Kolbam - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Kolbam 50 mg Hartkapseln.

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Hartkapsel enthält 50 mg Cholsäure.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Hartkapsel.

50 mg Kapsel: Kapsel Größe Nr. 2 mit einem dunkelorangefar­benen Oberteil (schwarzer Aufdruck „ASK001“) und Unterteil schwarzer Aufdruck „50mg“). Die Kapseln enthalten ein weißes Pulver.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Kolbam wird angewendet zur Behandlung von angeborenen Störungen der Synthese primärer Gallensäuren infolge von Sterol-27-Hydroxylase-Mangel (manifestiert sich als zerebro-tendinöse Xanthomatose, CTX), 2– oder a-Methylacyl-CoA-Racemase-(AMACR-)Mangel oder Cholesterol-7a-Hydroxylase-(CYP7A1-)Mangel bei Säuglingen, Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 Monat bis 18 Jahren und bei Erwachsenen.

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4.2 dosierung und art der anwendung

Die Behandlung ist von Ärzten, einschließlich Kinderärzten, einzuleiten und zu überwachen, die

Erfahrung in der Behandlung dieser spezifischen Mangelfunktionen besitzen.

Dosierung

Die für die Behandlung angeborener Störungen der Synthese primärer Gallensäuren empfohlene Cholsäuredosis beträgt sowohl bei Kindern und Jugendlichen als auch bei Erwachsenen 10–15 mg/kg pro Tag, entweder als Einzeldosis oder auf mehrere Gaben aufgeteilt. Die Dosis sollte anschließend titriert werden, bis die gewünschte Wirkung eintritt, eine Höchstdosis von 15 mg/kg pro Tag sollte jedoch nicht überschritten werden.

Wenn die berechnete Dosis kein Vielfaches von 50 ist, sollte die nächstniedrigere Dosis, die 15 mg/kg pro Tag nicht überschreitet, gewählt werden, vorausgesetzt, sie reicht aus, um die Ausscheidung von Gallensäuren im Urin zu unterdrücken. Andernfalls sollte die nächsthöhere Dosis gewählt werden.

Patienten sollten während des ersten Jahres alle 3 Monate, während der folgenden drei Jahre alle 6 Monate und danach jährlich kontrolliert werden. Im Falle von anhaltendem therapeutischem

Nichtansprechen auf die Cholsäure-Monotherapie sollten andere Behandlungsmöglichke­iten in Erwägung gezogen werden, siehe Abschnitt 4.4.

Während der Einleitung der Therapie und der Dosistitration sollte der Gallensäurespiegel im Serum und im Urin mithilfe geeigneter Analyseverfahren intensiv überwacht werden. Anschließend sollten die Spiegel der synthetisierten abnormalen Gallensäureme­taboliten bestimmt werden. Es sollte die niedrigste Cholsäuredosis, mit der der Spiegel der Gallensäureme­taboliten so nah wie möglich an einen Wert von Null herangebracht werden kann, gewählt werden.

Patienten, die zuvor mit anderen Gallensäuren oder anderen Cholsäurepräparaten behandelt wurden, sollten während der Einleitung der Behandlung mit Kolbam auf dieselbe Weise intensiv überwacht werden. Die Dosis sollte wie oben beschrieben entsprechend titriert werden.

Die Leberparameter sollten ebenfalls überwacht werden. Eine gleichzeitige Erhöhung der Serum-Gamma-Glutamyltransferase (GGT), der Alanin-Aminotransferase (ALT) und/oder der Gallensäuren im Serum über Normalwerte kann auf eine Überdosierung hindeuten. Eine zeitweilige Erhöhung der Transaminasen bei Einleitung der Cholsäurebehandlung wurde beobachtet, weist jedoch nicht auf die Notwendigkeit einer Dosissenkung hin, sofern der GGT-Wert nicht erhöht ist und der Gallensäurespiegel im Serum sinkt oder im Normbereich liegt.

Nach der Einleitungsphase sollten die Gallensäuren im Serum und Urin (mittels geeigneter Analyseverfahren) sowie die Leberparameter mindestens einmal jährlich bestimmt und die Dosis sollte entsprechend angepasst werden. Zusätzliche oder häufigere Untersuchungen zur Überwachung der Therapie sind in Phasen raschen Wachstums, bei Vorliegen von Begleiterkrankungen und bei Schwangerschaft durchzuführen (siehe Abschnitt 4.6).

