Krystexxa - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

KRYSTEXXA 8 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Durchstechflasche enthält 8 mg Pegloticase (8 mg/ml Konzentrat). Die Wirkstärke bezieht sich auf die Menge des Uricase-Anteils von Pegloticase ohne Berücksichtigung der PEGylierung.

Der Wirkstoff Pegloticase ist ein kovalentes Konjugat von Uricase, das von einem genetisch modifizierten Stamm von Escherichia coli produziert wird, und Methoxypolyet­hylenglycol.

Die Wirksamkeit dieses Arzneimittels ist nicht mit der anderer pegylierter oder nicht pegylierter Proteine derselben therapeutischen Klasse vergleichbar.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Klare bis leicht opaleszente, farblose Lösung mit einem pH-Wert von 7,3±0,3.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

KRYSTEXXA ist zur Behandlung von schwer einschränkender chronischer Gicht mit Bildung von Gichtknoten bei erwachsenen Patienten bestimmt, die auch erosive Gelenkveränderungen aufweisen können und die auf eine Behandlung mit der medizinisch angemessenen Höchstdosis von Xanthinoxidase-Inhibitoren zur Normalisierung des Serum-Harnsäurespiegels nicht angesprochen haben oder bei denen diese Arzneimittel kontraindiziert sind (siehe Abschnitt 4.4).

Die Entscheidung für eine Behandlung mit KRYSTEXXA soll auf Basis einer kontinuierlichen Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses für jeden einzelnen Patienten erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

4.2 dosierung und art der anwendung

Die Behandlung soll von einem Arzt mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von schwerer therapieresistenter chronischer Gicht eingeleitet und überwacht werden.

Das Arzneimittel soll in einer medizinischen Einrichtung und von medizinischem Fachpersonal, das in der Behandlung von Anaphylaxie und Infusionsreaktionen geschult ist, verabreicht werden. Während der Infusion und für mindestens 2 Stunden nach Infusionsende muss der Patient genau überwacht werden. Es muss sichergestellt sein, dass Geräte für eine Wiederbelebung zur Verfügung stehen. Es wurden auch Überempfindlichke­itsreaktionen vom verzögerten Typ berichtet.

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 8 mg Pegloticase, verabreicht als intravenöse Infusion alle 2 Wochen.

Zur Minimierung des Risikos von infusionsbedingten Reaktionen sollten die Patienten vor der Infusion medikamentös vorbehandelt werden, beispielsweise mit einem Antihistaminikum am

Vorabend und erneut ca. 30 Minuten vor der Infusion sowie mit Paracetamol und einem Kortikosteroid unmittelbar vor jeder Infusion (siehe Abschnitt 4.4).

Der Serum-Harnsäurespiegel muss vor jeder Infusion kontrolliert werden. KRYSTEXXA darf nicht verabreicht werden, wenn zwei aufeinanderfolgende Messungen Werte über 6 mg/dl ergeben (siehe Abschnitt 4.4).

Vor Behandlungsbeginn und insbesondere vor der Kontrolle der Harnsäurespiegel im Serum sollen die Patienten ihre oralen Urat-senkenden Arzneimittel absetzen und während der Anwendung von KRYSTEXXA sollte keine Behandlung mit oralen Urat-senkenden Arzneimitteln eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die optimale Behandlungsdauer ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4). Die Behandlungsdauer sollte sich nach der Aufrechterhaltung des Ansprechens (Harnsäureserum­spiegel < 6 mg/dl) und nach dem klinischen Bild richten.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Angesichts der ähnlichen Wirksamkeits- und Sicherheitsprofile von Pegloticase bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance unter und über 50 ml/min ist für Patienten mit Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten

Für Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von KRYSTEXXA bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung 5t

