Isozid 50 mg - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

ISOZID 50 mg, Tabletten

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

1 Tablette enthält 50 mg Isoniazid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Tabletten

Weiße, runde, leicht gewölbte Tablette.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

ISOZID 50 mg wird angewendet bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern.

Zur Chemotherapie aller Formen und Stadien der Tuberkulose mit Erregerempfin­dlichkeit gegen Isoniazid, immer in Kombination mit anderen antimykobakteriell wirksamen Chemotherapeutika.

Zur Chemoprophylaxe der Tuberkulose bei nicht-infizierten, tuberkulin-negativen Exponierten.

Zur Chemoprävention der Tuberkulose bei gefährdeten Patienten mit festgestellter Tuberkulinkon­version oder bei Tuberkulin-Positivität ohne klinische oder sonstige tuberkulosespe­zifische Befunde.

Die üblichen und allgemein anerkannten Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind bei der Anwendung von Isoniazid zu berücksichtigen.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Für die Tuberkulosetherapie gelten für Isoniazid die folgenden auf das Körpergewicht (KG) bezogenen Dosierungen für eine 1-mal tägliche Anwendung:

Erwachsene und Jugendliche (Körpergewicht > 30 kg) : 5 (4 – 6) mg/kg KG, max. Tagesdosis 300 mg

Kinder > 3 Monate – 12 Jahre (Körpergewicht ≤ 30 kg) : 10 (10 – 15) mg/kg KG, max. Tagesdosis 300 mg

Für Kinder unter 6 Jahren wird die Einnahme der ermittelten Dosis in von der Apotheke aus ISOZID 50 mg Tabletten, ISOZID 100 mg Tabletten und/oder ISOZID 200 mg Tabletten fachgerecht abgeteilter Menge und Form (zerkleinert und in einer geeigneten Einzeldosis abgefüllt) in Flüssigkeit,

breiiger oder halbfester Nahrung empfohlen. Dabei ist auf die Interaktion von Isoniazid mit Getränken bzw. Nahrungsmitteln zu achten (siehe Abschnitt 4.5).

Zur Orientierung gelten folgende Dosierungsempfeh­lungen:

Kinder < 3 Monaten

Aufgrund unzureichender Daten für den Wirkstoff Isoniazid kann für Kleinkinder unter 3 Monaten keine Dosierungsempfeh­lung gegeben werden. In der klinischen Praxis werden Dosierungen von 10 –15 mg/kg KG/Tag häufig verwendet.

Intermittierende Therapie bei Tuberkulose:

Es wird empfohlen, die Medikamente zur Therapie der Tuberkulose täglich über den gesamten Therapiezeitraum zu verabreichen, da dieses Vorgehen eine maximale Therapiesicherheit garantiert.

Die intermittierende Therapie der Tuberkulose wird für Deutschland nicht empfohlen. Falls sich eine tägliche Medikamentengabe aus zwingenden Gründen nicht realisieren lässt, sollte die intermittierende Therapie nur in der Kontinuitätsphase und nur bei HIV-negativen Patienten mit voll medikamentensen­sibler Tuberkulose und als überwachte Therapie erfolgen.

Erwachsene:

10 (8 – 12) mg/kg Körpergewicht 3× wöchentlich

Insgesamt sollte die Tagesmaximaldosis von 900 mg nicht überschritten werden.

Chemoprophylaxe und Chemoprävention der Tuberkulose:

Die Chemoprophylaxe sollte (nach Ausschluss einer Tuberkuloseer­krankung) bei allen Kindern bis zum fünften Lebensjahr zeitnah nach Kontakt mit einem infektiösen, an Tuberkulose erkrankten Patienten begonnen werden. Bei älteren Kindern und Erwachsenen ist eine prophylaktische Chemotherapie altersunabhängig insbesondere dann zu erwägen, wenn sie eine angeborene, erworbene oder medikamentös induzierte Immunschwäche ha­ben.

Eine Indikation zur Chemoprävention ist bei Risikopatienten mit einem positiven Tuberkulin- oder IGRA-Testergebnis, bei denen eine behandlungsbedürfti­ge Tuberkulose mittels ThoraxRöntgenau­fnahme (TRU) weitgehend ausgeschlossen wurde, gegeben.

Erwachsene und Jugendliche > 30 kg: 5 (4 – 6) mg/kg KG, max. 300 mg Isoniazid täglich

Kinder ≤ 30 kg: 10 (10 – 15) mg/kg KG, max. 300 mg Isoniazid täglich

Für Kinder unter 6 Jahren gelten dieselben Dosierungsempfeh­lungen, wie für die Therapie beschrieben (siehe oben). Ebenso gelten die Hinweise auf die Interaktion von Isoniazid mit Getränken bzw. Nahrungsmitteln (siehe Abschnitt 4.5).

