Kymriah - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Kymriah 1,2 × 10 bis 6 × 10 Zellen Infusionsdispersion

2. qualitative und quantitative zusammensetzung2.1 allgemeine beschreibung

Kymriah ist eine Immunzell-Therapie bestehend aus Tisagenlecleucel. Hierbei handelt es sich um autologe T-Zellen, die ex vivo mit einem lentiviralen Vektor, der für einen gegen CD19 gerichteten chimären Antigenrezeptor (CAR) kodiert, genetisch verändert wurden.

2.2 qualitative und quantitative zusammensetzung

Jeder Ethylenvinyla­cetat(EVA)-Infusionsbeutel mit Kymriah enthält die

Tisagenlecleucel-Zell-Dispersion in einer chargenabhängigen Konzentration an genetisch veränderten autologen T-Zellen, die einen gegen CD19 gerichteten chimären Antigenrezeptor exprimieren (CAR-positive lebensfähige T-Zellen) (siehe Abschnitt 4.2).

Die Konzentration der CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen ist abhängig von der Indikation und dem Körpergewicht des Patienten (für akute lymphatische B-Zell-Leukämie [ALL]). Die zelluläre Zusammensetzung und die finale Zellzahl variieren zwischen den einzelnen patientenspezi­fischen Chargen. Zusätzlich zu den T-Zellen können NK-Zellen vorhanden sein. Informationen zur Anzahl der CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen/ml und der Gesamtzellzahl im Arzneimittel sind in den chargenspezifischen Begleitdokumenten für Kymriah enthalten.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Kymriah wird angewendet zur Behandlung von:

Kindern, Jugendlichen und jungen erwachsenen Patienten im Alter bis einschließlich

25 Jahren mit refraktärer oder rezidivierter (Rezidiv nach Transplantation oder zweites oder späteres Rezidiv) akuter lymphatischer B-Zell-Leukämie (ALL).

erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffus großzelligen

B-Zell-Lymphom (DLBCL) nach zwei oder mehr Linien einer systemischen Therapie.

4.2 dosierung und art der anwendung

Kymriah muss an einem qualifizierten Behandlungszentrum angewendet werden. Die Therapie sollte unter der Leitung und Aufsicht von medizinischem Fachpersonal begonnen und überwacht werden, das Erfahrung in der Behandlung von hämatologischen Malignomen besitzt und für die Anwendung von Kymriah und das Management von Patienten, die mit Kymriah behandelt werden, geschult ist. Vor der Infusion müssen für jeden Patienten Tocilizumab zur Anwendung beim Auftreten eines Zytokin-Freisetzungssyn­droms (CRS) und eine Notfallausrüstung verfügbar sein. Das Behandlungszentrum muss innerhalb von 8 Stunden Zugang zu zusätzlichen Dosen von Tocilizumab haben. In dem Ausnahmefall, dass Tocilizumab aufgrund eines Lieferengpasses, der im Verzeichnis für Lieferengpässe (shortage catalogue) der Europäischen Arzneimittel-Agentur aufgeführt ist, nicht verfügbar ist, müssen vor der Infusion geeignete alternative Behandlungsmaßnah­men für CRS anstelle von Tocilizumab verfügbar sein.

Kymriah ist nur zur autologen Anwendung bestimmt (siehe Abschnitt 4.4). Die Herstellung und die Freigabe von Kymriah dauern im Allgemeinen 3 bis 4 Wochen.

Dosierung

Dosierung bei Kindern, Jugendlichen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL – Bei Patienten mit einem Körpergewicht bis zu 50 kg: 0,2 bis 5 × 106 CAR-positive

lebensfähige T-Zellen/kg Körpergewicht.

– Bei Patienten mit einem Körpergewicht über 50 kg: 0,1 bis 2,5 × 108 CAR-positive

lebensfähige T-Zellen (unabhängig vom Körpergewicht).

Dosierung bei erwachsenen DLBCL-Patienten

– 0,6 bis 6 × 108 CAR-positive lebensfähige T-Zellen (unabhängig vom Körpergewicht).

Konditionierung vor der Behandlung (Chemotherapie zur Lymphozytende­pletion)

Vor der Infusion von Kymriah wird eine Chemotherapie zur Lymphozytende­pletion empfohlen, außer die Anzahl der weißen Blutzellen (WBC, white blood cell ) liegt eine Woche vor der Infusion bei < 1.000 Zeilen/^!.

Es wird empfohlen, die Infusion mit Kymriah 2 bis 14 Tage nach Abschluss der Chemotherapie zur Lymphozytende­pletion durchzuführen. Vor Einleitung der Lymphozytende­pletion muss die Verfügbarkeit von Kymriah bestätigt sein. Wenn es zwischen dem Abschluss der Chemotherapie zur Lymphozytende­pletion und der Infusion zu einer Verzögerung von mehr als 4 Wochen kommt und die WBC-Anzahl bei > 1.000 Zeilen/^! liegt, sollte der Patient vor der Anwendung von Kymriah erneut mit einer Chemotherapie zur Lymphozytende­pletion behandelt werden.

B-Zell-ALL

Es wird empfohlen, bei der Chemotherapie zur Lymphozytende­pletion folgendes Behandlungsschema anzuwenden:

– Fludarabin (täglich 30 mg/m2 intravenös über 4 Tage) und Cyclophosphamid (täglich

500 mg/m2 intravenös über 2 Tage, beginnend mit der ersten Fludarabin-Dosis).

Wenn es beim Patienten früher unter Cyclophosphamid zu einer hämorrhagischen Zystitis 4. Grades kam oder er auf ein Behandlungsschema mit Cyclophosphamid, das kurz vor der Chemotherapie zur Lymphozytende­pletion durchgeführt wurde, nicht ansprach, ist wie folgt vorzugehen:

– Cytarabin (täglich 500 mg/m2 intravenös über 2 Tage) und Etoposid (täglich 150 mg/m2

intravenös über 3 Tage, beginnend mit der ersten Cytarabin-Dosis).

DLBCL

Es wird empfohlen, bei der Chemotherapie zur Lymphozytende­pletion folgendes Behandlungsschema anzuwenden:

– Fludarabin (täglich 25 mg/m2 intravenös über 3 Tage) und Cyclophosphamid (täglich

250 mg/m2 intravenös über 3 Tage, beginnend mit der ersten Fludarabin-Dosis).

Wenn es beim Patienten früher unter Cyclophosphamid zu einer hämorrhagischen Zystitis 4. Grades kam oder er auf ein Behandlungsschema mit Cyclophosphamid, das kurz vor der Chemotherapie zur Lymphozytende­pletion durchgeführt wurde, nicht ansprach, ist wie folgt vorzugehen:

– Bendamustin (täglich 90 mg/m2 intravenös über 2 Tage).

Die Chemotherapie zur Lymphozytende­pletion kann entfallen, wenn die Anzahl der weißen Blutzellen (WBC) eines Patienten eine Woche vor der Kymriah-Infusion bei < 1.000 Zeilen/^! li­egt.

Prämedikation

Zur Verminderung potenzieller akuter Infusionsreaktionen wird empfohlen, Patienten circa 30 bis 60 Minuten vor der Infusion von Kymriah Paracetamol und Diphenhydramin oder ein anderes H1-Antihistaminikum zu geben. Kortikosteroide sollten zu keinem Zeitpunkt angewendet werden, außer bei einem lebensbedrohlichen Notfall (siehe Abschnitt 4.4).

Klinische Beurteilung vor der Infusion

Die Behandlung mit Kymriah sollte bei bestimmten Risikopatienten aufgeschoben werden (siehe Abschnitt 4.4).

Überwachung nach der Infusion

– Die Patienten sollten die ersten 10 Tage nach der Infusion täglich auf Anzeichen und

Symptome eines möglichen Zytokin-Freisetzungssyn­droms, neurologischer Ereignisse und anderer Toxizitäten überwacht werden. Während der ersten 10 Tage nach der Infusion oder bei den ersten Anzeichen/Symptomen eines Zytokin-Freisetzungssyn­droms und/oder von neurologischen Ereignissen sollten Ärzte eine Hospitalisierung in Betracht ziehen.

– Im Anschluss an die ersten 10 Tage nach der Infusion sollte der Patient nach Ermessen des

Arztes überwacht werden.

– Die Patienten sollten angewiesen werden, mindestens 4 Wochen nach der Infusion in der

Nähe (bis zu 2 Stunden Anfahrt) einer qualifizierten klinischen Einrichtung zu bleiben.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

B-Zell-ALL: Es wurden keine formalen Studien bei Kindern unter 3 Jahren durchgeführt. DLBCL: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kymriah bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Ältere Patienten

B-Zell-ALL: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kymriah für diese Patientengruppe ist nicht erwiesen.

DLBCL: Für Patienten über 65 Jahre ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten, die seropositiv für Hepatitis-B-Virus (HBV), Hepatitis-C-Virus (HCV) oder Humanes Immundefizienz-Virus (HIV) sind

Es gibt keine Erfahrung mit der Herstellung von Kymriah für Patienten mit positiver Testung auf HIV-, aktive HBV- oder aktive HCV-Infektion. Leukapheresat von diesen Patienten wird nicht für die Herstellung von Kymriah akzeptiert. Vor der Entnahme der Zellen für die Herstellung hat ein Screening auf HBV, HCV und HIV in Übereinstimmung mit den klinischen Leitlinien zu erfolgen.

Art der Anwendung

Kymriah darf nur intravenös angewendet werden.

Vorsichtsmaßnahmen vor der Handhabung und der Anwendung des Arzneimittels

Dieses Arzneimittel enthält genetisch veränderte menschliche Blutzellen. Das medizinische Fachpersonal, das mit Kymriah umgeht, sollte, wie beim Umgang mit jeglichem humanen Material, angemessene Vorsichtsmaßnahmen treffen (Tragen von Handschuhen und Schutzbrille), um eine mögliche Übertragung von Infektionskran­kheiten zu vermeiden.

Vorbereitung für die Infusion

Vor der Infusion von Kymriah muss bestätigt werden, dass die Identität des Patienten mit den maßgeblichen patientenspezi­fischen Angaben auf dem/den Infusionsbeutel(n) übereinstimmt.

Das Auftauen von Kymriah und die Infusion müssen zeitlich aufeinander abgestimmt werden. Bitte beachten Sie die Angaben in Abschnitt 6.6 zur Kontrolle und dem Auftauen des Infusionsbeutels. Die Infusionsstartzeit muss im Voraus festgelegt werden, damit mit dem Auftauen so begonnen werden kann, dass Kymriah zur Verfügung steht, wenn der Patient für die Infusion bereit ist. Sobald Kymriah aufgetaut ist und Raumtemperatur (20 °C bis 25 °C) erreicht hat, sollte es innerhalb von 30 Minuten, einschließlich jeglicher Unterbrechung während der Infusion, infundiert werden, um die maximale Lebensfähigkeit des Zellproduktes zu erhalten.

