Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Jemperli
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
JEMPERLI 500 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
Eine Durchstechflasche mit 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 500 mg Dostarlimab.
1 ml des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 50 mg Dostarlimab.
Dostarlimab ist ein humanisierter monoklonaler anti-programmed cell death protein-1 (PD-1)-Antikörper (Immunglobulin G4, IgG4), der mittels rekombinanter DNA-Technologie in Säugetier-Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO -Zellen) produziert wird.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat).
Klare bis leicht opaleszierende, farblose bis gelbe Lösung, nahezu ohne sichtbare Partikel.
Das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung hat einen pH von etwa 6,0 und eine Osmolalität von etwa 300 mOsm/kg.
4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete
JEMPERLI ist als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patientinnen mit rezidivierendem oder fortgeschrittenem Endometriumkarzinom (endometrial cancer , EC) mit Mismatch-Reparatur-Defizienz (dMMR)/hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) angezeigt, das während oder nach einer vorherigen Behandlung mit einer Platin-basierten Therapie progredient ist.
4.2 dosierung und art der anwendung
Die Therapie sollte von Fachärzten mit Erfahrung in der Behandlung von Krebs eingeleitet und überwacht werden.
Der dMMR-/MSI-H-Tumorstatus sollte anhand einer validierten Untersuchungsmethode wie IHC, PCR oder NGS* bestimmt werden (siehe Abschnitt 5.1 für Informationen zu den in den Studien verwendeten Assays).
*IHC = Immunhistochemie; PCR = Polymerase-Kettenreaktion (polymerase chain reaction );
NGS = next-generation sequencing.
Dosierung
Die empfohlene Dosis als Monotherapie beträgt 500 mg Dostarlimab alle 3 Wochen für 4 Zyklen, gefolgt von 1000 mg alle 6 Wochen in allen nachfolgenden Zyklen.
Das Dosierungsschema ist in Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle 1: Dosierungsschema für Patientinnen, die mit JEMPERLI behandelt werden
| 500 mg einmal alle 3 Wochen (1 Zyklus = 3 Wochen) | 1000 mg einmal alle 6 Wochen bis zur Progression der Erkrankung oder inakzeptabler Toxizität (1 Zyklus = 6 Wochen) | ||||||||
| Zyklus | Zyklus 1 | Zyklus 2 | Zyklus 3 | Zyklus 4 | Zyklus 5 | Zyklus 6 | Zyklus 7 | . Dosierung Q6W " fortsetzen | |
| Woche | l | 4 | 7 | 10 | 13 | 19 | 25 | ||
3 Wochen zwischen Zyklus 4 und Zyklus 5
Die Verabreichung von Dostarlimab sollte gemäß dem empfohlenen Schema bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 5.1).
Dosierungsanpassungen
Eine Dosis-Reduktion wird nicht empfohlen. Ein Aufschub oder ein Abbruch der Behandlung kann, je nach individueller Sicherheit und Verträglichkeit, notwendig sein. Die für das Nebenwirkungsmanagement empfohlenen Anpassungen der Behandlung sind in Tabelle 2 aufgeführt.
In Abschnitt 4.4 werden detaillierte Empfehlungen zur Behandlung von immunvermittelten Nebenwirkungen und infusionsbedingten Reaktionen gegeben.
Tabelle 2: Empfohlene Anpassungen der Behandlung mit JEMPERLI
Schweregrada
Anpassung der Behandlung
Kolitis
2 bis 3
Behandlung unterbrechen. Behandlung wieder aufnehmen, wenn die Toxizität auf Grad 0 bis 1 zurückgeht.
4
Dauerhaft beenden.
Hepatitis
Grad 2 mit ASTb oder ALTc > 3 und bis zu 5 x ULNd oder Gesamtbilirubin > 1,5 und bis zu 3 x ULN
Behandlung unterbrechen. Behandlung wieder aufnehmen, wenn die Toxizität auf Grad 0 bis 1 zurückgeht.
Grad > 3 mit AST oder ALT > 5 x ULN oder Gesamtbilirubin > 3 x ULN
Dauerhaft beenden (siehe Ausnahme unten)e.
Schweregrada
Anpassung der Behandlung
Diabetes mellitus Typ 1 (T1DM)
3 bis 4 (Hyperglykämie)
Behandlung unterbrechen.
Behandlung bei angemessen behandelten, klinisch und metabolisch stabilen Patientinnen wieder aufnehmen.
Hypophysitis oder Nebenniereninsuffizienz
2 bis 4
Behandlung unterbrechen. Behandlung wieder aufnehmen, wenn die Toxizität auf Grad 0 bis 1 zurückgeht.
Im Falle eines Wiederauftretens oder einer Verschlechterung während einer adäquaten Hormontherapie, die Behandlung dauerhaft beenden.
Hypothyreose oder Hyperthyreose
3 bis 4
Behandlung unterbrechen. Behandlung wieder aufnehmen, wenn die Toxizität auf Grad 0 bis 1 zurückgeht.
Pneumonitis
2
Behandlung unterbrechen. Behandlung wieder aufnehmen, wenn die Toxizität auf Grad 0 bis 1 zurückgeht. Falls Grad 2 erneut auftritt, die Behandlung dauerhaft beenden.
3 bis 4
Dauerhaft beenden.
Nephritis
2
Behandlung unterbrechen. Behandlung wieder aufnehmen, wenn die Toxizität auf Grad 0 bis 1 zurückgeht.
3 bis 4
Dauerhaft beenden.
Immunvermittelter Hautausschlag
3
Behandlung unterbrechen. Behandlung wieder aufnehmen, wenn die Toxizität auf Grad 0 bis 1 zurückgeht.
4
Dauerhaft beenden.
Andere immunvermittelte Nebenwirkungen (einschließlich, aber nicht begrenzt auf Myositis, Myokarditis, Enzephalitis, demyelinisierende Neuropathie, einschließlich Guillain-Barre-Syndrom, Sarkoidose, autoimmunhämolytische Anämie, Pankreatitis, Iridozyklitis, Uveitis, diabetische Ketoazidose, Arthralgie, Abstoßung eines
3
Behandlung unterbrechen. Behandlung wieder aufnehmen, wenn die Toxizität auf Grad 0 bis 1 zurückgeht.
4
Dauerhaft beenden.
Schweregrada
Anpassung der Behandlung
soliden Organtransplantats, Graft-versus-Host-Reaktion)
Wiederauftreten von immunvermittelten Nebenwirkungen nach dem Abklingen zu < Grad 1 (außer bei Pneumonitis, siehe oben)
3 bis 4
Dauerhaft beenden.
