Ipratropiumbromid/Salbutamol Neutec 0,5 mg/2,5 mg Lösung für einen Vernebler - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Ipratropiumbro­mid/Salbutamol Neutec 0,5 mg/2,5 mg Lösung für einen Vernebler

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Jedes 2,5-ml-Einzeldosisbehältnis enthält 0,5 mg Ipratropiumbro­mid (als

Ipratropiumbro­midmonohydrat) und 2,5 mg Salbutamol (als Salbutamolsulfat), was 0,2 mg Ipratropiumbromid und 1 mg Salbutamol pro 1 ml entspricht.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Lösung für einen Vernebler.

Eine klare, farblose oder fast farblose Lösung.

4.

4.1     anwendungsgebiete

Ipratropiumbro­mid/Salbutamol Neutec wird zur symptomatischen Behandlung von

Bronchospasmen bei Erwachsenen und Jugendlichen über 12 Jahren mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung eingesetzt, die sowohl mit Ipratropiumbromid als auch mit Salbutamol behandelt werden müssen.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosis für Erwachsene (einschließlich älterer Patienten) und Jugendliche über 12 Jahre:

1 Einzeldosis­behältnis, drei- bis viermal täglich über einen Vernebler inhaliert.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit Leber- oder Nierenfunktion­sbeeinträchti­gung

Ipratropiumbro­mid/Salbutamol wurde bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz nicht untersucht und muss daher bei diesen Patientengruppen mit Vorsicht angewendet werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ipratropiumbro­mid/Salbutamol bei Kindern unter 12 Jahren ist nicht erwiesen, daher ist Ipratropium/Sal­butamol Neutec nicht zur Anwendung bei dieser Patientengruppe vorgesehen.

Wenn höhere als die empfohlenen Dosierungen erforderlich sind, um eine zufriedenstellende Wirkung zu erzielen, muss die Gesamttherapie des Patienten von einem Arzt beurteilt werden.

Art der Anwendung

Zur Inhalation.

Die Anwendung von Ipratropium/Sal­butamol Neutec erfolgt in fünf einfachen Schritten, die im Folgenden beschrieben werden:

1. Der Vernebler wird gemäß den Anweisungen des Herstellers für den Gebrauch vorbereitet.

2. Der Beutel wird geöffnet und ein Einzeldosisbehältnis wird vom Streifen getrennt.

3. Der Deckel der Ampulle wird entfernt.

4. Der Inhalt der Ampulle wird in die Verneblerkammer gefüllt.

5. Der Patient inhaliert die vernebelte Lösung mit ruhigen und gleichmäßigen Atemzügen durch das Mundstück/die Verneblermaske.

Ipratropium/Sal­butamol Neutec kann mit einem geeigneten Vernebler, z. B. einem Düsenvernebler, angewendet werden, nachdem die Einzeldosis-Ampulle geöffnet und ihr Inhalt in die Verneblerkammer eingefüllt wurde. Die Anwendungsmöglichke­iten der Verneblerlösung sind nicht nur auf die genannten Beispiele beschränkt, sondern können auch auf Basis der Erfahrung des klinischen Fachpersonals erfolgen. Für eine ausführliche Anleitung zur Verwendung des Verneblers sind die Patienten anzuweisen, vor Beginn der Inhalation die Gebrauchsanweisung des jeweiligen Geräts sorgfältig zu lesen.

Die Wirkstofffrei­setzung wurde in vitro mit einem Düsenvernebler geprüft:

In den In-vitro -Studien wurden der PARI LC Plus Vernebler verwendet.

Es liegen keine Informationen vor, was die pulmonale Inhalation und die resultierenden

Depositionsmuster bei Verwendung verschiedener, nicht untersuchter Verneblersysteme anbelangt.

Die Verwendung eines alternativen, nicht geprüften Verneblersystems, kann die pulmonale Deposition des Wirkstoffs verändern, was wiederum zu einer Veränderung der Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels führen kann, so dass eine Dosisanpassung erforderlich werden kann.

