Kolbam - Beipackzettel, Nebenwirkungen, Wirkung, Anwendungsgebiete

Beipackzettel - Kolbam

1. bezeichnung des arzneimittels

Kolbam 50 mg Hartkapseln.

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Hartkapsel enthält 50 mg Cholsäure.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel.

50 mg Kapsel: Kapsel Größe Nr. 2 mit einem dunkelorangefarbenen Oberteil (schwarzer Aufdruck „ASK001“) und Unterteil schwarzer Aufdruck „50mg“). Die Kapseln enthalten ein weißes Pulver.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Kolbam wird angewendet zur Behandlung von angeborenen Störungen der Synthese primärer Gallensäuren infolge von Sterol-27-Hydroxylase-Mangel (manifestiert sich als zerebro-tendinöse Xanthomatose, CTX), 2– oder a-Methylacyl-CoA-Racemase-(AMACR-)Mangel oder Cholesterol-7a-Hydroxylase-(CYP7A1-)Mangel bei Säuglingen, Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 Monat bis 18 Jahren und bei Erwachsenen.

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4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung ist von Ärzten, einschließlich Kinderärzten, einzuleiten und zu überwachen, die

Erfahrung in der Behandlung dieser spezifischen Mangelfunktionen besitzen.

Dosierung

Die für die Behandlung angeborener Störungen der Synthese primärer Gallensäuren empfohlene Cholsäuredosis beträgt sowohl bei Kindern und Jugendlichen als auch bei Erwachsenen 10–15 mg/kg pro Tag, entweder als Einzeldosis oder auf mehrere Gaben aufgeteilt. Die Dosis sollte anschließend titriert werden, bis die gewünschte Wirkung eintritt, eine Höchstdosis von 15 mg/kg pro Tag sollte jedoch nicht überschritten werden.

Wenn die berechnete Dosis kein Vielfaches von 50 ist, sollte die nächstniedrigere Dosis, die 15 mg/kg pro Tag nicht überschreitet, gewählt werden, vorausgesetzt, sie reicht aus, um die Ausscheidung von Gallensäuren im Urin zu unterdrücken. Andernfalls sollte die nächsthöhere Dosis gewählt werden.

Patienten sollten während des ersten Jahres alle 3 Monate, während der folgenden drei Jahre alle 6 Monate und danach jährlich kontrolliert werden. Im Falle von anhaltendem therapeutischem

Nichtansprechen auf die Cholsäure-Monotherapie sollten andere Behandlungsmöglichkeiten in Erwägung gezogen werden, siehe Abschnitt 4.4.

Während der Einleitung der Therapie und der Dosistitration sollte der Gallensäurespiegel im Serum und im Urin mithilfe geeigneter Analyseverfahren intensiv überwacht werden. Anschließend sollten die Spiegel der synthetisierten abnormalen Gallensäuremetaboliten bestimmt werden. Es sollte die niedrigste Cholsäuredosis, mit der der Spiegel der Gallensäuremetaboliten so nah wie möglich an einen Wert von Null herangebracht werden kann, gewählt werden.

Patienten, die zuvor mit anderen Gallensäuren oder anderen Cholsäurepräparaten behandelt wurden, sollten während der Einleitung der Behandlung mit Kolbam auf dieselbe Weise intensiv überwacht werden. Die Dosis sollte wie oben beschrieben entsprechend titriert werden.

Die Leberparameter sollten ebenfalls überwacht werden. Eine gleichzeitige Erhöhung der Serum-Gamma-Glutamyltransferase (GGT), der Alanin-Aminotransferase (ALT) und/oder der Gallensäuren im Serum über Normalwerte kann auf eine Überdosierung hindeuten. Eine zeitweilige Erhöhung der Transaminasen bei Einleitung der Cholsäurebehandlung wurde beobachtet, weist jedoch nicht auf die Notwendigkeit einer Dosissenkung hin, sofern der GGT-Wert nicht erhöht ist und der Gallensäurespiegel im Serum sinkt oder im Normbereich liegt.

Nach der Einleitungsphase sollten die Gallensäuren im Serum und Urin (mittels geeigneter Analyseverfahren) sowie die Leberparameter mindestens einmal jährlich bestimmt und die Dosis sollte entsprechend angepasst werden. Zusätzliche oder häufigere Untersuchungen zur Überwachung der Therapie sind in Phasen raschen Wachstums, bei Vorliegen von Begleiterkrankungen und bei Schwangerschaft durchzuführen (siehe Abschnitt 4.6).

Besondere Patientengruppen

Patienten mit familiärer Hypertriglyzeridämie

Man geht davon aus, dass bei Patienten mit kürzlich diagnostizierter familiärer Hypertriglyzeridämie bzw. mit einer familiären Vorgeschichte dieser Erkrankung Cholsäure im Darmtrakt schlecht resorbiert wird. Die Cholsäuredosis ist bei Patienten mit familiärer Hypertriglyzeridämie wie beschrieben zu ermitteln und nach Bedarf einzustellen; jedoch kann unter Umständen eine erhöhte Dosis erforderlich sein, um Gallensäuren im Urin zu unterdrücken (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

nter einem Monat ist

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cholsäure bei Säuglingen im nicht erwiesen.

Es liegen keine Daten vor.

Ältere Patienten (älter als 65 Jahre)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cholsäure bei älteren Patienten ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Niereninsuffizienz

Es liegen keine Daten über Patienten mit Niereninsuffizienz vor. Diese Patienten sollten jedoch sorgfältig überwacht werden, und die Cholsäuredosis sollte individuell eingestellt werden.

Leberinsuffizienz

Die Mehrzahl der Patienten mit angeborenen Störungen des Gallensäuremetabolismus stellten sich zum Zeitpunkt der Diagnose mit einem gewissen Maß an Leberfunktionsstörung vor; bei den meisten Patienten besserte sich die Leberfunktionsstörung oder klang im Verlauf der Behandlung ab. Die Cholsäuredosis sollte individuell eingestellt werden.

Zur Cholsäurebehandlung von Patienten mit angeborenen Störungen des Gallensäuremetabolismus, deren Leberfunktionsstörung nicht auf ihre Primärerkrankung zurückgeht, liegen keine Daten vor. Da

Art der Anwendung

Es wird empfohlen, Cholsäure täglich etwa zur gleichen Zeit am Morgen und/oder Abend mit Nahrungsmitteln einzunehmen (siehe Abschnitt 4.5). Die Kapseln sollten ganz mit Wasser geschluckt werden.