Schweregrada
Anpassung der Behandlung
Infusionsbedingte Reaktionen
2
Behandlung unterbrechen. Bei Abklingen innerhalb von 1 Stunde nach Beendigung kann die Infusion bei 50 % der anfänglichen Infusionsrate erneut begonnen werden. Ein erneuter Beginn der Infusion ist auch möglich, wenn die Symptome mit Prämedikation abklingen. Falls Grad 2 mit adäquater Prämedikation erneut auftritt, die Behandlung dauerhaft beenden.
3 bis 4
Dauerhaft beenden.
a Die Toxizität wird auf Basis der Allgemeinen Terminologie-Kriterien für Nebenwirkungen des
US National Cancer Institute (CTCAE) Version 5.0 klassifiziert.
b AST = Aspartataminotransferase
c ALT = Alaninaminotransferase
d ULN = upper limit of normal (obere Normgrenze)
e Bei Patientinnen mit Lebermetastasen, die die Behandlung mit einer Grad-2-Erhöhung der AST oder ALT beginnen, sollte die Behandlung abgebrochen werden, wenn AST oder ALT für mindestens 1 Woche um > 50 % im Vergleich zur Baseline erhöht ist.
Patientenkarte
Alle Ärzte, die JEMPERLI verschreiben, müssen die Patientinnen über die Patientenkarte informieren und erklären, was im Falle von Symptomen immunvermittelter Nebenwirkungen zu tun ist. Der Arzt stellt jeder Patientin eine Patientenkarte zur Verfügung.
Besondere Patientengruppen
Ältere Menschen
Für Patientinnen im Alter von 65 Jahren oder älter wird keine Dosierungsanpassung empfohlen.
Über die Anwendung von JEMPERLI bei Patientinnen im Alter über 75 Jahren liegen nur begrenzte klinische Daten vor (siehe Abschnitt 5.1).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patientinnen mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion wird keine Dosierungsanpassung empfohlen. Für Patientinnen mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz, die eine Dialyse erhalten, liegen nur begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 5.2).
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patientinnen mit leichter Einschränkung der Leberfunktion wird keine Dosierungsanpassung empfohlen. Für Patientinnen mit mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion liegen nur begrenzte Daten vor, für Patientinnen mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von JEMPERLI bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
JEMPERLI darf nur als intravenöse Infusion verabreicht werden. JEMPERLI sollte als intravenöse Infusion mit einer intravenösen Infusionspumpe über einen Zeitraum von 30 Minuten verabreicht werden.
JEMPERLI darf nicht als schnelle intravenöse Infusion oder Bolusinjektion verabreicht werden.
Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.
4.3 gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.
Immunvermittelte Nebenwirkungen
Bei Patienten und Patientinnen, die mit Antikörpern behandelt werden, die den Signalweg des programmed cell death protein-1 / programmed cell death-ligand 1 (PD-1/PD-L1) blockieren, einschließlich Dostarlimab, können immunvermittelte Nebenwirkungen auftreten, die schwerwiegend oder tödlich sein können. Die immunvermittelten Nebenwirkungen treten meistens während der Behandlung mit Anti-PD-1/PD-L1-Antikörpern auf. Es können allerdings auch Symptome nach Ende der Behandlung auftreten. Immunvermittelte Nebenwirkungen können in jedem Organ oder Gewebe auftreten und mehr als ein Organsystem gleichzeitig betreffen. Die wichtigen immunvermittelten Nebenwirkungen in diesem Abschnitt umfassen nicht alle möglichen schwerwiegenden und tödlichen immunvermittelten Reaktionen.
Die frühzeitige Erkennung und Behandlung von immunvermittelten Nebenwirkungen ist wichtig, um die sichere Anwendung von Anti-PD-1/PD-L1-Antikörpern zu gewährleisten. Die Patientinnen sollten auf Anzeichen und Symptome von immunvermittelten Nebenwirkungen überwacht werden. Klinische Chemie, einschließlich Lebertests und Schilddrüsenfunktionstests, sollten zu Beginn und regelmäßig während der Behandlung beurteilt werden. Im Falle des Verdachts auf immunvermittelte Nebenwirkungen sollte eine adäquate Beurteilung, einschließlich Beratung durch einen Facharzt, gewährleistet werden.
Basierend auf dem Schweregrad der Nebenwirkung sollte die Behandlung mit Dostarlimab unterbrochen oder dauerhaft beendet werden und Kortikosteroide (1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder ein gleichwertiges Präparat) oder eine andere angemessene Therapie verabreicht werden (siehe unten und Abschnitt 4.2). Bei einer Verbesserung auf Grad < 1 sollte das Ausschleichen der Kortikosteroide beginnen und für 1 Monat oder länger fortgesetzt werden. Basierend auf begrenzten Daten aus klinischen Studien mit Patientinnen, deren immunvermittelte Nebenwirkungen nicht mit der Anwendung von Kortikosteroiden kontrolliert werden konnten, kann die Verabreichung anderer systemischer Immunsuppressiva in Erwägung gezogen werden. Bei Endokrinopathien sollte eine Hormonersatztherapie eingeleitet werden, wenn dies gerechtfertigt ist.
Die Behandlung mit Dostarlimab sollte dauerhaft abgesetzt werden, wenn eine immunvermittelte Nebenwirkung des Grades 3 erneut oder eine immunvermittelte Nebenwirkung des Grades 4 auftritt, außer für Endokrinopathien, die mit Hormonersatztherapien kontrolliert sind, und wenn in Tabelle 2 nicht anders angegeben.
Immunvermittelte Pneumonitis
Bei Patientinnen, die Dostarlimab erhalten, wurde Pneumonitis berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patientinnen sollten auf Anzeichen und Symptome von Pneumonitis überwacht werden. Bei Verdacht einer Pneumonitis sollte die Diagnose durch bildgebende Röntgenverfahren bestätigt und andere Ursachen ausgeschlossen werden. Die Patientinnen sollten durch Anpassungen der Dostarlimab-Therapie und mit Kortikosteroiden behandelt werden (siehe Abschnitt 4.2).
Immunvermittelte Kolitis
Dostarlimab kann immunvermittelte Kolitis verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Die Patientinnen sollten auf Anzeichen und Symptome von Kolitis überwacht werden und durch Anpassungen der Dostarlimab-Therapie, mit Durchfallmitteln und Kortikosteroiden behandelt werden (siehe Abschnitt 4.2).