Da Ipratropium/Sal­butamol Neutec durch Inhalation in die Lungen gelangt, ist es wichtig, dass der Patient angewiesen wird, das Produkt durch das Mundstück des Verneblers mit ruhigen und gleichmäßigen Atemzügen zu inhalieren (siehe Abschnitt 4.4).

Die Behandlung muss unter ärztlicher Aufsicht eingeleitet und durchgeführt werden, z. B. in einem Krankenhaus. Die Behandlung zu Hause kann in Ausnahmefällen für erfahrene Patienten nach Rücksprache mit einem Arzt vorgeschlagen werden, sofern eine angemessene Behandlung mit einem Pulver- oder Sprühinhalator nicht möglich ist.

Da Einzeldosisbehältnis­se keine Konservierungsmit­tel enthalten, ist es wichtig, dass der Inhalt unmittelbar nach dem Öffnen angewendet wird, und dass für jede Anwendung ein frisches Behältnis verwendet wird, um eine mikrobielle Kontamination zu vermeiden. Teilweise benutzte, offene oder beschädigte Einzeldosisbehältnis­se müssen verworfen werden.

4.3     gegenanzeigen

Ipratropium/Sal­butamol Neutec ist kontraindiziert bei:

– Patienten mit hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie.

– Patienten mit Tachyarrhythmie.

– Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegen Ipratropiumbromid,

Salbutamolsulfat, Atropin oder seine Derivate oder gegen einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Dysspnoe

Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass sie bei akuter oder sich rasch verschlimmernder Dyspnoe (Atemnot) oder bei nachlassendem Ansprechen auf die Behandlung unverzüglich einen Arzt oder das nächstgelegene Krankenhaus aufsuchen müssen. Dies könnte ein Anzeichen für eine Verschlechterung der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung des Patienten sein, so dass eine andere Behandlung notwendig sein könnte.

Überempfindlichke­it

Nach der Anwendung von Ipratropiumbro­mid/Salbutamol können sofortige Überempfindlichke­itsreaktionen auftreten, die sich in seltenen Fällen von Urtikaria, Angioödem, Hautausschlag, Bronchospasmus und oropharyngealem Ödem zeigen können.

Paradoxer Bronchospasmus

Wie bei anderen inhalativen Arzneimitteln kann Ipratropiumbro­mid/Salbutamol paradoxe Bronchospasmen auslösen, die lebensbedrohlich sein können. Wenn ein paradoxer Bronchospasmus auftritt, muss Ipratropiumbro­mid/Salbutamol sofort abgesetzt werden, der Patient muss untersucht werden und eine Ersatzbehandlung erhalten.

Augenprobleme

Es wurde über Augenprobleme (d. h. Mydriasis, verschwommenes Sehen, erhöhter intraokulärer Druck, Engwinkelglaukom und Augenschmerzen) berichtet, wenn ein Ipratropiumbromid-Aerosol allein oder in Kombination mit einem Beta-2-Agonisten mit den Augen in Berührung gekommen ist.

Augenschmerzen oder -beschwerden, verschwommenes Sehen, Lichthöfe oder farbige Flecken zusammen mit roten Augen aufgrund einer Kongestion der Bindehaut oder einem Hornhaut-Ödem können Anzeichen eines akuten Engwinkelglaukoms sein. Wenn eine beliebige Kombination dieser Symptome auftritt, sollte eine Behandlung mit miotisch wirkenden Augentropfen eingeleitet werden, und der Patient muss unverzüglich einen Facharzt aufsuchen.

Die Patienten müssen in der korrekten Anwendung von Ipratropiumbro­mid/Salbutamol unterwiesen werden und darauf hingewiesen werden, dass die Lösung oder der Nebel nicht in die Augen gelangen darf. Dies ist besonders wichtig bei Patienten, die für ein Glaukom prädisponiert sein können. Diese Patienten müssen ausdrücklich gewarnt werden, ihre Augen zu schützen.