Besondere Patientengruppen

Patienten mit familiärer Hypertriglyze­ridämie

Man geht davon aus, dass bei Patienten mit kürzlich diagnostizierter familiärer Hypertriglyze­ridämie bzw. mit einer familiären Vorgeschichte dieser Erkrankung Cholsäure im Darmtrakt schlecht resorbiert wird. Die Cholsäuredosis ist bei Patienten mit familiärer Hypertriglyze­ridämie wie beschrieben zu ermitteln und nach Bedarf einzustellen; jedoch kann unter Umständen eine erhöhte Dosis erforderlich sein, um Gallensäuren im Urin zu unterdrücken (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

nter einem Monat ist

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cholsäure bei Säuglingen im nicht erwiesen.

Es liegen keine Daten vor.

Ältere Patienten (älter als 65 Jahre)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cholsäure bei älteren Patienten ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Niereninsuffi­zienz

Es liegen keine Daten über Patienten mit Niereninsuffizienz vor. Diese Patienten sollten jedoch sorgfältig überwacht werden, und die Cholsäuredosis sollte individuell eingestellt werden.

Leberinsuffizienz

Die Mehrzahl der Patienten mit angeborenen Störungen des Gallensäureme­tabolismus stellten sich zum Zeitpunkt der Diagnose mit einem gewissen Maß an Leberfunktion­sstörung vor; bei den meisten Patienten besserte sich die Leberfunktion­sstörung oder klang im Verlauf der Behandlung ab. Die Cholsäuredosis sollte individuell eingestellt werden.

Zur Cholsäurebehandlung von Patienten mit angeborenen Störungen des Gallensäureme­tabolismus, deren Leberfunktion­sstörung nicht auf ihre Primärerkrankung zurückgeht, liegen keine Daten vor. Da

Art der Anwendung

Es wird empfohlen, Cholsäure täglich etwa zur gleichen Zeit am Morgen und/oder Abend mit Nahrungsmitteln einzunehmen (siehe Abschnitt 4.5). Die Kapseln sollten ganz mit Wasser geschluckt werden.

Für kleine Kinder, die keine Kapseln schlucken können, können die Kapseln geöffnet und der Inhalt kann zu Kindernahrung oder Saft hinzugefügt werden. Weitere Informationen, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Gleichzeitige Anwendung mit Phenobarbital (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Die Behandlung mit Cholsäure sollte abgebrochen werden, wenn sich eine gestörte hepatozelluläre Funktion (ermittelt anhand der Prothrombinzeit) nicht innerhalb von drei Monaten nach Einleitung der Cholsäurebehandlung verbessert. Dabei sollte ein gleichzeitiges Absinken der Gesamt-Gallensäuren im Urin zu beobachten sein.

Die Behandlung sollte zu einem früheren Zeitpunkt abgebrochen werden, wenn eindeutige Hinweise auf eine schwere Leberinsuffizienz vorliegen.

Familiäre Hypertriglyze­ridämie

Bei Patienten mit kürzlich diagnostizierter familiärer Hypertriglyze­ridämie bzw. einer familiären Vorgeschichte dieser Erkrankung wird Cholsäure im Darmtrakt u. U. schlecht resorbiert. Die Cholsäuredosis ist bei Patienten mit familiärer Hypertriglyze­ridämie zu ermitteln und nach Bedarf einzustellen (siehe Abschnitt 4.2).

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen zwischen Cholsäure und gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln oder Nahrungsmitteln durchgeführt.

Es ist gezeigt worden, dass Phenobarbital die Poolgröße und den Umsatz von Cholsäure steigert und somit einen antagonistischen Effekt auf die beim jeweiligen Patienten gewünschte Wirkung von Cholsäure hat. Daher ist die Anwendung von Phenobarbital bei mit Cholsäure behandelten Patienten kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Arzneimittelwechsel­wirkungen mit Cholsäure erfolgen hauptsächlich mit Arzneimitteln, die die enterohepatische Zirkulation von Gallensäuren unterbrechen können, wie z. B. die Gallensäurese­questranten Cholestyramin, Colestipol und Colesevelam. Es ist gezeigt worden, dass Antazida auf Aluminiumbasis Gallensäuren in vitro adsorbieren und dass daher davon auszugehen ist, dass sie den Cholsäurespiegel auf dieselbe Weise senken wie Gallensäurese­questranten. Sollte die Anwendung eines Arzneimittels erforderlich sein, das eine dieser Substanzen enthält, muss es mindestens 5 Stunden vor oder nach Cholsäure eingenommen werden.