Für kleine Kinder, die keine Kapseln schlucken können, können die Kapseln geöffnet und der Inhalt kann zu Kindernahrung oder Saft hinzugefügt werden. Weitere Informationen, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Gleichzeitige Anwendung mit Phenobarbital (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Die Behandlung mit Cholsäure sollte abgebrochen werden, wenn sich eine gestörte hepatozelluläre Funktion (ermittelt anhand der Prothrombinzeit) nicht innerhalb von drei Monaten nach Einleitung der Cholsäurebehandlung verbessert. Dabei sollte ein gleichzeitiges Absinken der Gesamt-Gallensäuren im Urin zu beobachten sein.

Die Behandlung sollte zu einem früheren Zeitpunkt abgebrochen werden, wenn eindeutige Hinweise auf eine schwere Leberinsuffizienz vorliegen.

Familiäre Hypertriglyzeridämie

Bei Patienten mit kürzlich diagnostizierter familiärer Hypertriglyzeridämie bzw. einer familiären Vorgeschichte dieser Erkrankung wird Cholsäure im Darmtrakt u. U. schlecht resorbiert. Die Cholsäuredosis ist bei Patienten mit familiärer Hypertriglyzeridämie zu ermitteln und nach Bedarf einzustellen (siehe Abschnitt 4.2).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen zwischen Cholsäure und gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln oder Nahrungsmitteln durchgeführt.

Es ist gezeigt worden, dass Phenobarbital die Poolgröße und den Umsatz von Cholsäure steigert und somit einen antagonistischen Effekt auf die beim jeweiligen Patienten gewünschte Wirkung von Cholsäure hat. Daher ist die Anwendung von Phenobarbital bei mit Cholsäure behandelten Patienten kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Arzneimittelwechselwirkungen mit Cholsäure erfolgen hauptsächlich mit Arzneimitteln, die die enterohepatische Zirkulation von Gallensäuren unterbrechen können, wie z. B. die Gallensäuresequestranten Cholestyramin, Colestipol und Colesevelam. Es ist gezeigt worden, dass Antazida auf Aluminiumbasis Gallensäuren in vitro adsorbieren und dass daher davon auszugehen ist, dass sie den Cholsäurespiegel auf dieselbe Weise senken wie Gallensäuresequestranten. Sollte die Anwendung eines Arzneimittels erforderlich sein, das eine dieser Substanzen enthält, muss es mindestens 5 Stunden vor oder nach Cholsäure eingenommen werden.

Ciclosporin verändert die Pharmakokinetik von Cholsäure durch Inhibition der Aufnahme in der Leber und der hepatobiliären Sekretion von Gallensäuren sowie durch seine Pharmakodynamik durch Inhibition von Cholesterin-7a-Hydroxylase. Eine gleichzeitige Anwendung ist zu vermeiden. Wird die Anwendung von Ciclosporin als notwendig erachtet, sollte der Gallensäurespiegel im Serum und im Urin engmaschig überwacht und die Cholsäuredosis entsprechend angepasst werden.

Östrogen, orale Kontrazeptiva und Clofibrat (sowie möglicherweise weitere lipidsenkende Substanzen) erhöhen die Cholesterinsekretion durch die Leber und begünstigen die Bildung von Cholesteringallensteinen. Daher können sie dem Effekt von Cholsäure entgegenwirken. Alle Arzneimittel, die an der arzneimittelinduzierten Cholestase durch Inhibition von Transportern beteiligt sind, können bei gleichzeitiger Gabe die Wirksamkeit einer Cholsäurebehandlung einschränken. In diesen Fällen sollte der Cholsäurespiegel im Serum und der Galle engmaschig überwacht und die Dosis entsprechend eingestellt werden.

Die Wirkung von Nahrungsmitteln auf die Bioverfügbarkeit von Cholsäure wurde nicht untersucht. Es besteht theoretisch die Möglichkeit, dass eine Anwendung zusammen mit Nahrungsmitteln die Bioverfügbarkeit von Cholsäure erhöht und die Verträglichkeit verbessert. Es wird empfohlen, Cholsäure mit Nahrungsmitteln einzunehmen (siehe Abschnitt 4.2).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen nur begrenzte Sicherheitsdaten über die Anwendung von Cholsäure bei Schwangeren vor. Es wurde über Schwangerschaften mit normalem Ausgang bei Frauen, die Cholsäure einnahmen, berichtet.

Begrenzte Daten aus tierexperimentellen Studien weisen nicht auf direkte Reproduktionstoxizität hin (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Cholsäure während der Schwangerschaft kann in Betracht gezogen werden, wenn der Arzt der Ansicht ist, dass der Nutzen für den Patienten das mögliche Risiko überwiegt.

Stillzeit

Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Cholsäure und ihre Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Die zur Verfügung stehenden Daten vom Tier zeigen, dass Cholsäure in die Milch ausgeschieden wird (siehe Abschnitt 5.3). Es wird angenommen, dass Cholsäure in therapeutischen Dosen keine Auswirkungen auf das gestillte Neugeborene hat, weil die systemische Exposition der stillenden Frau gegenüber Cholsäure vernachlässigbar ist (siehe Abschnitt 5.2). Cholsäure kann während der Stillzeit angewendet werden, wenn der Arzt der Ansicht ist, dass der Nutzen für den Patienten das mögliche Risiko überwiegt.

Fertilität

Es liegen keine Daten über die Wirkungen von Cholsäure auf die Fertilität vor. Im therapeutischen

Dosierungsbereich ist keine Wirkung auf die Fertilität zu erwarten.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Cholsäure hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 nebenwirkungen

1. bezeichnung des arzneimittels

Kolbam 250 mg Hartkapseln.

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Hartkapselt enthält 250 mg Cholsäure.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

FORM

Hartkapsel.

250 mg Kapsel: Kapsel Größe Nr. 0 mit einem Oberteil (schwarzer Aufdruck „ASK002“) und Unterteil schwarzer Aufdruck „250mg“). Die Kapseln enthalten ein weißes Pulver.

KLINISCHE ANGABEN

4.1 anwendungsgebiete

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung ist von Ärzten, einschließlich Kinderärzten, einzuleiten und zu überwachen, die

Erfahrung in der Behandlung dieser spezifischen Mangelfunktionen besitzen.

Dosierung

Patienten sollten während des ersten Jahres alle 3 Monate, während der folgenden drei Jahre alle 6 Monate und danach jährlich kontrolliert werden. Im Falle von anhaltendem therapeutischem

Nichtansprechen auf die Cholsäure-Monotherapie sollten andere Behandlungsmöglichkeiten in Erwägung gezogen werden, siehe Abschnitt 4.4.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit familiärer Hypertriglyzeridämie

Kinder und Jugendliche

nter einem Monat ist

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cholsäure bei Säuglingen im nicht erwiesen.

