Jevtana - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

JEVTANA 60 mg Konzentrat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

1 ml des Konzentrates enthält 40 mg Cabazitaxel.

Eine Durchstechflasche mit 1,5 ml (Nominalvolumen) Konzentrat enthält 60 mg Cabazitaxel.

Nach der initialen Verdünnung mit dem gesamten Lösungsmittel enthält jeder ml der Lösung 10 mg Cabazitaxel.

Hinweis: Sowohl die Durchstechflasche mit JEVTANA 60 mg/1,5 ml Konzentrat (Füllvolumen: 73,2 mg Cabazitaxel/1,83 ml) als auch die Durchstechflasche mit Lösungsmittel (Füllvolumen: 5,67 ml) enthalten eine Überfüllung, um einen Flüssigkeitsverlust während der Zubereitung zu kompensieren. Diese Überfüllung gewährleistet, dass sich nach Verdünnung mit dem GESAMTEN Inhalt des beigefügten Lösungsmittels eine Lösung ergibt, die 10 mg/ml Cabazitaxel enthält.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Eine Durchstechflasche mit Lösungsmittel enthält 573,3 mg Ethanol 96 %.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Konzentrat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat).

Das Konzentrat ist eine klare, gelbe bis bräunlich gelbe, ölige Lösung.

Das Lösungsmittel ist eine klare und farblose Lösung.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

JEVTANA ist in Kombination mit Prednison oder Prednisolon zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem kastrationsre­sistentem Prostatakarzinom angezeigt, die mit einem Docetaxel-basierten Therapieschema vorbehandelt sind (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 dosierung und art der anwendung

Die Anwendung von JEVTANA sollte auf Einrichtungen beschränkt sein, die auf die Gabe von zytotoxischen Substanzen spezialisiert sind, und sollte nur durch einen im Umgang mit antineoplastischer Chemotherapie erfahrenen Arzt erfolgen. Möglichkeiten zur Behandlung von schwerwiegenden Überempfindlichke­itsreaktionen wie Hypotonie und Bronchospasmus müssen vorhanden sein (siehe Abschnitt 4.4).

Medikamentöse Vorbehandlung

Um das Risiko für Überempfindlichke­itsreaktionen und deren Schweregrad zu vermindern, wird die Gabe folgender intravenöser Arzneimittel mindestens 30 Minuten vor jeder Anwendung von JEVTANA empfohlen:

Antihistaminikum (5 mg Dexchlorpheniramin oder 25 mg Diphenhydramin oder ein vergleichbares Antihistaminikum), Kortikosteroid (8 mg Dexamethason oder ein vergleichbares Kortikosteroid) und H2-Antagonist (Ranitidin oder ein vergleichbarer H2-Antagonist) (siehe Abschnitt 4.4).

Eine antiemetische Prophylaxe wird empfohlen und kann je nach Bedarf oral oder intravenös gegeben werden.

Um Komplikationen wie Nierenversagen zu vermeiden, muss während der Behandlung eine ausreichende Hydratation des Patienten sichergestellt werden.

Dosierung

Die empfohlene Dosis von JEVTANA ist 25 mg/m2, verabreicht als 1-stündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen in Kombination mit täglicher oraler Gabe von 10 mg Prednison oder Prednisolon während der gesamten Behandlung.

Dosisanpassungen

Wenn bei Patienten folgende Nebenwirkungen auftreten, sollte die Dosis geändert werden (Schweregrade beziehen sich auf die Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE 4.0]):

Tabelle 1 – Empfohlene Dosisänderungen im Falle von Nebenwirkungen bei mit Cabazitaxel behandelten Patienten

Nebenwirkungen

Dosisänderung

Länger anhaltende Neutropenie > Grad 3 (länger als 1 Woche) trotz entsprechender Behandlung einschließlich G-CSF

Behandlung bis zum Erreichen einer Neutrophilenzahl von > 1.500 Zellen/mm3 aussetzen, dann Cabazitaxel-Dosis von 25 mg/m2 auf 20 mg/m2 reduzieren

Febrile Neutropenie oder neutropenische Infektion

Behandlung bis zum Erreichen einer Verbesserung oder einer Normalisierung und einer Neutrophilenzahl von > 1.500 Zellen/mm3 aussetzen, dann Cabazitaxel-Dosis von 25 mg/m2 auf 20 mg/m2 reduzieren

Diarrhö > Grad 3 oder anhaltende Diarrhö trotz entsprechender Behandlung einschließlich Flüssigkeits- und Elektrolytsub­stitution

Behandlung bis zur Verbesserung oder Normalisierung aussetzen, dann Cabazitaxel-Dosis von 25 mg/m2 auf 20 mg/im reduzieren

Periphere Neuropathie > Grad 2

Behandlung bis zur Verbesserung aussetzen, dann Cabazitaxel-Dosis von 25 mg/im auf 20 mg/m2 reduzieren

Falls bei Patienten weiterhin eine dieser Reaktionen bei einer Dosis von 20 mg/m2 auftritt, kann eine weitere Dosisreduktion auf 15 mg/m2 oder ein Absetzen von JEVTANA in Erwägung gezogen werden. Die Daten von Patienten für eine Dosis niedriger als 20 mg/m2 sind begrenzt.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Cabazitaxel wird überwiegend in der Leber metabolisiert. Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin > 1 bis < 1,5-Fache des oberen Normalwertes [Upper Limit of Normal , ULN] oder Aspartat-Aminotransferase (AST) > 1,5-fache ULN) sollte die Cabazitaxel-Dosis auf 20 mg/m2 reduziert werden. Die Behandlung mit Cabazitaxel von Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion sollte mit Vorsicht und engmaschiger Überwachung der Sicherheit vorgenommen werden.

Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin > 1,5 bis < 3,0-fache ULN) betrug die maximal tolerierte Dosis (MTD) 15 mg/m2. Wenn die Behandlung von Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion vorgesehen ist, sollte die Cabazitaxel-Dosis 15 mg/m2 nicht überschreiten. Es sind jedoch für diese Dosierung nur begrenzte Daten zur Wirksamkeit verfügbar. Cabazitaxel darf bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion nicht angewendet werden (Gesamt-Bilirubin > 3-fache ULN) (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Cabazitaxel wird nur geringfügig über die Nieren ausgeschieden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, für die eine Hämodialyse nicht erforderlich ist, ist keine Anpassung der Dosis erforderlich. Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (Kreatinin-Clearance [CLCR < 15 ml/min/1,73 m2]) sollten aufgrund ihres Zustands und der begrenzten verfügbaren Daten mit Vorsicht behandelt und während der Behandlung sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Ältere Patienten

Für die Anwendung von Cabazitaxel bei älteren Patienten wird keine spezielle Anpassung der Dosis empfohlen (siehe auch Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.2).

Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die starke Induktoren oder starke Inhibitoren von CYP3A sind, sollte vermieden werden. Wenn allerdings für Patienten eine gleichzeitige Anwendung mit einem starken CYP3A-Inhibitor erforderlich ist, sollte eine Reduktion der Cabazitaxel-Dosis um 25 % in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Kinder und Jugendliche

Es gibt keinen relevanten Nutzen von JEVTANA bei Kindern und Jugendlichen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von JEVTANA bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen (siehe Abschnitt 5.1).

Art der Anwendung

JEVTANA ist zur intravenösen Anwendung.

Anweisungen zur Zubereitung und Anwendung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.6.