Ciclosporin verändert die Pharmakokinetik von Cholsäure durch Inhibition der Aufnahme in der Leber und der hepatobiliären Sekretion von Gallensäuren sowie durch seine Pharmakodynamik durch Inhibition von Cholesterin-7a-Hydroxylase. Eine gleichzeitige Anwendung ist zu vermeiden. Wird die Anwendung von Ciclosporin als notwendig erachtet, sollte der Gallensäurespiegel im Serum und im Urin engmaschig überwacht und die Cholsäuredosis entsprechend angepasst werden.

Östrogen, orale Kontrazeptiva und Clofibrat (sowie möglicherweise weitere lipidsenkende Substanzen) erhöhen die Cholesterinse­kretion durch die Leber und begünstigen die Bildung von Cholesteringa­llensteinen. Daher können sie dem Effekt von Cholsäure entgegenwirken. Alle Arzneimittel, die an der arzneimittelin­duzierten Cholestase durch Inhibition von Transportern beteiligt sind, können bei gleichzeitiger Gabe die Wirksamkeit einer Cholsäurebehandlung einschränken. In diesen Fällen sollte der Cholsäurespiegel im Serum und der Galle engmaschig überwacht und die Dosis entsprechend eingestellt werden.

Die Wirkung von Nahrungsmitteln auf die Bioverfügbarkeit von Cholsäure wurde nicht untersucht. Es besteht theoretisch die Möglichkeit, dass eine Anwendung zusammen mit Nahrungsmitteln die Bioverfügbarkeit von Cholsäure erhöht und die Verträglichkeit verbessert. Es wird empfohlen, Cholsäure mit Nahrungsmitteln einzunehmen (siehe Abschnitt 4.2).

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen nur begrenzte Sicherheitsdaten über die Anwendung von Cholsäure bei Schwangeren vor. Es wurde über Schwangerschaften mit normalem Ausgang bei Frauen, die Cholsäure einnahmen, berichtet.

Begrenzte Daten aus tierexperimentellen Studien weisen nicht auf direkte Reproduktionsto­xizität hin (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Cholsäure während der Schwangerschaft kann in Betracht gezogen werden, wenn der Arzt der Ansicht ist, dass der Nutzen für den Patienten das mögliche Risiko überwiegt.

Stillzeit

Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Cholsäure und ihre Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Die zur Verfügung stehenden Daten vom Tier zeigen, dass Cholsäure in die Milch ausgeschieden wird (siehe Abschnitt 5.3). Es wird angenommen, dass Cholsäure in therapeutischen Dosen keine Auswirkungen auf das gestillte Neugeborene hat, weil die systemische Exposition der stillenden Frau gegenüber Cholsäure vernachlässigbar ist (siehe Abschnitt 5.2). Cholsäure kann während der Stillzeit angewendet werden, wenn der Arzt der Ansicht ist, dass der Nutzen für den Patienten das mögliche Risiko überwiegt.

Fertilität

Es liegen keine Daten über die Wirkungen von Cholsäure auf die Fertilität vor. Im therapeutischen

Dosierungsbereich ist keine Wirkung auf die Fertilität zu erwarten.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Cholsäure hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Nebenwirkungen bei Patienten (Erwachsene wie Kinder), die Cholsäure erhalten, sind in der Regel von leichtem bis mittlerem Schweregrad; die wichtigsten beobachteten Nebenwirkungen sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst. Die Ereignisse waren vorübergehend und störten im Allgemeinen die Behandlung nicht.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Nach den Daten aus klinischen Studien zu urteilen sind die Nebenwirkungen bei Patienten (Erwachsene wie Kinder), die Cholsäure erhalten, in der Regel von leichtem bis mittlerem Schweregrad; sie sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.

Die Nebenwirkungen sind entsprechend der Systemorganklasse aufgeführt, wobei die folgende Konvention verwendet wurde: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die in der Literatur dargestellten Nebenwirkungen mit unbekannter Häufigkeit sind ebenfalls in der folgenden Tabelle aufgeführt.