KRYSTEXXA wird nach Verdünnung mit 25o ml Natriumchlori­dlösung, 4,5 mg/ml (0,45 %) oder 9 mg/ml (0,9 %) als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von mindestens 2 Stunden mit einer Strömungsgeschwin­digkeit von ca. 2 ml/Minute verabreicht.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Glucose-6-Phosphate-Dehydrogenase(G6PD)-Mangel und andere zelluläre Stoffwechselstörun­gen, die Hämolyse und Methämoglobinämie verursachen können. Alle Patienten mit erhöhtem Risiko für G6PD-Mangel (z. B. Patienten afrikanischer Abstammung oder aus dem Mittelmeerraum) sind vor Beginn der Behandlung mit KRYSTEXXA auf G6PD-Mangel zu untersuchen.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Das Nutzen-Risiko-Verhältnis sollte für jeden einzelnen Patienten unter Berücksichtigung der Wirkung auf die Gichtknoten-Auflösung, des Risikos von Infusionsreak­tionen, des Auftretens von akuten Gichtanfällen und eines potentiell erhöhten kardialen Risikos kontinuierlich beurteilt werden. Das Langzeitrisiko von prophylaktischen Arzneimitteln zur Verhinderung von Infusionsreak­tionen, wie z. B. Glukokortikoiden, sollte ebenfalls berücksichtigt werden.

Aus kontrollierten klinischen Studien liegen nur im begrenzten Umfang Daten über eine Langzeitbehandlung vor. Dies ist zu berücksichtigen, wenn die Therapie länger als 6 Monate dauern soll.

Infusionsbedingte Reaktionen / Anaphylaxie

KRYSTEXXA kann schwere allergische Reaktionen auslösen, einschließlich eines anaphylaktischen Schocks mit Herzstillstand. Bei Patienten mit vorbestehender Herz-Lungen-Erkrankung ist besondere Vorsicht geboten.

Die Patienten sollten mit Antihistaminika, Kortikosteroiden und Paracetamol vorbehandelt und für mindestens 1 Stunde nach Infusionsende genau auf das Auftreten von Nebenwirkungen, die auf schwere Überempfindlichke­itsreaktionen einschließlich Anaphylaxie hinweisen, überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8). Wenn während der Verabreichung eine Infusionsreaktion auftritt, kann je nach Ermessen des Arztes die Infusion verlangsamt, abgebrochen und mit einer langsameren Geschwindigkeit erneut begonnen werden.

Die meisten infusionsbedingten Reaktionen wurden nach Verlust des therapeutischen Ansprechens aufgrund der Entwicklung von Anti-Pegloticase-Antikörpern beobachtet, d. h. bei Serumharnsäure­werten über 6 mg/dl (360 ^mol/l). Der Serum-Harnsäurespiegel muss daher vor jeder Infusion kontrolliert werden. KRYSTEXXA sollte abgesetzt werden, wenn zwei aufeinanderfolgende Messungen Werte über 6 mg/dl ergeben.

Da die gleichzeitige Anwendung von oralen Mitteln zur Harnsäuresenkung den Anstieg der Serumharnsäure, verbunden mit dem Verlust des Ansprechens, potentiell maskieren kann, können Patienten, die gleichzeitig eine orale Therapie zur Harnsäuresenkung erhalten, ein erhöhtes Risiko für Infusionsreaktionen und/oder Anaphylaxie aufweisen. Deshalb wird empfohlen, vor Behandlungsbeginn orale Urat-senkenden Arzneimittel abzusetzen und während der Anwendung von KRYSTEXXA keine Behandlung mit oralen Urat-senkenden Arzneimitteln einzuleiten.

Akute Gichtanfalle (Gichtschub)

Eine Zunahme von akuten Gichtanfällen wurde häufig zu Behandlungsbeginn beobachtet, was wahrscheinlich auf die Mobilisierung von Harnsäureabla­gerungen im Gewebe zurückzuführen ist. Zur Verringerung der Wahrscheinlichkeit von Gichtanfällen nach Einleitung von KRYSTEXXA wird eine Prophylaxe mit Colchicin oder einem nicht steroidalen Antirheumatikum/An­tiphlogistikum (NSAR) empfohlen. Diese Behandlung sollte 1 Woche vor Beginn von KRYSTEXXA eingeleitet und für mindestens 6 Monate fortgesetzt werden, es sei denn, es bestehen medizinische Gegenanzeigen oder eine Unverträglichkeit.

Die Behandlung mit KRYSTEXXA muss bei einem akuten Gichtanfall nicht unterbrochen werden. Der Gichtanfall sollte mit einer individuell auf den Patienten zugeschnittenen Begleittherapie behandelt werden. Die kontinuierliche Weiterbehandlung mit Pegloticase senkt die Häufigkeit und Intensität von Gichtanfällen.