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion:

Bei leichter bis schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) > 15 ml/min) kann ISOZID 50 mg unter der Voraussetzung, dass die Leberfunktion normal ist, in unveränderter Dosis und unverändertem Dosierungsintervall verabreicht werden.

Selbst bei einer GFR von < 15 ml/min wird die empfohlene Normaldosis von 300 mg/Tag, die gleichzeitig auch der Tageshöchstdosis entspricht, in der Regel gut toleriert. Bei niereninsuffi­zienten Langsamacetylierern kann es zu einer verlängerten Plasmahalbwertszeit von Isoniazid kommen, da sowohl die renale Ausscheidung, als auch der Abbau in der Leber verzögert sind. Eine Überwachung der Isoniazid-Serumspiegel ist daher zu empfehlen. Die Talspiegel sollten 24 Std. nach der letzten Applikation, also vor der nächsten Dosis, unter 1 mg/l liegen. Die Gabe von Isoniazid sollte nach der Dialyse erfolgen. Isoniazid wird mäßig durch Hämodialyse (9,2 % der initialen Dosis) und Peritonealdialyse (0,19 l/hr in den ersten 6 Stunden) entfernt.

Dosierung bei eingeschränkter Leberfunktion:

Bei hepatischen Vorerkrankungen, wie einer überstandenen akuten Hepatitis, positiver AntigenAntikörper-Nachweis für Hepatitis B und C oder ein Alkoholabusus, kann ISOZID in normaler Dosierung angewendet werden. Allerdings besteht ein erhöhtes Risiko von Leberschäden, daher sind wöchentliche bis mehrfach wöchentliche Kontrollen der entsprechenden Laborparameter in den ersten Monaten nötig (siehe auch Abschnitt 4.4). Eine einschleichende Dosierung, beginnend mit 50 mg/d Isoniazid, welches bis auf 200 – 300 mg/d (Erwachsene) über 3 – 7 Tage gesteigert wird, sollte in Betracht gezogen werden. Liegen die Serumtransami­nasewerte bereits vor der Tuberkulosetherapie 3fach über dem Normwert, sollte eine Therapie mit nur einem oder zwei hepatotoxischen Antituberkulotika erwogen werden. Bei schweren Leberfunktion­sstörungen ist ISOZID 50 mg kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Dosierung nach Therapieunter­brechung:

Bei Wiederaufnahme der Behandlung nach einer längeren Unterbrechung muss Isoniazid einschleichend dosiert werden, beginnend mit 50 mg/d Isoniazid, welches auf 200 – 300 mg/d (Erwachsene) über 3 – 7 Tage gesteigert wird.

Um eine optimale Resorption zu gewährleisten, soll ISOZID 50 mg auf nüchternen Magen, d. h. am besten mindestens ½ Stunde vor dem Frühstück eingenommen werden. Bei starken gastrointestinalen Beschwerden wie Erbrechen und Übelkeit kann ISOZID® 50 mg mit einer leichten Mahlzeit eingenommen werden. ISOZID 50 mg soll in beiden Fällen mit reichlich Flüssigkeit eingenommen werden.

Im Rahmen der allgemeinen Standardtherapie der Tuberkulose wird Isoniazid in der 8-wöchigen Initialphase mit weiteren antimykobakteriell wirksamen Antiinfektiva (Rifampicin, Pyrazinamid und Ethambutol) kombiniert, in der sich anschließenden 4-monatigen Kontinuitätsphase werden Isoniazid und Rifampicin ohne zusätzliche Kombinationspartner verabreicht.

Die Dauer der Anwendung richtet sich grundsätzlich nach dem jeweils verwendeten Therapieschema, das dem Ergebnis der Resistenztestung entsprechend ausgewählt wird.

Alle Therapieregime der Tuberkulose, in denen Isoniazid und/oder Rifampicin nicht über den gesamten Therapiezeitraum gegeben werden können, müssen entsprechend dem modifizierten Kombinationsschema in unterschiedlichem Ausmaß verlängert werden.

Nur zur Chemoprophylaxe und zur Chemoprävention wird Isoniazid als Monosubstanz eingesetzt.

Die Chemoprophylaxe erfolgt über 8 – 12 Wochen. Danach sollte erneut ein IGRA- oder Tuberkulintest durchgeführt werden. Bleiben die Tests negativ und der Patient beschwerdefrei, sollte die Isoniazid-Therapie beendet werden. Bei positiven Testergebnissen muss die Therapie als Chemoprävention über die Gesamtdauer von 9 Monaten fortgeführt werden.

