Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Kogenate Bayer
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
KOGENATE Bayer 250 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.
KOGENATE Bayer 500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.
KOGENATE Bayer 1000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.
KOGENATE Bayer 2000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.
KOGENATE Bayer 3000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
Jede Durchstechflasche enthält nominal 250/500/1000/2000/3000 I.E. Blutgerinnungsfaktor VIII (INN: Octocog alfa).
Der humane Blutgerinnungsfaktor VIII wird hergestellt durch gentechnisch veränderte Baby-HamsterNierenzellen, die das menschliche Blutgerinnungsfaktor VIII-Gen enthalten.
1 ml KOGENATE Bayer 250 I.E. enthält etwa 100 I.E. (250 I.E. / 2,5 ml) rekombinantenhumanen Blutgerinnungsfaktor VIII (INN: Octocog alfa) nach Rekonstitution mit Wasser für Injektionszwecke.
1 ml KOGENATE Bayer 500 I.E. enthält etwa 200 I.E. (500 I.E. / 2,5 ml) rekombinantenhumanen Blutgerinnungsfaktor VIII (INN: Octocog alfa) nach Rekonstitution mit Wasser für Injektionszwecke.
1 ml KOGENATE Bayer 1000 I.E. enthält etwa 400 I.E. (1000 I.E. / 2,5 ml) rekombinantenhumanen Blutgerinnungsfaktor VIII (INN: Octocog alfa) nach Rekonstitution mit Wasser für Injektionszwecke.
1 ml KOGENATE Bayer 2000 I.E. enthält etwa 400 I.E. (2000 I.E. / 5 ml) rekombinantenhumanen Blutgerinnungsfaktor VIII (INN: Octocog alfa) nach Rekonstitution mit Wasser für Injektionszwecke.
1 ml KOGENATE Bayer 3000 I.E. enthält etwa 600 I.E. (3000 I.E. / 5 ml) rekombinantenhumanen Blutgerinnungsfaktor VIII (INN: Octocog alfa) nach Rekonstitution mit Wasser für Injektionszwecke.
Zur Bestimmung der Stärke (I.E.) wird der Faktor VIII-Einstufen-Gerinnungstest gegen den FDA Mega-Standard verwendet, der gegen den WHO-Standard in Internationalen Einheiten (I.E.) kalibriert wurde.
Die spezifische Aktivität von KOGENATE Bayer beträgt etwa 4000 I.E./mg Protein.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung (Bio-Set-System).
Pulver: trockenes, weißes bis leicht gelbliches Pulver oder Kuchen.
Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke, klare, farblose Lösung.
4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete
Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A (angeborener Faktor VIII-Mangel). Dieses Arzneimittel enthält keinen von-Willebrand-Faktor und ist deshalb bei von-Willebrand-Jürgens-Syndrom nicht angezeigt.
Dieses Produkt wird für die Behandlung von Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern in jedem Alter angewendet.
4.2 dosierung und art der anwendung
Die Behandlung muss unter Überwachung eines Arztes erfolgen, der mit der Therapie von Hämophilie A vertraut ist.
Dosierung
Die verabreichten Faktor VIII-Einheiten werden in Internationalen Einheiten (I.E.) angegeben, abgeleitet vom aktuellen WHO-Standard für Faktor VIII-Produkte. Die Faktor VIII-Aktivität im Plasma wird entweder als Prozentsatz (relativ zum normalen menschlichen Plasma) oder in Internationalen Einheiten (relativ zum Internationalen Standard für Faktor VIII in Plasma) angegeben.
Eine Internationale Einheit (I.E.) Faktor VIII entspricht der Faktor VIII-Aktivität in einem Milliliter normalen menschlichen Plasmas.
Blutungsbehandlung
Die Berechnung der erforderlichen Faktor VIII- Dosis basiert auf dem empirischen Befund, dass die Gabe von 1 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht die Faktor VIII-Aktivität im Plasma um 1,5% bis 2,5% – bezogen auf den Normalwert – anhebt. Die benötigte Dosis wird mit folgender Formel berechnet:
I. Benötigte I.E. = Körpergewicht (in kg) x gewünschter Faktor VIII-Anstieg (% d. Norm) x 0,5
II. Erwarteter Faktor VIII-Anstieg (% d. Norm) = 2 x verabreichte I.E.
Körpergewicht (in kg)
Die Dosis, die Häufigkeit und die Dauer der Substitutionstherapie richten sich nach dem individuellen Bedarf des Patienten (abhängig von Gewicht, Schweregrad der Gerinnungsstörung, Ort und Ausmaß der Blutung, Vorhandensein von Hemmkörpern und gewünschtem Faktor VIII-Plasmaspiegel).