Anwendung

Kymriah sollte als intravenöse Infusion durch einen latexfreien Infusionsschlauch ohne einen Leukozytendeple­tionsfilter als Schwerkraftinfusion mit einer Geschwindigkeit von circa 10 bis 20 ml pro Minute gegeben werden. Der gesamte Inhalt des/der Infusionsbeutel(s) ist zu infundieren. Der Schlauch sollte mit Kochsalzlösung zur Injektion (9 mg/ml; 0,9 %) vor der Infusion luftfrei befüllt und nach der Infusion gespült werden. Nach der Infusion des vollständigen Volumens von Kymriah sollte der Infusionsbeutel mit 10 bis 30 ml Kochsalzlösung zur Injektion (9 mg/ml; 0,9 %) nachgespült werden (back priming ) um sicherzustellen, dass dem Patienten so viele Zellen wie möglich infundiert werden.

Wenn das zu verabreichende Volumen von Kymriah < 20 ml ist, kann die intravenöse Bolusgabe als alternative Verabreichungsmet­hode gewählt werden.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Die Gegenanzeigen der Chemotherapie zur Lymphozytende­pletion sind zu beachten.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Rückverfolgbar­keit

Um die Rückverfolgbarkeit zu gewährleisten, müssen der Name des Arzneimittels, die Chargenbezeichnung und der Name des behandelten Patienten für einen Zeitraum von 30 Jahren aufbewahrt werden.

Gründe für einen Aufschub der Behandlung

Wegen der Risiken bei einer Behandlung mit Kymriah sollte die Infusion aufgeschoben werden, wenn für einen Patienten eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

- noch andauernde, schwerwiegende nebenwirkungen (insbesondere pulmonale

Nebenwirkungen, kardiale Nebenwirkungen oder Hypotonie) aufgrund vorangegangener Chemotherapien.

– Aktive unkontrollierte Infektion.

– Aktive Graft-versus-Host-Reaktion (graft-versus-host disease , GvHD).

– Klinisch signifikante Verschlechterung der Leukämielast oder rasche Progression des

Lymphoms nach Chemotherapie zur Lymphozytende­pletion.

Spenden von Blut, Organen, Geweben und Zellen

Mit Kymriah behandelte Patienten dürfen weder Blut, Organe, Gewebe noch Zellen spenden.

Leukämie oder Lymphom mit Befall des zentralen Nervensystems (ZNS)

Bei Patienten mit aktiver ZNS-Leukämie und aktivem ZNS-Lymphom liegen nur begrenzte Erfahrungen für die Anwendung von Kymriah vor. Daher ist das Risiko-Nutzen-Verhältnis von Kymriah bei diesen Patientengruppen nicht bekannt.

Zytokin-Freisetzungssyn­drom

Das Zytokin-Freisetzungssyn­drom, einschließlich tödlicher oder lebensbedrohlicher Ereignisse, wurde nach der Infusion von Kymriah häufig beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). In nahezu allen Fällen trat das Zytokin-Freisetzungssyndrom zwischen 1 und 10 Tagen (medianer Zeitpunkt des Auftretens nach 3 Tagen) nach der Infusion von Kymriah auf. Die mediane Dauer bis zum Abklingen des Zytokin-Freisetzungssyn­droms lag bei 8 Tagen.

Symptome des Zytokin-Freisetzungssyn­droms sind unter anderem hohes Fieber, Schüttelfrost, Myalgie, Arthralgie, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Diaphorese, Ausschlag, Anorexie, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Hypotonie, Dyspnoe, Tachypnoe und Hypoxie. Auch kann es zu Funktionsstörungen von Organen kommen, darunter Herzinsuffizienz und Arrhythmie, Niereninsuffizienz und Leberschäden, die einhergehen mit erhöhter Serumkonzentration von Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Gesamtbilirubin. In einigen Fällen kann es im Rahmen des Zytokin-Freisetzungssyn­droms zu disseminierter intravasaler Gerinnung (disseminated intravascular coagulation , DIC) mit niedrigen Fibrinogenspiegeln, Kapillarlecksyndrom (capillary leak syndrome , CLS), Makrophagen-Aktivierungssyndrom (MAS) und hämophagozytischer Lymphohistiozytose (HLH) kommen. Patienten sind engmaschig auf Anzeichen oder Symptome dieser Ereignisse, einschließlich Fieber, zu überwachen.

Risikofaktoren für ein schweres Zytokin-Freisetzungssyndrom bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL sind eine vor der Infusion bestehende hohe Tumorlast, unkontrollierte oder schnell zunehmende Tumorlast nach Chemotherapie zur Lymphozytende­pletion, aktive Infektion und früh nach der Infusion von Kymriah einsetzendes Fieber oder Zytokin-Freisetzungssyn­drom. Als ein Risikofaktor für die Entstehung eines schweren Zytokin-Freisetzungssyn­droms bei erwachsenen DLBCL-Patienten wurde eine hohe Tumorlast vor der Infusion von Kymriah identifiziert.

Bei allen Indikationen sollte eine entsprechende prophylaktische und therapeutische Behandlung von Infektionen vorgenommen und ein vollständiger Rückgang aller bestehender Infektionen sichergestellt werden. Auch im Rahmen des Zytokin-Freisetzungssyn­droms können Infektionen auftreten und das Risiko für ein tödlich verlaufendes Ereignis erhöhen.

Behandlung des Kymriah-assoziierten Zytokin-Freisetzungssyn­droms

Die Behandlung des Zytokin-Freisetzungssyn­droms sollte ausschließlich anhand des klinischen Zustands des Patienten und entsprechend des in Tabelle 1 aufgeführten Behandlungsal­gorithmus des Zytokin-Freisetzungssyn­droms erfolgen. Bei mittelschwerem oder schwerem Zytokin-Freisetzungssyn­drom, das auf Kymriah zurückzuführen war, wurde eine gegen IL-6 gerichtete Therapie wie Tocilizumab angewendet. Eine Dosis Tocilizumab pro Patient muss vor der Infusion von Kymriah für eine mögliche Anwendung vor Ort verfügbar sein. Das Behandlungszentrum muss innerhalb von 8 Stunden Zugang zu zusätzlichen Dosen von Tocilizumab haben. In dem Ausnahmefall, dass Tocilizumab aufgrund eines Lieferengpasses, der im Verzeichnis für Lieferengpässe (shortage catalogue) der Europäischen Arzneimittel-Agentur aufgeführt ist, nicht verfügbar ist, muss das Behandlungszentrum Zugang zu geeigneten alternativen Behandlungsmaßnah­men für CRS anstelle von Tocilizumab haben.

Kortikosteroide können in lebensbedrohlichen Notfällen angewendet werden. Nach Gabe von Tocilizumab und Kortikosteroiden expandiert Tisagenlecleucel weiter und bleibt nach der Anwendung von Tocilizumab und Kortikosteroiden erhalten. Patienten mit einer klinisch signifikanten kardialen Dysfunktion sollten nach intensivmedizi­nischen Standards betreut und Maßnahmen wie eine Echokardiographie sollten in Betracht gezogen werden.

Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-Antagonisten werden zur Behandlung eines Kymriah-assoziierten Zytokin-Freisetzungssyn­droms nicht empfohlen.

Tabelle 1 Behandlungsal­gorithmus beim Zytokin-Freisetzungssyn­drom

Schweregrad des Zytokin-Freisetzungssyn­droms	Behandlung
Prodromalsyndrom : Leichtes Fieber, Müdigkeit, Anorexie	Beobachtung; Ausschluss einer Infektion; Gabe von Antibiotika gemäß nationaler Leitlinien, falls neutropenisch; symptomatische Unterstützung.
Zytokin-Freisetzungssyn­drom, das eine geringe Intervention erforderlich macht – eines oder mehrere der folgenden Symptome : – Hohes Fieber – Hypoxie – Leichte Hypotonie	Falls erforderlich, Gabe von Antipyretika, Sauerstoff, intravenöse Flüssigkeitszufuhr und/oder niedrigdosierte Vasopressoren.
Zytokin-Freisetzungssyn­drom, das eine moderate bis aggressive Intervention erforderlich macht -eines oder mehrere der folgenden Symptome: - Hämodynamische Instabilität trotz intravenös gegebener Flüssigkeiten und vasopressorischer Unterstützung – Zunehmende Atemnot einschließlich pulmonaler Infiltration, erhöhtem Sauerstoffbedarf einschließlich High-Flow-Sauerstofftherapie und/oder Notwendigkeit einer mechanischen Beatmung – Rasche Verschlechterung des klinischen Zustands	Falls erforderlich, Gabe von hochdosierten oder multiplen Vasopressoren, Sauerstoff, mechanische Beatmung und/oder weitere unterstützende Behandlung. Gabe von Tocilizumab. – Patientengewicht unter 30 kg: 12 mg/kg intravenös über 1 Stunde – Patientengewicht ab 30 kg: 8 mg/kg intravenös über 1 Stunde (Höchstdosis 800 mg) Falls keine klinische Verbesserung auftritt, gegebenenfalls Wiederholung der Gabe von Tocilizumab nach frühestens 8 Stunden. Wenn auf die zweite Dosis von Tocilizumab kein Ansprechen beobachtet wird, kann eine dritte Dosis Tocilizumab oder eine alternative Methode zur Behandlung des Zytokin-Freisetzungssyn­droms in Betracht gezogen werden. Maximal können 4 Dosen Tocilizumab gegeben werden. Bei ausbleibender klinischer Verbesserung innerhalb von 12 bis 18 Stunden nach der ersten Dosis Tocilizumab oder bei einer Verschlechterung zu jedem Zeitpunkt: Gabe von 2 mg/kg Methylprednisolon als Initialdosis, danach 2 mg/kg pro Tag, solange bis keine Vasopressoren und High-Flow-Sauerstofftherapie mehr benötigt wird, danach Reduktion.

Neurologische Nebenwirkungen

Unter Kymriah kann es häufig zu neurologischen Ereignissen kommen, insbesondere zu Enzephalopathie, Verwirrtheitszus­tänden oder Delirium, die von schwerer oder lebensbedrohlicher Ausprägung sein können (siehe Abschnitt 4.8). Andere Manifestationen beinhalten einen getrübten Bewusstseinszus­tand, Krampfanfälle, Aphasie und Sprachstörungen. Mehrheitlich traten neurologische Ereignisse innerhalb von 8 Wochen nach der Infusion von Kymriah auf und waren von vorübergehender Natur. Im Median betrug die Zeit bis zum Auftreten der ersten neurologischen Ereignisse 8 Tage bei B-Zell-ALL und 6 Tage bei DLBCL. Die Zeit bis zum Abklingen betrug im Median 7 Tage bei B-Zell-ALL und 13 Tage bei DLBCL. Neurologische Ereignisse können während des Zytokin-Freisetzungssyn­droms, nach dem Abklingen des Zytokin-Freisetzungssyn­droms oder bei Abwesenheit eines Zytokin-Freisetzungssyn­droms einsetzen.

