.

Eine 10 ml-Durchstechflasche (1 000 I.E.) enthält ca. 19,6 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.  darreichungsform

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

4.  klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit angeborenem oder erworbenem Faktor-VIII-Mangel (Hämophilie A, Hämophilie A mit Faktor-VIII-Inhibitor, erworbener Faktor-VIII-Mangel aufgrund einer spontanen Entwicklung von Faktor-VIII-Inhibitor).

Behandlung von Blutungen bei Patienten mit von-Willebrand-Syndrom mit Faktor-VIII-Mangel, wenn kein spezifisches bei von-Willebrand-Syndrom wirksames Plasmapräparat zur Verfügung steht.

4.2    dosierung und art der anwendung

Die Behandlung ist unter Überwachung eines Arztes einzuleiten, der auf dem Gebiet der Hämophiliebehan­dlung erfahren ist.

Dosierung bei Hämophilie A:

Dosierung und Dauer der Substitutionsthe­rapie hängen von der Schwere des Faktor-VIII-Mangels, dem Ort und Ausmaß der Blutung sowie dem klinischen Zustand des Patienten ab.

Die Anzahl der verabreichten Faktor-VIII-Einheiten ist in Internationalen Einheiten (I.E.) angegeben, die sich auf den aktuellen Standard der WHO für Faktor-VIII-Produkte beziehen. Die Faktor-VIII-Aktivität im Plasma wird entweder prozentual (relativ zu normalem Humanplasma) oder in Internationalen Einheiten (bezogen auf den internationalen Standard für Faktor-VIII-Konzentrate) ausgedrückt.

Eine Internationale Einheit (I.E.) Faktor-VIII-Aktivität entspricht der Menge an Faktor VIII in 1 ml normalem Humanplasma.

Die unten angegebene Berechnung der erforderlichen Dosis Faktor VIII beruht auf der empirischen Erkenntnis, dass 1 Internationale Einheit (I.E.) Faktor VIII pro kg Körpergewicht die Faktor-VIII-Aktivität im Plasma um ca. 2 % der normalen Aktivität erhöht.

Die erforderliche Dosis wird mit folgender Formel ermittelt:

Erforderliche Einheiten = Körpergewicht (kg) x gewünschter Faktor-VIII-Anstieg (%) x 0,5

Die Dosis und das Dosierungsintervall sollten sich immer nach der klinischen Wirksamkeit im Einzelfall richten.

Blutungen und chirurgische Eingriffe

Bei folgenden Blutungsereignissen darf die Faktor-VIII-Aktivität im entsprechenden Zeitraum nicht unter die angegebenen Plasmaspiegel sinken.

Die folgende Tabelle enthält Richtwerte für die Dosierung bei Blutungen und chirurgischen Eingriffen:

Blutung

Unter bestimmten Umständen können höhere Dosen als die hier berechneten erforderlich sein. Dies gilt insbesondere für die Anfangsdosis.

Während des Behandlungsver­laufes wird eine angemessene Bestimmung der Faktor-VIII-Plasmaspiegel angeraten, um die zu verabreichende Dosis und die Häufigkeit der Injektionen zu steuern. Besonders bei größeren chirurgischen Eingriffen ist eine genaue Überwachung der Substitutionsthe­rapie durch eine Gerinnungsanalyse (Bestimmung der Faktor-VIII-Aktivität im Plasma) unerlässlich. Einzelne Patienten können sich in ihrer Reaktion auf Faktor VIII unterscheiden, verschiedene in-vivo -Recovery-Werte erreichen und unterschiedliche Halbwertszeiten aufweisen.

Langzeitprophy­laxe

Zur Langzeitprophylaxe von Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie A werden normalerweise Dosen zwischen 20 und 40 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht in Intervallen von 2–3 Tagen gegeben. In manchen Fällen, besonders bei jüngeren Patienten, können kürzere Dosierungsabstände oder höhere Dosen erforderlich sein.