Es dürfen keine PVC-Infusionsbehältnis­se und Polyurethan-Infusionsbestecke verwendet werden. JEVTANA darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Cabazitaxel, gegen andere Taxane, gegen Polysorbat 80 oder gegen einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Bei einer Neutrophilenzahl kleiner als 1.500/mm3. Schwer eingeschränkte Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin > 3-fache ULN). Gleichzeitige Impfung mit einem Gelbfieberimpfstoff (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Überempfindlichke­itsreaktionen

Vor Beginn der Infusion von Cabazitaxel sollten alle Patienten eine medikamentöse Vorbehandlung erhalten (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten sollen insbesondere während der ersten und zweiten Infusion engmaschig auf Überempfindlichke­itsreaktionen überwacht werden. Überempfindlichke­itsreaktionen können innerhalb weniger Minuten nach Beginn der Infusion von Cabazitaxel auftreten, so dass die Möglichkeit zur Behandlung von Hypotonie und Bronchospasmus vorhanden sein muss. Es können schwerwiegende Überempfindlichke­itsreaktionen auftreten, insbesondere generalisierter Hautausschlag/E­rythem, Hypotonie und Bronchospasmus. Bei schwerwiegenden Überempfindlichke­itsreaktionen ist die Cabazitaxel-Infusion sofort abzubrechen und eine geeignete Behandlung einzuleiten. Bei Patienten mit einer Überempfindlichke­itsreaktion muss die Behandlung mit JEVTANA abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Knochenmarksup­pression

Es kann eine Suppression des Knochenmarks auftreten, die sich in Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie oder Panzytopenie äußert (siehe „Risiko einer Neutropenie“ und „Anämie“ in Abschnitt 4.4).

Risiko einer Neutropenie

Patienten, die mit Cabazitaxel behandelt werden, können gemäß den Leitlinien der Amerikanischen Gesellschaft für klinische Onkologie (ASCO) und/oder gemäß aktuellen institutionellen Leitlinien prophylaktisch mit G-CSF behandelt werden, um das Risiko neutropenischer Komplikationen (febrile Neutropenie, lang anhaltende Neutropenie oder neutropenische Infektion) zu vermindern oder diese zu behandeln. Eine primäre Prophylaxe mit G-CSF sollte bei Patienten in Erwägung gezogen werden, die klinische Hochrisikofaktoren (Alter über 65 Jahre, schlechter Allgemeinzustand, vorhergehende Episoden febriler Neutropenie, intensive vorhergehende Strahlentherapie, schlechter Ernährungszustand oder andere schwerwiegende Komorbiditäten) aufweisen, aufgrund derer sie für häufigere durch eine lang anhaltende Neutropenie bedingte Komplikationen prädisponiert sind. Es konnte gezeigt werden, dass der Einsatz von G-CSF die Häufigkeit und den Schweregrad von Neutropenien vermindert.

Neutropenie ist die häufigste Nebenwirkung von Cabazitaxel (siehe Abschnitt 4.8). Während Zyklus 1 und vor jedem weiteren Behandlungszyklus sind wöchentliche Differenzialblut­bildkontrollen erforderlich, um die Dosis bei Bedarf anpassen zu können.

Falls trotz entsprechender Behandlung eine febrile Neutropenie oder eine länger anhaltende Neutropenie auftritt, sollte die Dosis reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Behandlung der Patienten darf erst bei Erreichen einer Neutrophilenzahl von mindestens 1.500/mm3 wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Erkrankungen des Gastrointesti­naltraktes

Symptome wie Bauchschmerzen und Druckempfindlichke­it, Fieber, anhaltende Obstipation, Durchfall, mit oder ohne Neutropenie, können erste Anzeichen einer schwerwiegenden gastrointestinalen Toxizität sein und sollten sofort untersucht und sofort behandelt werden. Es kann notwendig sein, die Behandlung mit Cabazitaxel zu verschieben oder abzubrechen.

Risiko von Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und Dehydratation

Wenn Patienten nach der Behandlung mit Cabazitaxel unter Diarrhö leiden, können sie mit den üblichen Antidiarrhoika behandelt werden. Entsprechende Maßnahmen zur Rehydratation der Patienten sollten eingeleitet werden. Bei Patienten, die vorher eine Bestrahlung im Bauch-BeckenBereich erhalten haben, kann Diarrhö häufiger auftreten. Bei Patienten, die 65 Jahre alt oder älter sind, kommt Dehydratation häufiger vor. Entsprechende Maßnahmen zur Rehydratation der Patienten und zur Überwachung und Korrektur der Serumelektrolyte, insbesondere des Kaliumwertes, sollten eingeleitet werden. Bei Auftreten einer Diarrhö > Grad 3 kann ein Aussetzen der Behandlung oder eine Dosisreduktion erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2). Wenn Patienten unter Übelkeit oder Erbrechen leiden, können sie mit den üblichen Antiemetika behandelt werden.

Risiko schwerwiegender gastrointestinaler Reaktionen

Gastrointestinale (GI) Hämorrhagie und Perforation, Ileus, Colitis, auch tödlich verlaufend, wurden bei Patienten, die mit Cabazitaxel behandelt wurden, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Vorsicht wird bei der Behandlung von Patienten empfohlen, die ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Komplikationen aufweisen, wie Patienten mit Neutropenie, ältere Patienten, Patienten mit gleichzeitiger Behandlung mit NSAID, Thrombozytenag­gregationshem­mern oder Antikoagulanzien und Patienten mit einer Radiotherapie im Beckenbereich in der Vorgeschichte oder gastrointestinalen Erkrankungen, wie Ulcera und GI-Blutungen.

Periphere Neuropathie

Bei Patienten, die Cabazitaxel erhielten, wurden Fälle von peripherer Neuropathie, peripherer sensorischer Neuropathie (z. B. Parästhesien, Dysästhesien) und peripherer motorischer Neuropathie beobachtet. Patienten, die mit Cabazitaxel behandelt werden, sollen angewiesen werden, ihren Arzt vor dem Fortführen der Behandlung zu informieren, wenn sich Symptome einer Neuropathie, wie z. B. Schmerzen, Brennen, Kribbeln, Gefühllosigkeit oder Schwäche, entwickeln. Ärzte sollen vor jeder Behandlung prüfen, ob eine Neuropathie vorliegt oder sich verschlechtert hat. Die Behandlung sollte ausgesetzt werden, bis die Symptome sich gebessert haben. Bei einer persistierenden peripheren Neuropathie > Grad 2 sollte die Cabazitaxel-Dosis von 25 mg/m2 auf 20 mg/m2 reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Anämie

Anämie wurde bei Patienten, die Cabazitaxel erhalten, beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Der Hämoglobinwert und der Hämatokrit sollten vor der Behandlung mit Cabazitaxel überprüft werden sowie wenn Patienten Anzeichen oder Symptome von Anämie oder Blutverlust zeigen. Bei Patienten mit einem Hämoglobinwert < 10 g/dl ist Vorsicht geboten, und es sollten je nach klinischen Symptomen geeignete Maßnahmen ergriffen werden.

Risiko eines Nierenversagens

Nierenfunktion­sstörungen, die im Zusammenhang mit Sepsis, schwerer Dehydratation aufgrund von Diarrhö oder Erbrechen und obstruktiver Uropathie auftraten, wurden berichtet. Nierenversagen einschließlich Fällen mit tödlichem Ausgang wurde beobachtet. Bei Nierenfunktion­sstörungen sollten entsprechende Maßnahmen ergriffen werden, um die Ursache herauszufinden und eine intensive Behandlung der Patienten einzuleiten, wenn dies auftritt.

Während der Behandlung mit Cabazitaxel soll eine ausreichende Hydratation sichergestellt werden. Der Patient soll angewiesen werden, jede Änderung des täglichen Urinvolumens sofort mitzuteilen. Vor Beginn der Behandlung, mit jeder Blutuntersuchung sowie immer, wenn der Patient eine Veränderung der Urinmenge mitteilt, sollte der Serumkreatininwert gemessen werden. Bei Auftreten jedweder Verschlechterung der Nierenfunktion bis hin zu Nierenversagen > Grad 3 gemäß CTCAE 4.0 ist die Behandlung mit Cabazitaxel abzubrechen.

Erkrankungen der Atemwege

Es wurden Fälle von interstitieller Pneumonie/Pne­umonitis und interstitieller Lungenerkrankung beobachtet, die tödlich verlaufen können (siehe Abschnitt 4.8).