Um ein versehentliches Einbringen dieses Arzneimittels in das Auge zu vermeiden, muss die vernebelte Ipratropiumbro­mid/Salbutamol-Lösung zur Inhalation mit Hilfe eines Mundstücks inhaliert werden. Wenn ein solches nicht verfügbar ist und stattdessen eine Verneblermaske verwendet werden sollte, so muss diese dem Patienten passen.

Systemische Wirkungen

Bei den folgenden Erkrankungen darf Ipratropiumbro­mid/Salbutamol nur nach sorgfältiger NutzenRisiko-Abwägung eingesetzt werden: kürzlich erlittener Myokardinfarkt und/oder schwere organische Herz- oder Gefäßerkrankungen, Phäochromozytom, Prostatahyper­trophie, Blasenhalsobstruk­tion, Hyperthyreose, Risiko für Engwinkelglaukom, Darmobstruktion oder unzureichend eingestellter Diabetes mellitus.

Bei der Behandlung von Diabetikern wird wegen des erhöhten Risikos einer Hyperglykämie eine anfängliche Blutzuckerkontrolle empfohlen.

Laktatazidose

Im Zusammenhang mit hohen therapeutischen Dosen von intravenösen und vernebelten kurzwirksamen Beta-2-Agonisten wurde über Laktatazidose berichtet, hauptsächlich bei Patienten, die wegen einer akuten Exazerbation von Bronchospasmen bei schwerem Asthma oder chronisch obstruktiver Lungenerkrankung behandelt wurden (siehe Abschnitte 4.8 und 4.9). Ein Anstieg des Laktatspiegels kann zu Dyspnoe und kompensatorischer Hyperventilation führen, was als Zeichen eines Versagens der Asthmabehandlung fehlinterpretiert werden und zu einer unangemessenen Intensivierung der Behandlung mit kurzwirksamen Beta-2-Agonisten führen könnte. Es wird daher in diesem Zusammenhang empfohlen, die Patienten hinsichtlich eines erhöhten Laktatspiegels im Serum und einer daraus resultierenden metabolischen Azidose zu überwachen.

Wirkungen auf das kardiovaskuläre System

Unter der Gabe von Sympathomimetika, einschließlich Ipratropiumbro­mid/Salbutamol, können Wirkungen auf das kardiovaskuläre System auftreten. Post-Marketing -Daten und Literaturpubli­kationen legen nahe, dass in Verbindung mit der Verabreichung von Salbutamol in seltenen Fällen eine Myokardischämie auftreten kann. Patienten mit vorher bestehender schwerer Herzerkrankung (z. B. ischämischer Herzkrankheit, Arrhythmie oder schwerer Herzinsuffizienz), die mit Salbutamol behandelt werden, müssen darauf hingewiesen werden, ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie Schmerzen in der Brustgegend verspüren oder sonstige Symptome einer Verschlechterung ihrer Herzerkrankung bei sich feststellen. Bei der Bewertung von Symptomen wie z. B. Dyspnoe oder Schmerzen im Brustkorb, ist besondere Aufmerksamkeit geboten, da sie sowohl respiratorischen als auch kardiologischen Ursprungs sein können.

Hypokaliämie

Die Behandlung mit Beta-2-Agonisten kann zu einer potenziell schwerwiegenden Hypokaliämie führen, die vor allem bei gleichzeitiger Hypoxie schwerwiegend sein kann (siehe Abschnitt 4.5). Zudem kann eine Hypoxie die Auswirkungen einer Hypokaliämie auf den Herzrhythmus verstärken (insbesondere bei Patienten, die Digoxin erhalten). Es wird empfohlen, in solchen Fällen den Kaliumspiegel im Serum zu überwachen.

Gastrointestinale Motilitätsstörun­gen

Patienten mit zystischer Fibrose können anfälliger für gastrointestinale Motilitätsstörungen sein, weshalb Ipratropiumbromid wie auch andere Anticholinergika bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden muss.

Karies

Bei Auftreten von Mundtrockenheit ist es wichtig, wegen des erhöhten Kariesrisikos auf eine gute Mundhygiene zu achten.