Hämophilie-Patienten mit Faktor-VIII-Inhibitoren

Die Patienten müssen auf die Bildung von Faktor-VIII-Inhibitoren überwacht werden. Falls die erwarteten Faktor-VIII-Plasmaaktivitäten nicht erreicht werden oder die Blutung mit einer angemessenen Dosis nicht beherrscht wird, muss ein Faktor-VIII-Inhibitortest durchgeführt werden. Bei einem Inhibitortiter von weniger als 10 B.E./ml kann der Inhibitor durch eine entsprechend höhere Dosierung von Blutgerinnungsfak­tor VIII vom Menschen neutralisiert werden. Bei Patienten mit hochtitrigem Inhibitor kann die Faktor-VIII-Therapie gegebenenfalls nicht effektiv sein. In diesem Fall sollen andere therapeutische Möglichkeiten in Betracht gezogen werden. Diese Therapien dürfen nur unter der Leitung von Ärzten durchgeführt werden, die mit der Behandlung von Hämophilie-Patienten vertraut sind. Siehe auch 4.4.

Von-Willebrand-Syndrom mit Faktor-VIII-Mangel

IMMUNATE ist angezeigt für die Faktor-VIII-Substitutionsthe­rapie bei Patienten mit von-Willebrand-Syndrom, deren Faktor-VIII-Aktivität reduziert ist. Die Substitutionsthe­rapie mit IMMUNATE, um Blutungen zu kontrollieren und um Blutungen im Zusammenhang mit chirurgischen Eingriffen zu verhindern, folgt denselben Richtlinien wie für Hämophilie A.

Wird ein von-Willebrand-Faktor Produkt verwendet, das Faktor VIII enthält, so sollte dem behandelnden Arzt bewusst sein, dass bei einer längerfristigen Behandlung der Faktor-VIII:C-Spiegel stark ansteigen

kann. Um einen zu hohen Faktor-VIII:C-Spiegel zu vermeiden, sollte in Betracht gezogen werden, nach einer Behandlungsdauer von 24 bis 48 Stunden die Dosis zu reduzieren und/oder die Dosisintervalle zu verlängern.

Art der Anwendung

Die Lösung herstellen, wie in Abschnitt 6.6 beschrieben, und langsam intravenös injizieren oder infundieren. Es wird empfohlen, nicht mehr als 2 ml pro Minute zu verabreichen.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegenüber einem der arzneilich wirksamen Bestandteile oder einem der sonstigen Bestandteile.

4.4

Rückverfolgbar­keit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden. Dieses Produkt unterliegt der Dokumentation­spflicht gemäß Transfusionsgesetz.

Überempfindlichke­itsreaktionen

Nach Verabreichung von Immunate können allergische Überempfindlichke­itsreaktionen auftreten. Wenn während der Verabreichung von IMMUNATE Überempfindlichke­itsreaktionen auftreten, ist die Injektion/Infusion abzubrechen und eine entsprechende medizinische Behandlung einzuleiten. Die Patienten müssen deshalb über frühe Anzeichen von Überempfindlichke­itsreaktionen aufgeklärt werden, wie z. B. Nesselsucht, generalisierte Urtikaria, Tachykardie, Schmerzen in der Brust, Atembeschwerden, Ödeme (inklusive Gesichts- und Lidödeme), Hautausschlag, Gesichtsrötung, Pruritus, niedriger Blutdruck sowie Anaphylaxie bis hin zum anaphylaktischen Schock. Die aktuellen medizinischen Richtlinien zur Schocktherapie sind zu beachten.

Inhibitoren

Patienten mit Hämophilie A

Die Bildung neutralisierender Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor VIII ist eine bekannte Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A. Diese Inhibitoren sind stets gegen die prokoagulatorische Aktivität von Faktor VIII gerichtete IgG-Immunglobuline, die in Bethesda-Einheiten (B.E.) pro ml Plasma mittels eines modifizierten Assays quantifiziert werden. Das Risiko, Inhibitoren zu entwickeln, korreliert mit dem Schweregrad der Erkrankung sowie der Exposition gegenüber dem Faktor VIII, wobei dieses Risiko innerhalb der ersten 50 Expositionstage am größten ist, aber während des gesamten Lebens bestehen bleibt, auch wenn es nur gelegentlich auftritt.

Die klinische Relevanz der Inhibitorentwic­klung ist abhängig vom Titer des Inhibitors, wobei niedrigtitrige Inhibitoren, die nur vorübergehend vorhanden sind oder dauerhaft niedrigtitrig bleiben, ein geringeres Risiko eines ungenügenden klinischen Ansprechens aufweisen als solche mit hohem Titer.