Die folgende Tabelle enthält Richtwerte für minimale Faktor VIII-Blutspiegel. Bei den aufgeführten Blutungsereignissen sollte die Faktor VIII-Aktivität im entsprechenden Zeitraum nicht unter die angegebenen Werte (in % der Norm) fallen.
Ta belle 1: Dosierungsanleitung bei Blutungsereignissen und chirurgischen Eingriffen ________
| Schwere der Blutung/ Art des chirurgischen Eingriffs | Benötigter Faktor VIII-Plasmaspiegel (%) (I.E./dl) | Häufigkeit der Dosierung (Stunden) / Behandlungsdauer (Tage) |
| Blutungen Gelenkblutungen im Frühstadium, Muskelblutungen, Blutungen im Mundbereich | 20 – 40 | Injektion alle 12 bis 24 Stunden; mindestens 1 Tag, bis die (durch Schmerzen erkennbare) Blutung sistiert bzw. Wundheilung erreicht ist. |
| Ausgeprägtere Gelenkblutungen, Muskelblutungen oder Hämatome | 30 – 60 | Injektion alle 12 bis 24 Stunden für 3 bis 4 Tage oder länger wiederholen, bis die Schmerzen und Behinderungen beseitigt sind. |
| Lebensbedrohliche Hämorrhagien (wie Gehirnblutungen, Blutungen im Rachenbereich, schwere Blutungen im Bauchbereich) | 60 – 100 | Injektion alle 8 bis 24 Stunden wiederholen, bis die Gefahr für den Patienten vorüber ist. |
| Chirurgische Eingriffe Kleinere Eingriffe einschließlich Zahnextraktionen | 30 – 60 | Injektion alle 24 Stunden; mindestens 1 Tag, bis die Wundheilung erreicht ist. |
| Größere Eingriffe | 80 – 100 (prä- und postoperativ) | a) Bolusinjektion Injektion alle 8 bis 24 Stunden wiederholen, bis ausreichende Wundheilung erreicht ist; dann für mindestens weitere 7 Tage einen Faktor VIII-Spiegel von 30% – 60% (I.E./dl) aufrecht erhalten. b) Kontinuierliche Infusion Präoperative Erhöhung der Faktor VIII-Aktivität durch initiale Bolusinjektion und direkt anschließender kontinuierlicher Infusion (in I.E./kg/h). Dann Anpassung entsprechend der täglichen Clearance des Patienten und des gewünschten Faktor VIII-Plasmaspiegels für mindestens 7 Tage. |
Die Dosis und die Häufigkeit der Gabe sollte im Einzelfall entsprechend der klinischen Wirksamkeit festgesetzt werden. Unter bestimmten Umständen können höhere Dosierungen als berechnet notwendig sein, insbesondere bei der Initialdosis.
Während des Behandlungsverlaufs wird, zur Steuerung der zu verabreichenden Dosis und der Häufigkeit der Injektionen, eine angemessene Bestimmung der Faktor VIII-Plasmaspiegel angeraten. Besonders bei größeren chirurgischen Eingriffen ist eine genaue Überwachung der
Substitutionstherapie durch Bestimmung des Blutgerinnungsstatus (Faktor VIII-Aktivität) unerlässlich. Einzelne Patienten können sich in ihrer Reaktion auf Faktor VIII unterscheiden und unterschiedliche Halbwertzeiten und Wiederfindungsraten aufweisen.
Kontinuierliche Infusion
Die Clearance, die für die Berechnung der initialen Infusionsrate benötigt wird, kann entweder durch die präoperative Bestimmung des individuellen FVIII-Abfalls oder durch Verwendung eines Durchschnittwertes (3,0 – 3,5 ml/h/kg) mit entsprechender nachfolgender Anpassung erhalten werden.