Dekompensierte H erzi nsuffizienz

Es gibt keine Studien mit KRYSTEXXA bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz. Jedoch zeigte eine kleine Anzahl von Patienten mit vorbestehenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen, die in klinischen Studien mit Pegloticase behandelt wurden, Exazerbationen ihrer dekompensierten Herzinsuffizienz. Bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz ist Vorsicht geboten und die Patienten sollten nach der Infusion engmaschig überwacht werden.

Hämolyse und/oder Methämoglobinämie

Bei Auftreten von Hämolyse und/oder Methämoglobinämie bei Patienten, die mit KRYSTEXXA behandelt werden, ist die Behandlung sofort und permanent abzubrechen und es sind geeignete Maßnahmen einzuleiten.

Patienten mit einem Körpergewicht über 100 kg

Bei Patienten mit einem Körpergewicht über 100 kg wurden niedrigere Ansprechraten beobachtet. Es ist jedoch aufgrund kleiner Patientenzahlen unklar, ob Patienten mit einem Körpergewicht über 100 kg eine optimale Dosis zur Erzielung einer Wirkung erhielten. Bei Patienten in dieser Gewichtsgruppe zeigte sich außerdem eine Tendenz zu häufigerem Auftreten von hohen Anti-Pegloticase-Antikörper-Titern und infusionsbedingten Reaktionen (siehe Abschnitt 4.8).

Wiederbehandlung mit KRYSTEXXA

Es liegen nur in sehr begrenztem Umfang Daten über eine Wiederaufnahme der Behandlung nach mehr als 4-wöchiger Unterbrechung der Therapie vor. Aufgrund der Immunogenität von KRYSTEXXA kann das Risiko für infusionsbedingte Reaktionen, einschließlich Anaphylaxie, bei wiederbehandelten Patienten erhöht sein. Deshalb wird empfohlen, Patienten, die eine erneute Infusion von KRYSTEXXA nach Behandlungsun­terbrechung erhalten, sorgfältig zu überwachen.

Natriumaufnahme

KRYSTEXXA enthält 4,2 mg Natrium (weniger als 1 mmol) pro Dosis.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Da Anti-Pegloticase-Antikörper an den PEG-Anteil von KRYSTEXXA binden können, besteht die Möglichkeit einer Bindung an andere PEGylierte Arzneimittel. Es ist nicht bekannt, ob die Entwicklung von Anti-PEG-Antikörpern eventuell die Wirksamkeit von anderen PEGylierten Arzneimitteln verringert.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung bei Schwangeren vor. Die Studie zur embryofötalen Entwicklung bei Ratten liefert keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen im Hinblick auf die Reproduktionsto­xizität. Die Ergebnisse der laufenden Studien zur Reproduktionsto­xizität liegen nicht vor (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von KRYSTEXXA während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Pegloticase oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Deshalb sollte KRYSTEXXA nur dann in der Stillzeit verabreicht werden, wenn der deutliche Nutzen für die Mutter das unbekannte Risiko für das Neugeborene bzw. den Säugling überwiegt.

Fertilität

Die Wirkung auf die Fertilität von Männern oder Frauen wurde nicht untersucht.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

KRYSTEXXA hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei Auftreten von behandlungsbe­dingten Symptomen mit Einfluss auf die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit (d. h. Kopfschmerzen oder Schwindel) wird den Patienten empfohlen, kein Fahrzeug zu führen und keine Maschine zu bedienen, bis die Wirkung abklingt.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen in klinischen Studien waren Anaphylaxie mit einer Häufigkeit von 6,5 % (8/123) bei Patienten, die mit 8 mg alle 2 Wochen behandelt wurden, Infusionsreaktionen mit einer Häufigkeit von 26 % und Gichtanfälle, die häufiger in den ersten 3 Behandlungsmo­naten auftraten.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1.000, <1/100), selten (>1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe und Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 1. Nebenwirkungen

Systemorganklasse	Nebenwirkung
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Häufig: Hyperglykämie Gelegentlich: Hyperkaliämie
Herzerkrankungen	Gelegentlich: Exazerbation von dekompensierter Herzinsuffizienz
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Sehr häufig: Übelkeit Häufig: Erbrechen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Sehr häufig: Dermatitis, Urtikaria, Pruritus, Hautreizung, trockene Haut Gelegentlich: Cellulitis
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen	Sehr häufig: akuter Gichtanfall Häufig: Gelenkschwellung
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Nicht bekannt: Hämolyse
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Sehr häufig: Infusionsbedingte Reaktion Häufig: Anaphylaxie, grippeähnliche Erkrankung