Patienten sollten hinsichtlich neurologischer Ereignisse überwacht werden. Bei einem Auftreten von neurologischen Ereignissen sollte eine sorgfältige Diagnosestellung erfolgen und es sollte eine Behandlung abhängig von der zugrundeliegenden Pathophysiologie und entsprechend dem lokalen Versorgungsstandard durchgeführt werden.

Infektionen und febrile Neutropenie

Bei Patienten mit einer aktiven, unkontrollierten Infektion sollte die Behandlung mit Kymriah erst nach dem Abklingen der Infektion eingeleitet werden. Abhängig vom Ausmaß der vorangegangenen Immunsuppression sollte vor der Infusion von Kymriah die Infektionsprop­hylaxe gemäß den Standardleitlinien erfolgen.

Bei Patienten traten nach der Infusion von Kymriah häufig schwerwiegende Infektionen auf, einschließlich lebensbedrohlicher und tödlicher Infektionen (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome von Infektionen überwacht und entsprechend behandelt werden. Gegebenenfalls sollten prophylaktisch Antibiotika angewendet werden und Kontrollunter­suchungen sollten vor und während der Behandlung mit Kymriah erfolgen. Es ist bekannt, dass Infektionen den Verlauf und die Behandlung eines gleichzeitig bestehenden Zytokin-Freisetzungssyn­droms erschweren.

Bei Patienten wurde nach der Infusion von Kymriah häufig eine febrile Neutropenie beobachtet (siehe Abschnitt 4.8), die mit einem Zytokin-Freisetzungssyndrom einhergehen kann. Bei einer febrilen Neutropenie sollte die Infektion untersucht und je nach medizinischer Situation entsprechend mit Breitbandanti­biotika, Flüssigkeitszufuhr und anderen unterstützenden Maßnahmen behandelt werden.

Bei Patienten, bei denen unter Kymriah eine komplette Remission erreicht wurde, können die resultierenden niedrigen Immunglobulin­spiegel das Infektionsrisiko erhöhen. In Abhängigkeit vom Alter und den spezifischen Leitlinien sollte auf Anzeichen und Symptomen von Infektionen geachtet werden.

Länger anhaltende Zytopenien

Nach der Chemotherapie zur Lymphozytende­pletion und der Infusion von Kymriah kann es bei Patienten über mehrere Wochen hinweg zu Zytopenien kommen und diese sollten gemäß den Standardleitlinien behandelt werden. Bei der Mehrheit der Patienten, die nach der Behandlung mit Kymriah an Tag 28 Zytopenien aufwiesen, verringerte sich der Schweregrad innerhalb von drei Monaten nach der Behandlung auf Grad 2 oder darunter. Eine länger anhaltende Neutropenie geht mit einem erhöhten Infektionsrisiko einher. Während der ersten 3 Wochen nach der Infusion von Kymriah oder während eines noch bestehenden Zytokin-Freisetzungssyn­droms wird die Gabe von myeloischen Wachstumsfaktoren, insbesondere von Granulozyten-Monozyten-Kolonie-stimulierenden Faktoren (granulocyte macrophage-colony stimulating factor , GM-CSF), die das Potenzial besitzen, Symptome eines Zytokin-Freisetzungssyn­droms zu verschlechtern, nicht empfohlen.

Sekundäre Malignome

Patienten, die mit Kymriah behandelt werden, können sekundäre Malignome oder ein Rezidiv ihres Krebses entwickeln. Sie sollten lebenslang auf sekundäre Malignome überwacht werden. Für den Fall, dass ein sekundäres Malignom auftritt, sollte das Unternehmen kontaktiert werden, um Anweisungen zur Entnahme von Patientenproben für eine Untersuchung zu erhalten.

Hypo gammaglobulinämie

Hypogammaglobu­linämie und Agammaglobulinämie können bei Patienten nach der Infusion von Kymriah auftreten. Nach der Behandlung mit Kymriah sollten die Immunglobulin­spiegel überwacht werden. Bei Patienten mit niedrigen Immunglobulin­spiegeln sollten je nach Alter und Leitlinien präventive Maßnahmen wie Vorbeugung von Infektionen, Antibiotikaprop­hylaxe und Immunglobulin-Ersatztherapie getroffen werden.

Tumor-Lyse-Syndrom (TLS)

Ein TLS, das einen schweren Verlauf nehmen kann, wurde gelegentlich beobachtet. Zur Verringerung des Risikos des TLS sollten Patienten mit erhöhten Harnsäurewerten oder hoher Tumorlast vor der Infusion von Kymriah Allopurinol oder eine alternative Prophylaxe erhalten. Anzeichen und Symptome eines TLS sollten überwacht werden und bei einem Auftreten entsprechend der Standardleitlinien behandelt werden.

Begleiterkran­kungen

Patienten mit aktiven ZNS-Erkrankungen in der Vorgeschichte oder mit eingeschränkter Funktion von Nieren, Leber, Lunge oder Herz wurden von den Studien ausgeschlossen. Diese Patienten sind wahrscheinlich anfälliger auf die unten beschriebenen Nebenwirkungen und benötigen daher eine besondere Überwachung.

Vorherige Stammzelltran­splantation

Bei Patienten, die sich einer allogenen Stammzelltran­splantation (SZT) unterzogen haben, wird empfohlen, Kymriah frühestens 4 Monate danach zu geben, da das potenzielle Risiko besteht, dass unter Kymriah eine Verschlimmerung der GvHD eintreten kann Die Leukapherese zur Herstellung von Kymriah sollte frühestens 12 Wochen nach einer allogenen SZT erfolgen.

Serologische Untersuchungen

Es gibt zum gegenwärtigen Zeitpunkt keine Erfahrung mit der Herstellung von Kymriah für Patienten mit positiver Testung auf HBV, HCV und HIV.

Vor der Entnahme der Zellen für die Herstellung hat ein Screening auf HBV, HCV und HIV in Übereinstimmung mit den klinischen Leitlinien zu erfolgen. Eine Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV) kann bei Patienten, die mit gegen B-Zellen gerichteten Arzneimitteln behandelt werden, auftreten und kann zu einer fulminant verlaufenden Hepatitis, Leberversagen und zum Tod führen.

Frühere Anti-CD19-Therapie

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Kymriah bei Patienten, die zuvor eine gegen CD19 gerichtete Therapie erhalten haben, vor. Kymriah wird nicht empfohlen, wenn der Patient nach einer vorausgegangenen Anti-CD19-Therapie ein Rezidiv mit einer CD19-negativen Erkrankung entwickelt hat.

Beeinträchtigung serologischer Untersuchungen

Da der zur Herstellung von Kymriah verwendete lentivirale Vektor und HIV wenige und kurze Abschnitte an identischer genetischer Information aufweisen, können einige kommerzielle, zum Nachweis von HIV verwendete Nukleinsäuretests (nucleic acid test , NAT) zu einem falsch positiven Ergebnis führen.

Natrium- und Kaliumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält 24,3 bis 121,5 mg Natrium pro Dosis, entsprechend 1 bis 6 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g.

Dieses Arzneimittel enthält Kalium, jedoch weniger als 1 mmol (39 mg) Kalium pro Dosis, d. h. es ist nahezu „kaliumfrei“.

Gehalt an Dextran 40 und Dimethylsulfoxid (DSMO)

Dieses Arzneimittel enthält 11 mg Dextran 40 und 82,5 mg Dimethylsulfoxid (DMSO) pro ml. Von jedem dieser Inhaltsstoffe ist bekannt, dass er nach parenteraler Anwendung möglicherweise anaphylaktische Reaktionen auslösen kann. Patienten, die Dextran und DMSO vorher nicht ausgesetzt waren, sollten in den ersten Minuten nach Start der Infusion genau beobachtet werden.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechsel­wirkungen mit Tisagenlecleucel durchgeführt. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie die Funktion von T-Zellen hemmen, wurde nicht untersucht. Die Gabe niedrig dosierter Steroide im Rahmen der Behandlung eines Zytokin-Freisetzungssyn­droms beeinflusst nicht die Expansion und Persistenz der CAR-T-Zellen. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie die Funktion von T-Zellen stimulieren, wurde nicht untersucht und die Auswirkungen sind nicht bekannt.

Lebendimpfstoffe

Die Sicherheit einer Immunisierung mit Lebendimpfstoffen während oder nach einer Behandlung mit Kymriah wurde nicht untersucht. Mindestens 6 Wochen vor Beginn der Chemotherapie zur Lymphozytende­pletion, während der Behandlung mit Kymriah und bis zur immunologischen Regeneration nach der Behandlung mit Kymriah wird die Impfung mit Lebendimpfstoffen nicht empfohlen.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Gebärfähige Frauen/Verhütung bei Männern und Frauen

Vor Behandlungsbeginn mit Kymriah muss bei Frauen im gebärfähigen Alter der Schwangerschaf­tsstatus erhoben werden.

Informationen über die Notwendigkeit einer wirksamen Verhütung bei Patienten, die eine lymphozytende­pletierende Chemotherapie erhalten, finden Sie in den Fachinformationen der verwendeten lymphozytende­pletierenden Chemotherapeutika.

Die Expositionsdaten reichen nicht aus, um eine Empfehlung zur Dauer der Verhütung nach der Behandlung mit Kymriah abzugeben.

Schwangerschaft

Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Kymriah bei Schwangeren vor. Es wurden keine tierexperimentellen Studien mit Kymriah durchgeführt, um zu beurteilen, ob die Anwendung bei Schwangeren zu einer Schädigung des Fötus führen kann (siehe Abschnitt 5.3). Es ist nicht bekannt, ob Kymriah das Potenzial besitzt über die Plazenta auf den Fötus übertragen zu werden und beim Fötus Toxizitäten, einschließlich B-Lymphozytenmangel, verursachen kann. Die Anwendung von Kymriah während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Schwangere sollten über die potenziellen Risiken für den Fötus aufgeklärt werden. Eine Schwangerschaft nach einer Therapie mit Kymriah sollte mit dem behandelnden Arzt besprochen werden. Bei Schwangeren, die Kymriah erhalten haben, kann es zu einer Hypogammaglobu­linämie kommen. Bei Neugeborenen von Müttern, die mit Kymriah behandelt worden sind, ist die Untersuchung der Immunglobulin­spiegel angezeigt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Kymriah-Zellen in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für den gestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Stillende Frauen sollten über das mögliche Risiko für den gestillten Säugling aufgeklärt werden.