Immunvermittelte Hepatitis
Dostarlimab kann immunvermittelte Hepatitis verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Die Patientinnen sollten, basierend auf der klinischen Beurteilung, wie angegeben regelmäßig auf Veränderungen der Leberfunktion überwacht werden und durch Anpassungen der Dostarlimab-Therapie und mit Kortikosteroiden behandelt werden (siehe Abschnitt 4.2).
Immunvermittelte Endokrinopathien
Immunvermittelte Endokrinopathien, einschließlich Hypothyreose, Hyperthyreose, Thyroiditis, Hypophysitis, Diabetes mellitus Typ 1 und Nebenniereninsuffizienz wurden bei Patientinnen berichtet, die Dostarlimab erhielten (siehe Abschnitt 4.8).
Hypothyreose und Hyperthyreose
Immunvermittelte Hypothyreose und Hyperthyreose (einschließlich Thyroiditis) traten bei Patientinnen auf, die Dostarlimab erhielten. Dabei kann auf eine Hyperthyreose eine Hypothyreose folgen. Die Patientinnen sollten hinsichtlich anomalen Schilddrüsenfunktionstests vor und regelmäßig während der Behandlung sowie bei Bedarf, basierend auf der klinischen Beurteilung, überwacht werden. Immunvermittelte Hypothyreose und Hyperthyreose (einschließlich Thyroiditis) sollten wie in Abschnitt 4.2 empfohlen behandelt werden.
Nebenniereninsuffizienz
Immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz trat bei Patientinnen auf, die Dostarlimab erhielten. Die Patientinnen sollten auf klinische Anzeichen und Symptome von Nebenniereninsuffizienz überwacht werden. Im Falle symptomatischer Nebenniereninsuffizienz sollten die Patientinnen wie in Abschnitt 4.2 empfohlen behandelt werden.
Immunvermittelte Nephritis
Dostarlimab kann immunvermittelte Nephritis verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Die Patientinnen sollten auf Veränderungen der Nierenfunktion überwacht werden und durch Anpassungen der Dostarlimab-Therapie und mit Kortikosteroiden behandelt werden (siehe Abschnitt 4.2).
Immunvermittelter Hautausschlag
Bei Patientinnen, die Dostarlimab erhalten, wurden immunvermittelte Hautausschläge, einschließlich Pemphigoid berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patientinnen sollten auf Anzeichen und Symptome von Hautausschlägen überwacht werden. Immunvermittelte Hautausschläge sollten wie in Abschnitt 4.2 empfohlen behandelt werden. Bei Patientinnen, die mit PD-1-Inhibitoren behandelt werden, wurden Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom oder toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet.
Die Anwendung von Dostarlimab sollte nur mit Vorsicht für Patientinnen erwogen werden, die zuvor mit anderen immunstimulierenden Arzneimitteln gegen Krebs eine schwerwiegende oder lebensbedrohliche Hautreaktion hatten.
Immunvermittelte Arthralgie
Eine immunvermittelte Arthralgie wurde bei Patientinnen berichtet, die Dostarlimab erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Die Patientinnen sollten auf Anzeichen und Symptome einer Arthralgie überwacht werden. Der Verdacht auf eine immunvermittelte Arthralgie sollte bestätigt und andere Ursachen ausgeschlossen werden. Die Patientinnen sollten durch Anpassungen der Dostarlimab-Therapie und mit Kortikosteroiden behandelt werden (siehe Abschnitt 4.2).
Andere immunvermittelte Nebenwirkungen
Aufgrund des Wirkmechanismus von Dostarlimab können andere mögliche immunvermittelte Nebenwirkungen auftreten, einschließlich potenziell schwerwiegender Ereignisse (z. B. Myositis, Myokarditis, Enzephalitis, demyelinisierende Neuropathie [einschließlich Guillain-Barre-Syndrom], Sarkoidose). Die bei weniger als 1 % der Patientinnen, die in klinischen Studien mit einer Dostarlimab-Monotherapie behandelt wurden, berichteten immunvermittelten Nebenwirkungen mit klinischer Signifikanz umfassen autoimmunhämolytische Anämie, Pankreatitis, Iridozyklitis, Uveitis und diabetische Ketoazidose. Die Patientinnen sollten auf Anzeichen und Symptome von immunvermittelten Nebenwirkungen überwacht und wie in Abschnitt 4.2 beschrieben behandelt werden. Die Abstoßung eines soliden Organtransplantats wurde bei Patientinnen berichtet, die mit zugelassenen PD-1-Inhibitoren behandelt wurden. Eine Behandlung mit Dostarlimab kann das Risiko der Abstoßung von soliden Organtransplantaten erhöhen. Für diese Patientinnen sollte der Nutzen einer Behandlung mit Dostarlimab gegenüber dem Risiko einer möglichen Organtransplantatabstoßung abgewogen werden.
Bei Patientinnen, die vor oder nach der Behandlung mit einem Anti-PD-1/PD-L1-Antikörper eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) erhalten, können tödliche oder andere schwerwiegende Komplikationen auftreten. Komplikationen im Zusammenhang mit der Transplantation umfassen hyperakute Graft-versus-Host-Reaktion (graft-versus-host disease , GvHD), akute GvHD, chronische GvHD, Lebervenenverschlusskrankheit nach intensitätsreduziertem Schema zur Konditionierung sowie Fiebersyndrom, das eine Steroidbehandlung erfordert (ohne bekannte infektiöse Ursache). Diese Komplikationen können trotz Interventionstherapie zwischen PD-1/PD-L1-Blockade und allogener HSZT auftreten. Die Patientinnen müssen engmaschig auf Komplikationen im Zusammenhang mit der Transplantation überwacht und sofort behandelt werden. Das Nutzen-RisikoVerhältnis einer Behandlung mit einem Anti-PD-1/PD-L1-Antikörper vor oder nach einer allogenen HSZT muss überprüft werden.
Infusionsbedingte Reaktionen
Dostarlimab kann infusionsbedingte Reaktionen verursachen, die schwerwiegend sein können (siehe Abschnitt 4.8). Bei schwerwiegenden (Grad 3) oder lebensbedrohlichen (Grad 4) infusionsbedingten Reaktionen sollte die Infusion abgebrochen und die Behandlung dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).