Es liegen keine Daten vor.

Ältere Patienten (älter als 65 Jahre)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cholsäure bei älteren Patienten ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Niereninsuffizienz

Es liegen keine Daten über Patienten mit Niereninsuffizienz vor. Diese Patienten sollten jedoch sorgfältig überwacht werden, und die Cholsäuredosis sollte individuell eingestellt werden.

Leberinsuffizienz

Zur Cholsäurebehandlung von Patienten mit angeborenen Störungen des Gallensäuremetabolismus, deren Leberfunktionsstörung nicht auf ihre Primärerkrankung zurückgeht, liegen keine Daten vor. Da klinische Erfahrungen mit diesen Patienten fehlen, können keine Empfehlungen zur Dosisanpassung gegeben werden. Patienten, deren Leberfunktionsstörung nicht auf ihre Primärerkrankung zurückgeht und die mit Cholsäure behandelt werden, müssen engmaschig überwacht werden.

Art der Anwendung

Es wird empfohlen, Cholsäure täglich etwa zur gleichen Zeit am Morgen und/oder Abend mit Nahrungsmitteln einzunehmen (siehe Abschnitt 4.5). Die Kapseln sollten ganz mit Wasser geschluckt werden.

Für kleine Kinder, die keine Kapseln schlucken können, können die Kapseln geöffnet und der Inhalt kann zu Kindernahrung oder Saft hinzugefügt werden. Weitere Informationen, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Gleichzeitige Anwendung mit Phenobarbital (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Die Behandlung sollte zu einem früheren Zeitpunkt abgebrochen werden, wenn eindeutige Hinweise auf eine schwere Leberinsuffizienz vorliegen.

Familiäre Hypertriglyzeridämie

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen zwischen Cholsäure und gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln oder Nahrungsmitteln durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen nur begrenzte Sicherheitsdaten über die Anwendung von Cholsäure bei Schwangeren vor. Es wurde über Schwangerschaften mit normalem Ausgang bei Frauen, die Cholsäure einnahmen, berichtet.

Stillzeit

Fertilität

Es liegen keine Daten über die Wirkungen von Cholsäure auf die Fertilität vor. Im therapeutischen

Dosierungsbereich ist keine Wirkung auf die Fertilität zu erwarten.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Nebenwirkungen bei Patienten (Erwachsene wie Kinder), die Cholsäure erhalten, sind in der Regel von leichtem bis mittlerem Schweregrad; die wichtigsten beobachteten Nebenwirkungen sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst. Die Ereignisse waren vorübergehend und störten im Allgemeinen die Behandlung nicht.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Nach den Daten aus klinischen Studien zu urteilen sind die Nebenwirkungen bei Patienten (Erwachsene wie Kinder), die Cholsäure erhalten, in der Regel von leichtem bis mittlerem Schweregrad; sie sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.

Die Nebenwirkungen sind entsprechend der Systemorganklasse aufgeführt, wobei die folgende Konvention verwendet wurde: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die in der Literatur dargestellten Nebenwirkungen mit unbekannter Häufigkeit sind ebenfalls in der folgenden Tabelle aufgeführt.

Systemorganklasse gemäß MedDRA	Bevorzugter Begriff	Häufigkeit

Erkrankungen des Nervensystems	Leichte periphere Neuropathie	Häufig
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Diarrhö Leichtes Erbrechen Leichter Reflux Mittelschwere Diarrhö Refluxösophagitis	Häufig Häufig Häufig Häufig Häufig

Leber- und Gallenerkrankungen	Gelbsucht Erhöhte Serumtransaminasen Gallensteine	Häufig Nicht bekannt Nicht bekannt
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Hautläsionen Pruritus	Häufig Nicht bekannt
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Unwohlsein	Häufig

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen X.

Bei den in der Literatur dargestellten Nebenwirkungen handelt es sich um Pruritus und eine Erhöhung der Serumtransaminasen bei einem oder zwei Kindern, die mit hohen Dosen von Cholsäure behandelt wurden. Diese Nebenwirkungen klangen jedoch nach Reduzierung der Dosis wieder ab. Es ist bekannt, dass es bei Überdosierung von Cholsäure auch zu Durchfall kommen kann.

Nach Langzeittherapie treten Berichten zufolge auch Gallensteine auf.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es wurde über Episoden einer symptomatischen Überdosierung (oder eines Dosierungsregimes, das zu Überdosierung führte), darunter eine versehentliche Überdosierung, berichtet. Die klinischen Manifestationen beschränkten sich auf Pruritus und Diarrhö. Laboruntersuchungen ergaben einen Anstieg der Gamma-Glutamyltransferase (GGT) im Serum und des Gallensäure-Serumspiegels. Eine Dosissenkung führte zum Abklingen der klinischen Symptome und zur Normalisierung auffälliger Laborparameter.

Im Fall einer Überdosierung sollte der Patient überwacht und symptomatisch behandelt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
- 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Gallen- und Lebertherapie, Gallensäure-haltige Zubereitungen; ATC-Code: A05AA03

Wirkmechanismus

Nach Gabe von Cholsäure wird die Gallensäuresynthese gedrosselt und die anormalen Gallensäuren nehmen stark ab oder verschwinden fast vollständig. Gleichzeitig mit dem Verschwinden von atypischen Gallensäuremetaboliten kommt es zu einer anhaltenden Reduktion und Normalisierung der Leberenzyme im Serum. Die Behandlung mit oraler Cholsäure stimuliert den Fluss und die Sekretion von Gallenflüssigkeit, inhibiert die Produktion und Akkumulation von hepatotoxischen und cholestatischen Gallensäurevorläufern und erleichtert die Fettresorption ohne toxische Nebenwirkungen im therapeutischen Dosierungsbereich.

Pharmakodynamische Wirkungen

Angeborene Störungen der Synthese primärer Gallensäuren gehen auf kongenitale Defekte der primären Enzyme zurück, die Schlüsselreaktionen bei der Synthese von Cholsäure und Chenodeoxycholsäure katalysieren. In der Fachliteratur wurden verschiedene Enzymdefekte beschrieben. Zu den primären Defekten gehören:

Mangel an Sterol-27-Hydroxylase (manifestiert sich als CTX)
Mangel an AMACR
Mangel an CYP7A1

Durch eine Behandlung angeborener Störungen der Gallensäuresynthese mit exogener Cholsäure soll die physiologische Gallensäure ersetzt werden. Cholsäure ist beim Menschen eine der primären Gallensäuren, von denen wichtige physiologische Funktionen abhängen. Das Ziel beim Ersetzen der fehlenden Cholsäure ist es, die Hauptfunktionen dieser Gallensäure wiederherzustellen, also den Transport von Lipiden in Form von gemischten Mizellen, die Aktivierung von Co-Lipase und den Verdau sowie die Resorption von Fetten, die Resorption von fettlöslichen Vitaminen und die Induktion des Gallenflusses, um eine Cholestase zu verhindern.