Infusionsrate (in I.E./kg/h) = Clearance (in ml/h/kg) x gewünschten Faktor VIII-Plasmaspiegel (in I.E./ml)
Die klinische und die in vitro Stabilität einer kontinuierlichen Infusion konnte für ambulante Pumpen mit PVC Behältnis gezeigt werden. KOGENATE Bayer enthält als Hilfsstoff geringe Mengen Polysorbat 80, von dem bekannt ist, dass es das Herauslösen von DEHP aus PVC Materialien fördert. Dies sollte bei der Anwendung der kontinuierlichen Infusion berücksichtigt werden.
Prophylaxe
Übliche Dosen zur Langzeitprophylaxe von Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie A sind 20 bis 40 I.E. KOGENATE Bayer pro kg Körpergewicht im Abstand von 2–3 Tagen. In manchen Fällen, besonders bei jüngeren Patienten, können kürzere Dosierungsabstände oder höhere Dosen erforderlich sein.
Spezielle Patientengruppen
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von KOGENATE Bayer bei Kindern aller Altersstufen sind erwiesen. Es liegen Daten aus klinischen Studien von 61 Kindern unter 6 Jahren und aus nicht interventionellen Studien von Kindern aller Altersstufen vor.
Patienten mit Faktor VIII-Hemmkörpern
Patienten sollten regelmäßig auf die Bildung von Hemmkörpern gegen Faktor VIII überwacht werden. Falls die erwarteten Faktor VIII-Aktivitäten nicht erreicht werden oder die Blutung mit einer angemessenen Dosis nicht beherrscht wird, muss ein Hemmkörpertest durchgeführt werden. Beträgt der Hemmkörpertiter weniger als 10 Bethesda-Einheiten (B.E.) pro ml, kann die Gabe von zusätzlichem rekombinanten Faktor VIII die Hemmkörper neutralisieren und die Fortsetzung einer klinisch effektiven Therapie mit KOGENATE Bayer ermöglichen. Die notwendige Dosis ist jedoch bei Vorhandensein von Hemmkörpern variabel und muss entsprechend der klinischen Wirksamkeit und den Ergebnissen der Faktor VIII-Aktivitätsbestimmung im Plasma angepasst werden. Bei Patienten mit einem Hemmkörpertiter von mehr als 10 B.E. oder einem großen Faktor VIII-Bedarf in der Anamnese muss die Gabe von (aktiviertem) Prothrombin-Komplex-Konzentrat (PPSB) oder von rekombinantem aktivierten Faktor VII (rFVIIa) erwogen werden. Diese Therapien sollten nur von Ärzten durchgeführt werden, die über Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit Hämophilie verfügen.
Art der Anwendung
Intravenöse Anwendung.
KOGENATE Bayer sollte über einen Zeitraum von 2 bis 5 Minuten intravenös injiziert werden. Die Injektionsgeschwindigkeit sollte sich nach dem Befinden des Patienten richten (maximale Injektionsrate: 2 ml/Minute).
Kontinuierliche Infusion
KOGENATE Bayer kann mittels kontinuierlicher Infusion angewendet werden. Die Infusionsrate sollte anhand der Clearance und des gewünschten Faktor VIII-Plasmaspiegels berechnet werden. Beispiel: Für einen 75 kg schweren Patienten mit einer Clearance von 3 ml/h/kg, beträgt die initiale Infusionsrate 3 I.E./h/kg, um einen Faktor VIII-Plasmaspiegel von 100 % zu erreichen. Zur Berechnung der Infusionsrate in ml/Stunde muss die Infusionsrate in I.E./h/kg mit dem Körpergewicht (in kg) / Konzentration der Lösung (in I.E./ml) multipliziert werden.
Tabelle 2: Beispiel für die Berechnung der Infusionsrate für kontinuierliche Infusion nach
initialer Bolusinjektion __________________________________________________________________
| gewünschter Faktor VIII-Plasmaspiegel | Infusionsrate I.E./h/kg | Infusionsrate für einen 75 kg schweren Patienten ml/h | |
| Clearance: 3 ml/h/kg | Konzentration der rFVIII Lösung 100 I.E./ml 200 I.E./ml 400 I.E./ml | ||
| 100 % (1 I.E./ml) | 3,0 | 2,25 1,125 0,56 | |
| 60 % (0.6 I.E./ml) | 1,8 | 1,35 0,68 0,34 | |
| 40 % (0.4 I.E./ml) | 1,2 | 0,9 0,45 0,225 |
Höhere Infusionsraten können unter Bedingungen einer erhöhten Clearance bei starken Blutungen oder bei erheblichen Gewebeschäden bei chirurgischen Eingriffen erforderlich sein.