4.3    gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen Isoniazid oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

– Vorausgegangene medikamentenin­duzierte Hepatitis durch Isoniazid

– Schwere Leberfunktion­sstörungen wie Verschlussikterus, akute Hepatitis, Leberzirrhose (Child Pugh C)

– Polyneuropathien

– Störungen der Hämostase und Hämatopoese

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Nierenfunktion­sstörungen:

Bei leichter bis schwer eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 90 ml/min) kann ISOZID 50 mg unter der Voraussetzung, dass die Leberfunktion normal ist, in unveränderter Dosierung und mit unverändertem Dosierungsintervall verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Leberfunktion­sstörungen

Unter der Therapie mit ISOZID 50 mg kann es aufgrund des lebertoxischen Potenzials von Isoniazid zu Leberfunktion­sstörungen kommen.

Generell muss bei der Kombinationsthe­rapie der Tuberkulose die additive hepatotoxische Wirkung der eingesetzten Kombinationspartner beachtet werden. Klinische Konsequenzen, wie mögliche Therapieabbrüche oder Therapieanpassungen müssen im Einzelfall entsprechend eingeschätzt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Während der Behandlung mit ISOZID 50 mg sollten Patienten keinen Alkohol zu sich nehmen.

Folgende Patientengruppen haben ein erhöhtes Risiko für Leberschädigungen (wie z. B. Hepatitis):

– Ältere und unterernährte Patienten

– Patienten, die täglich Alkohol konsumieren

– Patienten mit vorbestehenden bzw. chronischen Leberschäden

Des Weiteren sollten folgende Patienten genauestens überwacht werden:

– Patienten, die gleichzeitig andere leber- bzw. pankreasschädigende Medikamente einnehmen (siehe Abschnitt 4.5)

– Patienten mit Nierenschäden

– Patienten mit neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen

– Diabetiker

Die Patienten sollten genau über das Auftreten früher Zeichen von Lebertoxizität oder Pankreastoxizität (Schwächegefühl, Appetitlosigkeit, Übelkeit oder Erbrechen) oder anderer Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) informiert werden. Zusätzlich sollten Patienten angewiesen werden, sich beim Auftreten jeglicher Anzeichen von Nebenwirkungen unverzüglich an den Arzt zu wenden. Bei Hinweisen auf Leberschädigungen (z. B. Hepatitis) ist ISOZID 50 mg sofort abzusetzen. Ist eine weitere Behandlung mit ISOZID 50 mg erforderlich, darf diese erst nach dem vollständigen Abklingen der Symptomatik und Normalisierung der Parameter erneut begonnen werden. In diesem Fall muss Isoniazid zunächst einschleichend dosiert werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei Wiederauftreten von Anzeichen einer Leberschädigung muss die Anwendung von ISOZID 50 mg unverzüglich und endgültig beendet werden.

Während der Behandlung mit ISOZID 50 mg sollten regelmäßig Leberenzym- (einschließlich Cholestasepara­meter)- und Bilirubinkontrollen durchgeführt werden, um eine Schädigung der Leber frühzeitig zu erkennen. Ein Anstieg der Leberblutwerte während der Therapie mit ISOZID 50 mg ist möglich. Verbleiben die Transaminasenwerte < 100 U/l, kann es trotz Fortsetzung der Therapie zu einer Normalisierung der Werte kommen. Bei Zunahme der Transaminasen über 100 U/l, einem Anstieg der Bilirubinkonzen­tration und entsprechender klinischer Symptomatik ist ein sofortiges Absetzen von ISOZID 50 mg geboten, da schwere Hepatitiden mit beschriebenen Todesfällen unter Isoniazid beobachtet wurden.

Interaktion von Isoniazid mit anderen Wirkstoffen und Einfluss von Isoniazid auf körpereigene Stoffe (siehe Abschnitt 4.5):

Isoniazid greift in den körpereigenen Vitamin B6-Stoffwechsel ein. Bevorzugt bei den Patienten, bei denen ein Vitamin B6-Mangel vorliegt oder zu erwarten ist oder bei denen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer Isoniazid-Neuropathie besteht sowie bei Kindern, Schwangeren und Stillenden sollte Pyridoxin zusätzlich zur Prophylaxe und zur Therapie eines Vitamin B6-Mangels verabreicht werden.

Einfluss von ISOZID 50 mg auf das Cytochrom-P450-System (siehe Abschnitt 4.5):

Durch die CYP450-inhibierenden Eigenschaften von Isoniazid kann die Anwendung von ISOZID 50 mg den Metabolismus zahlreicher Arzneimittel beeinflussen (siehe Abschnitt 4.5). Bei Beginn, aber auch bei Beendigung einer ISOZID 50 mg-Therapie kann es daher notwendig werden, die Dosis gleichzeitig verabreichter Arzneimittel, vor allem solcher mit enger therapeutischer Breite, anzupassen – abhängig vom Einfluss des Isoniazids auf deren Metabolismus.