Patientinnen, die von klinischen Studien ausgeschlossen wurden
Patientinnen mit folgendem Status wurden von der GARNET-Studie ausgeschlossen: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Performance-Score bei Baseline > 2; unkontrollierte Metastasen im Zentralnervensystem oder karzinomatöse Meningitis; andere Malignome innerhalb der letzten 2 Jahre; Immundefizienz oder Erhalt einer immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen; aktive HIV-, Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion; aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 2 Jahre eine systemische Therapie, ausgenommen Ersatztherapie, erforderte; interstitielle Lungenerkrankung in der Vorgeschichte; Verabreichung eines Lebendimpfstoffes innerhalb von 14 Tagen.
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Es wurden keine Studien zur Untersuchung von Wechselwirkungen durchgeführt. Bei monoklonalen Antikörpern (monoclonal antibodies , mAb) wie Dostarlimab handelt es sich nicht um Substrate für Cytochrom P450 oder Wirkstoff-Transporter. Dostarlimab ist kein Zytokin und wahrscheinlich kein Zytokin-Modulator. Zudem wird keine pharmakokinetische(PK) Interaktion von Dostarlimab mit kleinmolekularen Wirkstoffen erwartet. Es gibt keine Nachweise einer Wechselwirkung durch eine nicht-spezifische Clearance des Lysosom-Abbaus für Antikörper.
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung
Es besteht ein Risiko im Zusammenhang mit der Verabreichung von Dostarlimab an Frauen im gebärfähigen Alter. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Dostarlimab und für 4 Monate nach der letzten Dostarlimab-Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Dostarlimab bei Schwangeren vor. Basierend auf seinem Wirkmechanismus kann Dostarlimab schädliche pharmakologische Wirkungen beim Fötus hervorrufen, wenn es während der Schwangerschaft angewendet wird.
Es wurden keine Tierstudien zur Reproduktion und Entwicklung mit Dostarlimab durchgeführt. Die Hemmung des PD-1/PD-L1-Signalwegs kann jedoch zu einem erhöhten Risiko für immunvermittelte Abstoßung des sich entwickelnden Fötus und damit zum fetalen Tod führen (siehe Abschnitt 5.3). Es ist bekannt, dass humane Immunglobuline (IgG4) die Plazenta passieren; daher besteht bei Dostarlimab als IgG4 die Möglichkeit, dass es von der Mutter auf den sich entwickelnden Fötus übertragen wird.
Die Anwendung von JEMPERLI während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Dostarlimab/Metabolite in die Muttermilch übergehen.
Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.
JEMPERLI soll während der Stillzeit nicht angewendet werden und das Stillen soll für mindestens 4 Monate nach der letzten Dostarlimab-Dosis vermieden werden.
Fertilität
Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Dostarlimab durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
JEMPERLI hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8 nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von Dostarlimab wurde bei 515 Patienten und Patientinnen mit Endometriumkarzinom oder anderen fortgeschrittenen soliden Tumoren beurteilt, die eine Dostarlimab-Monotherapie im Rahmen der GARNET-Studie erhielten, einschließlich 129 Patientinnen mit fortgeschrittenem oder rezidivierendem dMMR-/MSI-H-Endometriumkarzinom. Die Patienten und Patientinnen erhielten 500 mg Dostarlimab alle 3 Wochen für 4 Zyklen, gefolgt von 1000 mg alle 6 Wochen in allen nachfolgenden Zyklen.
Dostarlimab ist am häufigsten mit immunvermittelten Nebenwirkungen assoziiert. Die meisten dieser Nebenwirkungen, einschließlich schwerwiegender Reaktionen, klangen nach Einleitung einer angemessenen medizinischen Therapie oder Beendigung der Dostarlimab-Therapie ab (siehe unten „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“).
Bei Patienten und Patientinnen mit fortgeschrittenen oder rezidivierenden soliden Tumoren (n = 515) waren die häufigsten Nebenwirkungen (> 10 %) Anämie (25,6 %), Übelkeit (25,0 %), Diarrhö (22,5 %), Erbrechen (18,4 %), Arthralgie (13,8 %), Pruritus (11,5 %), Hautausschlag (11,1 %), Fieber (10,5 %) und Hypothyreose (10,1 %).
JEMPERLI wurde aufgrund von Nebenwirkungen von 17 (3,3 %) Patienten und Patientinnen dauerhaft abgesetzt. Bei den meisten dieser Nebenwirkungen handelte es sich um immunvermittelte Ereignisse. Die Nebenwirkungen waren bei 8,7 % der Patienten und Patientinnen schwerwiegend. Die meisten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren immunvermittelte Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.4).
Das Sicherheitsprofil hat sich bei Patientinnen mit dMMR-/MSI-H-Endometriumkarzinom in der GARNET-Studie (n = 129) nicht von dem in der gesamten Monotherapie-Population (siehe Tabelle 3) unterschieden.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die bei 515 Patienten und Patientinnen mit fortgeschrittenen oder rezidivierenden soliden Tumoren in der GARNET-Studie mit Dostarlimab beobachteten Nebenwirkungen sind in Tabelle 3 aufgeführt. Die mediane Dauer der Behandlung bei den 515 beurteilten Patienten und Patientinnen betrug 20 Wochen (Bereich: 1 Woche bis 146 Wochen). Die nachfolgend aufgeführten Häufigkeiten basieren auf allen berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen, ungeachtet der Beurteilung einer Kausalität durch den Prüfarzt.
Die Reaktionen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100); selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der Häufigkeitsgruppierung werden die Nebenwirkungen mit abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
| Systemorganklasse | Häufigkeit aller Grade | Häufigkeit Grad 3 bis 4 |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Sehr häufig Anämiea | Häufig Anämie |
| Endokrine Erkrankungen | Sehr häufig Hypothyreose* Häufig Hyperthyreose*, Nebenniereninsuffizienz Gelegentlich Hypophysitis, Thyroiditisb | Gelegentlich Nebenniereninsuffizienz, Hyperthyreose |
| Systemorganklasse | Häufigkeit aller Grade | Häufigkeit Grad 3 bis 4 |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Gelegentlich Diabetes mellitus Typ 1, diabetische Ketoazidose | |
| Augenerkrankungen | Gelegentlich Uveitisc | |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Häufig Pneumonitis*d | Gelegentlich Pneumonitis |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Sehr häufig Übelkeit, Diarrhoe, Erbrechen Häufig Kolitis*e, Pankreatitisf | Häufig Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe Gelegentlich Pankreatitisf, Kolitis |
| Leber- und Gallenerkrankungen | Gelegentlich Hepatitis8 | Gelegentlich Hepatitis |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Sehr häufig Pruritus, Hautausschlagh | Häufig Hautausschlagi Gelegentlich Pruritus |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen | Sehr häufig Arthralgie Häufig Myalgie | Gelegentlich Arthralgie |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Gelegentlich Nephritis*j | |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Sehr häufig Fieber Häufig Schüttelfrost | Gelegentlich Fieber |
| Untersuchungen | Sehr häufig Transaminasen erhöhtk | Häufig Transaminasen erhöhtk |
| Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen | Häufig Infusionsbedingte Reaktion | Gelegentlich Infusionsbedingte Reaktion |
* Siehe Abschnitt „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“.