Nach den initialen 24 Stunden kontinuierlicher Infusion sollte die Clearance anhand des gemessenen Faktor VIII-Spiegels täglich erneut berechnet werden. Die Berechnung erfolgt unter Verwendung des aktuellen Faktor VIII-Plasmaspiegels und der Infusionsrate nach folgender Gleichung: Clearance = Infusionsrate / aktuellen Faktor VIII-Plasmaspiegel.
Während der kontinuierlichen Infusion sollte der Infusionsbeutel alle 24 Stunden gewechselt werden.
Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6 und die Packungsbeilage.
4.3 gegenanzeigen
– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
– Bekannte Überempfindlichkeit gegen Maus- oder Hamsterproteine.
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Überempfindlichkeit
Allergische Überempfindlichkeitsreaktionen können bei Anwendung von KOGENATE Bayer auftreten. Dieses Arzneimittel enthält Spuren von Maus- und Hamsterproteinen, sowie andere menschliche Proteine als Faktor VIII (siehe Abschnitt 5.1).
Falls es zu Symptomen einer Überempfindlichkeit kommt, sollten die Patienten angewiesen werden, das Arzneimittel sofort abzusetzen und sich an ihren Arzt zu wenden.
Die Patienten sollten über die Frühzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen informiert werden, wie Nesselsucht, Übelkeit, generalisierte Urtikaria, Brustenge, pfeifende Atmung, Hypotonie und Anaphylaxie.
Beim Auftreten von Schocksymptomen ist eine Schocktherapie entsprechend dem medizinischen Standard durchzuführen.
Hemmkörper
Die Bildung neutralisierender Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor VIII ist eine bekannte Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A. Diese Inhibitoren sind stets gegen die prokoagulatorische Aktivität von Faktor VIII gerichtete IgG-Immunglobuline, die in Bethesda-Einheiten (B.E.) pro ml Plasma mittels eines modifizierten Assays quantifiziert werden. Das Risiko, Inhibitoren zu entwickeln, korreliert mit dem Schwergrad der Erkrankung sowie der Exposition gegenüber dem Faktor VIII, wobei dieses Risiko innerhalb der ersten 20 Expositionstage am größten ist. In seltenen Fällen können sich Inhibitoren nach den ersten 100 Expositionstagen bilden.
Bei vorbehandelten Patienten (PTPs) mit mehr als 100 Expositionstagen und anamnestisch bekannter Inhibitorentwicklung wurde, nach Umstellung von einem rekombinanten Faktor VIII Produkt auf ein anderes, das Wiederauftreten von (niedrigtitrigen) Inhibitoren beobachtet. Daher wird empfohlen, alle Patienten nach jeder Umstellung auf ein anderes Produkt sorgfältig auf die Inzidenz von Inhibitoren zu testen.
Die klinische Relevanz der Inhibitorentwicklung ist abhängig vom Titer des Inhibitors, wobei niedrigtitrige Inhibitoren, die nur vorübergehend vorhanden sind oder dauerhaft niedrigtitrig bleiben, ein geringeres Risiko eines ungenügenden klinischen Ansprechens aufweisen als solche mit hohem Titer.
Ganz allgemein sollten alle Patienten, die mit Blutgerinnungsfaktor VIII behandelt wurden, sorgfältig mittels klinischer Befunde und mit geeigneten Labortests hinsichtlich der Entwicklung von Inhibitoren überwacht werden. Wenn der erwartete Faktor-VIII-Spiegel nicht erreicht wird oder die Blutung nicht durch die Verabreichung einer geeigneten Dosis gestillt werden kann, sollte der Patient auf Faktor VIII-Hemmkörper hin untersucht werden. Bei Patienten mit hohen Inhibitorspiegeln kann die Faktor-VIII-Therapie unwirksam sein und es müssen andere Therapiemöglichkeiten in Betracht gezogen werden. Die Behandlung solcher Patienten sollte durch Ärzte erfolgen, die Erfahrung mit Hämophilie und mit Inhibitoren gegen Faktor VIII haben.