Bei der Behandlung mit ISOZID 50 mg kann es zu einer Reduktion der Vitamin D-Serumspiegel kommen. Eine prophylaktische Vitamin D-Gabe in üblicher Dosierung sollte in Betracht gezogen werden. In diesem Zusammenhang sind entsprechende Kontrollen erforderlich (z. B. SerumCalciumspi­egel, Serum-Phosphatspiegel, Überwachung der Nierenfunktion).

Im Falle einer gleichzeitigen Verabreichung von ISOZID 50 mg und Paracetamol kann es zu einer Leberschädigung durch üblicherweise unschädliche Dosen von Paracetamol kommen (siehe Abschnitt 4.5). Die Verabreichung von Paracetamol und ISOZID 50 mg sollte daher nur unter strenger NutzenRisiko-Abschätzung erfolgen.

Isoniazid kann die Toxizität von antikonvulsiv wirkenden Arzneimitteln erhöhen. Aus diesem Grund kann es notwendig sein, bei der gleichzeitigen Gabe von ISOZID 50 mg und Antiepileptika die Dosis der Antiepileptika zu reduzieren. Die Serumspiegel der Antiepileptika, v.a. von Phenytoin und Carbamazepin, sollten überwacht werden.

Kontrolle des Blutbildes

Regelmäßige Blutbildkontrollen müssen ebenfalls durchgeführt werden, da unter ISOZID 50 mgTherapie unerwünschte Arzneimittelwir­kungen auf Blut und Blutbestandteile auftreten können (siehe Abschnitt 4.8).

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Die Kombination von Isoniazid mit bestimmten Medikamenten kann zur gegenseitigen Verstärkung oder Abschwächung der Wirksamkeit führen.

Isoniazid inhibiert die Isoformen CYP2C19, CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1 und CYP3A des Cytochrom P450-Systems der Leber, wodurch es zu Verzögerungen im Abbau von bestimmten Arzneimitteln kommen kann.

Isoniazid selbst kann bei gleichzeitiger Gabe bestimmter anderer Wirkstoffe in seinem Metabolismus beeinflusst werden, so dass es zu einer Erhöhung oder Erniedrigung der Bioverfügbarkeit kommen kann.

Es sind daher in jedem Einzelfall die Wechselwirkungen mit den – auch zur Behandlung von Begleiterkran­kungen – verabreichten Substanzen und der Verlauf der Grund- sowie der Begleiterkrankungen zu überprüfen und durch im jeweiligen Einzelfall geeignete Maßnahmen wie

Drug Monitoring und klinische bzw. apparative Kontrollen zu überwachen. Gegebenenfalls kann eine Anpassung der Dosis der Begleitmedikation erforderlich werden. Insbesondere nach Beendigung der gleichzeitigen Anwendung von ISOZID 50 mg muss auf die Notwendigkeit einer erneuten Dosisanpassung der Begleitmedikation geachtet werden.

Aufgrund der Vielzahl der Wechselwirkungen und der unterschiedlichen klinischen Konsequenz werden im Folgenden die nach derzeitigem wissenschaftlichen Kenntnisstand bekannten und klinisch relevanten Wechselwirkun­gspartner von ISOZID 50 mg mit ihren Wechselwirkun­gsmechanismen tabellarisch aufgeführt.

In Spalte 1 werden Wirkstoffgruppen und/oder dazugehörige Wirkstoffe/Ar­zneimittel aufgeführt. Die Unterstreichung kennzeichnet den durch Isoniazid beeinflussten Wirkstoff. Wird Isoniazid durch einen Wirkstoff beeinflusst, ist es durch einen Bindestrich getrennt in der ersten Spalte der Tabelle zusammen mit dem beeinflussenden Wirkstoff aufgeführt und unterstrichen. Sollte in einer Aufzählung kein Wirkstoff unterstrichen sein, handelt es sich hierbei um keine direkte Wechselwirkung, bei der ein Wirkstoff beeinflusst wird, sondern hier wird zum Ausdruck gebracht, dass eine allgemeine Reaktion (z. B. Lebertoxizität) oder ein körpereigener Stoff beeinflusst werden.

In Spalte 2 werden die gegenseitigen Auswirkungen der Wirkstoffgrup­pen/Wirkstoffe auf einander beschrieben.

▲ : Steigt

▼: Sinkt

AUC: Fläche unter der Kurve

In Spalte 3 wird die klinische Konsequenz angegeben.