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Infusionsbedingte Reaktionen

Infusionsbedingte Reaktionen sind, trotz Vorbehandlung der Patienten mit oralen Antihistaminika, intravenösen Kortikosteroiden und/oder Paracetamol, nach Einleitung jeder Infusion möglich und treten im Allgemeinen während der Infusion oder innerhalb von 1 Stunde nach Infusionsende auf. Die erste Infusionsreaktion tritt üblicherweise nach der 2. bis 4. Infusion auf.

Die häufigsten Zeichen und Symptome von lokalen Infusionsreaktionen sind: Erythem, Pruritus und Hautausschlag. Die häufigsten Zeichen und Symptome von systemischen Infusionsreaktionen sind: Urtikaria, Dyspnoe, Hitzewallungen, Hyperhidrose, Beschwerden oder Schmerzen im Brustraum, Schüttelfrost und Hypertonie.

Anaphylaxie (gekennzeichnet durch Stridor, Giemen, periorales/lin­guales Ödem oder hämodynamische Instabilität mit oder ohne Hautausschlag oder Urtikaria) trat bei 14 (5,1 %) von insgesamt 273 Patienten auf, die in klinischen Studien mit KRYSTEXXA behandelt wurden. Bei einem Patienten, der alle 4 Wochen mit 8 mg KRYSTEXXA behandelt wurde, trat eine verzögerte Überempfindlichke­itsreaktion au­f.

In klinischen Studien hatten 91 % der Patienten mit einer infusionsbedingten Reaktion einen Serumharnsäurewert über 6 mg/dl (360 ^mol/l) aufgrund der Entwicklung von Anti-Pegloticase-Antikörpern.

Infusionsbedingte Reaktionen zeigten eine Tendenz zu einem vermehrten Auftreten bei Patienten mit einem Körpergewicht über 100 kg. Sie wurden bei 54 % der Patienten in der Gewichtsgruppe 70 bis < 100 kg, bei 70 % der Patienten in der Gewichtsgruppe > 100 bis < 120 kg und bei 75 % der Patienten in der Gewichtsgruppe > 120 kg berichtet.

Viele infusionsbedingte Reaktionen klangen bei Verlangsamung oder Abbruch der Infusion (vor erneutem Beginn der Infusion mit einer langsameren Geschwindigkeit) ab. Andere gingen unter unterstützender Behandlung mit intravenöser Flüssigkeitsgabe, zusätzlicher Gabe von Glukokortikoiden oder Antihistaminika oder nach Abbruch der Infusion und Gabe von Epinephrin zurück.

Nach Markteinführung wurden schwere anaphylaktische Reaktionen berichtet, u. a. Bewusstseinsver­lust, Kreislaufkollaps und Herzstillstand, die eine Überführung in die Notaufnahme eines Krankenhauses erforderten.

Akute Gichtanfälle

Die Häufigkeit von akuten Gichtanfällen kann nach Einleitung der Behandlung mit KRYSTEXXA, trotz Gichtprophylaxe mit Colchicin oder NSAR, zunehmen. Jedoch wird die Häufigkeit und Schwere von Gichtanfällen nach 3-monatiger KRYSTEXXA-Therapie geringer.

In klinischen Studien betrug der prozentuale Anteil von Patienten mit akuten Anfällen in den ersten 3 Monaten 75 % bei den mit 8 mg KRYSTEXXA alle 2 Wochen behandelten Patienten im Vergleich zu 54 % bei Patienten unter Placebo-Behandlung. Im Vergleich dazu betrugen die Anfallraten in denselben Gruppen in den darauffolgenden 3 Monaten 41 % bzw. 67 %. Bei Patienten, die Pegloticase 8 mg alle 2 Wochen für über ein Jahr erhielten, traten akute Gichtanfälle nur noch selten auf.

Immunogenität

In klinischen Studien entwickelten 89 % der mit 8 mg KRYSTEXXA alle 2 Wocn en behandelten Patienten und 15 % der Patienten unter Placebo-Behandlung Anti-Pegloticase-Antikörper (IgM und IgG). Anti-PEG-Antikörper entwickelten sich auch bei 41 % der mit 8 mg KRYSTEXXA alle 2 Wochen behandelten Patienten.