Wenn Lungensymptome neu auftreten oder sich diese verschlechtern, müssen die Patienten engmaschig überwacht, unverzüglich untersucht und in geeigneter Weise behandelt werden. Es wird empfohlen, die Therapie mit Cabazitaxel zu unterbrechen, bis die Diagnose gestellt ist. Eine frühzeitige Anwendung von unterstützenden Behandlungsmaßnah­men kann den Zustand verbessern. Der Nutzen einer Wiederaufnahme der Behandlung mit Cabazitaxel muss sorgfältig abgeschätzt werden.

Risiko von Herzrhythmusstörun­gen

Herzrhythmusstörun­gen wurden berichtet, am häufigsten Tachykardie und Vorhofflimmern (siehe Abschnitt 4.8).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (> 65 Jahre) können bestimmte Nebenwirkungen einschließlich Neutropenie und febriler Neutropenie vermehrt auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin > 3-fache ULN) ist die Behandlung mit JEVTANA kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Die Dosis sollte bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin > 1 bis < 1,5-fache ULN oder AST > 1,5-fache ULN) reduziert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren soll vermieden werden, da diese die Plasmakonzentration von Cabazitaxel erhöhen können (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Wenn eine gleichzeitige Anwendung mit einem starken CYP3A-Inhibitor nicht vermieden werden kann, sollten eine engmaschige Überwachung der Toxizität durchgeführt werden und eine Reduktion der Cabazitaxel-Dosis in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren soll vermieden werden, da diese die Plasmakonzentration von Cabazitaxel erniedrigen können (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält 573 mg Alkohol (Ethanol) in jeder Durchstechflasche mit Lösungsmittel. Die Menge in einer Dosis dieses Arzneimittels entspricht weniger als 11 ml Bier oder 5 ml Wein. Die geringe Alkoholmenge in diesem Arzneimittel hat keine wahrnehmbaren Auswirkungen.

Besondere Vorsicht ist jedoch bei Hochrisikogruppen, wie z. B. Patienten mit Lebererkrankungen oder Epilepsie und bei Patienten mit Alkoholkrankheit in der Vorgeschichte, geboten.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

In-vitro- Studien haben gezeigt, dass Cabazitaxel hauptsächlich (zu 80 % bis 90 %) durch CYP3A metabolisiert wird (siehe Abschnitt 5.2).

CYP3A-Inhibitoren

Die wiederholte Gabe von Ketoconazol (400 mg einmal täglich), einem starken CYP3A-Inhibitor, führte zu einer Abnahme der Cabazitaxel-Clearance um 20 %, was einem Anstieg der AUC um 25 % entspricht. Aus diesem Grund sollte die gleichzeitige Gabe von starken CYP3A-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Voriconazol) vermieden werden, da eine Erhöhung der Plasmakonzentration von Cabazitaxel auftreten kann (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die gleichzeitige Gabe von Aprepitant, einem mäßigen CYP3A-Inhibitor, hatte keinen Einfluss auf die Cabazitaxel-Clearance.

CYP3A-Induktoren

Die wiederholte Gabe von Rifampicin (600 mg einmal täglich), einem starken CYP3A-Induktor, führte zu einem Anstieg der Cabazitaxel-Clearance um 21 %, was einer Abnahme der AUC um 17 % entspricht. Aus diesem Grund sollte die gleichzeitige Gabe von starken CYP3A-Induktoren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital) vermieden werden, da eine Abnahme der Plasmakonzentration von Cabazitaxel auftreten kann (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Außerdem sollten die Patienten keine Johanniskrautpräpa­rate einnehmen.

OATP1B1

Für Cabazitaxel konnte in vitro auch eine Hemmung der Transportproteine der organischen Anionentranspor­tierenden Polypeptide OATP1B1 gezeigt werden. Das Risiko einer Interaktion mit OATP1B1-Substraten (z. B. Statine, Valsartan, Repaglinid) besteht, insbesondere während der Dauer der Infusion (1 Stunde) und bis zu 20 Minuten nach dem Ende der Infusion. Es wird ein Zeitintervall von 12 Stunden vor der Infusion und mindestens 3 Stunden nach dem Ende der Infusion vor Gabe von OATP1B1-Substraten empfohlen.

Impfungen

Die Gabe von Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen bei Patienten, deren Immunsystem durch die Chemotherapie geschwächt ist, kann zu schwerwiegenden oder tödlichen Infektionen führen. Die Impfung mit einem Lebendimpfstoff sollte bei Patienten, die Cabazitaxel erhalten, vermieden werden. Abgetötete oder inaktivierte Impfstoffe können angewendet werden, das Ansprechen auf solche Impfstoffe kann aber vermindert sein.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Cabazitaxel bei schwangeren Frauen vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität bei maternotoxischen Dosen gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Außerdem wurde gezeigt, dass Cabazitaxel die Plazentaschranke überschreitet (siehe Abschnitt 5.3). Wie auch andere zytotoxische Arzneimittel kann Cabazitaxel bei behandelten schwangeren Frauen Schädigungen des Embryos hervorrufen.

Die Anwendung von Cabazitaxel während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten bei Tieren zeigten, dass Cabazitaxel und seine Metaboliten in die Milch übergehen (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.

Cabazitaxel soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Cabazitaxel das Fortpflanzungssys­tem von männlichen Ratten und Hunden schädigt, es wurde jedoch kein Einfluss auf die männliche Fertilität festgestellt (siehe Abschnitt 5.3). Angesichts der pharmakologischen Aktivität der Taxane, ihrem genotoxischen Potenzial und der Tatsache, dass mehrere Stoffe aus dieser Arzneimittelklasse in tierexperimentellen Studien eine Beeinflussung der Fertilität gezeigt haben, können Auswirkungen auf die männliche Fertilität beim Menschen jedoch nicht ausgeschlossen werden.

Aufgrund der möglichen Effekte auf die männlichen Keimzellen und einer möglichen Exposition über die Samenflüssigkeit sollten Männer, die mit Cabazitaxel behandelt werden, während der gesamten Behandlung und bis zu 6 Monate nach der letzten Dosis Cabazitaxel eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Wegen einer möglichen Exposition über die Samenflüssigkeit sollten Männer, die mit Cabazitaxel behandelt werden, während der Behandlung verhindern, dass eine andere Person mit dem Ejakulat in Kontakt kommt. Männer, die mit Cabazitaxel behandelt werden, sollten darauf hingewiesen werden, sich vor der Therapie hinsichtlich einer Spermakonservierung beraten zu lassen.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Cabazitaxel hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, da es Fatigue und Schwindel auslösen kann. Die Patienten sollten angewiesen werden, nicht aktiv am Straßenverkehr teilzunehmen und keine Maschinen zu bedienen, wenn sie diese Nebenwirkungen während der Behandlung bei sich beobachten.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von JEVTANA in Kombination mit Prednison oder Prednisolon wurde in 3 randomisierten, offenen, kontrollierten Studien (TROPIC, PROSELICA und CARD) bei ingesamt 1.092 Patienten mit metastasiertem kastrationsre­sistentem Prostatakarzinom beurteilt, die mit 25 mg/m2 Cabazitaxel einmal alle 3 Wochen behandelt wurden. Die Patienten erhielten im Median 6 bis 7 Zyklen Cabazitaxel.

Die Häufigkeiten aus der gepoolten Analyse dieser 3 Studien sind nachfolgend und in der Tabelle dargestellt.

Die häufigsten Nebenwirkungen in allen Schweregraden waren Anämie (99,0 %), Leukopenie (93,0 %), Neutropenie (87,9 %), Thrombozytopenie (41,1 %), Diarrhö (42,1 %), Fatigue (25,0 %) und Asthenie (15,4 %). Die häufigsten Nebenwirkungen > Grad 3 , die in mindestens 5 % der Patienten auftraten,waren Neutropenie (73,1 %), Leukopenie (59,5 %), Anämie (12,0 %), febrile Neutropenie (8,0 %) und Diarrhö (4,7 %).