Systemorganklasse gemäß MedDRA	Bevorzugter Begriff	Häufigkeit
Erkrankungen des Nervensystems	Leichte periphere Neuropathie	Häufig
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Diarrhö Leichtes Erbrechen Leichter Reflux Mittelschwere Diarrhö Refluxösophagitis	Häufig Häufig Häufig Häufig Häufig
Leber- und Gallenerkrankungen	Gelbsucht Erhöhte Serumtransaminasen Gallensteine	Häufig Nicht bekannt Nicht bekannt
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Hautläsionen Pruritus	Häufig Nicht bekannt
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Unwohlsein	Häufig

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen X.

Bei den in der Literatur dargestellten Nebenwirkungen handelt es sich um Pruritus und eine Erhöhung der Serumtransaminasen bei einem oder zwei Kindern, die mit hohen Dosen von Cholsäure behandelt wurden. Diese Nebenwirkungen klangen jedoch nach Reduzierung der Dosis wieder ab. Es ist bekannt, dass es bei Überdosierung von Cholsäure auch zu Durchfall kommen kann.

Nach Langzeittherapie treten Berichten zufolge auch Gallensteine auf.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Es wurde über Episoden einer symptomatischen Überdosierung (oder eines Dosierungsregimes, das zu Überdosierung führte), darunter eine versehentliche Überdosierung, berichtet. Die klinischen Manifestationen beschränkten sich auf Pruritus und Diarrhö. Laboruntersuchungen ergaben einen Anstieg der Gamma-Glutamyltransferase (GGT) im Serum und des Gallensäure-Serumspiegels. Eine Dosissenkung führte zum Abklingen der klinischen Symptome und zur Normalisierung auffälliger Laborparameter.

Im Fall einer Überdosierung sollte der Patient überwacht und symptomatisch behandelt werden.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Gallen- und Lebertherapie, Gallensäure-haltige Zubereitungen; ATC-Code: A05AA03

Wirkmechanismus

Nach Gabe von Cholsäure wird die Gallensäuresynthese gedrosselt und die anormalen Gallensäuren nehmen stark ab oder verschwinden fast vollständig. Gleichzeitig mit dem Verschwinden von atypischen Gallensäureme­taboliten kommt es zu einer anhaltenden Reduktion und Normalisierung der Leberenzyme im Serum. Die Behandlung mit oraler Cholsäure stimuliert den Fluss und die Sekretion von Gallenflüssigkeit, inhibiert die Produktion und Akkumulation von hepatotoxischen und cholestatischen Gallensäurevor­läufern und erleichtert die Fettresorption ohne toxische Nebenwirkungen im therapeutischen Dosierungsbereich.

Pharmakodynamische Wirkungen

Angeborene Störungen der Synthese primärer Gallensäuren gehen auf kongenitale Defekte der primären Enzyme zurück, die Schlüsselreaktionen bei der Synthese von Cholsäure und Chenodeoxycholsäure katalysieren. In der Fachliteratur wurden verschiedene Enzymdefekte beschrieben. Zu den primären Defekten gehören:

Mangel an Sterol-27-Hydroxylase (manifestiert sich als CTX) Mangel an AMACR Mangel an CYP7A1

Durch eine Behandlung angeborener Störungen der Gallensäuresynthese mit exogener Cholsäure soll die physiologische Gallensäure ersetzt werden. Cholsäure ist beim Menschen eine der primären Gallensäuren, von denen wichtige physiologische Funktionen abhängen. Das Ziel beim Ersetzen der fehlenden Cholsäure ist es, die Hauptfunktionen dieser Gallensäure wiederherzustellen, also den Transport von Lipiden in Form von gemischten Mizellen, die Aktivierung von Co-Lipase und den Verdau sowie die Resorption von Fetten, die Resorption von fettlöslichen Vitaminen und die Induktion des Gallenflusses, um eine Cholestase zu verhindern.