Nach der Anwendung von Kymriah sollte das Stillen mit dem behandelnden Arzt besprochen werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Kymriah auf die Fertilität vor. Die Auswirkungen von Kymriah auf die männliche oder weibliche Fertilität wurde in tierexperimentellen Studien nicht untersucht.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Kymriah hat einen großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Aufgrund des Potenzials für neurologische Ereignisse, einschließlich verändertem mentalen Zustand oder Krampfanfällen, besteht bei Patienten, die Kymriah erhalten, in den ersten 8 Wochen nach der Infusion das Risiko einer Veränderung oder Einschränkung des Bewusstseinszus­tands oder der Koordination.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Beurteilung der Sicherheit beruhte auf der Gabe von Kymriah in zwei multizentrischen klinischen Zulassungsstudien mit insgesamt 194 Patienten (pädiatrische und junge erwachsene Patienten mit B-Zell-ALL und Patienten mit DLBCL).

B-Zell-ALL

Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen traten bei 79 Patienten auf, denen im Rahmen der multizentrischen klinischen Zulassungsstudie CCTL019B2202 Kymriah infundiert wurde.

Die häufigsten nicht hämatologischen Nebenwirkungen waren Zytokin-Freisetzungssyndrom (77 %), Infektionen (73 %), Hypogammaglobu­linämie (53 %), Fieber (42 %) und verminderter Appetit (38 %).

Die häufigsten hämatologischen Nebenwirkungen waren verringerte weiße Blutzellen (100 %), verringertes Hämoglobin (100 %), verringerte Neutrophile (100 %), verringerte Lymphozyten (100 %) und verringerte Thrombozyten (97 %).

Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 wurden bei 89 % der Patienten berichtet. Die häufigste nicht hämatologische Nebenwirkung vom Grad 3 und 4 war Zytokin-Freisetzungssyndrom (48 %).

Die häufigsten hämatologischen Laborwertabwe­ichungen vom Grad 3 und 4 waren verringerte weiße Blutzellen (97 %), verringerte Lymphozyten (96 %), verringerte Neutrophile (95 %), verringerte Thrombozyten (77 %) und verringertes Hämoglobin (48 %).

In den ersten 8 Wochen nach der Infusion waren Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 häufiger zu beobachten (82 % der Patienten) als nach der 8. Woche nach Infusion (51 % der Patienten).

DLBCL

Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen traten bei 115 Patienten auf, denen im Rahmen einer globalen multizentrischen internationalen Studie Kymriah infundiert wurde, und zwar in der noch andauernden klinischen Zulassungsstudie CCTL019C2201.

Die häufigsten nicht hämatologischen Nebenwirkungen waren Zytokin-Freisetzungssyndrom (57 %), Infektionen (58 %), Fieber (35 %), Diarrhö (31 %), Übelkeit (29 %), Müdigkeit (27 %) und Hypotonie (25 %).

Die häufigsten hämatologischen Nebenwirkungen waren verringerte Lymphozyten (100 %), verringerte weiße Blutzellen (99 %), verringertes Hämoglobin (99 %), verringerte Neutrophile (97 %) und verringerte Thrombozyten (95 %).

Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 wurden bei 88 % der Patienten berichtet. Die häufigsten nicht hämatologischen Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 waren Infektionen (34 %) und ZytokinFreiset­zungssyndrom (23 %).

Die häufigsten (> 25 %) hämatologischen Laborwertabwe­ichungen vom Grad 3 und 4 waren verringerte Lymphozytenzahl (95 %), verringerte Neutrophilenzahl (82 %), verringerte Anzahl weißer Blutzellen (78 %), verringertes Hämoglobin (59 %) und verringerte Thrombozytenzahl (56 %).

In den ersten 8 Wochen nach der Infusion waren Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 häufiger zu beobachten (82 %) als nach der 8. Woche nach Infusion (48 %).

Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen

Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen wurden bei 79 und 115 Patienten in den laufenden multizentrischen Zulassungsstudien (CCTL019B2202 und CCTL019C2201) identifiziert. Die in diesen klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen (Tabelle 2) sind nach Systemorganklassen gemäß MedDRA aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen entsprechend ihrer Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten Nebenwirkungen zuerst aufgeführt werden, basierend auf folgender Konvention: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 2 In klinischen Studien beobachtete Nebenwirkungen

Nebenwirkung (MedDRA -Systemorganklas­se)	Studien B2202 (N = 79) + C2201 (N = 115)
	Sehr häufig (> 1/10)	Häufig (> 1/100 bis < 1/10)	Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen1)	Infektionen – nicht näher spezifizierte Pathogene Virale Infektionen Bakterielle Infektionen Pilzinfektionen
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Anämie Blutung2) Febrile Neutropenie Neutropenie Thrombozytopenie	Hämophagozytische Lymphohistiozytose Leukopenie Panzytopenie Koagulopathie Lymphopenie	B-Zell-Aplasie
Erkrankungen des Immunsystems	Zytokin-Freisetzungs syndrom Hypogammaglobulin ämie3)	Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion Graft-versus-Host-Reaktio n
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Verminderter Appetit Hypokaliämie Hypophosphatämie Hypomagnesiämie Hypokalzämie	Hypoalbuminämie Hyperglykämie Hyponatriämie Hyperurikämie Hypervolämie Hyperkalzämie Tumor-Lyse-Syndrom Hyperkaliämie Hyperphosphatämie Hypernatriämie Hypermagnesiämie
Psychiatrische Erkrankungen	Angst Delirium4) Schlafstörungen5)
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen6) Enzephalopathie7)	Schwindel8) Periphere Neuropathie9) Tremor10) Motorische Funktionsstörung11) Krampfanfälle 12) Sprachstörungen13) Neuralgie14) Ataxie15)	Ischämischer Hirninfarkt
Augenerkrankungen		Sehstörung16)
Herzerkrankungen	Arrhythmie17)	Herzversagen18) Herzstillstand

Gefäßerkrankungen	Hypotonie19) Hypertonie	Thrombose20) Kapillarlecksyndrom	Hitzewallungen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Husten21) Dyspnoe22) Hypoxie	Schmerzen im Oropharynx23) Lungenödem24) Nasenverstopfung Pleuraerguss Tachypnoe Akutes respiratorisches Distress-Syndrom	Lungeninfihration
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Diarrhö Übelkeit Erbrechen Verstopfung Abdominalschmerzen 25)	Stomatitis Abdominale Distension Trockener Mund Aszites
Leber- und Gallenerkrankungen		Hyperbilirubinämie
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Ausschlag26)	Pruritus Erythem Hyperhidrose Nachtschweiß
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Arthralgie	Rückenschmerzen Myalgie Schmerzen des Muskel-und Skelettsystems
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Akute Nierenschädigung27)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Fieber Müdigkeit28) Ödem29) Schmerzen30) Schüttelfrost	Grippeähnliche Symptome Asthenie Multiorganversagen
Untersuchungen	Verringerte Lymphozytenzahl * Verringerte Anzahl weißer Blutzellen* Verringertes Hämoglobin* Verringerte Neutrophilenzahl* Verringerte Thrombozytenzahl* Erhöhte Aspartat-Aminotransf erase	Erhöhte Alanin-Aminotransferase Erhöhtes Bilirubin im Blut Gewichtsverlust Erhöhtes Serum-Ferritin Verringertes Fibrinogen im Blut Erhöhter INR-Wert (international normalised ratio ) Erhöhtes Fibrin-D-Dimer Verlängerte aktivierte partielle Thromboplastinzeit Erhöhte alkalische Phosphatase im Blut Verlängerte Prothrombinzeit
1) Die aufgeführten Infektionen und parasitären Erkrankungen spiegeln übergeordnete Begriffe wider. 2) Blutung beinhaltet Analblutung, Blutausscheidung im Urin, Blutung an der Katheterstelle, Hirnblutung, Bindehautblutung, Kontusion, hämorrhagische Zystitis, Blutung des Zwölffingerdar­mgeschwürs, disseminierte intravaskuläre Gerinnung, Epistaxis, Augenkontusion, Gastrointesti­nalblutung, Zahnfleischbluten, Hämatochezie, Hämarthrose, Hämatemesis, Hämaturie, Hämatoptysis, Dickdarmblutung, Meläna, Menorrhagie, Mundblutung, Peritonealhämatom, Petechien, Pharynxblutung, postprozedurale Blutung, Lungenblutung, Purpura, Netzhautblutung, traumatisches Hämatom, Tumorblutung, obere gastrointestinale Blutung und vaginale Blutung. 3) Hypogammaglobu­linämie beinhaltet verringerte Immunglobuline, verringertes Immunglobulin A im Blut, verringertes Immunglobulin G im Blut, verringertes Immunglobulin M im Blut, Immundefizienz, häufig variable Immundefizienz und Hypogammaglobu­linämie.