Die pharmakodynamische Wirkung der Cholsäure besteht in der Inhibition der Synthese toxischer partieller Produkte der Gallensäurebiosynthese durch negative Rückkoppelung, die infolge der Unterbrechung des normalen Gallensäure-Synthesewegs gebildet werden. Cholsäure drosselt die Gallensäurebiosynthese über eine Aktivierung des Farnesoid-X-Rezeptors, der die Transkription des CYP7A1-Gens reprimiert, das für die Cholesterol-7a-Hydroxylase codiert, das geschwindigkeitsbestimmende Enzym bei der Gallensäuresynthese. Bei allen Arten des Mangels primärer Gallensäuren aufgrund des Defekts eines Enzyms des Biosyntheseweges führt das Fehlen von primären Gallensäuren zu Cholestase und unregulierter Akkumulation von toxischen Gallensäurevorläufern. Das Ziel der Cholsäuretherapie ist die Verbesserung des Gallenflusses und der Fettresorption sowie die Wiederherstellung einer physiologischen negativen Rückkopplung auf die Gallensäuresynthese und damit eine Erniedrigung der Produktion toxischer Gallensäurevorläufer.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Studie CAC-91–10–10 (Investigation in the pathogenesis of liver disease in patients with inborn errors of bile acid metabolism ; Untersuchung der Pathogenese von Lebererkrankungen bei Patienten mit angeborenen Störung des Gallensäuremetabolismus) wurde von 1992 bis 2009 durchgeführt, um die therapeutische Wirksamkeit und die Sicherheit von Cholsäure bei der Behandlung von Patienten mit identifizierten angeborenen Störungen des Gallensäuremetabolismus zu untersuchen. Es handelte sich um eine unverblindete, einarmige, nicht randomisierte Studie. Insgesamt nahmen 85 Patienten an der klinischen Studie teil. Von diesen 85 Patienten stellten sich 52 mit Störungen der Synthese primärer Gallensäuren vor, einschließlich der folgenden 3 einzelnen Enzyme :

Mangel an Sterol-27-Hydroxylase (manifestiert sich als CTX; n = 5)

Mangel an AMACR (n = 1)

Mangel an CYP7A1 (n = 1)

Insgesamt 79 Patienten wurden mit Cholsäure behandelt, von denen 49 an einem primären Enzymdefekt litten.

Die Studie CAC-002–01 (an open-label, single-centre, non-randomized continuation study of cholic acid capsules in subjects with inborn errors of bile acid synthesis ; Eine unverblindete, monozentrische, nicht randomisierte Fortsetzungsstudie zu Cholsäurekapseln an Patienten mit angeborenen Störungen der Gallensäuresynthese) bildete die Fortsetzung von Studie CAC-91–10–10 und begann am 1. Januar 2010. Die Studie endete am 31. Juli 2016. Es handelte sich um eine unverblindete, einarmige, nicht randomisierte Studie mit geeigneten Teilnehmern, die während der Studien CAC-91–10–10 und CAC-001–01 bereits Cholsäure erhalten hatten, sowie neu diagnostizierte Teilnehmer. Es wurden die therapeutische Wirksamkeit und die Sicherheit einer Cholsäurebehandlung von Patienten mit angeborenen Störungen des Gallensäuremetabolismus beurteilt. Insgesamt nahmen 53 Patienten an der klinischen Studie teil und erhielten mindestens eine Gabe Cholsäure; 22 (42 %) waren nicht vorbehandelt worden, d. h. sie erhielten ihre erste Cholsäure-Dosis während Studie CAC-002–01. Von diesen 53 behandelten Patienten stellten sich 41 (77 %) mit Störungen der Synthese primärer Gallensäuren vor, wie u. a. Mangel an Sterol-27-Hydroxylase (manifestiert sich als CTX; n = 8) und Mangel an AMACR (n = 1).

Bei allen Studien wurde eine Dosis von 10–15 mg/kg pro Tag gegeben.

Die Wirksamkeit wurde auf zwei

gewiesen:

Behandlung mit Cholsäure resultiert in einer Verbesserung der Leberfunktion, wie sich anhand der verbesserten Leberwerte zeigte.

Durch FAB-MS(Beschuss mit energiereichen Atomen, Fast Atom Bombardment-Mass Spectrometry )-Daten wurde belegt, dass die Behandlung mit Cholsäure eine Suppression der anormalen Gallensäuren im Urin bewirkte, die ursprünglich zur Diagnose geführt hatten.

Von den Patienten, die in Studie CAC-91–10–10 behandelt wurden, wiesen 49 einen Defekt bei einem einzelnen Enzym auf. In dieser Patientengruppe war etwa ein Viertel bei der Diagnose 6 Monate alt oder jünger, etwa ein Drittel war zwischen 7 und 36 Monate alt. Im Durchschnitt waren die Patienten in dieser Untergruppe bei Behandlungsbeginn 3 Jahre alt, das niedrigste und höchste Alter betrug 0 bzw. 14 Jahre.

In der Studie CAC-002–01 variierte das Alter der Patienten zum Ausgangszeitpunkt zwischen 0,1 und 35,6 Jahren, das Durchschnittsalter lag bei 9,0 Jahren. Betroffene Patienten leiden oft an erheblichen Komorbiditäten, wie z. B. einer Beeinträchtigung des ZNS, die durch die Behandlung des Gallensäuredefekts nicht beeinflusst werden.

Von den 49 Patienten mit Defekt bei einem einzelnen Enzym, die in der Studie CAC-91–10–10 behandelt und bei der Sicherheitsanalyse berücksichtigt wurden, wurden 42 mindestens einmal vor und nach der Behandlung im Hinblick auf Gallensäuren im Urin und Leberfunktion untersucht; Körpergröße und -gewicht wurden in die primäre Wirksamkeitsanalyse aufgenommen.

Von den 52 oben beschriebenen Patienten , die während der 17-jährigen Studienphase an der Studie CAC-91–10–10 teilnahmen, starben 6, bei 3 zeigte sich keinerlei Behandlungserfolg, 4 brachen die Studienteilnahme ab, 10 fielen aus der Beobachtung („lost to follow-up“) und bei einem war die Datenabfrage erfolglos.