Kontinuierliche Infusion
Wie auch bei anderen intravenösen Langzeitinfusionen üblich, wurde in einer klinischen Studie über die Anwendung der kontinuierlichen Infusion bei chirurgischen Eingriffen, zur Vermeidung einer Thrombophlebitis an der Infusionsstelle Heparin eingesetzt.
Natriumgehalt
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.
Kardiovaskuläre Ereignisse
Bei Hämophilie-Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren oder Erkrankungen kann das gleiche Risiko kardiovaskulärer Ereignisse bestehen wie bei Patienten ohne Hämophilie, nachdem die Gerinnung durch eine Behandlung mit FVIII normalisiert wurde.
Insbesondere bei Patienten mit bestehenden kardiovaskulären Risikofaktoren können nach der Gabe erhöhte FVIII-Spiegel mit mindestens dem gleichen Risiko für Gefäßverschlüsse oder Myokardinfarkte verbunden sein wie in der nicht-hämophilen Bevölkerung. Folglich sollten Patienten auf kardiovaskuläre Risiken untersucht und überwacht werden
Katheter assoziierte Komplikationen
Wenn ein zentralvenöser Katheter (ZVK) erforderlich ist, sollte an das Risiko von Katheterassoziierten Komplikationen einschließlich lokaler Infektionen, Bakteriämie und Katheter-assoziierten Thrombosen gedacht werden.
Dokumentation
Es wird dringend empfohlen, bei jeder Verabreichung von KOGENATE Bayer an einen Patienten den Namen und die Chargenbezeichnung des Arzneimittels zu dokumentieren, um einen Zusammenhang zwischen dem Patienten und der Charge des Arzneimittels zu bewahren.
Kinder und Jugendliche
Die aufgeführten Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen gelten für Erwachsene und für Kinder.
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Wechselwirkungen von KOGENATE Bayer mit anderen Arzneimitteln wurden nicht gemeldet.
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Reproduktionsstudien bei Tieren wurden mit KOGENATE Bayer nicht durchgeführt.
Schwangerschaft und Stillzeit
Aufgrund des seltenen Auftretens von Hämophilie A bei Frauen liegen über die Anwendung von KOGENATE Bayer während der Schwangerschaft und Stillzeit keine Erfahrungen vor. KOGENATE Bayer sollte daher in Schwangerschaft und Stillzeit nur bei eindeutiger Indikationsstellung angewandt werden.
Fertilität
Daten zur Fertilität liegen nicht vor.
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
KOGENATE Bayer hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8 nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Unter Behandlung mit rekombinanten Faktor-VIII-Produkten wurden Überempfindlichkeit oder allergische Reaktionen beobachtet (diese können Angioödem, Brennen und Stechen an der Infusionsstelle, Schüttelfrost, Flushing, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerzen, Nesselsucht, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, Unruhe, Tachykardie, Brustenge, Kribbelgefühl, Erbrechen, pfeifende Atmung einschließen), die in einigen Fällen zu einer schweren Anaphylaxie (einschließlich Schock) fortschreiten können. Besonders die Hautreaktionen können häufig auftreten, wohingegen ein Fortschreiten zu einer schweren Anaphylaxie (einschließlich Schocks) als selten anzusehen ist.
Bei Patienten mit Hämophilie A, die mit Faktor VIII, einschließlich KOGENATE Bayer, behandelt werden, können sich neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) entwickeln. Bei Auftreten solcher Inhibitoren wird sich dieser Zustand in einer unzureichenden klinischen Wirksamkeit manifestieren. In diesem Fall wird empfohlen, Kontakt mit einem auf Hämophilie spezialisierten Zentrum aufzunehmen.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Nachstehende Tabelle folgt der MedDRA-Systemorgan-Klassifikation (Ebene der SOK und der bevorzugten Bezeichnung).