4)	Delirium beinhaltet Agitiertheit, Delirium, Halluzination, optische Halluzination, Reizbarkeit und Unruhe.
5) 6) 7)	Schlafstörungen beinhalten Schlafstörungen, Schlaflosigkeit und Albträume. Kopfschmerzen beinhalten Kopfschmerzen und Migräne. Enzephalopathie beinhaltet getrübter Bewusstseinszus­tand, Veränderungen des mentalen Zustands, Automatismus, kognitive Störung, Verwirrtheitszus­tand, Aufmerksamkeit­sstörungen, Enzephalopathie, Somnolenz, Lethargie, Gedächtnisstörun­gen, metabolische Enzephalopathie und abnormes Denken.
8) 9)	Schwindel beinhaltet Schwindel, Präsynkope und Synkope. Periphere Neuropathie beinhaltet Parästhesie, periphere sensorische Neuropathie, periphere Neuropathie, Hyperästhesie und Hypoästhesie.
10) 11) 12)	Tremor beinhaltet Dyskinesie und Tremor. Motorische Funktionsstörung beinhaltet Muskelkrämpfe, Muskelzucken, Myoklonus und Myopathie. Krampfanfälle beinhalten Krampfanfälle, generalisierte tonisch-klonische Anfälle und Status epilepticus.
13) 14) 15) 16) 17)	Sprachstörungen beinhalten Sprachstörungen, Dysarthrie und Aphasie. Neuralgie beinhaltet Neuralgie und Ischialgie. Ataxie beinhaltet Ataxie und Dysmetrie. Sehstörung beinhaltet verschwommenes Sehen und Sehstörung. Arrhythmie beinhaltet Vorhofflimmern, supraventrikuläre Tachykardie, Tachykardie und ventrikuläre Extrasystolen.
18)	Herzversagen beinhaltet Herzversagen, linksventrikuläre Dysfunktion, kongestive Herzinsuffizienz und rechtsventrikuläre Dysfunktion.
19) 20)	Hypotonie beinhaltet Hypotonie und orthostatische Hypotonie. Thrombose beinhaltet tiefe Venenthrombose, Embolie, Lungenembolie, Thrombose, Thrombose der Vena cava und Venenthrombose.
21) 22) 23) 24) 25)	Husten beinhaltet Husten, Husten mit Auswurf und Hustensyndrom der oberen Atemwege. Dyspnoe beinhaltet Dyspnoe, Belastungsdyspnoe, Atemstörung und Atemstillstand. Schmerzen im Oropharynx beinhalten Mundschmerzen und Schmerzen im Oropharynx. Lungenödem beinhaltet akutes Lungenödem und Lungenödem. Abdominalschmerzen beinhalten Abdominalschmerzen, Schmerzen im Oberbauch und abdominale Beschwerden.
26)	Ausschlag beinhaltet Dermatitis, Dermatitis akneiform, Kontaktdermatitis, Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag und juckender Ausschlag.
27)	Akute Nierenschädigung beinhaltet akute Nierenschädigung, Anurie, Azotämie, anomale Kreatininwerte im Blut, erhöhte Kreatininwerte im Blut, Nierenversagen, renale tubuläre Dysfunktion und Nierentubulus­nekrose.
28) 29)	Müdigkeit beinhaltet Müdigkeit und Unwohlsein. Ödem beinhaltet peripheres Ödem, generalisiertes Ödem, lokalisiertes Ödem, Gesichtsödem und periphere Schwellung.
30) *	Schmerzen beinhalten Schmerzen und Schmerzen in den Extremitäten. Häufigkeitsangabe basiert auf Laborwerten. Für jeden Patienten wurde dabei nur der schlechteste Wert nach der Behandlung gewertet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Zytokin-Freisetzungssyn­drom

In der noch laufenden klinischen Studie mit pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL (N = 79) wurde bei 77 % der Patienten (48 % vom Grad 3 oder 4) über ein Zytokin-Freisetzungssyndrom berichtet. Innerhalb von 30 Tagen nach der Infusion von Tisagenlecleucel gab es zwei Todesfälle, einschließlich eines Patienten, der an progredienter Leukämie bei gleichzeitig bestehendem möglichen Zytokin-Freisetzungssyndrom verstarb, und eines Patienten, bei dem es zu einer tödlichen intrakraniellen Blutung kam, die sich im Verlauf eines abgeklungenen Zytokin-Freisetzungssyn­droms, eines abdominellen Kompartmentsyn­droms, einer Koagulopathie und eines Nierenversagens bildete.

In der noch andauernden klinischen Studie mit DLBCL-Patienten (N = 115) wurde bei 57 % der Patienten (23 % vom Grad 3 oder 4) über ein Zytokin-Freisetzungssyndrom berichtet.

Ein Zytokin-Freisetzungssyndrom wurde entsprechend der Penn-Skala wie folgt gewichtet: Grad 1: leichte Reaktionen, die eine unterstützenden Behandlung erfordern; Grad 2: mittelschwere Reaktionen, die eine intravenöse Therapie erfordern; Grad 3: schwere Reaktionen, die die Gabe von niedrig dosierten Vasopressoren oder von Sauerstoff erfordern; Grad 4: lebensbedrohliche Reaktionen, die hoch dosierte Vasopressoren oder Intubation erfordern; Grad 5: Tod.

Informationen zur klinischen Behandlung des Zytokin-Freisetzungssyn­droms, siehe Abschnitt 4.4 und Tabelle 1.

Infektionen und febrile Neutropenie

Nach der Infusion von Kymriah traten bei Patienten mit B-Zell-ALL bei 48 % schwere Infektionen (Grad 3 und höher), die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können, auf. Die Gesamtinzidenz (alle Grade) betrug 73 % (nicht näher spezifiziert 57 %, viral 38 %, bakteriell 27 % und mykotisch 15 %) (siehe Abschnitt 4.4). Innerhalb von 8 Wochen nach der Infusion von Kymriah kam es bei 43 % der Patienten zu einer Infektion jeglicher Art.

Bei DLBCL-Patienten traten bei 34 % schwere Infektionen (Grad 3 und höher), die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können, auf. Die Gesamtinzidenz (alle Grade) betrug 58 % (nicht näher spezifiziert 48 %, bakteriell 15 %, mykotisch 11 % und viral 11 %) (siehe

Abschnitt 4.4). Innerhalb von 8 Wochen kam es bei 37 % der Patienten zu einer Infektion jeglicher Art.

Bei 34 % der pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL und 17 % der DLBCL-Patienten wurde eine schwere febrile Neutropenie (Grad 3 oder 4) beobachtet.

Informationen zur Behandlung der febrilen Neutropenie vor und nach der Infusion von Kymriah sind in Abschnitt 4.4 zu finden.

Länger anhaltende Zytopenien

Zytopenien treten aufgrund vorheriger Chemotherapien und der Therapie mit Kymriah sehr häufig auf.

Alle pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL wiesen zu irgendeiner Zeit nach der Infusion von Kymriah Zytopenien vom Grad 3 oder 4 auf. Zytopenien vom Grad 3 und 4, die länger als 28 Tage nach der Infusion von Kymriah anhielten, umfassten basierend auf Laborbefunden eine verringerte Anzahl von weißen Blutzellen (57 %), Neutrophilen (54 %), Lymphozyten (44 %) und Thrombozyten (42 %) sowie verringertes Hämoglobin (13 %).

Alle erwachsenen DLBCL-Patienten wiesen zu irgendeiner Zeit nach der Infusion von Kymriah Zytopenien vom Grad 3 und 4 auf. Zytopenien vom Grad 3 und 4, die länger als 28 Tage anhielten, umfassten basierend auf Laborbefunden eine verringerte Anzahl von Thrombozyten (39 %), Lymphozyten (29 %), Neutrophilen (25 %) und weißen Blutzellen (21 %) sowie verringertes Hämoglobin (14 %).

Neurologische Nebenwirkungen

Mehrheitlich traten neurotoxische Ereignisse innerhalb von 8 Wochen nach der Infusion auf und waren von vorübergehender Na­tur.

Bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL kam es innerhalb von 8 Wochen nach der Infusion von Kymriah bei 39 % der Patienten zu Manifestationen von Enzephalopathie und/oder Delirium (Grad 3 oder 4 bei 10 %). Bei DLBCL-Patienten kam es innerhalb von 8 Wochen nach der Infusion von Kymriah bei 20 % der Patienten zu Manifestationen von Enzephalopathie und/oder Delirium (Grad 3 oder 4 bei 11 %).

Hypogammaglobu­linämie

Hypogammaglobu­linämie wurde bei 53 % der Patienten mit r/r ALL und bei 17 % der Patienten mit r/r DLBCL, die mit Kymriah behandelt wurden, gemeldet.

Bei Schwangeren, die Kymriah erhalten haben, kann es zu einer Hypogammaglobu­linämie kommen. Bei Neugeborenen von Müttern, die mit Kymriah behandelt worden sind, sollten die Immunglobulin­spiegel gemessen werden.

Immunogenität

In klinischen Studien wurde die humorale Immunogenität von Tisagenlecleucel bestimmt, indem das Serum vor und nach der Anwendung auf Antikörper hin untersucht wurde, die gegen den murinen CAR19 gerichtet (anti-mCAR19) sind. Die Mehrheit der Patienten zeigte vor der Anwendung ein positives Ergebnis hinsichtlich anti-mCAR19-Antikörper und zwar sowohl bei pädiatrischen und jungen erwachsenen ALL-Patienten (B2202; 91,1 %) als auch bei erwachsenen DLBCL-Patienten (C2201; 93,9 %).

Durch die Behandlung induzierte anti-mCAR19-Antikörper wurden bei 40,5 % der pädiatrischen und jungen erwachsenen ALL- und bei 8,7 % der erwachsenen DLBCL-Patienten nachgewiesen. Vorbestehende und durch die Behandlung induzierte anti-mCAR19-Antikörper hatten weder eine Auswirkung auf das klinische Ansprechen noch einen Einfluss auf die Expansion und Persistenz von Tisagenlecleucel. Es gibt keine Hinweise, dass das Vorhandensein vorbestehender und durch die Behandlung induzierter anti-mCAR19-Antikörper die Sicherheit oder Wirksamkeit von Kymriah beeinflusst.

Eine T-Zell-Immunantwort wurde bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL und erwachsenen Patienten mit r/r DLBCL nicht beobachtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung eines Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung eines Arzneimittels ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Nicht zutreffend.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Andere antineoplastische Mittel, ATC-Code: L01XX71.

Wirkmechanismus

Tisagenlecleucel ist eine mit autologen Immunzellen durchgeführte Krebstherapie, bei der eine Umprogrammierung der T-Zellen des Patienten mit Hilfe eines Transgens erfolgt, das einen chimären Antigenrezeptor (chimeric antigen receptor , CAR) kodiert, um CD19-exprimierende Zellen zu erkennen und zu eliminieren. Der CAR besteht aus einem murinen Einzelketten-Antikörperfragment, welches CD19 erkennt und mit den intrazellulären Signaldomänen 4–1BB (CD137) und CD3-zeta verbunden ist. Die Komponente CD3-zeta ist wichtig für die Einleitung der T-Zell-Aktivierung und die antitumorale Aktivität, während 4–1BB die Expansion und Persistenz von Tisagenlecleucel verbessert. Nach der Bindung an CD19-exprimierende Zellen übermittelt der CAR ein Signal, welches die T-Zell-Expansion und die Persistenz von Tisagenlecleucel fördert.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Akute lymphatische Leukämie (ALL)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kymriah bei der Behandlung von pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten bis einschließlich 25 Jahren mit rezidivierter oder refraktärer (r/r) B-Zell-ALL wurden bei insgesamt 203 Patienten in einer Zulassungsstudie (B2202, N = 79) und zwei unterstützenden (B2205J, N = 64, und B2101J, N = 60) offenen, einarmigen Phase-I/II-Studien untersucht. Von allen Patienten wurde Leukapheresat vor oder bei Einschluss in die Studie gesammelt und kryokonserviert.