Ein Abbruch der Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen erfolgte in allen 3 Studien (18,3 % in TROPIC, 19,5 % in PROSELICA und 19,8 % in CARD) mit ähnlicher Häufigkeit bei Patienten, die Cabazitaxel erhielten. Die häufigsten Nebenwirkungen (> 1,0 %), die zum Abbruch der Behandlung mit Cabazitaxel führten, waren Hämaturie, Fatigue und Neutropenie.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen sind in Tabelle 2 gemäß der MedDRA-Systemorganklassen-Terminologie und der Häufigkeit aufgelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen in der Reihenfolge abnehmenden Schweregrads dargestellt. Die Schwere der Nebenwirkungen wird gemäß CTCAE 4.0 eingestuft (Grad > 3 = G > 3). Die Häufigkeitsangaben basieren auf allen Schweregraden und sind folgendermaßen definiert: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2 – Nebenwirkungen und hämatologische Auffälligkeiten, die bei der Behandlung mit Cabazitaxel in Kombination mit Prednison oder Prednisolon berichtet wurden, aus einer gepoolten Analyse (n = 1.092)

Systemorganklasse	Nebenwirkung	Alle Schweregrade n (%)			Grad > 3 n (%)
		Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	neutropenische Infektion/Sepsis*		48 (4,4)		42 (3,8)
	septischer Schock			10 (0,9)	10 (0,9)
	Sepsis		13 (1,2)		13 (1,2)
	Zellulitis			8 (0,7)	3 (0,3)
	Harnwegsinfektionen		103 (9,4)		19 (1,7)
	Influenza		22 (2,0)		0
	Zystitis		22 (2,0)		2 (0,2)
	Infektionen der oberen Atemwege		23 (2,1)		0
	Herpes zoster		14 (1,3)		0
	Candidiasis		11 (1,0)		1 (< 0,1)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Neutropeniea*	950 (87,9)			790 (73,1)
	Anämiea	1.073 (99,0)			130 (12,0)
	Leukopeniea	1.008 (93,0)			645 (59,5)
	Thrombozytopenie3	478 (44,1)			44 (4,1)
	febrile Neutropenie		87 (8,0)		87 (8,0)
Erkrankungen des Immunsystems	Überempfindlichkeit			7 (0,6)	0
Stoffwechsel- und Ernährungsstörunge n	verminderter Appetit	192 (17,6)			11 (1,0)
	Dehydratation		27 (2,5)		11 (1,0)
	Hyperglykämie		11 (1,0)		7 (0,6)
	Hypokaliämie			8 (0,7)	2 (0,2)
Psychiatrische Erkrankungen	Schlaflosigkeit		45 (4,1)		0
	Angst		13 (1,2)		0
	Verwirrtheitszus­tände		12 (1,1)		2 (0,2)
Erkrankungen des Nervensystems	Dysgeusie		64 (5,9)		0
	Geschmacksstörung		56 (5,1)		0
	periphere Neuropathie		40 (3,7)		2 (0,2)

Systemorganklasse	Nebenwirkung	Alle Schweregrade n (%)			Grad > 3 n (%)
		Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich
	periphere sensorische Neuropathie		89 (8,2)		6 (0,5)
	Polyneuropathie			9 (0,8)	2 (0,2)
	Parästhesie		46 (4,2)		0
	Hypoästhesie		18 (1,6)		1 (< 0,1)
	Schwindelgefühl		63 (5,8)		0
	Kopfschmerzen		56 (5,1)		1 (< 0,1)
	Lethargie		15 (1,4)		1 (< 0,1)
	Ischialgie			9 (0,8)	1 (< 0,1)
Augenerkrankungen	Konjunktivitis		11 (1,0)		0
	verstärkte Tränensekretion		22 (2,0)		0
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Tinnitus			7 (0,6)	0
	Vertigo		15 (1,4)		1 (< 0,1)
Herzerkrankungen*	V orhofflimmern		14 (1,3)		5 (0,5)
	Tachykardie		11 (1,0)		1 (< 0,1)
Gefäßerkrankungen	Hypotonie		38 (3,5)		5 (0,5)
	tiefe Beinvenenthrombose		12 (1,1)		9 (0,8)
	Hypertonie		29 (2,7)		12 (1,1)
	Orthostasesyndrom			6 (0,5)	1 (< 0,1)
	Hitzewallungen		23 (2,1)		1 (< 0,1)
	Hitzegefühl			9 (0,8)	0
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums	Dyspnoe		97 (8,9)		9 (0,8)
	Husten		79 (7,2)		0
	Schmerzen im Oropharynx		26 (2,4)		1 (< 0,1)
	Pneumonie		26 (2,4)		16 (1,5)
	Lungenembolie		30 (2,7)		23 (2,1)
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakt s	Diarrhö	460 (42,1)			51 (4,7)
	Übelkeit	347 (31,8)			14 (1,3)
	Erbrechen	207 (19,0)			14 (1,3)
	Obstipation	202 (18,5)			8 (0,7)
	Abdominalschmerz		105 (9,6)		15 (1,4)
	Dyspepsie		53 (4,9)		0
	Schmerzen im Oberbauch		46 (4,2)		1 (< 0,1)
	Hämorrhoiden		22 (2,0)		0
	gastroösophageale Refluxkrankheit		26 (2,4)		1 (< 0,1)
	Rektalblutung		14 (1,3)		4 (0,4)
	Mundtrockenheit		19 (1,7)		2 (0,2)
	Bauch aufgetrieben		14 (1,3)		1 (< 0,1)
	Stomatitis		46 (4,2)		2 (0,2)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgeweb es	Alopezie		80 (7,3)		0
	trockene Haut		23 (2,1)		0
	Erythem			8 (0,7)	0
	Nagelerkrankung			8 (0,7)	0
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kung en	Rückenschmerzen	166 (15,2)			24 (2,2)
	Arthralgie		88 (8,1)		9 (0,8)
	Schmerz in einer Extremität		76 (7,0)		9 (0,8)
	Muskelspasmen		51 (4,7)		0

Systemorganklasse	Nebenwirkung	Alle Schweregrade n (%)			Grad > 3 n (%)
		Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich
	Myalgie		40 (3,7)		2 (0,2)
	Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend		34 (3,1)		3 (0,3)
	muskuläre Schwäche		31 (2,8)		1 (0,2)
	Flankenschmerz		17 (1,6)		5 (0,5)
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	akutes Nierenversagen		21 (1,9)		14 (1,3)
	Nierenversagen			8 (0,7)	6 (0,5)
	Dysurie		52 (4,8)		0
	Nierenkolik		14 (1,3)		2 (0,2)
	Hämaturie	205 (18,8)			33 (3,0)
	Pollakisurie		26 (2,4)		2 (0,2)
	Hydronephrose		25 (2,3)		13 (1,2)
	Harnretention		36 (3,3)		4 (0,4)
	Harninkontinenz		22 (2,0)		0
	Harnleiterobstruk­tion			8 (0,7)	6 (0,5)
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Beckenschmerz		20 (1,8)		5 (0,5)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am V erabreichungsort	Fatigue	333 (30,5)			42 (3,8)
	Asthenie	227 (20,8)			32 (2,9)
	Fieber		90 (8,2)		5 (0,5)
	peripheres Ödem		96 (8,8)		2 (0,2 )
	Schleimhauten­tzündung		23 (2,1)		1 (< 0,1)
	Schmerz		36 (3,3)		7 (0,6)
	Brustkorbschmerz		11 (1,0)		2 (0,2)
	Ödem			8 (0,7)	1 (< 0,1)
	Schüttelfrost		12 (1,1)		0
	Unwohlsein		21 (1,9)		0
Untersuchungen	Gewicht erniedrigt		81 (7,4)		0
	Aspartatamino­transferase erhöht		13 (1,2)		1 (< 0,1)
	Transaminasen erhöht			7 (0,6)	1 (< 0,1)

aBasierend auf Laborwerten.