a Umfasst Anämie und autoimmunhämolytische Anämie
b Umfasst Thyroiditis und Autoimmunthyreoiditis
c Umfasst Uveitis und Iridozyklitis
d Umfasst Pneumonitis und interstitielle Lungenerkrankung
e Umfasst Kolitis, Enterokolitis und hämorrhagische Enterokolitis
f Umfasst Pankreatitis und akute Pankreatitis
g Umfasst Hepatitis und hepatozelluläre Schädigung
h Umfasst Hautausschlag, makulo-papulösen Ausschlag, makulösen erythematösen Ausschlag, juckenden Ausschlag, erythematösen Ausschlag, papulösen Ausschlag, toxischen Hautausschlag, exfoliativen Hautausschlag und Pemphigoid
i Umfasst Hautausschlag und makulo-papulösen Ausschlag
j Umfasst Nephritis und tubulo-interstitielle Nephritis
k Umfasst erhöhte Transaminasen, erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Aspartataminotransferase und Hypertransaminasämie
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Die nachfolgend aufgeführten, ausgewählten Nebenwirkungen basieren auf der Sicherheit von Dostarlimab aus einer kombinierten Monotherapie-Sicherheitsdatenbank mit 515 Patienten und Patientinnen aus der GARNET-Studie mit Endometriumkarzinom oder anderen fortgeschrittenen soliden Tumoren. Immunvermittelte Nebenwirkungen wurden definiert als Ereignisse des Grades 2 oder höher. Die nachfolgenden Häufigkeiten umfassen keine Ereignisse des Grades 1. Die
Empfehlungen zum Umgang mit diesen Nebenwirkungen sind in Abschnitt 4.2 beschrieben.
Immunvermittelte Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.4)
Immunvermittelte Pneumonitis
Immunvermittelte Pneumonitis trat bei 7 (1,4 %) der 515 Patienten und Patientinnen auf, einschließlich Pneumonitis Grad 2 (1,2 %) und Grad 3 (0,2 %). Pneumonitis führte bei 3 (0,6 %) Patienten und Patientinnen zum Absetzen von Dostarlimab.
Systemische Kortikosteroide (Prednison > 40 mg pro Tag oder ein gleichwertiges Präparat) waren bei allen 7 Patienten und Patientinnen mit einer Pneumonitis notwendig. Die Pneumonitis klang bei 6 (85,7 %) der Patienten und Patientinnen ab.
Immunvermittelte Kolitis
Kolitis trat bei 8 (1,6 %) der Patienten und Patientinnen auf, einschließlich Kolitis Grad 2 (1,0 %) und Grad 3 (0,6 %). Kolitis führte bei keiner Patientin zum Absetzen von Dostarlimab.
Systemische Kortikosteroide (Prednison > 40 mg pro Tag oder ein gleichwertiges Präparat) waren bei 2 (28,6 %) Patienten und Patientinnen notwendig. Die Kolitis klang bei 6 (75,0 %) der Patienten und Patientinnen ab.
Immunvermittelte Hepatitis
Hepatitis trat bei 1 (0,2 %) Patienten oder Patientin auf. Es handelte sich dabei um Hepatitis des Grades 3. Systemische Kortikosteroide (Prednison > 40 mg pro Tag oder ein gleichwertiges Präparat) waren notwendig. Die Hepatitis führte nicht zum Absetzen von Dostarlimab und klang ab.
Immunvermittelte Endokrinopathien
Hypothyreose trat bei 37 (7,2 %) der Patienten und Patientinnen auf. Alle Fälle waren Grad 2. Hypothyreose führte nicht zum Absetzen von Dostarlimab und klang bei 13 (35,1 %) Patienten und Patientinnen ab.
Hyperthyreose trat bei 10 (1,9 %) der Patienten und Patientinnen auf, einschließlich Grad 2 (1,7 %) und Grad 3 (0,2 %). Hyperthyreose führte bei keinem Patienten und keiner Patientin zum Absetzen von Dostarlimab und klang bei 8 (80 %) Patienten und Patientinnen ab.
Thyroiditis trat bei 2 (0,4 %) der Patienten und Patientinnen auf. Beide Fälle waren Grad 2. Kein Fall von Thyroiditis klang ab. In keinem Fall wurde Dostarlimab aufgrund von Thyroiditis abgesetzt.
Nebenniereninsuffizienz trat bei 7 (1,4 %) der Patienten und Patientinnen auf, einschließlich Grad 2 (0,8 %) und Grad 3 (0,6 %). Nebenniereninsuffizienz führte bei 1 (0,2 %) Patienten oder Patientin zum Absetzen von Dostarlimab und klang bei 2 (28,6 %) Patienten und Patientinnen ab.
Immunvermittelte Nephritis
Nephritis, einschließlich tubulo-interstitielle Nephritis, trat bei 3 (0,6 %) Patienten und Patientinnen auf. Alle Fälle waren Grad 2. Systemische Kortikosteroide (Prednison > 40 mg pro Tag oder ein gleichwertiges Präparat) waren bei 2 (66,7 %) Patienten und Patientinnen mit Nephritis notwendig. Nephritis führte bei 1 (0,2 %) Patientin zum Absetzen von Dostarlimab und klang bei 2 von 3 (66,7 %) der Patienten und Patientinnen ab.
Immunvermittelter Hautausschlag
Immunvermittelter Hautausschlag (Hautausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, makulöser Ausschlag, juckender Ausschlag, Pemphigoid) trat bei 17 (3,3 %) Patientinnen auf, einschließlich Grad 3 bei 6 (1,2 %) Patientinnen, die Dostarlimab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen des Ausschlags betrug 41 Tage (Bereich: 2 Tage bis 407 Tage). Systemische Kortikosteroide (Prednison > 40 mg pro Tag oder ein gleichwertiges Präparat) waren bei 5 (29 %) Patientinnen mit Ausschlag notwendig. Ausschlag führte bei keiner Patientin zum Absetzen von Dostarlimab und klang bei 13 (76,5 %) Patientinnen ab.