Die Zulassungsstudie B2202 (ELIANA) ist eine multizentrische, einarmige Phase-II-Studie mit pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit r/r B-Zell-ALL. Von den 97 eingeschlossenen Patienten erhielten 79 eine Infusion mit Kymriah. Für 8 Patienten (8 %) konnte Kymriah nicht hergestellt werden. Gründe für das Ausscheiden vor der Infusion von Kymriah waren u. a. Tod (n = 7; 7 %) oder unerwünschte Ereignisse (n = 3; 3 %) während der Wartezeit auf die Herstellung von Kymriah innerhalb der klinischen Studie. Die mediane Dauer des Studien-Follow-ups, definiert als die Zeit von der Kymriah-Infusion bis zum Datum der Komplettierung oder des Abbruchs des Follow-ups vor dem Datenstichtag, betrug 16,0 Monate (Spannweite: 0,4 – 34,4). Die mediane Zeit von der Kymriah-Infusion bis zum Datenstichtag betrug 24,2 Monate (Spannweite: 4,5 – 35,1). Die Studie läuft noch.

Die wichtigsten Informationen zu eingeschlossenen und infundierten Patienten zum Zeitpunkt des Einschlusses in die Studie sind in Tabelle 3 dargestellt. Die Mehrheit der Patienten (69/79; 87 %) erhielt während der Wartezeit auf Kymriah eine Überbrückungsthe­rapie. Von den 79 Patienten, die eine Infusion mit Kymriah erhielten, erhielten insgesamt 76 Patienten (96 %) nach der Aufnahme in die Studie und vor der Infusion einer Einzeldosis Kymriah auch eine Chemotherapie zur Lymphozytende­pletion (siehe Abschnitt 4.2 zu den Bedingungen für die Chemotherapie zur Lymphozytende­pletion).

Tabelle 3 Studie B2202: Informationen zu den Populationen der eingeschlossenen und infundierten Patienten zum Zeitpunkt des Einschlusses in die Studie

	Eingeschlossene Patienten N = 97 n (%)	Infundierte Patienten N = 79 n (%)
Alter (Jahre)
Mittelwert (Standardabwe­ichung)	12 (5,48)	12 (5,38)
Median (Minimum – Maximum)	11 (3 – 27)	11(3 – 24)
Altersgruppe (Jahre) – n (%)
< 10 Jahre	40 (41,2)	32 (40,5)
> 10 Jahre und < 18 Jahre	40 (41,2)	33 (41,8)
> 18 Jahre	17 (17,5)	14 (17,7)
Geschlecht – n (%)
Männlich	54 (55,7)	45 (57,0)
Weiblich	43 (44,3)	34 (43)
Erkrankungsstatus (%)
Primär refraktär1	8 (8,2)	6 (7,6)
Rezidivierte Erkrankung2	89 (91,8)	73 (92,4)
Vorangegangene Stammzelltran­splantation – n (%)
0	39 (40,2)	31 (39,2)
1	50 (51,5)	42 (53,2)
2	8 (8,2)	6 (7,6)
1Primär refraktär: Patient hatte nie eine morpho 2Rezidivierte Erkrankung: Patient hatte mindest	ogische komplette Remission (CR) vor der Studie; ens ein Rezidiv vor der Studie

Die Wirksamkeit wurde bestimmt anhand des primären Endpunktes Gesamtremissi­onsrate (overall remission rate , ORR), welcher definiert war als das beste Ansprechen in Form einer kompletten Remission (complete remission , CR) oder einer kompletten Remission mit unvollständiger Wiederherstellung des Blutbildes (Complete Remission with incomplete blood count recovery , CRi) innerhalb von 3 Monaten nach der Infusion, und welcher durch ein unabhängiges Bewertungsgremium (Independent Review Committee , IRC) beurteilt wurde. Die Wirksamkeit wurde auch bestimmt anhand der sekundären Endpunkte, einschließlich der Dauer der Remission (duration of remission , DOR) und des Anteils der Patienten, die eine CR oder eine CRi mit minimaler Resterkrankung (minimal residual disease , MRD) < 0,01 % (MRD-negativ) (durch Durchflusszyto­metrie ermittelt) erreichten. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus dieser Studie sind in Tabelle 4 dargestellt. Die ORR war über alle Subgruppen hinweg konsistent. 8 Patienten (10,1 %), bei denen es nach der Infusion von Kymriah zu einer CR/CRi kam, erhielten eine hämatopoetische Stammzelltran­splantation, während sie in Remission waren. Von diesen Patienten erhielten 6 (7,6 %) innerhalb der ersten 6 Monate nach der Infusion eine Transplantation, während sie in Remission waren. Kymriah wurde in einem für die Behandlung mit Kymriah qualifizierten Behandlungszentrum in einem stationären und ambulanten Rahmen angewendet.

Tabelle 4 Studie B2202: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit rezidivierter/re­fraktärer akuter lymphatischer B-Zell-Leukämie (ALL)

Primärer Endpunkt	Eingeschlossene Patienten N = 97	Infundierte Patienten N = 79
Gesamtremissi­onsrate (ORR)1,2, n (%) 95 %-KI	65 (67,0) (56,7; 76,2) p < 0,0001	65 (82,3) (72,1; 90,0) p < 0,0001
CR3, n (%)	49 (50,5)	49 (62,0)
CRi4, n (%)	16 (16,5)	16 (20,3)
Wichtigster sekundärer Endpunkt	N = 97	N = 79
CR oder CRi mit MRD-negativem Knochenmark5,6, n (%) 95 %-KI	64 (66,0) (55,7; 75,3) p < 0,0001	64 (81,0) (70,6; 89,0) p < 0,0001
Dauer der Remission (DOR)7	N = 65	N = 65
% Wahrscheinlichkeit, nach 12 Monaten ereignisfrei zu sein	66,3	66,3
% Wahrscheinlichkeit, nach 18 Monaten ereignisfrei zu sein	66,3	66,3
Median (Monate) (95 %-KI)	Nicht erreicht (20,0; n.b.9)	Nicht erreicht (20,0; n.b.)
Weiterer sekundärer Endpunkt	N = 97	N = 79
Gesamtüberleben (overall survival , OS)8
% Überlebenswah­rscheinlichke­it nach 12 Monaten	69,8	76,4
% Überlebenswah­rscheinlichke­it nach 24 Monaten	56,9	66,3
Median (Monate) (95 %-KI)	Nicht erreicht (19,4; n.b.)	Nicht erreicht (28,2; n.b.)
1 Remissionsstatus muss mindestens 28 Tage erhalten bleiben, ohne klinischen Hinweis auf ein Rezidiv. 2 Nominal einseitiger exakter p-Wert auf Grundlage von H0: ORR < 20 % vs. Ha: ORR > 20 % 3 CR (komplette Remission) war definiert als: < 5 % Blasten im Knochenmark, zirkulierende Blasten im Blut sollten < 1 % sein, kein Hinweis auf extramedulläre Erkrankung und vollständige Wiederherstellung des peripheren Blutbildes (Thrombozyten > 100.000/^i und absolute Neutrophilenzahl [absolute neutrophil counts , ANC] > 1.000/^l) ohne Bluttransfusion. 4 CRi (komplette Remission mit unvollständiger Wiederherstellung des Blutbildes) war definiert als: < 5 % Blasten im Knochenmark, zirkulierende Blasten im Blut sollten < 1 % sein, kein Hinweis auf extramedulläre Erkrankung und keine vollständige Wiederherstellung des peripheren Blutbildes mit oder ohne Bluttransfusion. 5 MRD(minimale Resterkrankung)-negativ war definiert als MRD < 0,01 % (durch Durchflusszyto­metrie ermittelt). 6 Nominal einseitiger exakter p-Wert auf Grundlage von H0: Rate der MRD-negativen Remission < 15 % vs. Ha: > 15 %. 7 DOR war definiert als der Zeitraum vom Einsetzen der CR oder CRi bis zum Rezidiv oder Tod aufgrund der zugrundeliegenden Erkrankung, je nachdem, was zuerst eintrat (N = 65). 8 OS war definiert als die Zeit zwischen der Infusion von Kymriah bis zum Tod jeglicher Ursache für infundierte Patienten und als die Zeit zwischen Einschluss in die Studie bis zum Tod jeglicher Ursache für eingeschlossene Patienten. 9 Nicht bestimmbar.

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität (health-related quality of life , HRQoL) wurde mit Hilfe von PedsQL und EQ-5D-Fragebögen beurteilt, die von Patienten ab 8 Jahren (n = 61) beantwortet wurden. Bei den Patienten, die angesprochen haben (Responder, n = 51) betrug die mittlere (SD) Änderung des PedsQL-Gesamtscores im Vergleich zu Studienbeginn 13,1 (13,45) in Monat 3, 15,4 (16,81) in Monat 6 und 25,0 (19,09) in Monat 12. Die mittlere (SD) Änderung des EQ-5D VAS-Scores im Vergleich zu Studienbeginn betrug 16,0 (16,45) in Monat 3, 15,3 (18,33) in Monat 6 und 21,7 (17,14) in Monat 12. Dies deutet auf eine insgesamt klinisch bedeutsame Verbesserung der HRQoL nach der Infusion von Kymriah hin.

Die supportive Studie B2205J (ENSIGN) war eine multizentrische, einarmige Phase-II-Studie mit pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit r/r B-Zell-ALL. Die Studie hatte ein ähnliches Studiendesign und schloss vergleichbare Patientenpopu­lationen ein wie die Zulassungsstudie B2202. Der wichtigste Unterschied zwischen den beiden Studien war die Definition des primären Wirksamkeitsen­dpunkts ORR, der in der Studie B2205J innerhalb von 6 Monaten nach der Kymriah-Infusion bestimmt wurde, verglichen mit 3 Monaten in der Zulassungsstudie. Von 75 eingeschlossenen Patienten erhielten 64 eine Infusion mit Kymriah. Für 5 Patienten (6,7 %) konnte Kymriah nicht hergestellt werden und 6 Patienten (8,0 %) starben während der Wartezeit auf die Herstellung von Kymriah innerhalb der klinischen Studie. Die mediane Dauer des Studien-Follow-ups, definiert als die Zeit von der Kymriah-Infusion bis zum Datum der Komplettierung oder des Abbruchs des Follow-ups vor dem Datenstichtag für die finalen Auswertungen, betrug 12,2 Monate (Spannweite: 0,4 – 49,3). Die mediane Zeit von der Kymriah-Infusion bis zum Datenstichtag betrug 31,7 Monate (Spannweite: 17,6 – 56,0).