*Siehe unten stehenden detaillierten Abschnitt.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Neutropenie und neutropeniebedingte klinische Ereignisse

Es konnte gezeigt werden, dass der Einsatz von G-CSF die Häufigkeit und den Schweregrad von Neutropenien verminderte (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die Häufigkeit des Auftretens von Neutropenien > Grad 3, basierend auf Laborwerten, variierte je nach Einsatz von G-CSF zwischen 44,7 % und 76,7 %, wobei die niedrigste Häufigkeit bei prophylaktischer Anwendung von G-CSF berichtet wurde. In ähnlicher Weise lag die Häufigkeit des Auftretens von febriler Neutropenie > Grad 3 zwischen 3,2 % und 8,6 %.

Neutropenische Komplikationen (einschließlich febriler Neutropenie, neutropenischer Infektion/Sepsis und neutropenischer Kolitis), die in manchen Fällen einen tödlichen Verlauf nahmen, wurden bei Einsatz einer primären Prophylaxe mit G-CSF bei 4,0 % der Patienten berichtet und ansonsten bei 12,8 % der Patienten.

Herzerkrankungen und Herzrhythmusstörun­gen

In der gepoolten Analyse traten kardiale Ereignisse bei 5,5 % der Patienten auf, von denen 1,1 % Herzrhythmusstörun­gen > Grad 3 aufwiesen. Die Inzidenz von Tachykardien betrug unter Cabazitaxel 1,0 %, davon erreichten weniger als 0,1 % > Grad 3. Die Inzidenz von Vorhofflimmern betrug 1,3 %. Fälle von Herzinsuffizienz mit Herzversagen wurden für 2 Patienten berichtet (0,2 %), davon einer mit tödlichem Verlauf. Kammerflimmern mit Todesfolge wurde bei einem Patienten (0,3 %) und Herzstillstand bei 3 Patienten (0,5 %) berichtet. Keiner der Fälle wurde durch die Prüfärzte auf die Cabazitaxel-Gabe zurückgeführt.

Hämaturie

In der gepoolten Analyse betrug die Häufigkeit von Hämaturie aller Schweregrade 18,8 % bei der Dosis von 25 mg/m2 (siehe Abschnitt 5.1). In knapp der Hälfte aller Fälle wurden Störfaktoren wie Krankheitspro­gression, die Anwendung medizinischer Instrumente, Infektion oder Behandlung mit Antikoagulanzi­en/NSAID/Acetyl­salicylsäure ermittelt.

Sonstige Auffälligkeiten der Laborwerte

In der gepoolten Analyse betrugen die Häufigkeiten des Auftretens von Anämien > Grad 3, erhöhten Laborwerten für AST, ALT und Bilirubin 12,0 %, 1,3 %, 1,0 % bzw. 0,5 %.

Erkrankungen des Gastrointesti­naltraktes

Colitis, Enterocolitis, Gastritis, neutropenische Enterocolitis sind beobachtet worden. Gastrointestinale Hämorrhagie und Perforation, Ileus und intestinale Obstruktion sind ebenso berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen der Atemwege

Fälle von interstitieller Pneumonie/Pne­umonitis und interstitieller Lungenerkrankung, manchmal tödlich verlaufend, wurden mit nicht bekannter Häufigkeit beobachtet (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Zystitis, bedingt durch strahleninduzierte Reaktionen (sog. Radiation-Recall-Phänomen), einschließlich hämorrhagischer Zystitis, wurde gelegentlich beobachtet.

Kinder und Jugendliche Siehe Abschnitt 4.2

Andere besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Von den 1.092 Patienten, die in den Prostatakarzinom-Studien mit 25 mg/m2 Cabazitaxel behandelt wurden, waren 755 Patienten 65 Jahre und älter, 238 Patienten davon waren älter als 75 Jahre.

Die folgenden nichthämatolo­gischen Nebenwirkungen wurden mit einer um > 5 % höheren Häufigkeit bei Patienten ab dem Alter von 65 Jahren im Vergleich zu jüngeren Patienten berichtet: Fatigue (33,5 % vs. 23,7 %), Asthenie (23,7 % vs. 14,2 %), Obstipation (20,4 % vs. 14,2 %) bzw. Dyspnoe (10,3 % vs. 5,6 %). Neutropenie (90,9 % vs. 81,2 %) und Thrombozytopenie (48,8 % vs. 36,1 %) waren ebenfalls um 5 % erhöht bei Patienten ab dem Alter von 65 Jahren im Vergleich zu jüngeren Patienten. Für Neutropenie und febrile Neutropenie > Grad 3 wurde der größte Unterschied in der Häufigkeit zwischen beiden Altersgruppen berichtet (14 % bzw. 4 % höher bei Patienten > 65 Jahre im Vergleich zu Patienten < 65 Jahre) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Meldungen des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Es ist kein Antidot für Cabazitaxel bekannt. Die zu erwartenden Komplikationen bei einer Überdosierung würden in einer Verstärkung der Nebenwirkungen, z. B. der Knochenmarksup­pression und der gastrointestinalen Störungen, bestehen.

Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient in einen spezialisierten Bereich gebracht und engmaschig überwacht werden. Nachdem eine Überdosierung bei den Patienten festgestellt wurde, sollen sie schnellstmöglich mit G-CSF behandelt werden. Zur Behandlung der Symptome sollten weitere geeignete Maßnahmen eingeleitet werden.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Taxane, ATC-Code: L01CD04.

Wirkmechanismus

Cabazitaxel ist eine antineoplastisch wirksame Substanz, deren Wirkung auf einer Störung des Mikrotubuli-Netzwerkes in den Zellen beruht. Cabazitaxel bindet an Tubulin und unterstützt dessen Einbau in Mikrotubuli, während es gleichzeitig einem Abbau der Mikrotubuli entgegenwirkt. Dies führt zur Stabilisierung der Mikrotubuli und in der Folge zur Hemmung zellulärer Funktionen in Mitose und Interphase.

Pharmakodynamische Wirkungen

Cabazitaxel zeigte ein breites Spektrum antitumoraler Wirkung gegen fortgeschrittene humane Tumor-Xenotransplantate in Mäusen. Cabazitaxel ist bei Docetaxel-sensitiven Tumoren wirksam. Außerdem zeigte Cabazitaxel eine Aktivität bei Tumormodellen, die nicht auf eine Chemotherapie, einschließlich Docetaxel, ansprachen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von JEVTANA in Kombination mit Prednison oder Prednisolon wurde in einer randomisierten, offenen, internationalen, multizentrischen Phase-III-Studie (Studie EFC6193) bei Patienten mit metastasiertem kastrationsre­sistentem Prostatakarzinom, die mit einem Docetaxel-basierten Therapieschema vorbehandelt waren, beurteilt.

Die Gesamtüberleben­szeit war der primäre Wirksamkeitsen­dpunkt der Studie.

Sekundäre Endpunkte beinhalteten progressionsfreies Überleben (Progression Free Survival [PFS], definiert als Zeitspanne zwischen der Randomisierung bis zum ersten Auftreten von Tumorprogression, Anstieg des prostataspezi­fischen Antigens [PSA], Schmerzprogression oder Tod jedweder Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat), Tumoransprechrate, wobei die Beurteilung des Ansprechens solider Tumore nach den Response Evaluation Criteria in Solid Tumours [RECIST]-Kriterien erfolgte, PSA-Progression (definiert als ein > 25%iger oder > 50%iger Anstieg bei PSA-Non-Respondern bzw. PSA-Respondern) , Ansprechen des PSA (ein Abfall des

Serum-PSA-Spiegels um mindestens 50 %), Schmerzprogression (bewertet mittels der Schmerzskala Present Pain Intensity [PPI] mit einem Fragebogen nach McGill-Melzack und einem Analgetika-Score [AS]) und Schmerzansprechen (definiert als Reduktion des PPI um mindestens 2 Punkte im Vergleich zum medianen Ausgangswert und gleichzeitig kein Anstieg des AS oder Reduktion des Analgetikaver­brauchs um > 50 % im Vergleich zum durchschnittlichen Ausgangswert des AS und gleichzeitig kein Anstieg des Schmerzes).