Ganz allgemein sollten alle Patienten, die mit Blutgerinnungsfak­tor VIII behandelt wurden, sorgfältig mittels klinischer Befunde und mit geeigneten Labortests hinsichtlich der Entwicklung von Inhibitoren überwacht werden. Wenn der erwartete Faktor-VIII-Spiegel nicht erreicht wird oder die Blutung nicht durch die Verabreichung einer geeigneten Dosis gestillt werden kann, sollte der Patient auf Faktor-VIII-Hemmkörper hin untersucht werden. Bei Patienten mit hohen Inhibitorspiegeln kann die Faktor-VIII-Therapie unwirksam sein und es müssen andere Therapiemöglichke­iten in Betracht gezogen werden. Die Behandlung solcher Patienten sollte durch Ärzte erfolgen, die Erfahrung mit Hämophilie und mit Inhibitoren gegen Faktor VIII haben.

Patienten mit von-Willebrand-Erkrankung

Patienten mit von-Willebrand-Syndrom, besonders solche mit Typ 3, können neutralisierende Antikörper

(Inhibitoren), gegen den von-Willebrand-Faktor entwickeln. Wenn der erwartete Anstieg der von-Willebrand-Ristocetin-Cofaktor-Aktivität im Plasma nicht erreicht wird, oder wenn Blutungen nicht mit einer entsprechenden Dosis beherrscht werden können, sollten geeignete Tests auf die Anwesenheit von von-Willebrand-Inhibitoren durchgeführt werden. Es besteht die Möglichkeit, dass bei Patienten mit hohen Inhibitortitern die von-Willebrand-Therapie nicht effektiv ist und andere therapeutische Möglichkeiten in Betracht gezogen werden sollten. Die Behandlung solcher Patienten sollte unter der Leitung von Ärzten durchgeführt werden, die mit der Behandlung von Patienten mit Gerinnungsstörungen vertraut sind.

Diese Antikörper können auch eine Anaphylaxie auslösen. Patienten, bei denen es zu einer anaphylaktischen Reaktion kommt, sollten daher auf Inhibitoren gegen den von-Willebrand-Faktor untersucht werden.

Hämolyse

IMMUNATE enthält Blutgruppen-Isoagglutinine (anti-A und anti-B). Bei Patienten mit den Blutgruppen A, B oder AB kann es nach wiederholter Anwendung in kurzen Abständen oder nach der Anwendung sehr hoher Dosen zu einer Hämolyse kommen. Sehr hohe Dosen innerhalb kurzer Zeit werden möglicherweise im Rahmen einer Immuntoleranzthe­rapie zur Behandlung einer Hämophilie A mit Faktor-VIII-Inhibitor eingesetzt.

Thrombotische Ereignisse

Bei der Behandlung von Patienten mit von-Willebrand-Syndrom besteht ein Risiko hinsichtlich des Auftretens thrombotischer Ereignisse, besonders bei Vorliegen von bekannten klinischen oder labortechnisch belegten Risikofaktoren. Deshalb müssen Risikopatienten auf frühe Zeichen von Thrombosen hin überwacht werden. Eine Prophylaxe gegenüber Thromboembolien sollte gemäß den aktuellen Empfehlungen durchgeführt werden. Bei Patienten, die mit einem von-Willebrand-Faktor Produkt behandelt werden, das Faktor VIII enthält, kann der Faktor-VIII:C-Spiegel stark ansteigen. Es sollte daher unbedingt der Faktor-VIII:C-Plasmaspiegel überwacht werden, um eine dauerhafte Erhöhung zu vermeiden, da dies mit einem erhöhten Risiko für thrombotische Ereignisse einhergeht.

Bei Patienten, bei denen in der Vergangenheit bereits venöse Thromboembolien aufgetreten sind, wurde ein endogener hoher Faktor-VIII-Spiegel mit einem erhöhten Risiko für spätere thrombotische Ereignisse in Verbindung gebracht.

Kinder

Das Produkt ist bei Kindern unter sechs Jahren, die noch nicht häufig mit Faktor-VIII-Produkten behandelt wurden, mit besonderer Vorsicht anzuwenden, da systematische klinische Untersuchungen an Kindern nicht durchgeführt wurden.