Anästhetika

Interaktionen mit Nahrungsmitteln und Getränken:

Bei gleichzeitiger Alkoholaufnahme ist unter einer Therapie mit ISOZID 50 mg mit einer verminderten Alkoholtoleranz, mit gehäuftem Auftreten von ZNS-Nebenwirkungen und mit einer additiven Hepatotoxizität zu rechnen. Bei Patienten mit Alkoholabusus ist aufgrund einer potenziellen Vorschädigung der Leber eine strenge Nutzen-Risiko-Abschätzung durchzuführen (siehe Abschnitt 4.4).

Nach Nahrungsaufnahme, insbesondere nach Aufnahme von Kohlenhydraten, ist die Resorption von Isoniazid beeinträchtigt.

Auch können die in einigen Speisen (z. B. Thunfisch, Käse) und Getränken (z. B. Rotwein) enthaltenen Monoamine zu Unverträglichkeiten mit Hitzewallungen, Hautrötungen, Schleimhautschwe­llungen und Kreislaufbeschwer­den führen, da Isoniazid die Histaminase hemmt. Deshalb ist auf die Einhaltung der Nüchterneinnahme zu achten. Die genannten Nahrungsmittel sollten während der Behandlung gemieden werden.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Isoniazid passiert die Plazenta. Daten über eine begrenzte Anzahl von Schwangeren lassen nicht auf schädigende Wirkungen von Isoniazid in therapeutischer Dosierung auf die Schwangerschaft oder die Gesundheit des Fetus/Neugeborenen schließen. Über zwei Fälle von Fehlbildungen nach hohen Dosen Isoniazid ist berichtet worden. Obwohl die allgemeine Fehlbildungsrate nicht erhöht ist, deuten die bekannt gewordenen Anomalien auf Schädigungen des ZNS hin. Neurotoxische Effekte sind für Isoniazid beschrieben, so dass ein Zusammenhang nicht ausgeschlossen werden kann. Bisher sind keine anderen einschlägigen epidemiologischen Daten für Isoniazid verfügbar.

Wegen der in einzelnen Fällen aufgetretenen Enzephalopathien sollten Isoniazid-haltige Arzneimittel in der Schwangerschaft nur zusammen mit Pyridoxin gegeben werden.

Stillzeit

Isoniazid geht in die Muttermilch über. Die Konzentrationen in der Muttermilch entsprechen den maternalen Blutspiegeln. Die durch die Milch aufgenommene Isoniazid-Konzentration beim Säugling entspricht etwa 1,2 % der maternalen Dosis. Bisher wurden keine unerwünschten Wirkungen bei Säuglingen beobachtet. Eine zusätzliche Pyridoxin-Supplementation der Mutter während der Stillzeit wird empfohlen.

Die Anwendung von Isoniazid in Schwangerschaft und Stillzeit sollte nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erfolgen.

Fertilität

Humandaten zur Wirkung von Isoniazid auf die Fertilität liegen nicht vor.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch durch möglicherweise auftretende Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8    nebenwirkungen

Isoniazid-bedingte Nebenwirkungen treten überwiegend alters- und dosisabhängig auf und finden sich häufiger bei „Langsamacety­lierern“ (siehe Abschnitt 5.2).

Als häufigste Nebenwirkung einer Isoniazid-Therapie ist eine Veränderung der Leberwerte (Anstieg der Transaminasenak­tivität) beschrieben, die in der Regel asymptomatisch verläuft und sich unter

fortgeführter Therapie spontan zurückbildet. Es kann aber auch zum Auftreten einer symptomatischen Hepatitis kommen, die in schweren Fällen tödlich verlaufen kann.

Weitere häufige Nebenwirkungen einer Isoniazid-Therapie betreffen das Nervensystem und den Gastrointesti­naltrakt.

u. a. akneiform besonders bei jüngeren Patienten

mit Menstruationsstörun­gen bei der Frau bzw. gonadotropen Störungen/Gynäko­mastie beim Mann

meist reversibel

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen :

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

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anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Die Höhe der eingenommenen Dosis von Isoniazid erlaubt keine Aussage über die Prognose.

Mengen von 30 – 45 mg Isoniazid/kg Körpergewicht gelten als potentiell toxisch, Mengen von 80 –150 mg Isoniazid/kg Körpergewicht als sicher toxisch.

Bei nur leichter Intoxikation:

Artikulationsstörun­gen, Ataxie und polyneuritische Reaktionen.

Bei schwerer Intoxikation:

Lokalisierte oder generalisierte epileptiforme Krämpfe, Bewußtlosigkeit, metabolische Azidose, Atemstillstand.

Intensivüberwachung ist erforderlich.

Giftentfernung durch Magenspülung, Verabreichung von Aktivkohle. Als Laxans empfiehlt sich die anschließende Gabe von 1 – 2 Esslöffel Natriumsulfat in 250 – 500 ml lauwarmem Wasser. Ipecac ist kontraindiziert.

Kontrollierte, forcierte Diurese, Hämodialyse bzw. Peritonealdialyse.