Insgesamt wurden 755 Patienten randomisiert und entweder einer Behandlung mit 25 mg/m2 JEVTANA intravenös alle 3 Wochen in Kombination mit täglicher oraler Gabe von 10 mg Prednison oder Prednisolon über maximal 10 Zyklen (n = 378) oder einer Behandlung mit 12 mg/m2

Mitoxantron intravenös alle 3 Wochen in Kombination mit täglicher oraler Gabe von 10 mg Prednison oder Prednisolon über maximal 10 Zyklen (n = 377) zugeordnet.

In diese Studie wurden Patienten über 18 Jahre mit metastasiertem kastrationsre­sistentem Prostatakarzinom und nach den RECIST-Kriterien messbarer Erkrankung oder nicht messbarer Erkrankung mit erhöhtem PSA-Spiegel oder Auftreten neuer Läsionen sowie einem Allgemeinzustand von 0–2 gemäß ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group ) eingeschlossen. Die Patienten mussten folgende Kriterien erfüllen: Neutrophilenzahl > 1.500/mm3, Thrombozyten > 100.000/mm3, Hämoglobin > 10 g/dl, Kreatinin < 1,5-Fache des oberen Normalwertes, Gesamtbilirubin < 1-Fache des oberen Normalwertes, AST und ALT < 1,5-Fache der oberen Normalwerte.

Patienten mit einer Anamnese von dekompensierter Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate oder Patienten mit unkontrollierten Herzrhythmusstörun­gen, Angina Pectoris und/oder Hypertonie wurden nicht in die Studie aufgenommen.

Demografische Merkmale einschließlich Alter, ethnischer Zugehörigkeit und ECOG-Allgemeinzustand (0–2) waren in beiden Behandlungsarmen ausgeglichen. In der JEVTANA-Gruppe lag das Durchschnittsalter bei 68 Jahren (Spanne 46–92), und die Aufteilung nach ethnischer Zugehörigkeit war 83,9 % Kaukasier, 6,9 % Asiaten, 5,3 % Patienten mit schwarzer Hautfarbe und 4 % andere ethnische Zugehörigkeit.

Die mediane Zyklenanzahl betrug 6 in der JEVTANA-Gruppe und 4 in der Mitoxantron-Gruppe. Der Anteil der Patienten, die die Studienbehandlung beendet haben (10 Zyklen), betrug 29,4 % in der JEVTANA-Gruppe und 13,5 % in der Vergleichsgruppe.

Die Gesamtüberleben­szeit war mit JEVTANA signifikant länger im Vergleich zu Mitoxantron (15,1 Monate vs. 12,7 Monate) mit einer 30%igen Reduktion des Todesfallrisikos im Vergleich zu Mitoxantron (siehe Tabelle 3 und Abbildung 1).

Eine Subgruppe von 59 Patienten hatte vorher eine kumulative Dosis von < 225 mg/m2 Docetaxel erhalten (29 Patienten im JEVTANA-Behandlungsarm, 30 Patienten im Mitoxantron-Behandlungsarm). In dieser Patientengruppe gab es keinen signifikanten Unterschied in der Gesamtüberleben­szeit (HR [95 % CI] 0,96 [0,49–1,86]).

Tabelle 3 – Wirksamkeit von JEVTANA in der Studie EFC6193 bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem kastrationsre­sistentem Prostatakarzinom

	JEVTANA + Prednison Mitoxantron + Prednison
	n = 378	n = 377
Gesamtüberleben­szeit
Anzahl der Todesfälle (%)	234 (61,9 %)	279 (74 %)
Mediane Überlebenszeit	15,1 (14,1–16,3)	12,7 (11,6–13,7)
(Monate) (95 % CI)
Hazard Ratio (HR)1 (95 % CI)	0,70 (0,59–0,83)
p-Wert	< 0,0001

1Geschätzte Hazard Ratio nach dem Cox-Modell; eine Hazard Ratio von weniger als 1 favorisiert JEVTANA.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve für die Gesamtüberleben­szeit (EFC6193)

Patienten mit Risiko Zeit (Monate)

Mitoxantron + Prednison	377	300	188	67	11
Cabazitaxel	378	321	231	90	28

+ Prednison

Im JEVTANA-Behandlungsarm gab es eine Verbesserung des PFS im Vergleich zum Mitoxantron-Behandlungsarm; 2,8 (2,4–3,0) Monate vs. 1,4 (1,4–1,7) Monate, HR (95 % CI): 0,74 (0,64–0,86), p < 0,0001.

Die Tumoransprechrate war bei Patienten im JEVTANA-Behandlungsarm mit 14,4 % (95 % CI: 9,619,3) signifikant höher im Vergleich zu 4,4 % (95 % CI: 1,6–7,2) für die Patienten im Mitoxantron-Behandlungsarm, p = 0,0005.

Der sekundäre Endpunkt zum PSA-Ansprechen war im JEVTANA-Behandlungsarm positiv. Die mediane Zeit bis zur PSA-Progression betrug 6,4 Monate (95 % CI: 5,1–7,3) für Patienten im JEVTANA-Behandlungsarm, verglichen mit 3,1 Monaten (95 % CI: 2,2–4,4) im Mitoxantron-Behandlungsarm, HR 0,75 Monate (95 % CI: 0,63–0,90), p = 0,0010. Die PSA-Ansprechrate betrug bei Patienten im JEVTANA-Behandlungsarm 39,2 % (95 % CI: 33,9–44,5) vs. 17,8 % bei Patienten im Mitoxantron-Behandlungsarm (95 % CI: 13,7–22,0), p = 0,0002.

Hinsichtlich Schmerzprogression und Schmerzansprechen gab es statistisch gesehen keinen Unterschied in beiden Behandlungsarmen.

In einer multizentrischen, multinationalen, randomisierten, offenen Phase-III-Studie zur Nichtunterlegenheit (Studie EFC11785) erhielten 1.200 Patienten mit metastasiertem kastrationsre­sistentem Prostatakarzinom, die mit einem Docetaxel-basierten Therapieschema vorbehandelt worden waren, randomisiert Cabazitaxel in einer Dosis von 25 mg/m2 (n = 602) oder 20 mg/m2 (n = 598). Die Gesamtüberleben­szeit war der primäre Wirksamkeitsen­dpunkt der Studie. Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt, den Nachweis der Nichtunterlegenheit von Cabazitaxel 20 mg/m2 im Vergleich zu 25 mg/m2 (siehe Tabelle 4). Ein statistisch signifikant höherer Anteil (p < 0,001) der Patienten in der Gruppe mit 25 mg/m2 (42,9 %) als in der Gruppe mit 20 mg/m2 (29,5 %) zeigte ein Ansprechen des PSA. Bei Patienten mit 20 mg/m2 wurde im Vergleich zu

Patienten mit 25 mg/m2 ein statistisch signifikant höheres Risiko für eine PSA-Progression beobachtet (HR 1,195; 95 % CI: 1,025–1,393). Im Hinblick auf die anderen sekundären Endpunkte (PFS, Tumor-und Schmerzansprechen, Tumor- und Schmerzprogression sowie vier Subkategorien von FACT-P) zeigte sich kein statistischer Unterschied.

Tabelle 4 – Gesamtüberleben­szeit in der Studie EFC11785 im Behandlungsarm Cabazitaxel 25 mg/m2 im Vergleich zum Behandlungsarm Cabazitaxel 20 mg/m2 (Intent-to-treat -Analyse) – Primärer Wirksamkeitsen­dpunkt

	CBZ20 + PRED n = 598	CBZ25 + PRED n = 602
Gesamtüberleben­szeit Anzahl der Todesfälle, n (%) Mediane Überlebenszeit (Monate) (95 % CI) Hazard Ratioa versus CBZ25 + PRED 98,89 % UCI einseitig 95 % LCI einseitig	497 (83,1 %) 13,4 (12,19–14,88) 1,024 1,184 0,922	501 (83,2 %) 14,5 (13,47–15,28) – – –
CBZ20 = Cabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25 = Cabazitaxel 25 mg/m2, PRED = Prednison/Pred­nisolon CI = Konfidenzintervall, LCI = Untere Grenze des Konfidenzinter­valls, UCI = Obere Grenze des Konfidenzintervalls a Hazard Ratio, geschätzt nach einem Cox-Regressionsmodell mit proportionalen Hazards. Eine Hazard Ratio < 1 gibt ein niedrigeres Risiko für Cabazitaxel 20 mg/m2 im Vergleich zu 25 mg/m2 an.