Die pharmakodynamische Wirkung der Cholsäure besteht in der Inhibition der Synthese toxischer partieller Produkte der Gallensäurebi­osynthese durch negative Rückkoppelung, die infolge der Unterbrechung des normalen Gallensäure-Synthesewegs gebildet werden. Cholsäure drosselt die

Gallensäurebi­osynthese über eine Aktivierung des Farnesoid-X-Rezeptors, der die Transkription des CYP7A1-Gens reprimiert, das für die Cholesterol-7a-Hydroxylase codiert, das geschwindigke­itsbestimmende Enzym bei der Gallensäuresyn­these. Bei allen Arten des Mangels primärer Gallensäuren aufgrund des Defekts eines Enzyms des Biosyntheseweges führt das Fehlen von primären Gallensäuren zu Cholestase und unregulierter Akkumulation von toxischen

Gallensäurevor­läufern. Das Ziel der Cholsäuretherapie ist die Verbesserung des Gallenflusses und der Fettresorption sowie die Wiederherstellung einer physiologischen negativen Rückkopplung auf die Gallensäuresynthese und damit eine Erniedrigung der Produktion toxischer Gallensäurevor­läufer.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Studie CAC-91–10–10 (Investigation in the pathogenesis of liver disease in patients with inborn errors of bile acid metabolism ; Untersuchung der Pathogenese von Lebererkrankungen bei Patienten mit angeborenen Störung des Gallensäureme­tabolismus) wurde von 1992 bis 2009 durchgeführt, um die therapeutische Wirksamkeit und die Sicherheit von Cholsäure bei der Behandlung von Patienten mit identifizierten angeborenen Störungen des Gallensäureme­tabolismus zu untersuchen. Es handelte sich um eine unverblindete, einarmige, nicht randomisierte Studie. Insgesamt nahmen 85 Patienten an der klinischen Studie teil. Von diesen 85 Patienten stellten sich 52 mit Störungen der Synthese primärer Gallensäuren vor, einschließlich der folgenden 3 einzelnen Enzyme:

Mangel an Sterol-27-Hydroxylase (manifestiert sich als CTX; n = 5) Mangel an AMACR (n = 1) Mangel an CYP7A1 (n = 1)

Insgesamt 79 Patienten wurden mit Cholsäure behandelt, von denen 49 an einem primären Enzymdefekt litten.

Die Studie CAC-002–01 (an open-label, single-centre, non-randomized continuation study of cholic acid capsules in subjects with inborn errors of bile acid synthesis ; Eine unverblindete, monozentrische, nicht randomisierte Fortsetzungsstudie zu Cholsäurekapseln an Patienten mit angeborenen Störungen der Gallensäuresyn­these) bildete die Fortsetzung von Studie CAC-91–10–10 und begann am 1. Januar 2010. Die Studie endete am 31. Juli 2016. Es handelte sich um eine unverblindete, einarmige, nicht randomisierte Studie mit geeigneten Teilnehmern, die während der Studien CAC-91–10–10 und CAC-001–01 bereits Cholsäure erhalten hatten, sowie neu diagnostizierte Teilnehmer. Es wurden die therapeutische Wirksamkeit und die Sicherheit einer Cholsäurebehandlung von Patienten mit angeborenen Störungen des Gallensäureme­tabolismus beurteilt. Insgesamt nahmen 53 Patienten an der klinischen Studie teil und erhielten mindestens eine Gabe Cholsäure; 22 (42 %) waren nicht vorbehandelt worden, d. h. sie erhielten ihre erste Cholsäure-Dosis während Studie CAC-002–01. Von diesen 53 behandelten Patienten stellten sich 41 (77 %) mit Störungen der Synthese primärer Gallensäuren vor, wie u. a. Mangel an Sterol-27-Hydroxylase (manifestiert sich als CTX; n = 8) und Mangel an AMACR (n = 1).

Bei allen Studien wurde eine Dosis von 10–15 mg/kg pro Tag gegeben.

Die Wirksamkeit wurde auf zwei

esen:

a) Behandlung mit Cholsäure resultiert in einer Verbesserung der Leberfunktion, wie sich anhand der verbesserten Leberwerte zeigte.

b) Durch FAB-MS(Beschuss mit energiereichen Atomen, Fast Atom Bombardment-Mass Spectrometry )-Daten wurde belegt, dass die Behandlung mit Cholsäure eine Suppression der anormalen Gallensäuren im Urin bewirkte, die ursprünglich zur Diagnose geführt hatten.

Von den Patienten, die in Studie CAC-91–10–10 behandelt wurden, wiesen 49 einen Defekt bei einem einzelnen Enzym auf. In dieser Patientengruppe war etwa ein Viertel bei der Diagnose 6 Monate alt oder jünger, etwa ein Drittel war zwischen 7 und 36 Monate alt. Im Durchschnitt waren die Patienten in dieser Untergruppe bei Behandlungsbeginn 3 Jahre alt, das niedrigste und höchste Alter betrug 0 bzw. 14 Jahre.