Intravenöse Gabe von Pyridoxin (Vitamin B6) in Dosen, die der eingenommenen Menge an Isoniazid entsprechen. Dabei ist zu beachten, dass Pyridoxin in Dosen über 10 g ebenfalls eine periphere Polyneuropathie verursachen kann. Bei unbekannter Isoniazid-Menge sollten bei Erwachsenen 5 g Pyridoxin i.v. langsam über 30 – 60 min infundiert werden.

Sedierung mit kurzwirksamen Barbituraten oder Diazepam. Eine Therapie mit Phenytoin muss vermieden werden. Zur Behandlung von therapierefraktären Krampfanfällen nach Intoxikation mit 18 g Isoniazid wurde auch die i.v.-Gabe von Thiopenthal (Gesamtdosis ca. 3,5 g) erfolgreich angewandt. Behandlung der metabolischen Azidose mit Natriumbicarbonat. Elektrolyt-Kontrolle und -Ausgleich.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Arzneimittel zur Behandlung der Tuberkulose

ATC-Code: J04AC01

Wirkmechanismus

Isoniazid ist eine synthetische, bei üblicher Dosierung in vivo antituberkulös-wirksame Substanz mit vor allem bakterizidem Effekt auf proliferierende, extrazelluläre und intrazelluläre Keime und deutlich geringerem bakteriostatischem Effekt.

Isoniazid führt zu einer multifaktoriellen Störung der bakteriellen Homöostase. Der wichtigste Wirkmechanismus beruht auf einer Hemmung der Mykolsäuresynthese. Nach passiver Diffusion durch die mykobakterielle Zellwand erfolgt die Umwandlung von Isoniazid zum aktiven Isonicotinoyl­radikal durch die zytoplasmatische Katalase/Peroxidase KatG. Durch kovalente Bindung des INH-Radikals an NAD+ kommt es zur Bildung von INH-NAD±Addukten, welche die Enoyl-ACP Reduktase InhA inhibieren. InhA gehört zum bakteriellen Fettsäuresyntha­sekomplex II und ist für den letzten Schritt der Fettsäurebiosyn­these zuständig. Durch die Inhibierung können langkettige Fettsäuren wie Mykolsäuren nicht mehr synthetisiert werden.

Das ausschließliche Vorkommen der Mykolsäure in Mykobakterien erklärt die hohe Selektivität der antimykobakte­riellen Wirksamkeit von Isoniazid. Die gebildeten INH-NAD±Addukte können möglicherweise die Aktivität weiterer Enzyme des Fettsäuresynthe­sekomplexes, wie die β-Ketoacyl-ACP Synthase KasA und des Nukleinsäures­toffwechsels, wie die Dihydrofolatre­duktase DHFR beeinflussen.

Neben der antimykobakte­riellen Wirkung greift Isoniazid in den körpereigenen PyridoxinStof­fwechsel ein und beeinflusst dadurch komplexe katalytische Reaktionen, die u. a. die Biosynthese von Neurotransmittern (GABA, Serotonin und Catecholaminen) beeinträchtigen. Diese biochemische Reaktion mit der Folge eines Vitamin B6-Mangels wird in Zusammenhang gebracht mit der zentralen und peripheren Neurotoxizität von Isoniazid.

Isoniazid kann in der Behandlung der Tuberkulose nur in einer Kombinationsthe­rapie eingesetzt werden, da sich unter Monotherapie bereits nach zwei bis drei Monaten Sekundär-Resistenzquoten von 46 – 89 % finden und nach sechs bis acht Monaten eine nahezu 100 %ige Resistenz der Erreger vorliegt.

Sekundäre Resistenz kann sich darüber hinaus als Folge einer insuffizienten Mehrfachtherapie mit Resistenzen gegen einzelne Therapiepartner sowie durch eine ungenügende Dosierung entwickeln.

Wirkungsspektrum

Isoniazid hemmt das Wachstum von Mycobacterium tuberculosis und Mycobacterium bovis im Bereich von 0,05 – 0,20 µg/ml (minimale tuberkulostatische Konzentration: 0,025 – 0,05 µg/ml). Die minimale Hemmkonzentration (MHK) für den Standard-Referenz-Stamm M. tuberculosis H37 RV beträgt 0,05 µg/ml. Stämme werden als sensitiv bezeichnet, wenn die MHK < 0,20 µg/ml beträgt.

Eine Wirksamkeit gegenüber anderen Bakterien, Viren, Pilzen und Protozoen besteht nicht.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik gegenüber Mycobacterium tuberculosis Isoniazid zeigt gegenüber Mycobacterium tuberculosis einen konzentration­sabhängigen bakteriziden Effekt. Das Ausmaß der Bakterizidie hängt im Wesentlichen von dem Quotienten aus AUC (Area under the curve; Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) und der minimalen Hemmkonzentra­tion ab.