Beeinträchtigung von Labortests oder anderen diagnostischen Maßnahmen

Die Anwendung von Ipratropiumbro­mid/Salbutamol kann bei Untersuchungen auf nichttherapeu­tischen Substanzmissbrauch aufgrund von Salbutamol zu positiven Testergebnissen führen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Die längerfristige Anwendung von Ipratropiumbro­mid/Salbutamol mit anderen Anticholinergika ist nicht untersucht worden. Daher wird die längerfristige Anwendung dieser Kombination von Ipratropiumbro­mid/Salbutamol mit anderen Anticholinergika nicht empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroiden (z. B. Prednisolon), Beta-2-Agonisten (z. B. Fenoterol), Anticholinergika (z. B. Tiotropium) und Xanthinderivaten (z. B. Theophyllin oder Aminophyllin) kann die Wirkung von Ipratropiumbro­mid/Salbutamol auf die Atemwegsfunktion verstärken und den Schweregrad von Nebenwirkungen erhöhen.

Die Behandlung mit Ipratropiumbro­mid/Salbutamol kann zu einer Hypokaliämie führen (siehe Abschnitt 4.4). Diese Wirkung kann durch die gleichzeitige Behandlung mit Xanthinen, Steroiden und Diuretika noch verstärkt werden. Dies ist bei der Behandlung von Patienten mit schwerer Atemwegsobstruktion besonders zu berücksichtigen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Betablockern, wie z. B. Propranolol, kann es zu einer potenziell schwerwiegenden Verringerung der bronchodilata­torischen Wirkung kommen.

Beta-2-adrenerge Agonisten müssen bei Patienten, die mit Monoaminoxidase-Hemmern (z. B. Phenelzin) oder trizyklischen Antidepressiva (z. B. Amitriptylin) behandelt werden, mit Vorsicht angewendet werden, da die Wirkung der Beta-2-adrenergen Agonisten verstärkt werden kann.

Die Inhalation von halogenierten Kohlenwasserstoffen wie Halothan, Trichlorethylen und Enfluran im Rahmen der Anästhesie kann die Empfindlichkeit gegenüber den kardiovaskulären Wirkungen von Beta-2-Agonisten erhöhen.

4.6     fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine, oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Ipratropiumbromid und Salbutamol bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Auswirkungen auf die Reproduktionsto­xizität (siehe Abschnitt 5.3). Ipratropiumbro­mid/Salbutamol sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt die möglichen Risiken für den Fötus. Am Ende der Schwangerschaft muss die hemmende Wirkung von Ipratropiumbro­mid/Salbutamol auf die Uteruskontraktion berücksichtigt werden.

Stillzeit

Es gibt keine ausreichenden Informationen darüber, ob Ipratropiumbromid und Salbutamol in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Bei der Verschreibung an stillende Mütter ist Vorsicht geboten.

Es muss entschieden werden, ob das Stillen eingestellt, die Behandlung mit Ipratropiumbro­mid/Salbutamol unterbrochen oder ganz auf die Behandlung verzichtet wird. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Es liegen keine Informationen über die Auswirkungen von Salbutamol und Ipratropiumbromid auf die menschliche Fertilität vor, weder für die Kombination der beiden Wirkstoffe noch für jeden Wirkstoff für sich genommen. In präklinischen Studien wurden keine negativen Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von

Es wurden keine Studien über den Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die Patienten müssen jedoch darauf hingewiesen werden, dass während der Behandlung mit Ipratropiumbro­mid/Salbutamol Nebenwirkungen wie Schwindel, Akkommodation­sstörungen, Mydriasis und verschwommenes Sehen auftreten können. Wenn bei Patienten die oben genannten Nebenwirkungen auftreten, müssen sie potenziell gefährliche Tätigkeiten wie das Führen von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen vermeiden.

4.8    nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Viele der aufgeführten Nebenwirkungen lassen sich auf die anticholinergen und beta-2-sympathomimetischen Eigenschaften des Arzneimittels zurückführen. Wie bei jeder Inhalationsthe­rapie, können auch bei Ipratropiumbro­mid/Salbutamol Symptome einer lokalen Reizung auftreten. Nebenwirkungen wurden anhand von Daten aus klinischen Studien und der Pharmakovigilanz in der Post-Marketing- Phase dieses Arzneimittels ermittelt.