Von den 41 oben beschriebenen Patienten, die während der Studie CAC-002–01 behandelt wurden, brachen 13 Patienten die Studienteilnahme ab: 8 wegen UE, 1 wegen ausbleibender/nachlassender Wirksamkeit, 1 ging der Nachbeobachtung verloren (lost to follow-up) und 3 widerriefen ihre Einwilligung zur Studienteilnahme.

Die Wirksamkeitsanalyse bei Studie CAC-91–10–10 zeigte, dass die Behandlung mit Cholsäure bei Patienten mit einzelnen Enzymdefekten die Gallensäureexkretion in den Urin signifikant verbesserte (d. h. senkte). Eine allgemeine Verbesserung hinsichtlich des Gehalts atypischer Gallensäuren im Urin wurde auch in Gruppen mit Enzymdefekt beobachtet. Bei Patienten mit CTX (n = 3) war bei 1 Patient der Ausgangswert der Gallensäure im Urin normal und bei 2 Patienten erhöht, beim Vergleich des schlechtesten Werts nach der Behandlung bei allen Patienten erhöht und bei der Beurteilung des besten Werts während der Behandlung bei allen 3 Patienten normal. Die Ausgangswerte der Transaminasen-Werte im Serum waren bei 1 Patienten unterhalb der Obergrenze für die Normalwerte (ONG) und bei 2 Patienten erhöht (> 2-Fache der ONG), bei 2 Patienten beim Vergleich des schlechtesten Werts während der Behandlung erhöht, jedoch bei allen 3 Patienten beim Vergleich des besten Werts nach der Behandlung unterhalb der ONG.

Die Wirksamkeitsanalyse zeigte außerdem, dass die Behandlung mit Cholsäure bei entsprechend den einzelnen Enzymdefekten stratifizierten Patienten den ALT- und den AST-Wert signifikant verbesserte. Eine Verschiebung in Richtung eines verbesserten ALT- und AST-Werts wurde in Gruppen mit Enzymdefekt gezeigt.

In Studie CAC-002–01 veränderten sich bei den Patienten mit einem Defekt bei einem einzelnen Enzym insgesamt die Werte für Gallensäure im Urin und Transaminasen im Serum nicht signifikant beim Vergleich von Ausgangswert und schlechtestem Wert während der Behandlung. Statistisch signifikante Veränderungen waren zu sehen beim Vergleich von Ausgangswert und bestem Wert während der Behandlung bei der Gallensäure im Urin, beträchtliche Rückgänge bei ausgeprägten, signifikanten und leichten Abweichungen, sowie bei Anstiegen im Normalbereich. Statistisch signifikante Verbesserungen wurden auch beim Vergleich von Ausgangswert und bestem Wert während der Behandlung bei den Transaminasen im Serum beobachtet. Ähnliche Verbesserungen wurden im Hinblick auf Körpergröße und -gewicht gezeigt. Der mittlere Gesamtbilirubinwert zeigte beim Vergleich von Ausgangswert und schlechtestem Wert während der Behandlung keine Veränderung und verringerte sich beim Vergleich von Ausgangswert und bestem Wert während der Behandlung.

Bei der Untergruppe der Patienten mit CTX (n = 8) wechselten 3 von CAC-91–10–10 und wurden bei Studieneintritt mit Cholsäure behandelt. Die übrigen 5 Patienten waren nicht vorbehandelt worden. Die Gallensäure im Urin war bei allen Patienten (100 %) zu Beginn und bei der Beurteilung des schlechtesten Werts während der Behandlung und bei den meisten Patienten (88 %) bei der Beurteilung des besten Werts während der Behandlung normal; 1 Patient (12 %) wies bei der Beurteilung des besten Werts während der Behandlung eine leichte Erhöhung der Gallensäure im Urin auf. Die Transaminasen-Werte im Serum waren bei den meisten Patienten (71–100 %) zu Beginn, bei den meisten Patienten (86 %) bei der Beurteilung des schlechtesten Werts während der Behandlung sowie bei allen Patienten (100 %) bei der Beurteilung des besten Werts während der Behandlung unterhalb der ONG.

Kinder und Jugendliche

Die vorliegenden klinischen Daten stammen von einer Patientenpopulation mit Störungen der Synthese primärer Gallensäuren, die überwiegend Säuglinge ab einem Alter von einem Monat, Kinder und Jugendliche einschließt.

Weitere Angaben

Dieses Arzneimittel wurde unter „Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen. Das bedeutet, dass es aufgrund der Seltenheit der Erkrankung und aus ethischen Gründen nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird alle neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlich bewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Verteilung und die pharmakologischen Effekte von Gallensäuren wie Cholsäure sind hauptsächlich auf den enterohepatischen Kreislauf beschränkt, der den Darm, die Pfortader, die Leber und die Gallenwege umfasst.

Oral angewendete Cholsäure wird durch passive Diffusion entlang des Gastrointestinaltrakts resorbiert. Nach der Resorption gelangt die exogene Cholsäure in den Gallensäurepool des Körpers und durchläuft mehrere Zyklen der enterohepatischen Zirkulation. Cholsäure gelangt über das Pfortaderblut in die Leber, wo sie mäßig stark an Albumin gebunden wird. In der Leber wird die Cholsäure über verschiedene Mechanismen aus dem Pfortaderblut extrahiert, beispielsweise durch passive Diffusion und über Transporter. Innerhalb der Leber wird Cholsäure zu speziesspezifischen Anteilen mit Glycin und/oder Taurin zu einer hydrophileren, konjugierten Form amidiert. Konjugierte Cholsäure wird in die Galle sezerniert und gelangt in den Dünndarm, wo sie zusammen mit anderen Komponenten der Galle ihre Hauptaufgabe bei der Verdauung wahrnimmt. Konjugierte Cholsäure wird über Transporter im Ileum resorbiert, gelangt zurück zur Leber und beginnt einen neuen Zyklus der enterohepatischen Zirkulation.