In der Studie CAC-002–01 variierte das Alter der Patienten zum Ausgangszeitpunkt zwischen 0,1 und 35,6 Jahren, das Durchschnittsalter lag bei 9,0 Jahren. Betroffene Patienten leiden oft an erheblichen Komorbiditäten, wie z. B. einer Beeinträchtigung des ZNS, die durch die Behandlung des Gallensäuredefekts nicht beeinflusst werden.

Von den 49 Patienten mit Defekt bei einem einzelnen Enzym, die in der Studie CAC-91–10–10 behandelt und bei der Sicherheitsanalyse berücksichtigt wurden, wurden 42 mindestens einmal vor und nach der Behandlung im Hinblick auf Gallensäuren im Urin und Leberfunktion untersucht; Körpergröße und -gewicht wurden in die primäre Wirksamkeitsanalyse aufgenommen.

Von den 52 oben beschriebenen Patienten , die während der 17-jährigen Studienphase an der Studie CAC-91–10–10 teilnahmen, starben 6, bei 3 zeigte sich keinerlei Behandlungserfolg, 4 brachen die Studienteilnahme ab, 10 fielen aus der Beobachtung („lost to follow-up“) und bei einem war die Datenabfrage erfolglos.

Von den 41 oben beschriebenen Patienten, die während der Studie CAC-002–01 behandelt wurden, brachen 13 Patienten die Studienteilnahme ab: 8 wegen UE, 1 wegen ausbleibender/nachlas­sender Wirksamkeit, 1 ging der Nachbeobachtung verloren (lost to follow-up) und 3 widerriefen ihre Einwilligung zur Studienteilnahme.

Die Wirksamkeitsanalyse bei Studie CAC-91–10–10 zeigte, dass die Behandlung mit Cholsäure bei Patienten mit einzelnen Enzymdefekten die Gallensäureex­kretion in den Urin signifikant verbesserte (d. h. senkte). Eine allgemeine Verbesserung hinsichtlich des Gehalts atypischer Gallensäuren im Urin wurde auch in Gruppen mit Enzymdefekt beobachtet. Bei Patienten mit CTX (n = 3) war bei 1 Patient der Ausgangswert der Gallensäure im Urin normal und bei 2 Patienten erhöht, beim Vergleich des schlechtesten Werts nach der Behandlung bei allen Patienten erhöht und bei der Beurteilung des besten Werts während der Behandlung bei allen 3 Patienten normal. Die Ausgangswerte der Transaminasen-Werte im Serum waren bei 1 Patienten unterhalb der Obergrenze für die Normalwerte (ONG) und bei 2 Patienten erhöht (> 2-Fache der ONG), bei 2 Patienten beim Vergleich des schlechtesten Werts während der Behandlung erhöht, jedoch bei allen 3 Patienten beim Vergleich des besten Werts nach der Behandlung unterhalb der ONG.

Die Wirksamkeitsanalyse zeigte außerdem, dass die Behandlung mit Cholsäure bei entsprechend den einzelnen Enzymdefekten stratifizierten Patienten den ALT- und den AST-Wert signifikant verbesserte. Eine Verschiebung in Richtung eines verbesserten ALT- und AST-Werts wurde in Gruppen mit Enzymdefekt gezeigt.

In Studie CAC-002–01 veränderten sich bei den Patienten mit einem Defekt bei einem einzelnen Enzym insgesamt die Werte für Gallensäure im Urin und Transaminasen im Serum nicht signifikant beim Vergleich von Ausgangswert und schlechtestem Wert während der Behandlung. Statistisch signifikante Veränderungen waren zu sehen beim Vergleich von Ausgangswert und bestem Wert während der Behandlung bei der Gallensäure im Urin, beträchtliche Rückgänge bei ausgeprägten, signifikanten und leichten Abweichungen, sowie bei Anstiegen im Normalbereich. Statistisch signifikante Verbesserungen wurden auch beim Vergleich von Ausgangswert und bestem Wert während der Behandlung bei den Transaminasen im Serum beobachtet. Ähnliche Verbesserungen wurden im Hinblick auf Körpergröße und -gewich t gezeigt. Der mittlere Gesamtbilirubinwert zeigte beim Vergleich von Ausgangswert und schlechtestem Wert während der Behandlung keine Veränderung und verringerte sich beim Vergleich von Ausgangswert und bestem Wert während der Behandlung.