Die in klinischen Studien am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen waren Kopfschmerz, Rachenreizung, Husten, trockener Mund, gastrointestinale Motilitätsstörungen (einschließlich Obstipation, Diarrhoe und Erbrechen), Übelkeit und Schwindelgefühl.

In der folgenden Tabelle sind die Nebenwirkungen auf Grundlage der MedDRA-Systemorganklassen und der Häufigkeiten aufgeführt.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website:anzuzeigen.

4.9     überdosierung

Akute Auswirkungen einer Überdosierung mit Ipratropiumbromid (z. B. trockener Mund, Akkommodation­sstörungen beim Sehen) sind leicht und vorübergehend.

Daher sind jedwede Auswirkungen einer Überdosierung wahrscheinlich auf die SalbutamolKom­ponente zurückzuführen.

Die Folgen einer Überdosierung mit Salbutamol ergeben sich aus einer Beta-2-adrenergen Überstimulation, zu denen Tachykardie, Angina pectoris, Hypertonie, Palpitationen, Tremor, Hypokaliämie, Hypotonie, Erhöhung der Pulsamplitude, Arrhythmien und Hitzewallungen gehören können.

Bei einer Überdosierung mit Salbutamol wurde zudem eine metabolische Azidose beobachtet, einschließlich Laktatazidose, über die in Verbindung mit hohen therapeutischen Dosierungen sowie mit Überdosierungen von kurzwirksamen Beta-2-Agonisten berichtet wurde. Daher kann bei einer Überdosierung eine Überwachung auf einen erhöhten Laktatspiegel im Serum und eine daraus resultierende metabolische Azidose angezeigt sein (insbesondere, bei Fortbestehen oder Verschlechterung einer Tachypnoe trotz Abklingen anderer Bronchospasmus-Symptome wie z. B. Giemen).

Behandlung

Die Behandlung mit Ipratropiumbrom/Sal­butamol muss abgesetzt werden. Eine Überwachung des Säure-Basen- und Elektrolythaushalts ist in Betracht zu ziehen. Nach einer Überdosierung mit Salbutamol kann eine Hypokaliämie auftreten, weshalb der Kaliumspiegel im Serum überwacht werden muss.

Das bevorzugte Gegenmittel bei einer Überdosierung mit Salbutamol ist ein kardioselektiver Betablocker. Jedoch ist bei der Anwendung dieser Arzneimittel bei Patienten mit Bronchospasmus in der Vorgeschichte Vorsicht geboten.

Bei diesen Patienten muss eine EKG-Überwachung erfolgen.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1     pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Sympathomimetika in Kombination mit Anticholinergika inkl. Dreifachkombi­nationen mit Corticosteroiden, ATC-Code: R03AL02

Wirkmechanismus und Pharmakodynamische Wirkungen

Ipratropiumbromid hat anticholinerge (parasympatho­lytische) Eigenschaften. In präklinischen Studien scheint es vagal vermittelte Reflexe durch Antagonisierung der Wirkung von Acetylcholin, dem vom Vagusnerv freigesetzten Transmitter, zu hemmen. Anticholinergika hemmen den Anstieg des intrazellulären Ca2+, der durch die Wirkung von Acetylcholin auf die muskarinischen Rezeptoren in der glatten Muskulatur der Bronchien verursacht wird. Die Ca2±Freisetzung wird durch ein „Second Messenger “-System vermittelt, das sich aus IP3 (Inositoltrip­hosphat) und DAG (Diacylglycerin) zusammensetzt.

Salbutamol ist ein Beta-2-Adrenozeptor-Agonist, welcher auf die glatte Muskulatur der Atemwege wirkt und eine Entspannung bewirkt. Salbutamol entspannt die gesamte glatte Muskulatur von der Luftröhre bis zu den terminalen Bronchiolen und schützt vor bronchokonstrik­torischen Reizen.