Immunvermittelte Arthralgie
Immunvermittelte Arthralgie trat bei 21 (4,1 %) Patienten und Patientinnen auf. Eine Grad 3 immunvermittelte Arthralgie wurde bei 3 (0,6 %) Patienten und Patientinnen mit Dostarlimab berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Arthralgie betrug 87 Tage (Bereich: 1 Tag bis 783 Tage). Bei 2 (9,5 %) Patienten und Patientinnen mit Arthralgie war eine Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden (Prednison > 40 mg pro Tag oder ein gleichwertiges Präparat) erforderlich.
Arthralgie führte nicht zu einem Absetzen von Dostarlimab und klang bei 8 (38 %) Patienten und Patientinnen ab.
Infusionsbedingte Reaktionen
Infusionsbedingte Reaktionen, einschließlich Überempfindlichkeit, traten bei 7 (1,4 %) Patienten und Patientinnen auf, einschließlich infusionsbedingter Reaktionen von Grad 2 (1,2 %) und Grad 3 (0,2 %). Alle Patienten und Patientinnen erholten sich von der infusionsbedingten Reaktion.
Immunogenität
Antikörper gegen den Wirkstoff (anti-drug antibodies , ADA) wurden bei 315 Patienten und Patientinnen untersucht, die Dostarlimab erhielten, und die Inzidenz der während der Therapie aufgetretenen ADA betrug 2,5 %. Neutralisierende Antikörper wurden bei 1,3 % der Patienten und Patientinnen nachgewiesen. Es gab keine Nachweise für eine veränderte Wirksamkeit oder Sicherheit von Dostarlimab bei Patienten und Patientinnen, die Antikörper gegen Dostarlimab entwickelten.
Ältere Patientinnen
Von den 515 Patienten und Patientinnen, die mit Dostarlimab als Monotherapie behandelt wurden, waren 50,7 % unter 65 Jahre alt, 37,9 % waren 65 bis 75 Jahre alt und 11,5 % waren 75 Jahre oder älter. Insgesamt gab es keine Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit zwischen älteren (> 65 Jahre) und jüngeren (< 65 Jahre) Patienten und Patientinnen.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 überdosierung
Bei Verdacht einer Überdosierung sollte die Patientin auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen überwacht werden und es sollte eine geeignete symptomatische Behandlung eingeleitet werden.
5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastika, monoklonale Antikörper, ATC-Code: L01XC40
Wirkmechanismus
Dostarlimab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper des IgG4-Isotyps, der an PD-1-Rezeptoren bindet und die Interaktion mit seinen Liganden PD-L1 und PD-L2 blockiert. Die Hemmung der durch den PD-1-Signalweg vermittelten Immunantwort führt zur Hemmung der T-Zell-Funktion, wie Proliferation, Zytokin-Produktion und zytotoxische Aktivität. Dostarlimab verstärkt T-Zell-Antworten, einschließlich Anti-Tumor-Immunantworten, indem es die Bindung von PD-1 an PD-L1 und PD-L2 blockiert. In syngenen Maus-Tumormodellen führte das Blockieren der PD-1-Aktivität zu einem verminderten Tumorwachstum.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von JEMPERLI wurden in der GARNET-Studie, einer multizentrischen, nicht kontrollierten, offenen Studie mit mehreren Parallelkohorten geprüft. Die GARNET-Studie umfasst mehrere Kohorten mit Patienten und Patientinnen mit rezidivierenden oder fortgeschrittenen soliden Tumoren, für die begrenzte Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen. In Kohorte A1 wurden Patientinnen mit einem Endometriumkarzinom mit Mismatch-Reparatur-Defizienz (dMMR)/hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) aufgenommen, die während oder nach einer Platin-basierten Therapie progredient waren.
Die Patienten und Patientinnen erhielten 500 mg Dostarlimab alle 3 Wochen für 4 Zyklen, gefolgt von 1000 mg Dostarlimab alle 6 Wochen. Die Behandlung wurde bis zur inakzeptablen Toxizität oder bis zur Krankheitsprogression bis zu 2 Jahre fortgesetzt.
Die Hauptwirksamkeits-Endpunkte waren die objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) und die Ansprechdauer (duration of response , DOR), die durch eine verblindete, unabhängige, zentrale radiologische Prüfung (blinded independent central radiologists, BICR) gemäß den Beurteilungskriterien für solide Tumore (response evaluation criteria in solid tumors , RECIST) v 1.1 beurteilt wurden. Die Wirksamkeitspopulation wurde definiert als Patientinnen, die gemäß BICR einen messbaren Tumor zu Beginn hatten und mindestens 24 Wochen nachbeobachtet wurden, oder die weniger als 24 Wochen nachbeobachtet wurden und die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen oder Krankheitsprogression beendet hatten.
In der GARNET-Studie wurden insgesamt 108 Patientinnen mit dMMR-/MSI-H-Endometriumkarzinom hinsichtlich der Wirksamkeit beurteilt.
Die Baseline-Merkmale dieser 108 Patientinnen waren: medianes Alter von 64 Jahren (50,0 % im Alter von 65 Jahren oder älter); 77,8 % weiß, 4,6 % asiatisch, 1,9 % schwarz; Performance-Status (PS) 0 (38,9 %) oder 1 (61,1 %) gemäß der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Zum Zeitpunkt der Diagnose hatten 18,5 % der Patientinnen dMMR-/MSI-H-Endometriumkarzinom Stadium IV gemäß der International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO). Zu Beginn der Studie (aktuellstes FIGO-Stadium) hatten 65,7 % der Patientinnen Stadium IV gemäß FIGO. Die mediane Anzahl von vorherigen Therapien gegen rezidivierendes oder fortgeschrittenes Endometriumkarzinom betrug 1 und alle Patientinnen hatten eine vorangegangene Behandlung mit einer Platin-basierten Therapie erhalten. 36 % der Patientinnen erhielten zwei oder mehr vorherige Therapielinien.
Der dMMR-/MSI-H-Tumorstatus wurde basierend auf lokalen Untersuchungen prospektiv bestimmt.
Lokale diagnostische Testmethoden (IHC, PCR oder NGS), die in den Prüfzentren verfügbar waren, wurden zum Nachweis der dMMR-/MSI-H-Expression in Tumormaterial verwendet. In den meisten Prüfzentren wurde IHC verwendet, da es sich um die gängigste verfügbare Testmethode handelte.
In Tabelle 4 sind die Wirksamkeitsdaten der 108 Patientinnen aufgeführt (mediane Nachbeobachtung von 16,3 Monaten). Die mediane Gesamt-Behandlungsdauer betrug 26,0 Wochen. Zwölf Patientinnen (9,3 %) erhielten eine Behandlung über eine Dauer von > 96 Wochen (22 Monate).