Bei hohen Anti-Pegloticase-Antikörpertitern konnte die Normalisierung der Harnsäurewerte (< 6 mg/dl) nicht aufrechterhalten werden.

Die Häufigkeit von Infusionsreaktionen war bei Patienten mit hohen Anti-Pegloticase-Antikörpertitern ebenfalls erhöht: 46 % (18 von 39) in der Gruppe mit KRYSTEXXA alle 2 Wochen im Vergleich zu 9 % (4 von 46) bei Patienten mit niedrigen oder keinen Antikörpertitern.

4.9 überdosierung

In der klinischen Entwicklung wurde kein Fall einer Überdosierung mit KRYSTEXXA berichtet. Die Höchstdosis, die in klinischen Studien als intravenöse Einzeldosis verabreicht wurde, betrug 12 mg. Nach Markteinführung wurde die Verabreichung des Inhalts von 2 Durchstechflas­chen (16 mg) ohne unerwünschte Reaktion auf die Verabreichung von KRYSTEXXA dokumentiert.

Es wird empfohlen, Patienten mit Verdacht auf eine Überdosis zu überwachen und allgemeine unterstützende Maßnahmen einzuleiten, da noch kein spezifisches Antidot identifiziert wur­de.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Gichtmittel, andere Gichtmittel, ATC-Code: M04AX02

Pegloticase ist ein Uricase-Enzym, das mit mPEG mit einem durchschnittlichen Substitutionsgrad von 40,8 Mol mPEG/Mol Protein (10,2 Mol mPEG/monomere Untereinheit des reifen homotetrameren Uricase-Proteins) konjugiert ist. Die durchschnittliche molekulare Masse von Pegloticase beträgt ca. 545 kDa, wovon der Proteinrest ca. 137 kDa ausmacht.

Wirkmechanismus

Pegloticase katalysiert die Umwandlung von Harnsäure in den inerten hoch wasserlöslichen Metaboliten Allantoin, mit Wasserstoffperoxid und Kohlendioxid als oxidative Nebenprodukte.

Allantoin wird durch renale Ausscheidung eliminiert und senkt so den Serumharnsäures­piegel. Dies führt zu einem Konzentration­sgefälle zwischen der Harnsäure im Serum und dem Mononatriumurat in den Gewebe-/Gelenkablage­rungen. Durch die daraus resultierende Mobilisierung des Urats aus den Geweben/Gelenken wird dieses für die Umwandlung in Allantoin zugänglich.

Pharmakodynamische Wirkungen

In klinischen Studien fielen die mittleren Plasmaharnsäu­respiegel (plasma uric acid; PUA) bei den mit KRYSTEXXA 8 mg alle 2 Wochen behandelten Patienten ungefähr 24 Stunden nach der ersten Dosis von Pegloticase auf 0,7 mg/dl im Vergleich zu einem mittleren PUA-Wert von 8,2 mg/dl bei den Patienten unter Placebo-Behandlung.

Der Plasmaharnsäu­respiegel nahm mit zunehmender Pegloticase-Dosis oder -Konzentration ab. Eine anhaltende Verringerung des Plasmaharnsäu­respiegels unter die Löslichkeitskon­zentration von 6 mg/dl wurde bei Einzeldosen von 8 mg und 12 mg für mehr als 12 Tage beobachtet.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von KRYSTEXXA wurde in zwei Pivotalstudien der Phase III (GOUT 1 und GOUT 2) an 212 erwachsenen Patienten mit chronischer Gicht, die gegen eine Therapie mit Allopurinol resistent war, untersucht.

Die Patienten wurden im Verhältnis 2:2:1 auf 8 mg alle 2 Wochen oder alle 4 Wochen oder auf Placebo für 6 Monate randomisiert. Der mittlere PUA-Spiegel bei Baseline betrug 9,8 mg/dl. Einundsiebzig Prozent (71 %) der Patienten hatten Gichtknoten bei der Ausgangswerter­hebung. Die durchschnittliche Anzahl von Gichtanfällen pro Patient betrug 10 in den 18 Monaten vor Aufnahme in die Studie.

Der primäre Endpunkt in beiden Studien war der Anteil an Respondern, die Plasmaharnsäu­respiegel (PUA) unter 0,36 mmol/l (6 mg/dl) über mindestens 80 % der Zeit in Monat 3 und Monat 6 erreichten.