Bei der Untergruppe der Patienten mit CTX (n = 8) wechselten 3 von CAC-91–10–10 und wurden bei Studieneintritt mit Cholsäure behandelt. Die übrigen 5 Patienten waren nicht vorbehandelt worden. Die Gallensäure im Urin war bei allen Patienten (100 %) zu Beginn und bei der Beurteilung des schlechtesten Werts während der Behandlung und bei den meisten Patienten (88 %) bei der Beurteilung des besten Werts während der Behandlung normal; 1 Patient (12 %) wies bei der Beurteilung des besten Werts während der Behandlung eine leichte Erhöhung der Gallensäure im Urin auf. Die Transaminasen-Werte im Serum waren bei den meisten Patienten (71–100 %) zu Beginn, bei den meisten Patienten (86 %) bei der Beurteilung des schlechtesten Werts während der Behandlung sowie bei allen Patienten (100 %) bei der Beurteilung des besten Werts während der Behandlung unterhalb der ONG.

Kinder und Jugendliche

Die vorliegenden klinischen Daten stammen von einer Patientenpopulation mit Störungen der Synthese primärer Gallensäuren, die überwiegend Säuglinge ab einem Alter von einem Monat, Kinder und Jugendliche einschließt.

Weitere Angaben

Dieses Arzneimittel wurde unter „Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen. Das bedeutet, dass es aufgrund der Seltenheit der Erkrankung und aus ethischen Gründen nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird alle neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlich bewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Die Verteilung und die pharmakologischen Effekte von Gallensäuren wie Cholsäure sind hauptsächlich auf den enterohepatischen Kreislauf beschränkt, der den Darm, die Pfortader, die Leber und die Gallenwege umfasst.

Oral angewendete Cholsäure wird durch passive Diffusion entlang des Gastrointesti­naltrakts resorbiert. Nach der Resorption gelangt die exogene Cholsäure in den Gallensäurepool des Körpers und durchläuft mehrere Zyklen der enterohepatischen Zirkulation. Cholsäure gelangt über das Pfortaderblut in die Leber, wo sie mäßig stark an Albumin gebunden wird. In der Leber wird die Cholsäure über verschiedene Mechanismen aus dem Pfortaderblut extrahiert, beispielsweise durch passive Diffusion und über Transporter. Innerhalb der Leber wird Cholsäure zu speziesspezifischen Anteilen mit Glycin und/oder Taurin zu einer hydrophileren, konjugierten Form amidiert. Konjugierte Cholsäure wird in die Galle sezerniert und gelangt in den Dünndarm, wo sie zusammen mit anderen Komponenten der Galle ihre Hauptaufgabe bei der Verdauung wahrnimmt. Konjugierte Cholsäure wird über Transporter im Ileum resorbiert, gelangt zurück zur Leber und beginnt einen neuen Zyklus der enterohepatischen Zirkulation.

Nicht im Ileum resorbierte konjugierte Cholsäure gelangt in den unteren Darm, wo sie von Bakterien metabolisiert, vor allem dekonjugiert und 7-dehydroxyliert, wird. Dekonjugierte Cholsäure und Deoxycholsäure, das Produkt der 7-Dehydroxlierung, werden im unteren Darmbereich passiv resorbiert und über das Portalblut zurück zur Leber transportiert, wo erneute Konjugation stattfindet. Auf diese Weise wird der weitaus größte Teil des Gallensäurepools konserviert und zirkuliert mehrere Male während einer Mahlzeit. Nicht resorbierte Cholsäure wird in die Fäzes exkretiert, entweder unverändert oder nach Dehydroxylierung durch Bakterien.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Es wurden keine formellen präklinischen Studien zur Sicherheit durchgeführt; jedoch lassen die Daten in der Literatur, die auf Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potential und zur Reproduktionsto­xizität basieren, keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Es liegt eine begrenzte Anzahl von Studien vor, die gezeigt haben, dass Cholsäure, die bis zu 26 Wochen lang in deutlich über dem therapeutischen Dosierungsbereich liegenden Dosen oral gegeben wurde, für Tiere gut verträglich war und zu keinen Todesfällen führte, keinen Einfluss auf das Körpergewicht und die Nahrungsaufnahme hatte sowie keinen Hinweis auf signifikante makroskopische oder mikroskopische Befunde in der Leber zeigte. In Studien mit wiederholter Gabe gehörten zu den häufig beobachteten Effekten von Cholsäure Abnahme des Körpergewichts, Diarrhö und Leberschäden mit erhöhten Transaminasen, es wird jedoch angenommen, dass sie mit den pharmakologischen Effekten des Gallensäureme­tabolismus in Zusammenhang stehen. In Studien mit wiederholter Gabe von Cholsäure zusammen mit Cholesterin kam es zu erhöhtem Lebergewicht und Gallensteinen.