Von den 108 Patientinnen hatten 78,3 % der Responder ein andauerndes Ansprechen von 6 Monaten oder länger.
Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 4 aufgeführt.
Tabelle 4: Ergebnisse zur Wirksamkeit in der GARNET-Studie bei Patientinnen mit dMMR-/MSI-H-Endometriumkarzinom
| Endpunkt | JEMPERLI (n = 108) |
| Objektive Ansprechrate ( Objective Response Rate , ORR) | |
| ORR, n (%) (95-%-KI) | 47 (43,5 %)1 (34,0; 53,4) |
| Rate vollständigen Ansprechens, n (%) | 11 (10,2 %) |
| Rate partiellen Ansprechens, n (%) | 36 (33,3 %) |
| Krankheitskontrollrate ( Disease Control Rate , DCR) % (95-%-KI) | 55,6 % (45,7; 65,1) |
| Krankheitsstabilisierung (Stable disease, SD) % (95-%-KI) | 12 % (6,6; 19,7) |
| Ansprechdauer ( Duration of Response , DOR) | |
| Median in Monaten (Bereich) | Nicht erreicht2 (2,6; 28,1+) |
| Wahrscheinlichkeit beständigen Ansprechens nach 6 Monaten gemäß K-M (95-%-KI) | 97,9 % (85,8; 99,7) |
| Wahrscheinlichkeit beständigen Ansprechens nach 12 Monaten gemäß K-M (95-%-KI) | 90,9 % (73,7; 97,1) |
1 Zum Zeitpunkt des Datenschnitts (1. März 2020)
2 Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war die mediane DOR nicht erreicht. K-M: Schätzung der Kaplan-Meier-Kurve
Wirksamkeit und PD-L1-Status
Es wurde klinische Aktivität ungeachtet des kombinierten positiven Tumor-PD-L1-Score (combined positive score , CPS) gemäß IHC beobachtet. Der Zusammenhang zwischen PD-L1-Status und Wirksamkeit wurde in der Wirksamkeitspopulation aus Kohorte A1 post-hoc bei Patientinnen mit verfügbaren Tumorproben (n = 80) mit einem Datenschnitt-Datum 1. März 2020 analysiert. Bei 23 Patientinnen mit PD-L1-CPS < 1 % betrug die ORR 30,4 % (7/23, 95-%-KI 13,2; 52,9) und bei 58 Patientinnen mit PD-Ll-CPS > 1 % betrug die ORR 55,2 % (32/58, 95-%-KI 41,5; 68,3).
Ältere Patientinnen
Von den 108 Patientinnen, die mit Dostarlimab in der Wirksamkeitspopulation behandelt wurden, waren 50,0 % älter als 65 Jahre.
Bei den älteren Patientinnen wurden konsistente Ergebnisse beobachtet, mit einer ORR durch BICR (95-%-KI) von 42,6 % (29,2 %; 56,8 %) bei Patientinnen > 65 Jahren.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Dostarlimab eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung aller Erkrankungen der Kategorie bösartiger Neoplasmen gewährt, außer hämatopoetischer Neoplasmen und Neoplasmen des Lymphgewebes (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
Zulassung unter besonderen Bedingungen
Dieses Arzneimittel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Dostarlimab wurde unter Verwendung einer PK-Populationsanalyse von 546 Patienten und Patientinnen mit verschiedenen soliden Tumoren, einschließlich 150 Patientinnen mit Endometriumkarzinom charakterisiert. Bei einer Dosierung mit der empfohlenen therapeutischen Dosis (500 mg intravenöse Verabreichung alle 3 Wochen für 4 Zyklen, gefolgt von 1000 mg alle 6 Wochen) zeigt Dostarlimab eine etwa zweifache Akkumulation (Cmin) ab Zyklus 4 bis Zyklus 12, die mit der terminalen Halbwertszeit (t1/2) konsistent ist.
Resorption
Dostarlimab wird intravenös verabreicht. Aus diesem Grund sind Schätzungen zur Resorption nicht anwendbar.
Verteilung
Das mittlere Steady-State-Verteilungsvolumen von Dostarlimab beträgt etwa 5,3 l (CV % von 12,3 %).
Biotransformation
Dostarlimab ist ein therapeutischer monoklonaler Antikörper des IgG4-Isotyps, bei dem zu erwarten ist, dass er durch Lysosomen mittels Flüssigphasen- oder rezeptorvermittelter Endozytose in kleine Peptide, Aminosäuren und kleine Kohlenhydrate abgebaut wird. Die Abbauprodukte werden durch renale Exkretion ausgeschieden oder kehren ohne biologische Effekte in den Nährstoffpool zurück.
Elimination
Die mittlere Steady-State-Clearance beträgt 0,007 l/h (CV % von 31,3 %). Die Steady-State-t1/2 beträgt 25,4 Tage (CV % von 24,0 %).
Linearität/Nicht-Linearität
Die Exposition (sowohl die maximale Konzentration [Cmax] und die Fläche unter der KonzentrationsZeit-Kurve [AUC0-tau] und [AUC0-inf]) waren ungefähr proportional zur Dosis.
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Basierend auf den Zusammenhängen von Expositionswirksamkeit und -sicherheit bestehen keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Wirksamkeit und Sicherheit bei einer Verdoppelung der Dostarlimab-Exposition. Die vollständige Rezeptorbelegung, wie durch die funktionellen Assays für die direkte PD-1-Bindung und die Interleukin-2 (IL-2)-Produktion gemessen, wurden während des ganzen Dosierungsintervalls beim empfohlenen therapeutischen Dosierungsschema aufrechterhalten.
Besondere Patientengruppen
Eine PK-Populationsanalyse der Patientendaten deutet darauf hin, dass es keine klinisch relevanten Effekte des Alters (Bereich: 24 bis 86 Jahre), des Geschlechts oder Rasse, der Ethnie oder des Tumortyps auf die Clearance von Dostarlimab gibt.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Einschränkung der Nierenfunktion wurde auf Basis der geschätzten Kreatininclearance beurteilt [CLcr ml/min] (normal: CLcr > 90 ml/min, n = 173; leicht: CLcr= 60 – 89 ml/min, n = 210; mittelschwer: CLcr = 30 – 59 ml/min, n = 90; schwer: CLcr = 15 – 29 ml/min, n = 3; ESRD: CLcr < 15 ml/min, n = 1). Die Auswirkung der eingeschränkten Nierenfunktion auf die Clearance von Dostarlimab wurde durch pharmakokinetische Populationsanalysen bei Patienten und Patientinnen mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion im Vergleich zu Patienten und Patientinnen mit normaler Nierenfunktion beurteilt. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede der Clearance von Dostarlimab zwischen Patienten und Patientinnen mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion und Patienten und Patientinnen mit normaler Nierenfunktion beobachtet. Zu Patienten und Patientinnen mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion liegen nur begrenzte Daten vor.