In der mit KRYSTEXXA 8 mg alle 2 Wochen behandelten Gruppe einen größeren Anteil an Respondern als in der Placebo-Grupp (siehe Tabelle 2). Responder hielten PUA-Werte < 6 mg/dl während der gesamten 6-monatigen Behandlungsdauer aufrecht. Obwohl das 4-Wochen-Therapieprogramm ebenfalls Wirksamkeit hinsichtlich des primären Endpunktes zeigte, war es mit einer erhöhten Häufigkeit von Infusionsreaktionen verbunden.

Tabelle 2. Plasmaharnsäu­respiegel < 6 mg/dl über mindestens 80 % der Zeit in Monat 3 und 6

Behandlungsgruppe	N	Anzahl (%) Patienten, welche die Ansprechkriterien erfüllten	95 %-Konfidenzinter­vall1	p-Wert2
GOUT3 1
Pegloticase 8 mg alle 2 Wochen	43	20(47 %)	[32 %, 61 %]	< 0,001
Pegloticase 8 mg alle 4 Wochen	41	8 (20 %)	[7 %, 32 %]	0,044
Placebo	20	0 (0 %)
GOUT3 2
Pegloticase 8 mg alle 2 Wochen	42	16 (38 %)	[23 %, 53 %]	< 0,001
Pegloticase 8 mg alle 4 Wochen	43	21 (49 %)	[34 %, 64 %]	< 0,001
Placebo	23	0 (0 %)

1 95 %-Konfidenzintervall für Unterschiede in der Responderrate zwischen der Pegloticase-Gruppe und Placebo

2 p-Wert mit Fishers exaktem Test zum Vergleich der Pegloticase-Gruppe mit Placebo

3 GOUT = Gout Outcomes and Urate-lowering Therapy

Die Behandlungswirkung auf Gichtknoten wurde mittels standardisierter digitaler Fotografie und Bildanalyse durch einen zentralen Auswerter, dem die Behandlungszu­weisung nicht bekannt war, beurteilt. Wie in Tabelle 3 zu sehen ist, betrug in Monat 6 der prozentuale Anteil an Patienten mit vollständigem Ansprechen (definiert als 100%ige Auflösung mindestens eines Ziel-Gichtknotens ohne Erscheinen von neuen Gichtknoten oder Progression von bestehenden Gichtknoten) 29,0 % unter 8 mg Pegloticase alle 2 Wochen im Vergleich zu 6,9 % unter Placebo, unter Ausschluss von Patienten mit fehlenden Daten, die als Therapieversager angesehen wurden.

Tabelle 3. Vollständige Auflösung von Gichtknoten insgesamt (gepoolte Analyse von GOUT 1 und GOUT 2)

Beurteilungsze­itpunkt	8 mg Pegloticase alle 2 Wochen (N = 62)		Placebo (N = 29)
	N1	Anzahl Patienten mit vollständigem Ansprechen (%)2	N1	Anzahl Patienten mit vollständigem Ansprechen (%)2	p-Wert3
Woche 13	46	10 (16,1 %)	25	0 (0,0 %)	p < 0,05
Woche 19	44	16 (25,8 %)	26	2 (6,9 %)	p < 0,05
Woche 25	40	18 (29,0 %)	25	2 (6,9 %)	p < 0,05

1 Anzahl Patienten mit vorhandenen Daten

2 Patienten mit fehlenden Daten wurden als Therapieversager angesehen

3 p-Wert basierend auf Fishers exaktem Test zum Vergleich von Pegloticase mit Placebo

Die HAQ-PGA(Health Assessment Questionnaire – Physician Global Assessment) -Scores betrugen 42,4 bei Baseline vs. 27,1 in Woche 25 bei Patienten, die mit Pegloticase 8 mg alle 2 Wochen behandelt wurden, im Vergleich zu 51,6 vs. 53,4 in der Placebo-Gruppe (p < 0,001).