Die Häufigkeiten wurden entsprechend folgender Konvention beurteilt: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 bis <1/10), gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100), selten (>1/10.000 bis <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Tabelle 3: Häufigkeit von unerwünschten Arzneimittelwirkungen
| Systemorganklasse | Häufigkeit | ||||
| Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich | Selten | Sehr selten / nicht bekannt | |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Faktor-VIII-Inhibition (PUPs) | Faktor-VIII-Inhibition (PTPs) | |||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Reaktionen an der Injektionsstelle | Infusionsbedingte fiebrige Reaktion | |||
| Erkrankungen des Immunsystems | Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut | Systemische Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich anaphylaktischer Reaktion, Übelkeit, abnormer Blutdruckwerte, Benommenheit) | |||
| Erkrankungen des Nervensystems | Dysgeusie | ||||
* Die Häufigkeit basiert auf Studien mit allen FVIII-Produkten, wozu auch Patienten mit schwerer Hämophilie A gehörten. PTPs = vorbehandelte Patienten, PUPs = zuvor unbehandelte Patienten
Kinder und Jugendliche
Es wird erwartet, dass sich Häufigkeit, Art und Schweregrad von Nebenwirkungen bei Kindern nicht von denen anderer Patientengruppen unterscheiden, mit Ausnahme der Hemmkörperbildung.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 überdosierung
Bisher wurde kein Fall einer Überdosierung von Blutgerinnungsfaktor VIII beschrieben.
5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika: Blutgerinnungsfaktor VIII, ATC-Code: B02BD02
Wirkmechanismus
Der Faktor VIII / von-Willebrand-Faktor (vWF)-Komplex besteht aus zwei Proteinen (Faktor VIII und vWF) mit unterschiedlichen physiologischen Funktionen. Wird einem Hämophilie A-Patienten Faktor VIII injiziert, so bindet dieser im Blutkreislauf an den von-Willebrand-Faktor (vWF). Der aktivierte Faktor VIII wirkt als Cofaktor für den aktivierten Faktor IX und beschleunigt die Bildung von aktiviertem Faktor X aus Faktor X. Faktor Xa aktiviert Prothrombin zu Thrombin. Dieses setzt dann aus Fibrinogen Fibrin frei und die Gerinnselbildung kann erfolgen. Hämophilie A ist eine geschlechtsgebundene erbliche Störung der Blutgerinnung aufgrund erniedrigter Faktor VIII:C-Plasmaspiegel. Dies führt entweder spontan oder in Folge unfallbedingter oder chirurgischer Traumata zu starken Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen. Durch die Substitutionstherapie werden die Faktor VIII-Plasmaspiegel erhöht, wodurch eine temporäre Korrektur des Faktor VIII-Mangels ermöglicht und die Blutungstendenz korrigiert wird.
Pharmakodynamische Wirkungen
Die Messung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) ist eine gebräuchliche in vitro Bestimmungsmethode für die biologische Faktor VIII-Aktivität. Die aPTT ist bei allen Blutern verlängert. Ausmaß und Dauer der aPTT-Normalisierung nach Anwendung von KOGENATE Bayer sind ähnlich wie nach Gabe eines aus Plasma isolierten Faktor VIII.
Kontinuierliche Infusion
In einer klinischen Studie mit erwachsenen Hämophilie A Patienten, bei denen ein größerer chirurgischer Eingriff durchgeführt wurde, konnte gezeigt werden, dass KOGENATE Bayer für die Anwendung der kontinuierlichen Infusion bei chirurgischen Eingriffen verwendet werden kann (prä-, intra- und postoperativ). In dieser Studie wurde, wie auch bei anderen intravenösen Langzeitinfusionen üblich, zur Vermeidung einer Thrombophlebitis an der Infusionsstelle Heparin eingesetzt.
Überempfindlichkeit
Während der Studien hat kein Patient klinisch relevante Antikörpertiter gegen die in Spuren im Präparat vorhandenen Maus- oder Hamsterproteine gebildet. Es besteht jedoch bei bestimmten prädisponierten Patienten die Möglichkeit einer allergischen Reaktion auf Bestandteile dieses Präparates z. B. auf die in Spuren vorhandenen Maus- oder Hamsterproteine (s. Abschnitte 4.3 und 4.4).
Immuntoleranzinduktion (ITI)
Es wurden Daten zur Immuntoleranzinduktion bei Patienten mit Hämophilie A erhoben, bei denen es zur Bildung von Hemmkörpern gegen FVIII gekommen war. Anhand der Daten von 40 Patienten wurde eine retrospektive Auswertung vorgenommen, und 39 Patienten wurden in eine prospektive prüferinitiierte klinische Studie aufgenommen. Die Daten zeigen, dass KOGENATE Bayer zur Induktion einer Immuntoleranz verwendet wurde. Bei Patienten, bei denen eine Immuntoleranz erreicht wurde, konnten die Blutungen mit KOGENATE Bayer wieder verhindert bzw. kontrolliert werden. Die Patienten konnten die prophylaktische Therapie als Erhaltungstherapie weiterführen.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Die Analyse aller aufgezeichneten in vivo Wiederfindungsraten bei zuvor behandelten Patienten zeigte für KOGENATE Bayer einen durchschnittlichen Anstieg von 2 % pro I.E./kg Körpergewicht. Dieses Ergebnis ist vergleichbar mit den Werten für Faktor VIII, der aus menschlichem Plasma gewonnen wurde.