Virussicherheit

Standardmaßnahmen zur Vorbeugung von Infektionen, die sich durch den Einsatz von Arzneimitteln ergeben, die aus Blut oder Blutplasma hergestellt sind, schließen die Auswahl der Spender und das Screening der einzelnen Blutspenden und Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker sowie effektive Schritte zur Inaktivierung/E­liminierung von Viren im Herstellungsver­fahren ein. Dennoch kann bei der Verabreichung von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder Blutplasma die Möglichkeit der Übertragung von Krankheitserregern nicht völlig ausgeschlossen werden. Dasselbe gilt auch für bislang unbekannte oder neu aufgetretene Viren und andere Pathogene.

Die durchgeführten Maßnahmen werden als wirksam erachtet gegen umhüllte Viren wie HIV, HBV und HCV sowie gegen das nicht-umhüllte Hepatitis A-Virus (HAV) betrachtet. Gegen nicht-umhüllte Viren wie das Parvovirus B19 können diese Maßnahmen möglicherweise nur begrenzt wirksam sein.

Parvovirus B19-Infektionen können schwerwiegende Folgen für Schwangere haben (Infektion des Fötus) und bei Menschen, die an einem Immundefekt oder einem erhöhten Erythrozytenabbau (z. B. bei Sichelzell- oder hämolytischer Anämie) leiden, zu schwerwiegenden Erkrankungen führen.

Für Patienten, die regelmäßig/oder wiederholt aus Blutplasma hergestellte Faktor-VIII-Konzentrate/von-Willebrand-Faktoren-Konzentrate, wie IMMUNATE erhalten, sollte ein geeigneter Impfschutz (Hepatitis A und B) in Betracht gezogen werden.

Natrium

500 I.E.

Dieses Arzneimittel enthält 9,8 mg Natrium pro 5 ml-Durchstechflasche, entsprechend 0,5 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g mit der Nahrung.

1 000 I.E.

Dieses Arzneimittel enthält 19,6 mg Natrium pro 10 ml-Durchstechflasche, entsprechend 1 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g mit der Nahrung.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Derzeit sind keine pharmakologischen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln bekannt.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Reproduktionsto­xikologische Studien an Labortieren wurden mit Faktor VIII nicht durchgeführt.

Aufgrund des seltenen Auftretens von Hämophilie A bei Frauen liegen keine gesicherten Daten über die Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit vor. Daher sollte IMMUNATE bei schwangeren oder stillenden Frauen nur angewendet werden, wenn dies unbedingt erforderlich ist.

Informationen zu Parvovirus B19-Infektionen, siehe Abschnitt 4.4 „Virussicherheit“.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es sind keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen bekannt.

4.8    nebenwirkungen

Die unerwünschten Effekte sind in den beigefügten Listen aufgeführt, sortiert nach Berichten aus klinischen Prüfungen und Spontanmeldungen von nicht-S/D-behandeltem IMMUNATE. Die Häufigkeit wurde nach den folgenden Kriterien angegeben:

Sehr häufig: (≥1/10), häufig: (≥1/100, <1/10), gelegentlich: (≥1/1 000, <1/100), selten: (≥1/10 000,

<1/1 000), sehr selten: (<1/10 000) und nicht bekannt: (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Klinische Prüfungen :

Die Häufigkeit ist für alle unten genannten Nebenwirkungen „gelegentlich“.

(≥1/1 000, <1/100)

Erkrankungen des Immunsystems

Allergische Reaktionen

Anwendungsbeo­bachtungen:

Die Häufigkeit für alle unten genannten Nebenwirkungen ist „nicht bekannt“.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor VIII

Erkrankungen des Immunsystems

Angioödem

Generalisierte Urtikaria

Nesselsucht

Psychiatrische Erkrankungen

Unruhe

Erkrankungen des Nervensystems

Parästhesie (prickelndes Gefühl)

Benommenheit

Kopfschmerzen

Augenerkrankungen

Lidödeme

Herzerkrankungen

Beschleunigter Herzschlag (Tachykardie)

Herzrasen

Gefäßerkrankungen

Rötung

Hypotonie

Blässe

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Atembeschwerden

Husten

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Übelkeit

Erbrechen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Nesselsucht

Hautausschlag (erythematös oder papulös)

Juckreiz

Erythem

Hyperhidrose

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen

Myalgie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Brennen und Stechen an der Infusionsstelle

Schüttelfrost

Teilnahmslosigkeit

Schmerzen in der Brust

Engegefühl in der Brust

Ödeme (inklusive Gesicht und periphere Ödeme)