Das in der Studie EFC11785 für Cabazitaxel 25 mg/m2 beobachtete Sicherheitsprofil war qualitativ und quantitativ mit dem in der Studie EFC6193 beobachteten Profil vergleichbar. Die Studie EFC11785 belegte ein besseres Sicherheitsprofil für die Cabazitaxel-Dosis von 20 mg/m2.

Tabelle 5 – Zusammenfassung der Sicherheitsdaten im Behandlungsarm Cabazitaxel 25 mg/m2 im Vergleich zum Behandlungsarm Cabazitaxel 20 mg/m2 in der Studie EFC11785

	CBZ20 + PRED n = 580	CBZ25 + PRED n = 595
Mediane Anzahl der Zyklen/mediane Behandlungsdauer	6/18 Wochen	7/21 Wochen
Anzahl der Patienten mit		Von 25 auf 20 mg/m2: 128 (21,5 %)
Dosisreduktion	Von 20 auf 15 mg/m2: 58 (10,0 %)	Von 20 auf 15 mg/m2: 19 (3,2 %)
n (%)	Von 15 auf 12 mg/m2: 9 (1,6 %)	Von 15 auf 12 mg/m2: 1 (0,2 %)

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Nebenwirkungen, die nicht in klinischen Prüfungen beobachtet wurden, aber bei Hunden nach Gabe einer Einzeldosis, 5-tägiger und wöchentlicher Gabe nach niedrigerer Exposition als im humantherapeu­tischen Bereich auftraten und als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten sind, waren arterioläre/pe­riarterioläre Lebernekrose, Hyperplasie der Gallengänge und/oder Leberzellnekrose (siehe Abschnitt 4.2).

Nebenwirkungen, die nicht in klinischen Prüfungen beobachtet wurden, aber bei Ratten in Studien zur Beurteilung der Toxizität nach wiederholter Gabe nach höherer Exposition als im humantherapeu­tischen Bereich auftraten und als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten sind, waren Störungen am Auge, charakterisiert durch subkapsuläre Schwellung/De­generation der Linsenfasern. Diese Effekte waren nach 8 Wochen teilweise reversibel.

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Karzinogenität mit Cabazitaxel durchgeführt. Cabazitaxel führte im Rückmutationstest an Bakterien (Ames-Test) nicht zu Mutationen. In einem In-vitro -Test an humanen Lymphozyten erwies es sich als nicht klastogen (keine Induktion struktureller Chromosomenabe­rrationen, aber es erhöhte die Anzahl polyploider Zellen) und in einem In-vivo- Test bei Ratten führte es zu einer Zunahme der Mikronuklei. Diese Befunde zur Genotoxizität decken sich jedoch mit der pharmakologischen Aktivität des Arzneistoffs (Hemmung des Abbaus von Tubulin) und wurden auch bei Arzneimitteln mit der gleichen pharmakologischen Aktivität beobachtet.

Cabazitaxel führte nicht zu einer Beeinträchtigung des Paarungsverhaltens oder der Fertilität von behandelten männlichen Ratten. In Studien zur Untersuchung der Toxizität bei wiederholter Gabe wurden jedoch bei Ratten eine Degeneration der Samenblase und eine Atrophie der Hodenkanälchen sowie bei Hunden eine Degeneration der Hoden (minimale Einzelzellnekrose im Epithel der Nebenhoden) beobachtet. Die Exposition bei Tieren war gleich oder niedriger als bei Menschen, die klinisch relevante Dosen von Cabazitaxel erhalten.

Cabazitaxel führte zu embryofetaler Toxizität bei weiblichen Ratten, die intravenös einmal täglich während der Schwangerschaft von Tag 6 bis 17 behandelt wurden. Dies war verbunden mit maternaler Toxizität und zeigte sich im Absterben der Föten und vermindertem mittleren Gewicht der Föten, verbunden mit einer verzögerten Skelettossifi­kation. Die Exposition bei Tieren war niedriger als bei Menschen, die klinisch relevante Dosen von Cabazitaxel erhalten. Cabazitaxel ging bei Ratten in die Plazenta über.

Bei Ratten gingen bis zu 1,5 % der verabreichten Dosis Cabazitaxel und seiner Metaboliten über einen Zeitraum von 24 Stunden in die Muttermilch über.

Beurteilung der Risiken für die Umwelt ( Environmental Risk Assessment [E­RA])

Ergebnisse von Studien zur Beurteilung der Risiken für die Umwelt weisen darauf hin, dass JEVTANA kein erhebliches Risiko für die aquatische Umwelt darstellt (siehe Abschnitt 6.6 zur Beseitigung von nicht verwendetem Arzneimittel).

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Konzentrat

Polysorbat 80

Citronensäure

Lösungsmittel

Ethanol 96 %

Wasser für Injektionszwecke

6.2 inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Es dürfen keine PVC-Infusionsbehältnis­se oder Polyurethan-Infusionsbestecke für die Zubereitung und Anwendung der Infusionslösung verwendet werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche 3 Jahre.

Nach dem Öffnen

Die Durchstechflaschen mit Konzentrat und Lösungsmittel müssen sofort verwendet werden. Für den Fall, dass sie nicht sofort verwendet werden, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Nach der initialen Verdünnung des Konzentrates mit dem Lösungsmittel

Die chemische und physikalische Stabilität wurde über einen Zeitraum von 1 Stunde bei Raumtemperatur (15 °C-30 °C) nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die KonzentratLösun­gsmittel-Mischung sofort verwendet werden. Falls diese nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen verantwortlich, die normalerweise 24 Stunden bei 2 °C-8 °C nicht überschreiten sollten, es sei denn, die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Nach endgültiger Verdünnung im InfUsionsbeutel/-flasche

Die chemische und physikalische Stabilität der Infusionslösung wurde über einen Zeitraum von 8 Stunden (einschließlich der 1-stündigen Infusionsdauer) bei Raumtemperatur und 48 Stunden bei Lagerung im Kühlschrank nachgewiesen (einschließlich der Infusionsdauer von 1 Stunde).

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Infusionslösung sofort verwendet werden. Falls diese nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen verantwortlich, die normalerweise 24 Stunden bei 2 °C-8 °C nicht überschreiten sollten, es sei denn, die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 30 oC lagern.

Nicht im Kühlschrank lagern.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Öffnen und Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Eine Packung enthält eine Durchstechflasche mit Konzentrat und eine Durchstechflasche mit Lösungsmittel:

Konzentrat: 1,5 ml Konzentrat in einer 15-ml-Klarglas-Durchstechflasche (Typ I), verschlossen mit einem grauen Stopfen aus Chlorbutylkau­tschuk, der mit einer Aluminiumkappe mit einem hellgrünen Flip-off-Verschluss aus Kunststoff versiegelt ist. Jede Durchstechflasche enthält 60 mg Cabazitaxel pro 1,5 ml Nominalvolumen (Füllvolumen von 73,2 mg Cabazitaxel/1,83 ml). Das Füllvolumen wurde in der Entwicklung von JEVTANA bestimmt, um Flüssigkeitsver­luste während der Zubereitung des Premixes auszugleichen. Diese Überfüllung sichert, dass nach der Verdünnung mit dem gesamten Inhalt des beigefügten Lösungsmittels für JEVTANA minimal ein Volumen von 6 ml mit einem Gehalt von 10 mg/ml JEVTANA entnehmbar ist, welches dem deklarierten Gehalt von 60 mg pro Durchstechflasche entspricht. Lösungsmittel: 4,5 ml Lösungsmittel in einer 15-ml-Klarglas-Durchstechflasche (Typ I), verschlossen mit einem grauen Stopfen aus Chlorbutylkau­tschuk, der mit einer goldfarbenen Aluminiumkappe mit einem farblosen Flip-off-Verschluss aus Kunststoff versiegelt ist. Jede Durchstechflasche enthält 4,5 ml Nominalvolumen (Füllvolumen: 5,67 ml). Dieses Füllvolumen wurde in der Entwicklung von JEVTANA bestimmt und die Überfüllung sichert nach Hinzufügen des gesamten Inhalts der Durchstechflasche mit dem Lösungsmittel zur Durchstechflasche mit JEVTANA 60 mg Konzentrat eine Konzentration des Premixes von 10 mg/ml JEVTANA.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