Das mediane Alter der infundierten Patienten lag bei 12,5 Jahren (Spannweite: 3 bis 25 Jahre), 34 Patienten (53,1 %) waren weiblich und 30 (46,9 %) waren männlich, 10,9 % der Patienten hatten eine primär refraktäre Erkrankung, 89,1 % eine rezidivierte Erkrankung und 43,8 % mindestens eine vorangegangene hämatopoetische Stammzelltran­splantation. Die Charakteristika der Erkrankung zum Zeitpunkt des Einschlusses waren bei den eingeschlossenen Patienten in Hinblick auf Alter (medianes Alter 13,0 Jahre, Spannweite: 3 bis 25), Geschlecht (46,7 % weiblich und 53,3 % männlich), primäre Refraktärität (10,7 %) und Transplantati­onanamese (42,7 %) ähnlich. Die Mehrheit der infundierten Patienten (57/64, 89,1 %) erhielt während der Wartezeit auf Kymriah eine Überbrückungsche­motherapie. Von den 64 Patienten, die eine Infusion mit Kymriah erhielten, erhielten insgesamt 60 Patienten (93,8%) nach der Aufnahme in die Studie und vor der Infusion einer Einzeldosis Kymriah auch eine Chemotherapie zur Lymphozytende­pletion.

Die Wirksamkeit wurde bestimmt anhand des primären Endpunktes ORR, der das beste Gesamtansprechen als CR oder CRi umfasste, das innerhalb von 6 Monaten nach der Infusion für mindestens 28 Tage anhielt, und durch ein IRC beurteilt wurde. Die Wirksamkeit wurde auch bestimmt anhand der sekundären Endpunkte, einschließlich DOR, des Anteils der Patienten, die eine CR oder eine CRi mit MRD-negativem Erkrankungsstatus erreichten, und OS. Unter den infundierten Patienten wurde bei 45 Patienten ein Ansprechen (ORR: 70,3 %; 59,4 % CR und 10,9 % CRi) erreicht. CR/CRi mit MRD-negativem Knochenmark wurde für 43 Patienten (67,2 %) berichtet. Die mediane DOR wurde nicht erreicht und die Wahrscheinlichkeit, nach 12 Monaten ereignisfrei zu sein, betrug 70,5 %. Die Überlebenswah­rscheinlichke­it nach 24 Monaten betrug 54,7 % und das mediane OS wurde auf 29,9 Monate geschätzt (95 %-KI: 15,1; 42,4). Die Ergebnisse zum OS wurden in einer aktualisierten OS-Analyse bestätigt (d. h. medianes OS 29,9 Monate [95 %-KI: 15,2; NE] mit einer Überlebenswah­rscheinlichke­it von 57,6 % nach 24 Monaten; mit einem medianen Follow-up für OS von 25,9 Monaten), die Patienten einschloss, die in eine separate Langzeit-Follow-up-Studie überführt waren. 7 Patienten (10,9 %), die nach der Kymriah-Infusion eine CR/CRi erreichten, erhielten eine hämatopoetische Stammzelltran­splantation, während sie in der Studie in Remission waren. Von diesen Patienten erhielten 5 (7,8 %) innerhalb der ersten 6 Monate nach der Infusion eine Transplantation. Die für die eingeschlossenen Patienten (n = 75) berichteten Ergebnisse zur Wirksamkeit zeigen eine ORR von 60,0 % (50,7 % CR und 9,3 % CRi; 57,3 % mit MRD-negativem Knochenmark). Das berichtete Gesamtüberleben in der in die Studie eingeschlossenen Population entspricht dem der infundierten Population.

Besondere Patientengruppen

Es wurden keine Unterschiede hinsichtlich Wirksamkeit oder Sicherheit zwischen verschiedenen Altersgruppen beobachtet.

Leukämiepatienten mit Befall des zentralen Nervensystems (ZNS)

Von den 4 Patienten mit Leukämie mit Befall des ZNS (d. h. ZNS-3), die in die Studie B2101J eingeschlossen wurden, entwickelten 3 ein Zytokin-Freisetzungssyndrom (Grad 2 bis 4) und vorübergehende neurologische Anomalien (Grad 1 bis 3), welche innerhalb von 1 bis 3 Monaten nach der Infusion zurückgingen. Ein Patient verstarb wegen Fortschreitens der Erkrankung und die anderen 3 Patienten hatten eine CR oder eine CRi und sind 1,5 bis 2 Jahre nach der Infusion noch am Leben.

Diffus großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL)

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung mit Kymriah von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem (r/r) diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL), die > 2 Chemotherapi­elinien, einschließlich Rituximab und Anthrazyklin, erhalten haben oder nach einer autologen hämatopoetischen Stammzelltran­splantation (autologous haematopoietic stem cell transplantation , HSCT) rezidiviert sind, wurden in einer offenen, einarmigen Zulassungsstudie untersucht. Patienten mit T-Zell-reichem/Histiozyten-reichem, großzelligen B-Zell-Lymphom (THRBCL), primär kutanem großzelligen B-Zell-Lymphom, primär mediastinalem B-Zell-Lymphom (PMBCL), EBV-positivem DLBCL bei älteren Patienten, Richter-Transformation und Burkitt-Lymphom wurden nicht in die Studie C2201 eingeschlossen.

Die Zulassungsstudie C2201 (JULIET) ist eine multizentrische, einarmige Phase-II-Studie mit erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL. Von den 167 eingeschlos­senen Patienten erhielten 115 eine Infusion mit Kymriah. Circa 31 % der Patienten schieden vor der Infusion von Kymriah aus der Studie aus. Für 13 Patienten (8 %) konnte Kymriah nicht hergestellt werden. Andere Gründe für das Ausscheiden vor der Infusion von Kymriah waren u. a. Tod (n = 16; 10 %), Entscheidung des Arztes/Fortschre­iten der Grunderkrankung (n = 16; 10 %), Entscheidung des Patienten (n = 2; 1 %), Abweichung vom Prüfplan (n = 1; 1 %) oder unerwünschte Ereignisse (n = 4; 2 %) während der Wartezeit auf die Herstellung von Kymriah innerhalb der klinischen Studie. Die mediane Dauer des Studien-Follow-ups, definiert als die Zeit von der Kymriah-Infusion bis zum Datum der Komplettierung oder des Abbruchs des Follow-ups vor dem Datenstichtag, betrug 7,7 Monate (Spannweite: 0,4 – 35,6). Die mediane Zeit von der Kymriah-Infusion bis zum Datenstichtag betrug 26,0 Monate (Spannweite: 9,7 – 38,2). Die Studie läuft noch.

Die wichtigsten Informationen zu eingeschlossenen und infundierten Patienten zum Zeitpunkt des Einschlusses in die Studie sind in Tabelle 5 dargestellt. Von allen Patienten wurde Leukapheresat vor oder bei Einschluss in die Studie gesammelt und kryokonserviert. Die Mehrheit der Patienten (103/115, 90 %) erhielt bis zur Gabe von Kymriah eine Überbrückungsthe­rapie zur Krankheitssta­bilisierung. Art und Dauer der Überbrückungsthe­rapie lag im Ermessen des Arztes. 107/115 Patienten (93 %) erhielten vor der Infusion von Kymriah eine Chemotherapie zur Lymphozytende­pletion. Kymriah wurde als Einzeldosis (0,6 bis 6,0 × 108 CAR-positive, lebensfähige T-Zellen) über eine intravenöse Infusion in einem qualifizierten Kymriah-Behandlungszentrum in einem stationären und ambulanten Rahmen gegeben.

Tabelle 5 Studie C2201: Informationen zu den Populationen der eingeschlossenen und infundierten Patienten zum Zeitpunkt des Einschlusses in die Studie

	Eingeschlossene Patienten N = 167 n (%)	Infundierte Patienten N = 115 n (%)
Alter (Jahre)
Mittelwert (Standardabwe­ichung)	56 (12,9)	54 (13,1)
Median (Minimum – Maximum)	58 (22 – 76)	56 (22 – 76)
Altersgruppe (Jahre) – n (%)
< 65 Jahre	120 (71,9)	89 (77,4)
> 65 Jahre	47 (28,1)	26 (22,6)
Geschlecht – n (%)
Männlich	105 (62,9)	71 (61,7)
Weiblich	62 (37,1)	44 (38,3)
Vorangegangene hämatopoetische Stammzelltran­splantation (SCT) – n (%)
Nein	93 (55,7)	59 (51,3)
Ja	74 (44,3)	56 (48,7)
Erkrankungsstadium III/IV bei Einschluss in die Studie – n (%)
Nein	36 (21,6)	27 (23,5)
Ja	131 (78,4)	88 (76,5)
Anzahl vorangegangener Linien antineoplastischer Therapien – n (%)
1	6 (3,6)	5 (4,3)
2	73 (43,7)	51 (44,3)
3	52 (31,1)	36 (31,3)
> 4	36 (21,6)	23 (20,0)
Erkrankungsstatus (%)
Refraktär gegenüber der letzten Therapielinie	98 (58,7)	63 (54,8)
Rezidiv nach der letzten Therapielinie	69 (41,3)	52 (45,2)

Die Wirksamkeit von Kymriah wurde über den primären Endpunkt beste Gesamtansprechrate (best overall response rate , ORR) und sekundäre Endpunkte bestimmt. Die beste Gesamtansprechrate umfasst sowohl das von einem unabhängigen Bewertungsgremium (Independent Review Committee , IRC) bestimmte komplette Ansprechen (complete response , CR), als auch das Teilansprechen (partial response , PR). Zu den sekundären Endpunkten gehörte auch die Dauer des Ansprechens (duration of response , DOR) (Tabelle 6).

Tabelle 6 Studie C2201: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) nach zwei oder mehr Linien einer systemischen Therapie

	Eingeschlossene Patienten N = 167	Infundierte Patienten N = 115
Primärer Endpunkt1	N = 147	N = 99
Gesamtansprechrate (ORR) (CR+PR)2, n (%) 95 %-KI	54 (36,7) (28,9; 45,1)	54 (54,5) (44,2; 64,6)
CR, n (%)	41 (27,9)	41 (41,4)
PR, n (%)	13 (8,8)	13 (13,1)
Ansprechen in Monat 3	N = 147	N = 99
ORR (%)	40 (27,2)	40 (40,4)
CR (%)	34 (23,1)	34 (34,3)
Ansprechen in Monat 6	N = 147	N = 99
ORR (%)	34 (23,1)	34 (34,3)
CR (%)	31 (21,1)	31 (31,3)
Ansprechdauer (DOR)3	N = 54	N = 54
Median (Monate) (95 %-KI)	Nicht erreicht (10,0; n.b.5)	Nicht erreicht (10,0; n.b.5)
% Wahrscheinlichkeit, nach 12 Monaten rezidivfrei zu sein	63,4	63,4
% Wahrscheinlichkeit, nach 18 Monaten rezidivfrei zu sein	63,4	63,4
% Wahrscheinlichkeit, nach 24 Monaten rezidivfrei zu sein	60,8	60,8
% Wahrscheinlichkeit, nach 30 Monaten rezidivfrei zu sein	60,8	60,8
Weitere sekundäre Endpunkte	N = 167	N = 115
Gesamtüberleben (OS)4
% Überlebenswah­rscheinlichke­it nach 12 Monaten	41,0	48,2
% Überlebenswah­rscheinlichke­it nach 24 Monaten	33,3	40,4
% Überlebenswah­rscheinlichke­it nach 36 Monaten	29,0	36,2
Median (Monate) (95 %-KI)	8,2 (5,8; 11,7)	11,1 (6,6; 23,9)
1 Der primäre Endpunkt wurde für alle Patienten analysiert, für die Kymriah an der Novartis-Einrichtung in den USA hergestellt wurde. 2 ORR ist der Anteil der Patienten, die als bestes Gesamtansprechen (best overall response , BOR) eine CR oder PR auf der Grundlage der Lugano-Klassifikation (Cheson 2014) erreichten. Patienten, die nicht infundiert wurden, wurde ein BOR = unbekannt (d. h. Nicht-Responder) zugeordnet. 3 DOR war definiert als der Zeitraum vom Erreichen des CR oder PR bis zum Rezidiv oder Tod aufgrund des DLBCL, je nachdem, was zuerst eintrat. 4 OS war definiert als der Zeitraum zwischen der Infusion von Kymriah und dem Tod jeglicher Ursache (N = 115) und als der Zeitraum zwischen Einschluss in die Studie und dem Tod jeglicher Ursache für eingeschlossene Patienten (N = 167). 5 Nicht bestimmbar.