Fieber

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Hämolysen bei Patienten mit den Blutgruppen A, B oder AB; Faktor-VIII-Inhibition: gelegentlich (PTPs), sehr häufig (PUPs)

*Die Häufigkeit basiert auf Studien mit allen FVIII-Produkten, wozu auch Patienten mit schwerer Hämophilie A gehörten. PTPs = vorbehandelte Patienten, PUPs = zuvor unbehandelte Patienten

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Vermindertes therapeutisches Ansprechen

In einer klinischen Studie mit S/D-behandeltem IMMUNATE bei 31 Patienten mit Hämophilie A wurde über eine (1) nicht schwerwiegende Nebenwirkung berichtet (leichter Schmerz an der Infusionsstelle).

Überempfindlichkeit oder allergische Reaktionen (wie z.B. Angioödem, Brennen und Stechen an der Injektionsstelle, Schüttelfrost, Hitzegefühl, generalisierte Urtikaria, Erythem, Pruritus, Hautausschlag, Kopfschmerzen, Nesselsucht, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, nervöse Unruhe, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Dyspnoe, Kribbeln, Erbrechen, Stridor) wurden selten bei Patienten beobachtet, in Einzelfällen bis zur Ausbildung eines anaphylaktischen Schocks.

In seltenen Fällen wurde ein Anstieg der Körpertemperatur beobachtet.

Bei Patienten mit Hämophilie A, die mit Faktor VIII, einschließlich S/D-behandeltem IMMUNATE behandelt werden, können sich neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) entwickeln (siehe Abschnitt 5.1). Bei Auftreten solcher Inhibitoren wird sich dieser Zustand in einer unzureichenden klinischen Wirksamkeit manifestieren. In diesem Fall wird empfohlen, Kontakt mit einem auf Hämophilie spezialisierten Zentrum aufzunehmen.

Bei der Behandlung von Patienten mit von-Willebrand-Syndrom besteht ein Risiko hinsichtlich des Auftretens thrombotischer Ereignisse, besonders bei Vorliegen von bekannten klinischen oder labortechnisch belegten Risikofaktoren. Siehe Abschnitt 4.4.

Patienten mit von-Willebrand-Syndrom, besonders solche mit Typ 3, können neutralisierende Antikörper (Inhibitoren), gegen den von-Willebrand-Faktor entwickeln. Siehe Abschnitt 4.4.

Informationen zur Virussicherheit, siehe Abschnitt 4.4.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel, Paul-Ehrlich-Institut, Paul-Ehrlich-Str. 51–59, 63225 Langen, Tel: +49 6103 77 0, Fax: +49 6103 77 1234, Website: , anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Es sind keine Symptome der Überdosierung mit Blutgerinnungsfak­tor VIII vom Menschen bekannt.

Es besteht ein Risiko für thrombotische Ereignisse. Siehe Abschnitt 4.4.

Bei Patienten mit den Blutgruppen A, B oder AB besteht ein Hämolyse-Risiko. Siehe Abschnitt 4.4.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antihämorrhagika, Blutgerinnungsfak­toren: von-Willebrand-Faktor human und Gerinnungsfaktor VIII in Kombination.

ATC-Code: B02BD06

Der Faktor VIII/von-Willebrand-Faktor-Komplex besteht aus zwei Molekülen (FVIII und vWF) mit unterschiedlichen physiologischen Funktionen.

Aktivierter Faktor VIII wirkt als Cofaktor für den aktivierten Faktor IX und beschleunigt die Umwandlung von Faktor X zu aktiviertem Faktor X. Der aktivierte Faktor X wandelt Prothrombin in Thrombin um. Thrombin setzt dann Fibrin aus Fibrinogen frei, und ein Blutgerinnsel kann sich bilden. Hämophilie A ist eine geschlechtsge­bundene erbliche Störung der Blutgerinnung aufgrund erniedrigter Faktor-VIII:C-Spiegel, die entweder spontan oder in Folge unfallbedingter oder chirurgischer Traumata zu starken Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen führt. Die Faktor-VIII-Plasmaspiegel werden durch die Substitutionsthe­rapie erhöht, wodurch eine vorübergehende Korrektur des Faktor-VIII-Mangels und der Blutungsneigung erzielt wird.

Zu beachten ist, dass die annualisierte Blutungsrate (ABR) zwischen verschiedenen Faktorkonzentraten und verschiedenen klinischen Studien nicht vergleichbar ist.