Eingeschränkte Leberfunktion
Die Einschränkung der Leber wurde, wie anhand der Kriterien des US National Cancer Institute für Leberfunktionsstörung definiert, nach Gesamtbilirubin und AST beurteilt (normal: Gesamtbilirubin und AST < obere Normgrenze (ULN), n = 425; leicht: Gesamtbilirubin > ULN bis 1,5 ULN oder AST > ULN, n = 48; mittelschwer: Gesamtbilirubin > 1,5 – 3 ULN, jegliche AST, n = 4). Die Auswirkung der eingeschränkten Leberfunktion auf die Clearance von Dostarlimab wurde durch pharmakokinetische Populationsanalysen bei Patienten und Patientinnen mit leichter Einschränkung der Leberfunktion im Vergleich zu Patienten und Patientinnen mit normaler Leberfunktion beurteilt. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede der Clearance von Dostarlimab zwischen Patienten und Patientinnen mit leichter Einschränkung der Leberfunktion und Patienten und Patientinnen mit normaler Leberfunktion beobachtet. Zu Patienten und Patientinnen mit mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion liegen nur begrenzte Daten vor; keine Daten liegen für Patienten und Patientinnen mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion vor.
5.3 präklinische daten zur sicherheit
Basierend auf Studien mit Cynomolgus-Affen zur Toxizität bei wiederholter Gabe mit einer Dauer von bis zu 3 Monaten lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Es wurden keine Studien zur Beurteilung der Karzinogenität oder Genotoxizität von Dostarlimab durchgeführt. Es wurden keine Tierstudien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität mit Dostarlimab durchgeführt. In Schwangerschaft-Mausmodellen zeigte sich, dass die Blockierung der PD-L1-Signaltransduktion die Toleranz gegenüber dem Fötus beeinträchtigt und zu einem Anstieg des Verlusts des Fötus führt. Diese Ergebnisse legen ein potenzielles Risiko nahe, dass die Verabreichung von Dostarlimab während der Schwangerschaft zu einer Schädigung des Fötus führen kann, einschließlich erhöhter Raten von Aborten oder Totgeburten.
In den 1-monatigen und 3-monatigen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe wurden keine nennenswerten Wirkungen auf die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane bei Affen beobachtet. Diese Ergebnisse sind jedoch aufgrund der Unreife der Geschlechtsorgane der in den Studien eingesetzten Tiere in Bezug auf das potenzielle klinische Risiko möglicherweise nicht aussagekräftig. Aus diesem Grund bleibt die Fertilitätstoxizität unbekannt.
6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile
Natriumcitrat (Ph. Eur.)
Citronensäure-Monohydrat
Argininhydrochlorid
Natriumchlorid
Polysorbat 80
Wasser für Injektionszwecke
6.2 inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 dauer der haltbarkeit
Ungeöffnete Durchstechflasche
30 Monate
Nach Verdünnung
Falls nicht sofort angewendet: Die chemische und physikalische Stabilität während der Anwendung wurde für 24 Stunden bei 2 °C – 8 °C und für 6 Stunden bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) ab dem Zeitpunkt der Vorbereitung/der Verdünnung bis zum Ende der Verabreichung nachgewiesen.
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).
Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
6.5 art und inhalt des behältnisses
10-ml-Klarglas-Durchstechflasche aus Borosilikat (Typ I) mit grauem Stopfen aus ChlorbutylElastomer, mit Fluorpolymer beschichtet, versiegelt mit einer Bördelkappe aus Aluminium, die 500 mg Dostarlimab enthält.
Jeder Umkarton enthält eine Durchstechflasche.
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung
Zubereitung/Verdünnung
Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen geprüft werden. Dostarlimab ist eine leicht opaleszierende, farblose bis gelbe Lösung. Die Durchstechflasche verwerfen, wenn sichtbare Partikel vorhanden sind.
Für die 500-mg-Dosis 10 ml Dostarlimab aus der Durchstechflasche entnehmen und in einen Infusionsbeutel mit 0,9%iger (9 mg/ml) Natriumchlorid-Injektionslösung oder 5%iger (50 mg/ml) Glucose-Injektionslösung geben. Die Endkonzentration der verdünnten Lösung sollte zwischen 2 mg/ml und 10 mg/ml betragen.
Für die 1000-mg-Dosis 10 ml Dostarlimab aus zwei Durchstechflaschen (insgesamt 20 ml) entnehmen und in einen Infusionsbeutel mit 0,9%iger (9 mg/ml) Natriumchlorid-Injektionslösung oder 5%iger (50 mg/ml) Glucose-Injektionslösung geben. Die Endkonzentration der verdünnten Lösung sollte zwischen 2 mg/ml und 10 mg/ml betragen.
Die verdünnte Lösung durch vorsichtiges Schwenken mischen. Den Infusionsbeutel nicht schütteln. Nicht verwendete Reste in der Durchstechflasche verwerfen.
Aufbewahrung
Bis zum Zeitpunkt der Zubereitung in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Die zubereitete Lösung unter folgenden Bedingungen aufbewahren:
– Bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) bis zu 6 Stunden ab dem Zeitpunkt der Verdünnung bis zum Ende der Infusion.
– Gekühlt bei 2 °C bis 8 °C bis zu 24 Stunden ab dem Zeitpunkt der Verdünnung bis zum Ende der Infusion. Bei Aufbewahrung im Kühlschrank die verdünnte Lösung vor der Verabreichung Raumtemperatur annehmen lassen.
Verabreichung
JEMPERLI sollte von einem Arzt als intravenöse Infusion mit einer intravenösen Infusionspumpe über einen Zeitraum von 30 Minuten verabreicht werden.
JEMPERLI darf nicht als schnelle intravenöse Infusion oder Bolusinjektion verabreicht werden.
Verabreichen Sie keine anderen Arzneimittel über denselben Infusionskatheter.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. inhaber der zulassung
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin 24
Irland
8. zulassungsnummer(n)
EU/1/21/1538/001
9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung
Datum der Erteilung der Zulassung: 21. April 2021