Prävalenz der erworbenen Resistenz

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz für die Erreger der Tuberkuloseer­krankung mit Mycobacterium tuberculosis als dem am häufigsten angetroffenen und gemeldeten Erreger aus dem Mycobacterium tuberculosis -Komplex (u. a. Mycobacterium bovis , Mycobacterium africani, Mycobacterium microti ) gegenüber Isoniazid variiert örtlich und im Verlauf der Zeit.

Basierend auf den Meldedaten nach dem Infektionsschut­zgesetz gibt das Robert-Koch-Institut für Deutschland Resistenzraten von 8,1 % im Jahr 2012 an.

Dies bedeutet, dass Mycobacterium tuberculosis üblicherweise empfindlich gegenüber Isoniazid ist. In jedem Fall sollte bei der Wahl des Therapieregimes eine Beratung durch Experten angestrebt werden.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Isoniazid wird überwiegend im Dünndarm rasch zu mehr als 80 % resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration wird nach 1 – 2 Std. erreicht. Resektionen von Magen und Duodenum haben keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit; nur bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme ist die Resorption erniedrigt. Zur besseren Wirksamkeit ist die Gesamtmenge an Isoniazid in einer Einzeldosis morgens nüchtern zu verabreichen.

Maximale Serumkonzentration 1 – 2 Stunden nach oraler Gabe von 5 mg Isoniazid pro kg Körpergewicht: bei Langsamacetylierern 5 mg/l abfallend auf 1 mg/l nach 6 Stunden mit einer t1/2 von ca. 2,5 Stunden; bei Schnellacetylierern (s.u.) 3,5 mg/l, abfallend auf weniger als 0,2 mg/l nach 6 Stunden mit einer t1/2 von ca. 1 Stunde.

Verteilung

Es konnte keine signifikante Bindung an Serumproteine festgestellt werden. Isoniazid wird auf alle extra- und intrazellulären Körperflüssigkeiten verteilt.

Das Verteilungsvolumen beträgt 0,61 + 0,11 %/kg Körpergewicht. Cerebrospinal­flüssigkeit, Pleuraerguss und Speichel enthalten den Plasmakonzentra­tionen vergleichbare Isoniazid-Mengen. Die höchsten Konzentrationen wurden in Haut und Lunge gefunden. Isoniazid penetriert in kaseöses nekrotisches Gewebe und in die Alveolarmakrop­hagen. Die erreichten Konzentrationen liegen für mindestens 5 Std. über der minimalen Hemmkonzentration. Die Penetration des Isoniazid in periphere Nervenzellen wurde experimentell nachgewiesen.

Isoniazid dringt gut in Phagozyten (Makrophagen) ein, so dass auch phagozytierte Mykobakterien erfasst werden können. Isoniazid diffundiert bei intakten Meningen zu 15 – 30 % in den Liquorraum (ca. 1 Stunde nach der Gabe), bei Meningitis können die Konzentrationen 40 – 100 % der Serumwerte betragen.

Biotransformation und Elimination:

Isoniazid wird in der Leber durch Acetylierung und Hydrolyse zu inaktiven Metaboliten abgebaut. Innerhalb von 24 Std. werden 75 – 95 % einer Isoniazid-Dosis überwiegend als Metaboliten neben freiem Isoniazid über die Niere ausgeschieden. Die Rate der Acetylierung wird durch die Aktivität der N-Acetyl-Transferase bestimmt, welche genetisch determiniert ist und die menschliche Population in ‚schnelle und langsame Inaktivierer‘ (Schnell- und Langsam- acetylierer) aufteilt. Die Rate der Acetylierung bestimmt die Höhe der Plasmakonzentration von Isoniazid und seine Halbwertszeit. Die durchschnittliche Plasmakonzentration von aktivem Isoniazid bei Schnellacetylierern beträgt etwa 30 –50 % derjenigen bei Langsamacetyli­erern.

Schnellacetylierer scheiden überwiegend Metaboliten aus und nur wenig unverändertes Isoniazid. Langsamacetylierer scheiden neben Metaboliten auch in größerem Umfang unverändertes Isoniazid aus.

Terminale Halbwertszeiten (HWZ) für Isoniazid bei Schnellacetylierer: ca. 1 – 1,5 Std, bei Langsamacetyli­erern: ca. 2,5 – 4 Std.

Ca. 40 % der Bevölkerung der Bundesrepublik und ca. 80 – 90 % der Japaner, Chinesen und Eskimos sind sog. Schnellacetylierer.