Nicht im Ileum resorbi

konjugierte Cholsäure gelangt in den unteren Darm, wo sie von Bakterien metabolisiert, vor allem njugiert und 7-dehydroxyliert, wird. Dekonjugierte Cholsäure und Deoxycholsäure, das Pro er 7-Dehydroxlierung, werden im unteren Darmbereich passiv resorbiert und über das Portalblut zurück zur Leber transportiert, wo erneute Konjugation stattfindet. Auf diese Weise wird der weitaus größte Teil des Gallensäurepools konserviert und zirkuliert mehrere Male während einer Mahlzeit. Nicht resorbierte Cholsäure wird in die Fäzes exkretiert, entweder unverändert oder nach Dehydroxylierung durch Bakterien.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Es wurden keine formellen präklinischen Studien zur Sicherheit durchgeführt; jedoch lassen die Daten in der Literatur, die auf Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potential und zur Reproduktionstoxizität basieren, keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Cholsäure, die bis zu liegenden Dosen oral rte, keinen Einfluss auf

Es liegt eine begrenzte Anzahl von Studien vor, die gezeigt haben, d 26 Wochen lang in deutlich über dem therapeutischen Dosierungsbe gegeben wurde, für Tiere gut verträglich war und zu keinen Todesfälle das Körpergewicht und die Nahrungsaufnahme hatte sowie keinen Hinwei f signifikante makroskopische oder mikroskopische Befunde in der Leber zeigte. In Studien mit wiederholter Gabe gehörten zu den häufig beobachteten Effekten von Cholsäure Abnahme des Körpergewichts, Diarrhö und Leberschäden mit erhöhten Transaminasen, es wird jedoch angenommen, dass sie mit den pharmakologischen Effekten des Gallensäuremetabolismus in Zusammenhang stehen. In Studien mit wiederholter Gabe von Cholsäure zusammen mit Cholesterin kam es zu erhöhtem Lebergewicht und Gallensteinen.

Bei Ratten machte zeigte sich nach 30 Tagen Gabe von Cholsäure in der etwa 4-fachen therapeutischen Dosis ein leicht erhöhter Blutdruck mit verstärktem Ansprechen auf den vasokonstriktorischen Effekt von Noradrenalin zusammen mit einer Senkung des Aldosteron- und einer Erhöhung des Corticosteronspiegels, aber es wurden keine schädlichen klinischen Zeichen beobachtet.

Cholsäure ist nicht mutagen, bei gemeinsamer Anwendung von Cholsäure mit bekannten Karzinogenen kam es jedoch zu stärkerer Tumorbildung als mit dem bekannten Karzinogen allein. Dies hat zur Identifizierung von Cholsäure als Tumorpromotor geführt, wobei angenommen wird, dass dies über die Hyperproliferation des kolorektalen Epithels in Anwesenheit von sekundären Gallensäuren geschieht.

Intravenöse Gabe einer Einzeldosis Cholsäure an trächtige Schafe in der späten Trächtigkeitsphase führte zu systemischer Exposition des Fötus gegenüber Cholsäure, wobei sich außer einer Erhöhung der Anzahl an Frühgeburten keine Effekte auf Muttertier oder Fötus zeigten. Ob die an Tieren gewonnenen Daten im Hinblick auf die Sicherheit einer Cholsäuretherapie relevant sind, ist wegen der starken Variabilität der Gallensäurehomöostase zwischen verschiedenen Tierarten ungewiss. Gallenalkohole und Gallensäuren in der Galle weisen beachtliche Strukturunterschiede zwischen Tierspezies auf.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
- 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt

Mikrokristalline Cellulose, Siliciumdioxid-beschichtet

Magnesiumstearat

Kapselhülle 250 mg Kapsel

Gelatine

Titandioxid (E171)

Druckfarbe

Schellack (E904)

Propylenglycol (E1520)

Konzentrierte Ammoniak-Lösung (E527)

Kaliumhydroxid (E525)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

Nach Anbruch der Flasche muss das Arzneimittel innerhalb von 3 Monaten verbraucht werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Weiße 185 ml HDPE-Flasche, induktionsversiegelt mit einem weißen, 38 mm breiten kindergesicherten Verschluss aus einem geriffelten HDPE-Schraubdeckel und Induktionssiegeleinlage (Karton, Wachs und Aluminiumfolie).

Packungsgröße: 90 Kapseln.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Für kleine Kinder, die keine Kapseln schlucken können, dürfen die Kapseln vorsichtig geöffnet und der Inhalt kann mit Nahrungsmitteln gemischt werden. Für Säuglinge kann der Inhalt mit Säuglingsnahrung, abgepumpter Muttermilch oder Fruchtpüree, für Kinder unter 6 Jahren mit weichen Nahrungsmitteln wie Kartoffelbrei oder Apfelmus gemischt werden. Die Mischung sollte unmittelbar

nach der Vorbereitung gegeben werden. Durch das Mischen des Kapselinhalts mit Nahrungsmitteln soll ein eventueller unangenehmer Geschmack übertönt werden, es liegen jedoch keine Daten zur Kompatibilität oder Schmackhaftigkeit vor. Der Kapselinhalt verbleibt als feines Granulat in der Milch oder den Nahrungsmitteln.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Retrophin Europe Limited, Palmerston House, Fenian Street

Dublin 2, Irland

8. ZULASSUNGSNUMMER

EU/1/13/895/001

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

20. November 2015

10. STAND DER INFORMATION

<{TT. Monat JJJJ}>

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf

Arzneimittel-Agenturverfügbar.

den Internetseiten der Europäischen

ANHANG II

HERSTELLER, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST

BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN GEBRAUCH

SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN

BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE UND WIRKSAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS

SPEZIFISCHE VERPFLICHTUNG ZUM ABSCHLUSS VON

MASSNAHMEN NACH DER ZULASSUNG UNTER „AUSSERGEWÖHNLICHEN UMSTÄNDEN“

A. HERSTELLER, DER (DIE) FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST (SIND)

Name und Anschrift des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist

Patheon France

40 boulevard de champaret

38300 Bourgoin-Jallieu

Frankreich

B. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN GEBRAUCH

Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der

Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4.2).

C. SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN

Regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen legt den ersten der regelmäßig zu aktualisierenden Unbedenklichkeitsberichte für dieses Arzneimittel innerhalb von 6 Monaten nach der Zulassung vor. Anschließend legt er regelmäßig aktualisierte

Unbedenklichkeitsberichte für dieses Arzneimittel gemäß den Anforderungen der – nach Artikel 107 c Absatz 7 der Richtlinie 2001/83/EG vorgesehenen und im europäischen Internetportal für Arzneimittel veröffentlichten – Liste der in der Union festgelegten Stichtage (EURD-Liste) vor.

D. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE UND WIRKSAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS

Risikomanagement-Plan (RMP)

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen führt die notwendigen, im vereinbarten RMP beschriebenen und in Modul 1.8.2 der Zulassung dargelegten Pharmakovigilanzaktivitäten und Maßnahmen sowie alle künftigen vom Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) vereinbarten Aktualisierungen des RMP durch.