JEVTANA sollte nur von im Umgang mit Zytostatika erfahrenem Personal zubereitet und angewendet werden. Schwangeres Personal darf nicht mit dem Arzneimittel umgehen. Wie auch bei jeder anderen zytostatischen Substanz müssen beim Umgang mit und der Zubereitung von JEVTANA-Lösungen Vorsichtsmaßnahmen wie die Verwendung geschlossener Systeme (containment- Transfersysteme) und einer Schutzbekleidung (z. B. Handschuhe) sowie die Einhaltung von Verfahrensanwe­isungen zur Zubereitung beachtet werden. Bei Kontamination der Haut zu irgendeinem Zeitpunkt beim Umgang mit JEVTANA muss diese umgehend mit Seife und Wasser gründlich gereinigt werden. Bei Kontamination der Schleimhaut muss sofort mit viel Wasser gespült werden.

Das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss immer mit dem gesamten beigefügten Lösungsmittel verdünnt werden, bevor es zu der Infusionslösung hinzugegeben wird.

Lesen Sie vor dem Mischen und Verdünnen diesen GESAMTEN Abschnitt sorgfältig durch. JEVTANA erfordert ZWEI Verdünnungen vor der Anwendung. Folgen Sie den nachstehenden Anweisungen für die Zubereitung.

Hinweis: Sowohl die Durchstechflasche mit JEVTANA 60 mg/1,5 ml Konzentrat (Füllvolumen:

73,2 mg Cabazitaxel/1,83 ml) als auch die Durchstechflasche mit Lösungsmittel (Füllvolumen:

5,67 ml) enthalten eine Überfüllung, um einen Flüssigkeitsverlust während der Zubereitung zu kompensieren. Diese Überfüllung gewährleistet, dass sich nach Verdünnung mit dem GESAMTEN Inhalt des beigefügten Lösungsmittels eine Lösung ergibt, die 10 mg/ml Cabazitaxel enthält.

Der folgende zweistufige Verdünnungsprozess zur Zubereitung der Infusionslösung muss aseptisch erfolgen.

Schritt 1: Initiale Verdünnung des Konzentrates zur Herstellung einer Infusionslösung mit dem beigefügten Lösungsmittel.

Schritt 1.1

Prüfen Sie die Konzentrat-Durchstechflasche und das beigefügte Lösungsmittel. Das Konzentrat und das Lösungsmittel sollten eine klare Lösung sein.

KonzentratDur­chstechflasche 60 mg/1,5 ml

Lösungsmittel

Durchstechflasche

Schritt 1.2

Entnehmen Sie unter aseptischen Bedingungen den gesamten Inhalt des beigefügten Lösungsmittels mittels einer mit einer Nadel ausgestatteten Spritze, indem Sie die Durchstechflasche leicht kippen.

Lösungsmittel­Durchstechflas­che

Schritt 1.3

Injizieren Sie den gesamten Inhalt in die dazugehörige Konzentrat-Durchstechflasche.

Um eine Schaumbildung bei Injektion des Lösungsmittels so weit wie möglich zu begrenzen, führen Sie die Nadel an die Innenseite der Konzentrat-Durchstechflasche und injizieren Sie langsam.

Nach der Rekonstitution enthält die entstandene Lösung 10 mg/ml Cabazitaxel.

KonzentratLösun­gsmittelMischung 10 mg/ml

Lösungsmittel

Durchstechflasche

Schritt 1.4

Entfernen Sie Spritze und Nadel und mischen Sie vorsichtig per Hand durch mehrmaliges Hin-und-her-Kippen, bis Sie eine klare und homogene Lösung erhalten. Dies kann ca. 45 Sekunden dauern.

KonzentratLösun­gsmittelMischung 10 mg/ml

Schritt 1.5

Lassen Sie diese Lösung für ca. 5 Minuten stehen und überprüfen Sie dann, dass die Lösung homogen und klar ist.

Es ist normal, dass auch nach dieser Zeitspanne Schaum bestehen bleibt.

KonzentratLösun­gsmittelMischung 10 mg/ml

Diese zubereitete Konzentrat-Lösungsmittel-Mischung enthält 10 mg/ml Cabazitaxel (mindestens 6 ml entnehmbares Volumen). Die zweite Verdünnung sollte sofort (innerhalb 1 Stunde), wie in Schritt 2 beschrieben, erfolgen.

Um die erforderliche Dosis zu erhalten, kann mehr als eine Durchstechflasche mit der KonzentratLösun­gsmittel-Mischung nötig sein.

Schritt 2: Zweite (endgültige) Verdünnung zur Infusion

Schritt 2.1

Entnehmen Sie unter aseptischen Bedingungen das entsprechende Volumen der KonzentratLösun­gsmittel-Mischung (10 mg/ml Cabazitaxel) mit einer graduierten Spritze, die mit einer Nadel ausgestattet ist. Beispielsweise benötigen Sie bei einer Dosis von 45 mg JEVTANA 4,5 ml der gemäß Schritt 1 zubereiteten KonzentratLösun­gsmittel-Mischung.

Da nach Herstellung der Lösung gemäß Schritt 1 an der Wand der Durchstechflasche dieser Lösung Schaum vorhanden sein kann, sollte die Nadel der Spritze bei der Entnahme vorzugsweise in der Mitte platziert werden.

Schritt 2.2

Injizieren Sie die Lösung in ein PVC-freies Infusionsbehältnis mit entweder 5%iger Glucoselösung oder isotonischer Natriumchlori­dlösung zur Infusion. Die Konzentration der Infusionslösung sollte zwischen 0,10 mg/ml und 0,26 mg/ml liegen.

Konzentrat

Lösungsmittel-Mischung 10 mg/ml

Benötigte Menge an KonzentratLösun­gsmittelMischung

5%ige Glucoselösung oder isotonische

Natriumchlori­dlösung zur Infusion

Schritt 2.3

Entfernen Sie die Spritze und mischen Sie den Inhalt des Infusionsbeutels bzw. der Infusionsflasche per Hand durch Hin-und-her-Kippen.

Schritt 2.4

Wie bei allen parenteral anzuwendenden Arzneimitteln sollte die zubereitete

Infusionslösung vor Gebrauch visuell überprüft werden. Da die Infusionslösung übersättigt ist, kann sie nach einiger Zeit auskristallisieren.

Wenn das der Fall ist, darf die Lösung nicht mehr

verwendet werden und muss verworfen werden.

Die Infusionslösung sollte sofort verwendet werden. Die Aufbewahrungsdauer der gebrauchsfertigen Lösung kann jedoch unter bestimmten Bedingungen, die im Abschnitt 6.3 beschrieben sind, auch länger sein.

Es wird während der Gabe die Verwendung eines In-Line -Filters mit einer nominalen Porengröße von 0,22 Mikrometer empfohlen (auch bezeichnet als 0,2 Mikrometer).

Es dürfen keine PVC-Infusionsbehältnis­se oder Polyurethan-Infusionsbestecke für die Zubereitung und Anwendung der Infusionslösung verwendet werden.

JEVTANA darf nicht mit anderen als den genannten Arzneimitteln gemischt werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

sanofi-aventis groupe

54, rue La Boétie

F-75008 Paris

Frankreich

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/11/676/001

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 17. März 2011

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 14. Dezember 2020