Die HAQ-DI(Health Assessment Questionnaire – Disability Index) -Scores betrugen 1,1 bei Baseline vs. 0,84 in Woche 25 bei Patienten, die mit Pegloticase 8 mg alle 2 Wochen behandelt wurden, im Vergleich zu 1,2 vs. 1,3 in der Placebo-Gruppe (p < 0,01). Die Schmerzscores auf der visuellen Analogskala (VAS) betrugen 44,2 bei Baseline vs. 28,4 in Woche 25 bei Patienten, die mit Pegloticase 8 mg alle 2 Wochen behandelt wurden, im Vergleich zu 53,9 vs. 57,2 in der Placebo-Gruppe (p < 0,001).

Unter den sekundären Endpunkten wurde eine Verringerung der Anzahl druckempfindlicher und geschwollener Gelenke gegenüber Baseline bei Patienten beobachtet, die mit KRYSTEXXA alle 2 Wochen behandelt wurden, während die Patienten in der Placebo-Gruppe nur geringe Veränderungen zeigten.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für KRYSTEXXA eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung und/oder Prävention von Hyperurikämie im Zusammenhang mit dem Tumorlysesyndrom gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

KRYSTEXXA wurde durch intravenöse Infusion mit einer Tmax von 2,25 h (Bereich: 1,92–4,25 h für die Anfangsdosis) verabreicht. Es zeigte sich ein Potential für eine gewisse Akkumulation von KRYSTEXXA 8 mg alle 2 Wochen aufgrund der langen Halbwertszeit von Pegloticase (214 h; Bereich: 123–444 h für die terminale Halbwertszeit). Die mittlere Cmax, berechnet bei der letzten Infusion, betrug 2,17 ^g/ml (Bereich: 1,25–4,77). Die mittlere Fläche unter der KRYSTEXXA-Plasmakonzentra­tions-/Zeitkurve im Steady State (AUC0.t) betrug 445 h*^g/ml (Bereich: 223–1.040 h*^g/ml). Nicht klinische Studien haben gezeigt, dass Pegloticase durch renale/Harn-Ausscheidung eliminiert wird. Für den PEG-Anteil ist die Harnausscheidung wahrscheinlich der Haupteliminati­onsweg.

Die populationsges­tützten PK-Analysen zeigten, dass Alter, Geschlecht und Gewicht keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Pegloticase hatten. Anti-Pegloticase-Antikörper waren mit einer Zunahme von CL und Vc, bestimmt durch Kompartiment-Analyse, verbunden. Die Clearance betrug 0,0145 l/h mit einem Bereich von 0,00904–0,0229 ohne Zunahme der Anti-Pegloticase-Antikörper und 0,0193 l/h mit einem Bereich von 0,00675–0,0340 bei Zunahme der Anti-Pegloticase-Antikörper. Das Verteilungsvolumen betrug 4,45 l mit einem Bereich von 2,62–5,89 ohne Zunahme der Anti-Pegloticase-Antikörper und 5,77 l mit einem Bereich von 2,77–10,6 bei Zunahme der Anti-Pegloticase-Antikörper.

Die Phase-I-Pharmakokinetik zeigte Proportionalität innerhalb des Dosisintervalls (0,5–8 mg) was sich in den Cmax-Werten widerspiegelte. Aufgrund der Variabilität der AUC-Werte zeigte sich aber keine AUC-Proportionalität, was auf Antikörper-Clearance bei einigen Patienten hinweisen könnte.

Die PK/PD-Analyse zeigte, dass höhere Dosen mit geringeren Harnsäurespiegeln und einer schnelleren Abnahme dieser Werte als niedrigere Dosen verbunden waren. Pegloticase-Antikörper im Zusammenhang mit der Clearance von Pegloticase führten zu geringer Stimulation der Urat-Elimination. Patienten ohne Anti-Pegloticase-Antikörper mit Pegloticase-Clearance zeigten eine signifikante Wirkung auf die Stimulierung in der Urat-Elimination. Weder Körpergewicht noch Baseline-Creatinin-Clearance hatten eine signifikante Wirkung auf die PD-Response.

Besondere Patientengruppen

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Auswirkung einer Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Pegloticase durchgeführt. Insgesamt 32 % (27 von 85) der Patienten, die mit KRYSTEXXA 8 mg alle 2 Wochen behandelt wurden, hatten eine Creatinin-Clearance von < 62,5 ml/min.

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Auswirkung einer Leberinsuffizienz durchgeführt.