Ipratropium/Sal­butamol Neutec ermöglicht die gleichzeitige Anwendung von Ipratropiumbromid und Salbutamolsulfat und damit eine Wirkung sowohl auf muskarinische als auch auf adrenerge Beta-2-Rezeptoren in der Lunge, was zu einer stärkeren Bronchodilatation führt als bei der getrennten Anwendung der beiden Wirkstoffe.

Kinder und Jugendliche

Ipratropium/Sal­butamol Neutec wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

5.2     Pharmakokinetische Eigenschaften

Der Anteil der Dosis, der die Lunge erreicht, gelangt schnell (innerhalb von Minuten) in den Blutkreislauf. Der Anteil der Dosis, der sich im Oropharynx absetzt, wird langsam geschluckt und gelangt so in den Magen-Darm-Trakt. Die systemische Exposition ist daher eine Funktion sowohl der oralen Bioverfügbarkeit als auch der Bioverfügbarkeit über die Lunge.

Ipratropium

Resorption

Die kumulative renale Ausscheidung (0 bis 24 Stunden) von Ipratropium (der Muttersubstanz) wird nach einer intravenös angewendeten Dosis auf 46 %, bei einer oralen Dosis auf weniger als 1 % und bei einer inhalativen Dosis auf 3 bis 13 % geschätzt. Auf Grundlage dieser Daten wird die gesamte systemische Bioverfügbarkeit von oralen und inhalierten Dosen von Ipratropiumbromid auf 2 % und 7 bis 28 % geschätzt. Angesichts dessen ist der orale Anteil der Ipratropiumdosis für die systemische Exposition nicht von großer Bedeutung.

Verteilung

Die kinetischen Parameter, die die Disposition von Ipratropiumbromid beschreiben, wurden aus den Plasmakonzentra­tionen nach i.v. Anwendung berechnet. Es wird ein rasches biphasisches Absinken der Plasmakonzentra­tionen beobachtet.

Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady-State (Vdss) beträgt etwa 176 l (≈ 2,4 l/kg). Der Wirkstoff ist nur geringfügig (weniger als 20 %) an Plasmaproteine gebunden. Präklinische Daten deuten darauf hin, dass das quaternäre Amin Ipratropium die Blut-Hirn-Schranke nicht überwindet.

Biotransformation

Nach intravenöser Anwendung werden etwa 60 % der Dosis metabolisiert, der größte Teil davon wahrscheinlich durch Oxidation in der Leber. Die wichtigsten Metaboliten im Urin binden nur schlecht an den Muskarinrezeptor und gelten als unwirksam.

Elimination

Die Halbwertszeit in der terminalen Eliminationsphase beträgt etwa 1,6 Stunden. Ipratropium hat eine Gesamt-Clearance von 2,3 l/min und eine renale Clearance von 0,9 l/min. In einer Äquilibriumstudie zur Ausscheidung (6 Tage) betrug die arzneimittelbe­zogene Radioaktivität (einschließlich der Muttersubstanz und aller Metaboliten) 72,1 % nach intravenöser Anwendung, 9,3 % nach oraler Anwendung und 3,2 % nach Inhalation.

Die über die Fäkalien ausgeschiedene Gesamtradioak­tivität betrug nach intravenöser Anwendung 6,3 %, nach oraler Anwendung 88,5 % und nach Inhalation 69,4 %. Die Hauptausscheidung arzneimittelbe­zogener Radioaktivität nach intravenöser Anwendung erfolgte über die Nieren. Die Halbwertszeit für die Ausscheidung der arzneimittelbe­zogenen Radioaktivität (Muttersubstanz und Metaboliten) nach Inhalation beträgt 3,6 Stunden.

Salbutamol

Resorption und Verteilung

Salbutamol wird nach Inhalation oder oraler Anwendung schnell und vollständig resorbiert und hat eine orale Bioverfügbarkeit von etwa 50 %. Mittlere Spitzenplasma­konzentrationen von Salbutamol von 492 pg/ml treten innerhalb von drei Stunden nach der Inhalation von Ipratropiumbro­mid/Salbutamol-Lösung für einen Vernebler auf.