Bei Ratten machte zeigte sich nach 30 Tagen Gabe von Cholsäure in der etwa 4-fachen therapeutischen Dosis ein leicht erhöhter Blutdruck mit verstärktem Ansprechen auf den vasokonstrikto­rischen Effekt von Noradrenalin zusammen mit einer Senkung des Aldosteron- und einer Erhöhung des Corticosteron­spiegels, aber es wurden keine schädlichen klinischen Zeichen beobachtet.

Cholsäure ist nicht mutagen; bei gemeinsamer Anwendung von Cholsäure mit bekannten Karzinogenen kam es jedoch zu stärkerer Tumorbildung als mit dem bekannten Karzinogen allein.

Dies hat zur Identifizierung von Cholsäure als Tumorpromotor geführt, wobei angenommen wird, dass dies über die Hyperproliferation des kolorektalen Epithels in Anwesenheit von sekundären Gallensäuren geschieht.

Intravenöse Gabe einer Einzeldosis Cholsäure an trächtige Schafe in der späten Trächtigkeitsphase führte zu systemischer Exposition des Fötus gegenüber Cholsäure, wobei sich außer einer Erhöhung der Anzahl an Frühgeburten keine Effekte auf Muttertier oder Fötus zeigten. Ob die an Tieren gewonnenen Daten im Hinblick auf die Sicherheit einer Cholsäuretherapie relevant sind, ist wegen der starken Variabilität der Gallensäurehomöos­tase zwischen verschiedenen Tierarten ungewiss. Gallenalkohole und Gallensäuren in der Galle weisen beachtliche Strukturunter­schiede zwischen Tierspezies auf.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Kapselinhalt

Mikrokristalline Cellulose, Siliciumdioxid-beschichtet

Magnesiumstearat

Kapselhülle 50 mg

Gelatine

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-oxid (E172)

Druckfarbe

Schellack (E904) 'f,

Propylenglycol (E1520)

Konzentrierte Ammoniak-Lösung (E527)

Kaliumhydroxid (E525)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit 3 jahre.

Nach Anbruch der Flasche muss das Arzneimittel innerhalb von 3 Monaten verbraucht werden.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Weiße 185 ml HDPE-Flasche, induktionsver­siegelt mit einem weißen, 38 mm breiten kindergesicherten Verschluss aus einem geriffelten HDPE-Schraubdeckel und Induktionssie­geleinlage (Karton, Wachs und Aluminiumfolie).

Packungsgröße: 90 Kapseln.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Für kleine Kinder, die keine Kapseln schlucken können, dürfen die Kapseln vorsichtig geöffnet und der Inhalt kann mit Nahrungsmitteln gemischt werden. Für Säuglinge kann der Inhalt mit Säuglingsnahrung, abgepumpter Muttermilch oder Fruchtpüree, für Kinder unter 6 Jahren mit weichen Nahrungsmitteln wie Kartoffelbrei oder Apfelmus gemischt werden. Die Mischung sollte unmittelbar nach der Vorbereitung gegeben werden. Durch das Mischen des Kapselinhalts mit Nahrungsmitteln soll ein eventueller unangenehmer Geschmack übertönt werden, es liegen jedoch keine Daten zur Kompatibilität oder Schmackhaftigkeit vor. Der Kapselinhalt verbleibt als feines Granulat in der Milch oder den Nahrungsmitteln.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Retrophin Europe Limited, Palmerston House, Fenian Street

Dublin 2, Irland

8. zulassungsnummer

EU/1/13/895/001

9. datum der erteilung der zulassung

20. November 2015