Verteilung und Elimination
Nach Gabe von KOGENATE Bayer nahm die Faktor VIII-Aktivität biphasisch exponentiell ab mit einer mittleren terminalen Halbwertzeit von etwa 15 Stunden. Diese ist vergleichbar der mittleren terminalen Halbwertzeit für Faktor VIII aus menschlichem Plasma von annähernd 13 Stunden.
Weitere pharmakokinetische Parameter für KOGENATE Bayer bei einer Bolusinjektion sind: Mittlere Verweildauer [MRT (0 – 48)]: ca. 22 Stunden, Clearance: ca. 160 ml/Stunde. Die mittlere präoperative Clearance von 14 erwachsenen Patienten vor größeren chirurgischen Eingriffen lag bei 188 ml/h entsprechend 3,0 ml/h/kg (1,6 – 4,6 ml/h/kg).
5.3 präklinische daten zur sicherheit
Auch das Mehrfache der empfohlenen therapeutischen Dosis (bezogen auf das Körpergewicht) zeigte bei verschiedenen Tierspezies (Maus, Ratte, Kaninchen und Hund) keine akuten oder subakuten toxischen Effekte von KOGENATE Bayer.
Spezifische Untersuchungen mit mehrfacher Gabe von Octocog alfa z.B. zu Reproduktionstoxizität, chronischer Toxizität und Kanzerogenität wurden wegen der zu erwartenden Immunreaktion auf Fremdproteine bei allen nicht-menschlichen Säugern nicht durchgeführt.
Mit KOGENATE Bayer wurden keine Mutagenitätsstudien durchgeführt, da für das Vorgängerprodukt von KOGENATE Bayer in vitro und in vivo kein mutagenes Potential festgestellt werden konnte.
6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile
Pulver
Glycin
Natriumchlorid
Calciumchlorid
Histidin
Polysorbat 80
Saccharose
Lösungsmittel
Wasser für Injektionszwecke.
6.2 inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Es dürfen ausschließlich die mitgelieferten Komponenten (Durchstechflasche mit Bio-Set-System, Fertigspritze mit Lösungsmittel und Venenpunktionsbesteck) zur Rekonstitution und Injektion benutzt werden, da die Therapie als Folge einer Adsorption von rekombinantem humanem Gerinnungsfaktor VIII an inneren Oberflächen mancher Infusionssets versagen kann.
6.3 dauer der haltbarkeit
30 Monate
Die gebrauchsfertige Lösung sollte aus mikrobiologischer Sicht umgehend verwendet werden. Wird die Lösung nicht umgehend verwendet, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen in der Verantwortung des Anwenders.
Die chemische und physikalische Stabilität der Lösung konnte jedoch während in vitro Studien für 24 Stunden bei einer Temperatur von 30°C in PVC Beuteln für die kontinuierliche Infusion gezeigt werden. Nach Rekonstitution konnte die chemische und physikalische Stabilität der Lösung während in vitro Studien für 3 Stunden gezeigt werden.
Die gebrauchsfertige Lösung nicht wieder kühl stellen.
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2°C – 8°C). Nicht einfrieren. Die Durchstechflasche und die Fertigspritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Innerhalb der Dauer der Haltbarkeit von insgesamt 30 Monaten kann das Produkt im Umkarton über einen begrenzten Zeitraum von bis zu 12 Monaten bei Zimmertemperatur aufbewahrt werden (nicht über 25°C). In diesem Fall verfällt das Produkt am Ende der 12-Monatsfrist oder nach Ablauf des auf der Durchstechflasche angegebenen Verfalldatums. Maßgeblich ist der frühere Zeitpunkt. Das neue Verfalldatum muss auf dem Umkarton vermerkt werden.
Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
6.5 art und inhalt des behältnisses und spezielles zubehör für den gebrauch, die anwendung oder die implantation
Jede Packungseinheit KOGENATE Bayer enthält:
eine Durchstechflasche plus Bio-Set-System mit Pulver (10 ml Typ 1 KlarglasDurchstechflasche mit latexfreiem grauem Halogenbutyl-Stopfen und Überleitungsaufsatz mit Schutzkappe [Bio-Set-System])
eine Fertigspritze mit 2,5 ml (für 250 I.E., 500 I.E. und 1000 I.E.) oder 5 ml (für 2000 I.E. und 3000 I.E.) Lösungsmittel (Typ 1 Klarglaszylinder mit latexfreiem grauem Brombutyl-Stopfen) Spritzenstempel ein Venenpunktionsbesteck zwei Alkoholtupfer zum einmaligen Gebrauch zwei Trockentupfer zwei Pflaster6.6 Besondere Vorsichtmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Eine detaillierte Anleitung zur Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung und zur Anwendung ist in der Packungsbeilage enthalten, die mit KOGENATE Bayer geliefert wird.
Das gebrauchsfertige Arzneimittel ist eine klare und farblose Lösung.
Die Rekonstitution des KOGENATE Bayer-Pulvers sollte ausschließlich mit der mitgelieferten Fertigspritze mit Lösungsmittel (2,5 ml (für 250 I.E., 500 I.E. und 1000 I.E.) oder 5 ml (für 2000 I.E. und 3000 I.E.) Wasser für Injektionszwecke) und dem integrierten Überleitungssystem (Bio-Set) erfolgen. Für die Injektion muss das Produkt unter aseptischen Bedingungen zubereitet werden. Wenn eine der Komponenten der Packung geöffnet oder beschädigt ist, dürfen Sie diese Komponente nicht verwenden.
Die Durchstechflasche ist sanft kreisend zu bewegen, bis das Pulver vollständig aufgelöst ist. Nach vollständiger Rekonstitution ist die Lösung klar. Parenteral zu verabreichende Arzneimittel sind vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbung zu prüfen. Sie dürfen KOGENATE Bayer nicht verwenden, wenn Sie sichtbare Partikel oder eine Trübung bemerken.
Nach der Rekonstitution wird die Lösung in die Fertigspritze aufgezogen. KOGENATE Bayer ist mit den in jeder Packung enthaltenen Komponenten zu rekonstituieren und zu verabreichen.
Vor der Anwendung muss die gebrauchsfertige Lösung filtriert werden, um mögliche Partikel zu entfernen. Befolgen Sie dazu die in der Packungsbeilage von KOGENATE Bayer beschriebenen Schritte zur Herstellung und Anwendung. Benutzen Sie das mit dem Produkt gelieferte Venenpunktionsbesteck, da dieses einen Filter enthält.
Wenn das mitgelieferte Venenpunktionsbesteck nicht verwendet werden kann (z. B. bei Infusion mit einem peripheren oder zentralen Venenkatheter), ist ein mit KOGENATE Bayer kompatibler Filter zu verwenden. Dieser Filter muss aus einem Luer-Adapter und Polyacryl-Gehäuse mit integrierter Polyamidmembran mit einer Porengröße von 5 – 20 Mikrometern bestehen.
Das mitgelieferte Venenpunktionsbesteck darf nicht für Blutentnahmen verwendet werden, da es einen Filter enthält. Wenn vor einer Injektion Blut abgenommen werden muss, ist ein Punktionsbesteck ohne Filter zu verwenden. Injizieren Sie anschließend KOGENATE Bayer durch einen Filter.
Bei Fragen zu KOGENATE Bayer und kompatiblen, separaten Filtern wenden Sie sich bitte an die Bayer AG.
Dieses Produkt ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. inhaber der zulassung
Bayer AG
51368 Leverkusen
Deutschland
8. zulassungsnummer(n)
EU/1/00/143/004 – KOGENATE Bayer 250 IU
EU/1/00/143/005 – KOGENATE Bayer 500 IU
EU/1/00/143/006 – KOGENATE Bayer 1000 IU
EU/1/00/143/010 – KOGENATE Bayer 2000 IU
EU/1/00/143/012 – KOGENATE Bayer 3000 IU
9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung
Datum der Erteilung der Zulassung: 04. August 2000
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 06. August 2010