Ein aktualisierter RMP ist einzureichen:

nach Aufforderung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur;
jedes Mal wenn das Risikomanagement-System geändert wird, insbesondere infolge neuer eingegangener Informationen, die zu einer wesentlichen Änderung des Nutzen-RisikoVerhältnisses führen können oder infolge des Erreichens eines wichtigen Meilensteins (in Bezug auf Pharmakovigilanz oder Risikominimierung).

Fallen die Vorlage eines PSUR und die Aktualisierung eines RMP zeitlich zusammen, können beide gleichzeitig vorgelegt werden.

Zusätzliche Maßnahmen zur Risikominimierung

Vor dem Inverkehrbringen in den einzelnen Mitgliedstaaten stimmt der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen das endgültige Informationsmaterial mit den zuständigen Behörden des jeweiligen Mitgliedstaates ab. Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen stellt sicher, dass zum Zeitpunkt des Inverkehrbringens allen Ärzten, von denen zu erwarten ist, dass sie das Arzneimittel verschreiben werden, Informationen zur korrekten und sicheren Anwendung des Arzneimittels zur Verfügung stehen.

Das Informationsmaterial für Ärzte sollte die folgenden Hauptbestandteile umfassen:

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation)
Informationen über:

o die Berechnung der korrekten Dosis und Hinweis auf die Notwendigkeit, Pflegepersonen über die korrekte Gabe des Arzneimittels zu informieren

o die Symptome und Anzeichen einer Überdosierung und deren Behandlung

E. SPEZIFISCHE VERPFLICHTUNG ZUM ABSCHLUSS VON MASSNAHMEN NACH DER ZULASSUNG UNTER „ AUSSERGEWÖHNLICHEN UMSTÄNDEN“

1. bezeichnung des arzneimittels

Kolbam 250 mg Hartkapseln Cholsäure

2. WIRKSTOFF(E)

Jede Kapsel enthält 250 mg Cholsäure

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

Verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Nicht über 30°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nach dem Öffnen innerhalb von 3 Monaten verbrauchen.

Geben Sie nicht verwendetes Arzneimittel zur Entsorgung an Ihren Apotheker zurück.

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Retrophin Europe Limited, Palmerston House, Fenian Street

Dublin 2, Irland

12. ZULASSUNGSNUMMER

EU/1/13/895/002

Gebrauchsinformation: Informationen für Anwender

Kolbam 50 mg Hartkapseln

Kolbam 250 mg Hartkapseln Cholsäure

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Sie können dabei helfen, indem Sie jede auftretende Nebenwirkung melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Ende Abschnitt 4.

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

– Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

– Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.
– Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Neben medizinische Fac

irkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das

Packungsbeilage an

sonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser geben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was sollten Sie vor der Einnahme von Kolbam beachten?

Wie ist Kolbam einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Kolbam aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was ist Kolbam und wofür wird es angewendet?

Kolbam enthält eine Substanz, die als Cholsäure bezeichnet wird.

Cholsäure wird im Körper auf natürliche Weise von der Leber produziert und bildet einen Bestandteil der Gallenflüssigkeit, die die Verdauung und die Resorption von Fetten und Vitaminen aus der Nahrung unterstützt. Cholsäure fördert darüber hinaus das normale Wachstum von Kindern. Patienten mit bestimmten Erkrankungen, sogenannten angeborenen Störungen der Gallensäuresynthese, können Cholsäure und Gallenflüssigkeit nicht auf normale Weise bilden. Dies führt zur Produktion und zur Ansammlung von anormalen Substanzen, die die Leber schädigen können.

Kolbam wird zur Behandlung dieser „angeborenen Störungen der Gallensäuresynthese“ angewendet. Das Arzneimittel ersetzt die fehlende Cholsäure, regt so die Produktion von normaler Gallenflüssigkeit an und trägt dazu bei, der Ansammlung anormaler Substanzen in der Leber vorzubeugen. Bei Kindern im Wachstum fördert die Behandlung mit Cholsäure eine normale Entwicklung des Leber- und Gallenblutkreislaufs.

Kolbam kann ab einem Alter von einem Monat angewendet werden. Patienten, die von diesen Erkrankungen betroffen sind, müssen ihr Leben lang behandelt werden.

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Kolbam beachten?

Kolbam darf nicht eingenommen werden,

– wenn Sie allergisch gegen Cholsäure oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.
– wenn Sie Phenobarbital einnehmen (ein Arzneimittel zur Behandlung von Epilepsie). Siehe unter „Einnahme von Kolbam zusammen mit anderen Arzneimitteln“.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Während Ihrer Behandlung wird Ihr Arzt zu verschiedenen Zeitpunkten eine Reihe von Blut- und Urintests durchführen, um festzustellen, wie Ihr Körper mit diesem Arzneimittel umgeht und um die Dosis zu ermitteln, die Sie benötigen. Häufigere Tests sind erforderlich, wenn Sie rasch wachsen oder krank oder schwanger sind.

Wenn Sie unter einer Erkrankung mit der Bezeichnung familiäre Hypertriglyzeridämie leiden, muss Ihr Arzt u. U. Ihre Cholsäuredosis erhöhen.

Ihr Arzt wird Sie über alle Gründe informieren, aus denen Sie eventuell die Behandlung mit Cholsäure abbrechen müssen.

Kinder

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cholsäure bei Kindern unter einem Monat ist nicht untersucht worden.

Ältere Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cholsäure bei Erwachsenen im Alter über 65 Jahre ist nicht untersucht worden.

Einnahme von Kolbam zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen.

Phenobarbital kann die Wirkung von Cholsäure unterbinden. Nehmen Sie, solange Sie mit Cholsäure behandelt werden, kein Phenobarbital ein. Siehe oben unter „Kolbam darf nicht eingenommen werden“.

Ciclosporin kann den Cholsäurespiegel beeinflussen. Wenn Ihr Arzt es für notwendig hält, dass Sie weiterhin Ciclosporin einnehmen, wird er den Gallensäurespiegel in Ihrem Blut und Urin engmaschig überwachen und die Cholsäuredosis entsprechend anpassen.

Manche Arzneimittel zur Senkung des Cholesterinspiegels im Blut, wie z. B. Cholestyramin, Colestipol oder Colesevelam, sowie bestimmte Antazida, die Aluminium enthalten (z. B. zur Linderung von Verdauungsbeschwerden) können die Aufnahme von Cholsäure beeinflussen. Ihr Arzt wird Ihnen raten, Cholsäure mindestens 5 Stunden vor oder nach der Einnahme des anderen Arzneimittels einzunehmen.

Es gibt einige Arzneimittel, die Einfluss darauf haben können, wie Kolbam wirkt:

Östrogen
orale Kontrazeptiva
lipidsenkende Arzneimittel wie Clofibrat

Diese erhöhen die Cholesterinproduktion in der Leber und beeinträchtigen daher die Wirkung der Cholsäure.