Für Isoniazid ist Acetylierung der quantitativ wichtigste Schritt in der metabolischen Elimination. Bei Schnellacetylierern wird Isoniazid 5 – 6-fach schneller umgesetzt als bei Langsamacetylierer. Das entstandene Acetylisoniazid wird zu Isonicotinsäure bzw. zu Monoacetylhydrazin abgebaut. Zur renalen Elimination wird Isonicotinsäure zum überwiegenden Teil an Glycin gebunden. Die Rate für diese Konjugation ist individuell verschieden, aber unabhängig vom Inaktivierungsweg. Monoacetylhydrazin wird vom gleichen polymorphen N-Acetyl-Transferasesystem wie Isoniazid

selbst zu Diacetylhydrazin umgebaut. Entsprechend ist auch hier die Rate bei sog. Schnellacetylierern signifikant (ca. 4-fach) höher als bei Langsamacetyli­erern. Quantitativ weniger bedeutsam ist die Umwandlung von Isoniazid in Pyruvat-Hydrazon bzw. in α-Ketoglutar-Hydrazon.

Der wichtigste Metabolit in toxischer Hinsicht scheint das Monoacetylhydrazin zu sein, weil dessen reaktive, elektrophile Umwandlungsprodukte als Substrat für mikrosomale Enzyme in der Leber dienen können, und dabei toxische Intermediärprodukte entstehen, die zu Lebernekrosen führen sollen. Die Frage, ob bei einem der beiden Phänotypen bzgl. der Geschwindigkeit der Acetylierung ein besonderes Risiko für diese Reaktion besteht, ist nicht endgültig geklärt.

Vom gleichen polymorphen Enzymsystem der N-Acetyl-Transferasen wird auch die Acetylierung anderer Stoffe, wie Sulfadimidine, Sulfapyridine usw. katalysiert, so dass deren Metaboliten im Urin zur einfachen Bestimmung des Phänotyps verwendet werden können.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen:

Elimination bei eingeschränkter Leberfunktion:

Bei Patienten mit akuter oder chronischer Lebererkrankung ist die HWZ signifikant verlängert.

Elimination bei eingeschränkter Nierenfunktion:

Eine Dosisreduktion bei eingeschränkter Nierenfunktion ist bei intakter Leberfunktion nicht erforderlich (s.a. Abschnitt 4.2). Die Gabe von Isoniazid sollte nach der Dialyse erfolgen. Isoniazid wird mäßig durch Hämodialyse (9,2 % der initialen Dosis) und Peritonealdialyse (0,19 l/hr in den ersten 6 Stunden) entfernt.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

In Untersuchungen zur Toxizität nach wiederholter Anwendung traten in verschiedenen Tierspezies (Ratte, Hund, Kaninchen) degenerative Leberveränderungen auf (siehe Abschnitt 4.8).

Beobachtungen aus mehreren in vitro- und in vivo- Testsystemen ergaben deutliche Hinweise auf eine Induktion von Genmutationen. Es ist unklar, ob die beobachteten Effekte auf Isoniazid selber oder auf mögliche Verunreinigungen mit Hydrazin zurückzuführen sind. In gleichartigen Testsystemen liegen auch mehrfach negative Befunde vor. Das Risiko einer mutagenen Wirkung für den Menschen lässt sich zurzeit nicht hinreichend sicher bewerten.

Bei Untersuchungen auf ein tumorerzeugendes Potential von Isoniazid wurde bei Mäusen (bei keiner anderen Spezies) die Induktion von Lungentumoren berichtet. Langjährige Beobachtungen über die Auswirkungen der Chemoprophylaxe bzw. Chemoprävention mit Isoniazid ergaben keine Hinweise auf eine tumorerzeugende Wirkung der Substanz beim Menschen.

Embryotoxizitätsstu­dien an Ratten, Mäusen und Kaninchen haben keine Hinweise auf teratogene Wirkungen ergeben.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Mikrokristalline Cellulose, Copovidon, Hypromellose, Macrogol 6000, Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich], Hochdisperses Siliciumdioxid, Talkum, Crospovidon (Typ A, Ph. Eur.).

6.2    inkompatibilitäten

Isoniazid kann mit 2– und 3-wertigen Kationen Chelate bilden, die im Magen-Darm-Trakt nicht resorbiert werden.

6.3    dauer der haltbarkeit

5 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

6.5    art und inhalt des behältnisses

ISOZID 50 mg Tabletten sind als PVC/Aluminium Blisterpackungen in folgenden Packungsgrößen erhältlich:

Originalpackung mit

Originalpackung mit

Klinikpackung mit

50 Tabletten

100 Tabletten

500 (10× 50, 5×100) Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

Esteve Pharmaceuticals GmbH

Hohenzollerndamm 150–151

14199 Berlin

phone +49 30 338427–0

e-mail

8.    zulassungsnummer

6192548.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

21. September 2005

10.

November 2021