Zusätzlich zu seiner Aufgabe als FVIII-schützendes Protein vermittelt vWF die Thrombozytenad­häsion an Gefäßverletzungen, spielt eine Rolle bei der Thrombozytenag­gregation und ist unverzichtbar für die Substitutionsthe­rapie bei Patienten mit von-Willebrand-Syndrom.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Eine pharmakokinetische Studie mit 18 Patienten zeigte nach vollständiger Analyse die unten beschriebenen Ergebnisse.

Die folgende Tabelle beschreibt die pharmakokinetischen Eigenschaften des Blutgerinnungsfak­tor VIII:

a AUC0–48h = Fläche unter der Plasmakonzentra­tions-Zeitkurve vom Zeitpunkt 0 bis 48 Stunden; b AUC0-∝ = Fläche unter der Plasmakonzentra­tions-Zeitkurve vom Zeitpunkt 0 bis unendlich; c Cmax = Maximale Plasmakonzentra­tion; d Tmax = Minimale Zeit um Cmax zu erreichen; e Vss = Verteilungsvolumen im “steady state”

In einem Teil der Hämophilie A Patienten wurden die pharmakokinetischen Eigenschaften der von-Willebrand-Komponente des Faktor-VIII-von-Willebrand-Komplex untersucht.

Die folgende Tabelle beschreibt die pharmakokinetischen Eigenschaften des vWF:RCo:

Die folgende Tabelle beschreibt die pharmakokinetischen Eigenschaften des vWF:Ag:

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Der in IMMUNATE enthaltene Blutgerinnungsfak­tor VIII vom Menschen ist ein normaler Bestandteil von menschlichem Plasma und verhält sich wie körpereigener Faktor VIII.

Die einmalige Verabreichung der mehrfachen für den Menschen empfohlenen Dosis pro Kilogramm Körpergewicht gab keine Hinweise auf toxische Auswirkungen auf die Labortiere.

Tierversuche mit wiederholten Gaben sind aufgrund der Wechselwirkung durch die sich bildenden Antikörper auf Fremdprotein nicht sinnvoll durchführbar.

Die bislang vorliegenden klinischen Erfahrungen geben keinen Hinweis auf kanzerogene und mutagene Wirkungen.

Toxikologische Untersuchungen mit den Solvent/Detergent-Substanzen gaben bei Labortieren keine Hinweise auf ein erhöhtes pharmakologisch-toxikologisches Potential.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Pulver

Albumin, Glycin, Lysinhydrochlorid, Natriumchlorid, Natriumcitrat, Calciumchlorid

Lösungsmittel

Sterilisiertes Wasser für Injektionszwecke

6.2    inkompatibilitäten

Wie alle Gerinnungsfaktor-Konzentrate darf auch IMMUNATE vor der Verabreichung nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, da dies die Wirksamkeit und Sicherheit des Produktes beeinträchtigen könnte. Es ist ratsam, einen gemeinsamen Venenzugang vor und nach der Infusion von IMMUNATE mit isotonischer Kochsalzlösung zu spülen.

Da ein Ausbleiben des Behandlungserfolges als Folge einer Adsorption von Blutgerinnungsfak­tor VIII vom Menschen an der inneren Oberfläche einiger Infusionsbestecke auftreten kann, sollte nur das beigepackte Infusionsset verwendet werden.

6.3    dauer der haltbarkeit

2 Jahre

IMMUNATE nach dem auf der Verpackung angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden.

Die chemische und physikalische Stabilität von gelöstem IMMUNATE während der Anwendung wurde über 3 Stunden bei Raumtemperatur nachgewiesen. Unter mikrobiologischen Gesichtspunkten ist das Produkt unmittelbar zu verwenden, es sei denn, durch das Auflösungsverfahren ist eine mikrobielle Kontamination ausgeschlossen. Wird es nicht sofort verwendet, liegen die Lagerungsdauer und die Lagerungsbedin­gungen während der Anwendung im Verantwortungsbe­reich des Anwenders. Wenn das Produkt einmal aufgelöst wurde, auf keinen Fall wieder in den Kühlschrank zurückstellen.

6.4  besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

IMMUNATE im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Nicht einfrieren.