Die Anwendung von Cholsäure während der Schwangerschaft kann erwogen werden, wenn Ihr Arzt der Ansicht ist, dass der Nutzen für Sie jegliche möglichen Risiken überwiegt. Fragen Sie Ihren Arzt um Rat.

Sie können während der Behandlung mit Cholsäure Ihr Baby weiterhin stillen, da der Cholsäurespiegel in der Muttermilch als zu niedrig eingeschätzt wird, um Ihrem Baby zu schaden.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es ist nicht zu erwarten, dass dieses Arzneimittel sich auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen auswirkt.

3. Wie ist Kolbam einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Bitte fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Die empfohlene Dosis hängt von I rem Körpergewicht ab (10–15 mg pro kg). Das Arzneimittel wird entweder als Einzeldosis einmal pro Tag oder aufgeteilt auf zwei Gaben, eine am Morgen und eine am Abend, eingenommen. Ihr Arzt teilt Ihnen mit, wie viele Kapseln Sie einnehmen müssen und wann Sie die Kapseln einnehmen müssen.

Es ist empfehlenswert, die Kapseln mit Nah mitteln einzunehmen, da dies dazu beitragen kann, die Wirkung der Cholsäure zu steigern, und rdem die Wahrscheinlichkeit für Durchfall senkt.

Anwendung bei Kindern

en, öffnen Sie die Kapseln, indem Sie sie

Für Säuglinge und Kinder, die keine Kapseln schlucken könn vorsichtig aufdrehen, und geben Sie den Inhalt in Säuglingsna

ng, abgepumpte Muttermilch oder g sollte unmittelbar nach der

Fruchtpüree in einem geeigneten sauberen Behälter. Die Misc Vorbereitung gegeben werden.

Das Mischen des Kapselinhalts mit Nahrungsmitteln sollte einen eventuell unangenehmen Geschmack des Arzneimittels übertönen. Der Kapselinhalt verbleibt als feine Körnchen in der Milch oder den Nahrungsmitteln.

Auch wenn keine ganzen Kapseln angewendet werden, ist es dennoch wichtig, dass Ihr Baby oder Kind den gesamten Kapselinhalt erhält. Versuchen Sie unbedingt, die ausgespuckte oder verweigerte Menge der Dosis noch einmal zu geben.

Anwendung bei Erwachsenen

Schlucken Sie die Kapseln ganz und mit Wasser, entweder bevor oder gleich nachdem Sie Nahrungsmittel zu sich nehmen bzw. zu sich genommen haben. Die Kapsel darf nicht gekaut werden. Nehmen Sie nicht mehr Kapseln ein, als Ihr Arzt Ihnen geraten hat.

Wenn Sie eine größere Menge von Kolbam eingenommen haben, als Sie sollten

Es ist unwahrscheinlich, dass Cholsäure ernste Nebenwirkungen auslöst, Sie sollten jedoch Ihren Arzt um Rat fragen, wenn Sie oder Ihr Kind mehr als die verschriebene Menge eingenommen haben.

Wenn Sie die Einnahme von Kolbam vergessen haben

Holen Sie die Einnahme nach, sobald Sie daran denken, sofern Sie bis zur nächsten geplanten Einnahme noch mehr als 12 Stunden Zeit haben. Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorige Einnahme vergessen haben.

Wenn Sie die Einnahme von Kolbam abbrechen

Dieses Arzneimittel ist für die langfristige Anwendung vorgesehen. Wenn Sie die Einnahme beenden, sammeln sich wieder anormale Substanzen in Ihrer Galle bis zu der Menge, die vor Behandlungsbeginn beobachtet wurde, und können eine Schädigung Ihrer Leber hervorrufen.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

4. welche nebenwirkungen sin möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Häufige Nebenwirkungen (können bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)

Sodbrennen (Magensäurereflux)
Durchfall
Unwohlsein
Gelbsucht (Gelbfärbung der Haut)
Hautläsionen
leichte Übelkeit
Kribbeln in Händen und Füßen (leichte periphere Neuropathie)

Nebenwirkungen unbekannter Häufigkeit (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

Erhöhte Leberenzymwerte (Serumtransaminasen)
Gallensteine
leichter Juckreiz (Pruritus)

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. wie ist kolbam aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und dem Flaschenetikett nach „Verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nach dem Öffnen innerhalb von 3 Monaten verbrauchen.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. inhalt der packung und weitere informationen

Was Kolbam enthält

– Der Wirkstoff ist Cholsäure.

Kolbam 50 mg: Jede Kapsel enthält 50 mg Cholsäure.

Kolbam 250 mg: Jede Kapsel enthält 250 mg Cholsäure.

– Die sonstigen Bestandteile sind:

Kapselinhalt:

– Mikrokristalline Cellulose, Siliciumdioxid-beschichtet
– Magnesiumstearat

Kapselhülle:

– Gelatine
– Titandioxid (E171

Kolbam 50 mg enthält außerdem Eisen(III)-oxid (E172).

Druckfarbe

Schellack (E904)

Propylenglycol (E1520)

Konzentrierte Ammoniak-Lösung

Kaliumhydroxid (E525)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Wie Kolbam aussieht und Inhalt der Packung

Kolbam ist als Hartkapseln erhältlich. Jede Kapsel enthält ein weißes Pulver. Die 50-mg-Kapseln sind orangefarben (schwarzer Aufdruck „ASK001“ und „50mg“). Die 250-mg-Kapseln sind weiß (schwarzer Aufdruck „ASK002“ und „250mg“).

Die Packungen enthalten 90 Kapseln.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Pharmazeutischer Unternehmer

Retrophin Europe Limited

Palmerston House

Fenian Street

Dublin 2, Irland

Hersteller

Patheon France

40 boulevard de champaret

Kolbam - Beipackzettel, Nebenwirkungen, Wirkung, Anwendungsgebiete

Textinhalt

Beipackzettel - Kolbam

1. bezeichnung des arzneimittels

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

4.3 gegenanzeigen

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

4.8 nebenwirkungen

1. bezeichnung des arzneimittels

4.1 anwendungsgebiete

4.3 gegenanzeigen

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

4.8 nebenwirkungen

1. bezeichnung des arzneimittels

1. bezeichnung des arzneimittels

1. bezeichnung des arzneimittels

1. bezeichnung des arzneimittels

4. welche nebenwirkungen sin möglich?

5. wie ist kolbam aufzubewahren?

6. inhalt der packung und weitere informationen