In den klinischen Studien waren 34 % (29 von 85) der Patienten, die mit KRYSTEXXA 8 mg alle 2 Wochen behandelt wurden, 65 Jahre oder älter, während 12 % (10 von 85) 75 Jahre oder älter waren. Es wurden insgesamt keine Unterschiede bei der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen älteren und jüngeren Patienten beobachtet, aber eine erhöhte Empfindlichkeit von einigen älteren Patienten kann nicht ausgeschlossen werden. Für Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung notwendig.

Die Pharmakokinetik von KRYSTEXXA wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe von KRYSTEXXA an Ratten und Hunden wurde das Auftreten von Pegloticase enthaltenden Vakuolen in verschiedenen Geweben beobachtet. Das Ausmaß der Vakuolisierung und die Anzahl der betroffenen Gewebe schienen sowohl von der verabreichten Pegloticase-Dosis als auch von der Expositionsdauer abzuhängen. Die potentielle klinische Relevanz dieser Erkenntnisse ist zurzeit noch unbekannt; es fanden sich aber keine Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem Vorliegen von Vakuolen.

Es wurden keine präklinischen Studien zur Bewertung des karzinogenen und mutagenen Potentials durchgeführt.

In der Studie an trächtigen Ratten fanden sich bei der 46-fachen klinischen Exposition (AUC) keine Hinweise auf Embryotoxizität oder Teratogenität. Es wurden keine Wirkungen auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten beobachtet. Die Studie zur pränatalen und postnatalen Entwicklung an Ratten bzw. die Studie zur embryofötalen Entwicklung an Kaninchen läuft noch.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Natriummonohy­drogenphosphat-Dihydrat (Ph.Eur.)

Natriumdihydro­genphosphat-Dihydrat

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

6.2 inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

2 Jahre.

Die physikalische und chemische Stabilität von KRYSTEXXA, verdünnt in 250 ml Natriumchlorid Lösung 4,5 mg/ml (0,45 %) oder 9 mg/ml (0,9 %), wurde für 4 Stunden bei 2°C bis 8°C und bei Raumtemperatur (20°C bis 25°C) nachgewiesen, wenn die Lösung wie in Abschnitt 6.6 beschrieben hergestellt wird. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wenn die verdünnte Lösung nicht sofort verwendet wird, kann sie im Kühlschrank (2°C bis 8°C) aufbewahrt werden. Die Lösung sollte innerhalb von 4 Stunden nach Verdünnung verwendet werden (siehe Abschnitt 6.6).

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2°C – 8°C). Nicht einfrieren. Nicht schütteln.

Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 art und inhalt des behältnisses

2 ml Durchstechflasche (Typ-I-Glas) mit teflonbeschichtetem Stopfen aus Brombutylkautschuk und Aluminium Bördelkappe mit Flip-Off-Kappe aus Polypropylen, die 1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält.

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Hinweise für die Zubereitung:

Die Durchstechflasche mit KRYSTEXXA ist vor Verdünnung und Anwendung visuell auf Teilchen und Verfärbung zu untersuchen. Es dürfen nur Lösungen verwendet werden, die klar bis leicht opaleszierend und farblos sind und keine sichtbaren Teilchen enthalten. Bei der Herstellung der Infusionslösung ist auf eine angemessene aseptische Technik zu achten. Die Durchstechflasche darf nicht geschüttelt werden. 1 ml KRYSTEXXA wird aus der Durchstechflasche in eine sterile Spritze gezogen. 1 ml KRYSTEXXA wird in einen einzelnen 250 ml-Beutel mit Natriumchlorid 4,5 mg/ml

(0,45 %) oder 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung zur Infusion gespritzt.

Der Infusionsbeutel mit der verdünnten KRYSTEXXA-Lösung ist mehrmals vorsichtig umzudrehen, um gründliches Vermischen zu gewährleisten. Der Infusionsbeutel mit dem verdünnten KRYSTEXXA-Lösung darf nicht geschüttelt werden. Vor der Anwendung sollte die verdünnte Lösung von KRYSTEXXA Raumtemperatur erreichen. KRYSTEXXA in einer Durchstechflasche oder in einer intravenösen Infusionsflüssig­keit darf niemals künstlich erwärmt werden (z. B. heißes Wasser, Mikrowelle).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Crealta Pharmaceuticals Ireland Limited

Commercial House, Millbank Business Park, Lower Lucan Road, Lucan, Co. Dublin

Irland

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/12/810/001

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 08/01/2013