In der Originalpackung aufbewahren, um das Produkt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5    art und inhalt des behältnisses

IMMUNATE ist in folgenden Größen erhältlich: 500 I.E. und 1 000 I.E., aufzulösen in 5 ml (500 I.E.) bzw. 10 ml (1 000 I.E.) sterilisiertem Wasser für Injektionszwecke. Sowohl Pulver als auch Lösungsmittel sind in Einzeldosis-Glasfläschchen mit Gummi-Schutzkappe abgefüllt. Jede Packung enthält auch ein Set zum Auflösen und Verabreichen.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

IMMUNATE erst unmittelbar vor der Verabreichung auflösen. Die fertige Lösung sofort verwenden (sie enthält keine Konservierungsmit­tel).

Lösungen, die trüb oder verfärbt sind oder Ablagerungen aufweisen, nicht verwenden.

Auflösen des Pulvers (auf aseptische Arbeitsweise achten!):

1. Die ungeöffnete Lösungsmittel­flasche auf Raumtemperatur bringen (max. 37 °C).

2. Die Schutzkappen von den Flaschen mit Pulver und Lösungsmittel entfernen (Abb. A) und die Gummistopfen beider Flaschen desinfizieren.

3. Transferset mit der gewellten Seite auf die Lösungsmittel­flasche aufsetzen und eindrücken (Abb. B

4. Schutzkappe von der anderen Seite des Transfersets abziehen. Freies Kanülen-Ende nicht berühren!

5. Transferset mit aufgesetzter Wasserflasche von oben in die Flasche mit Pulver einstechen (Abb. C). Durch das in der Flasche mit Pulver bestehende Vakuum wird das Lösungsmittel angesaugt.

6. Nach etwa einer Minute Lösungsmittel­flasche samt Transferset von der Konzentratflasche abziehen (Abb. D). Da sich das Präparat rasch löst, die Konzentratflasche, wenn überhaupt, nur vorsichtig schwenken. DEN INHALT DER KONZENTRATFLASCHE NICHT SCHÜTTELN! DIE

KONZENTRATFLASCHE ERST UNMITTELBAR VOR DER ENTNAHME DES INHALTS UMDREHEN.

7. Parenterale Arzneimittelpro­dukte nach dem Auflösen und vor der Verabreichung stets visuell auf Partikel und Verfärbung überprüfen. Gelegentlich können jedoch wenige kleine Partikel sichtbar sein, auch wenn das Auflösen strikt nach Anleitung durchgeführt wurde. Das mitgelieferte Filterset entfernt diese Partikel, ohne die auf der Packung angegebene Konzentration des arzneilich wirksamen Bestandteils zu verringern.

Anwendung (auf aseptische Arbeitsweise achten!):

1. Um zu verhindern, dass vom Stopfen ausgestochene Gummipartikel verabreicht werden (Gefahr von Mikroembolien) ist zur Entnahme des gelösten Präparats das beigepackte Filterset zu benutzen. Filterset auf die beigepackte Einmalspritze setzen und in den Gummistopfen einstechen (Abb. E).

2. Durch zwischenzeitliches Abziehen der Spritze vom Filterset wird die Konzentratflasche belüftet, wodurch eventuell entstandener Schaum zusammenfällt. Daraufhin die Injektionslösung durch das Filterset in die Spritze aufziehen (Abb. F).

3. Anschließend Spritze vom Filterset abziehen und die Lösung mit Hilfe des mitgelieferten

Infusionssets (oder der mitgelieferten Einmalkanüle) langsam intravenös applizieren (maximale Injektionsrate: 2 ml pro Minute).

Abb.A Abb.B Abb.C Abb.D Abb.E

Abb.F

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

Takeda GmbH

Byk-Gulden-Straße 2

78467 Konstanz

E-Mail:

Telefon: +49 (0) 800 8253325

Telefax: +49 (0) 800 8253329

8.    zulassungsnummern

3854.02.00

3854.03.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Zulassung: 20. Oktober 1983

Datum der Verlängerung der Zulassung: 20. Oktober 2003

10.    stand der information

Mai 2024

11.    SONSTIGE HINWEISE

Herkunftsländer der zur Produktion verwendeten Plasmen

Deutschland, Estland, Finnland, Italien, Kanada, Lettland, Litauen, Norwegen, Österreich, Polen, Portugal, Schweden, Schweiz, Slowakei, Spanien, Tschechische Republik, Ungarn, Vereinigte Staaten von Amerika