Die pharmakokinetischen Parameter wurden aus den Plasmakonzentra­tionen nach i.v. Anwendung berechnet. Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vz) beträgt etwa 156 l (≈ 2,5 l/kg). Nur 8 % des Wirkstoffs sind an Plasmaproteine gebunden. In präklinischen Studien wurden im Gehirn Konzentrationen von etwa 5 % des Plasmaspiegels von Salbutamol gefunden. Diese Menge entspricht jedoch wahrscheinlich der Verteilung der Substanz im extrazellulären Wasser des Gehirns.

Biotransformation und Elimination

Nach einer einmaligen Inhalation werden etwa 27 % der geschätzten Dosis, die über das Mundstück aufgenommen wurde, innerhalb von 24 Stunden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die mittlere terminale Halbwertszeit beträgt etwa 4 Stunden bei einer mittleren Gesamt-Clearance von 480 ml/min und einer mittleren renalen Clearance von 291 ml/min.

Salbutamol wird durch Konjugation zu Salbutamol-4'-O-Sulfat metabolisiert. Das R(-)-Enantiomer von Salbutamol (Levosalbutamol) wird bevorzugt metabolisiert und daher schneller aus dem Körper ausgeschieden als das S(+)-Enantiomer. Nach intravenöser Anwendung war die Ausscheidung mit dem Urin nach etwa 24 Stunden abgeschlossen. Der größte Teil der Dosis wurde als Muttersubstanz ausgeschieden (64,2 %), und 12 % wurden als Sulfatkonjugat ausgeschieden. Nach oraler Einnahme lagen die Urinausscheidungen des unveränderten Wirkstoffs und des Sulfatkonjugats bei 31,8 % bzw. 48,2 % der Dosis.

5.3     präklinische daten zur sicherheit

Sowohl Ipratropiumbromid als auch Salbutamolsulfat wurden ausgiebig in Tiermodellen untersucht, wobei bei den für Ipratropium/Sal­butamol Neutec relevanten Dosen keine klinisch relevanten Sicherheitsprobleme beobachtet wurden.

Tierexperimentelle Studien haben nach inhalativer oder intranasaler Anwendung von Ipratropiumbromid bei weit höheren als den empfohlenen Dosen keine embryotoxischen oder teratogenen Wirkungen gezeigt.

Tierexperimentelle Studien mit nicht inhaliertem Salbutamolsulfat zeigten keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen auf die embryofötale Entwicklung, sofern die empfohlene Höchstdosis für die Inhalation beim Menschen nicht überschritten wur­de.

6.    pharmazeutische angaben

6.1     liste der sonstigen bestandteile

Natriumchlorid

Salzsäure 3,6 % (zur pH-Wert-Anpassung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2     inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3     dauer der haltbarkeit

2 Jahre.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Einzeldosisbehältnis im Folienbeutel und Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

Bei Verfärbung der Lösung nicht anwenden.

6.5     art und inhalt des behältnisses

Einzeldosisbehältnis­se aus Polyethylen, die 2,5 ml Lösung enthalten.

Fünf Einzeldosisbehältnis­se aus Polyethylen sind in einem dreifach laminierten Beutel (Polyesterfoli­e/Aluminiumfo­lie/Polyethylen­folie) eingeschlagen und in einem Umkarton verpackt. Packungsgrößen: 10, 20, 40, 60, 80 oder 100 Einzeldosis­behältnisse.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur

Nur zum einmaligen Gebrauch. Den Inhalt sofort nach dem ersten Öffnen des

Einzeldosisbehältnis­ses verwenden.

Teilweise benutzte, geöffnete oder beschädigte Einzeldosisbehältnis­se sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

Neutec Inhaler Ireland Limited

22 Northumberland Road, Ballsbridge

Dublin 4, Co. Dublin

D04 ED73

Irland

8.    zulassungsnummer

7003469.00.00

9.

(siehe Unterschrift)