Von den 41 Patienten, die eine CR erreichten, wiesen 16 Patienten intial eine PR als Gesamtansprechen der Erkrankung auf, die sich mit der Zeit zu einer CR verbesserte. Bei den meisten dieser Patienten (13/16) kam es innerhalb von 6 Monaten nach der Infusion von Tisagenlecleucel zum Übergang von einer PR zu einer CR. Die ORR war über alle Subgruppen hinweg konsistent.

Besondere Patientengruppen

Es gibt nicht genügend Daten, um festzustellen, ob es Unterschiede in der Wirksamkeit oder Sicherheit zwischen verschiedenen Altersgruppen gibt, wobei der klinische Nutzen und die Erfahrungen zur Sicherheit bei älteren DLBCL-Patienten über 65 Jahren (23 % der Studienpopulation) vergleichbar mit denen in der Gesamtpopulati­on waren.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Kymriah eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen gewährt, wenn folgende Bedingungen zutreffen: a) Behandlung von lymphoblastischem B-ZellLymphom und b) Behandlung von reifen B-Zell-Neoplasien (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Nachdem pädiatrische und junge erwachsene Patienten mit r/r B-Zell-ALL und r/r DLBCL-Patienten eine Infusion mit Kymriah erhalten hatten, war üblicherweise eine initiale, rasche Expansion von Tisagenlecleucel zu beobachten, gefolgt von einer langsameren bi-exponentiellen Abnahme.

Zelluläre Kinetik bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL

Eine Zusammenfassung der Parameter der zellulären Kinetik von Tisagenlecleucel für pädiatrische und junge erwachsene Patienten mit B-Zell-ALL ist nachfolgend in Tabelle 7 aufgeführt. Mittels qPCR wurde bestimmt, dass die maximale Expansion (Cmax) bei CR/CRi-Patienten (n = 103) etwa 1,6-mal größer war als bei Patienten, die nicht auf die Behandlung angesprochen haben (Nicht-Responder, NR) (n = 10). Im Vergleich zu CR/CRi-Patienten wurde bei Nicht-Respondern eine verzögerte und niedrigere Expansion beobachtet.

Tabelle 7 Parameter der zellulären Kinetik von Tisagenlecleucel bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit r/r B-Zell-ALL (Studien B2202 und B2205J)

Parameter	Zusammenfassende Statistiken	Responder (CR/CRi) N = 105	Nicht-Responder (NR) N = 12
Cmax (KOpieiVLlg)	Geometrisches Mittel (CV %), n	35.300 (154,0), 103	21.900 (80,7), 10
Tmax* (Tag)	Median [min; max], n	9,83 [5,70; 27,8], 103	20,1 [12,6; 62,7], 10
AUCo-28d (Kopien/pg*Tag)	Geometrisches Mittel (CV %), n	309.000 (178,1), 103	232.000 (104,5), 8
Ty (Tag)	Geometrisches Mittel (CV %), n	25,2 (307,8), 71	3,80 (182,4), 4
Tlast	Median [min; max], n	166 [20,9; 916], 103	28,8 [26,7; 742], 9

Zelluläre Kinetik bei erwachsenen DLBCL-Patienten

Eine Zusammenfassung der Parameter der zellulären Kinetik von Tisagenlecleucel bei DLBCL-Patienten ist nachfolgend in Tabelle 8 aufgeführt.

Tabelle 8 Parameter der zellulären Kinetik von Tisagenlecleucel bei r/r DLBCL-Patienten

Parameter	Zusammenfassende Statistiken	Responder (CR und PR) N = 43	Nicht-Responder (SD/PD/Nicht bekannt) N = 72
Cmax (KOpieiVLlg)	Geometrisches Mittel (CV %), n	5.840 (254,3), 43	5.460 (326,89), 65
Tmax (Tag)	Median [min; max], n	9,00 [5,78; 19,8], 35	8,84 [3,04; 27,7], 65
AUCo-28d (Kopien/|jg*Tag)	Geometrisches Mittel (CV %), n	61.200 (177,7), 40	67.000 (275,2), 56
Th (Tag)	Geometrisches Mittel (CV %), n	129 (199,2), 33	14,7 (147,1), 44
Tlast	Median [min; max], n	551 [17,1; 1.030], 43	61,4 [19,8; 685], 56

Verteilung

Bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL war Tisagenlecleucel länger als 2 Jahre im Blut und Knochenmark nachweisbar. An Tag 28 befanden sich im Vergleich zum Blut 47,2 % Tisagenlecleucel im Knochenmark, während der Anteil im Knochenmark in den Monaten 3 und 6 bei 68,3 % bzw. 69 % lag (Studien B2202 und B2205J). Tisagenlecleucel geht bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL (Studie B2101J) auch in die Zerebrospinal­flüssigkeit über und verbleibt dort bis zu 1 Jahr.

Bei erwachsenen DLBCL-Patienten (Studie C2201) wurde Tisagenlecleucel bis zu 3 Jahre lang im peripheren Blut und bei Patienten mit vollständigem Ansprechen bis zu 9 Monate im Knochenmark nachgewiesen. An Tag 28 befanden sich sowohl bei Respondern als auch bei Nicht-Respondern etwa 70 % im Knochenmark (im Vergleich zur Menge im Blut), während es nach 3 Monaten 50 % waren.

Elimination

Das Eliminationsprofil von Kymriah umfasst eine bi-exponentielle Abnahme im peripheren Blut und Knochenmark.

Linearität/Nicht-Linearität

Es gibt keinen erkennbaren Zusammenhang zwischen AUC0–28d oder Cmax und der Dosis.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Die Streudiagramme, in denen die Parameter der zellulären Kinetik gegen das Alter (22 bis 76 Jahre) aufgetragen wurden, zeigten keinen relevanten Zusammenhang zwischen den Parametern der zellulären Kinetik (AUC0–28d und Cmax) und dem Alter.

Geschlecht

Das Geschlecht hat keine signifikante Auswirkung auf die Expansion von Tisagenlecleucel in Patienten mit B-Zell-ALL und DLBCL. In Studie B2202 erhielten 43 % weibliche und 57 % männliche Patienten Kymriah, in Studie C2201 38 % weibliche und 62 % männliche Patienten.

Ethnische Herkunft

Es liegt nur eine begrenzte Evidenzbasis zum Einfluss der ethnischen Herkunft auf die Expansion von Kymriah bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit ALL und DLBCL-Patienten vor. In der Studie B2202 waren 73,4 % der Patienten Kaukasier, 12,7 % Asiaten und 13,9 % anderer ethnischer Herkunft. In der Studie C2201 waren 85 % der Patienten Kaukasier, 9 % Asiaten, 4 % Schwarze oder Afroamerikaner und bei 3 Patienten (3 %) war die ethnische Herkunft nicht bekannt.

Körpergewicht

Die Streudiagramme, in denen die qPCR-Daten der Parameter der zellularen Kinetik gegen das Gewicht der Patienten aufgetragen wurde, zeigten bei den ALL- und DLBCL-Patienten über die untersuchten Gewichtsbereiche hinweg (ALL: 14,4 bis 137 kg; DLBCL: 38,4 bis 186,7 kg) keinen erkennbaren Zusammenhang zwischen den Parametern der zellulären Kinetik und dem Gewicht.

Vorangegangene Transplantation

Vorangegangene Transplantationen hatten keinen Einfluss auf die Expansion/Per­sistenz von Kymriah bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL oder DLBCL-Patienten.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Die nicht-klinische Bewertung von Kymriah berücksichtigte Sicherheitsbedenken hinsichtlich eines potenziell unkontrollierten Zellwachstums transduzierter T-Zellen sowohl in vitro als auch in vivo sowie der dosisabhängigen Toxizität, Bioverteilung und Persistenz. In diesen Studien wurden keine dieser Risiken beobachtet.

Kanzerogenität und Mutagenität

Genotoxizitätsas­says und Studien zur Kanzerogenität an Nagetieren sind nicht geeignet, um das Risiko einer Insertionsmuta­genese bei genetisch veränderten Zelltherapiepro­dukten beurteilen zu können. Alternative geeignete Tiermodelle sind nicht verfügbar.

In-vitro -Expansionsstudien mit CAR-positiven T-Zellen (Kymriah) von gesunden Spendern und Patienten zeigten keine Hinweise auf eine Transformation und/oder Immortalisierung von T-Zellen. In-vivo -Studien an immunsupprimierten Mäusen ergaben keine Anzeichen eines anomalen Zellwachstums oder Anzeichen einer klonalen Zellexpansion innerhalb von 7 Monaten, was dem Zeitraum entspricht, der bei Modellen mit immunsupprimierten Mäusen den längsten aussagekräftigen Beobachtungsze­itraum darstellt. Eine Genomanalyse der Insertionsstelle des lentiviralen Vektors wurde bei Kymriah-Produkten von 14 verschiedenen Spendern (12 Patienten und 2 gesunde Probanden) durchgeführt. Es wurden keine Hinweise gefunden, die auf eine bevorzugte Integration in der Nähe wichtiger Gene oder ein bevorzugtes Wachstum von Zellen mit entsprechenden Insertionsstellen aufweisen.

Reproduktionsto­xizität

Präklinische Sicherheitsstudien zur Reproduktion wurden mangels adäquater Tiermodelle nicht durchgeführt.

Studien an Jungtieren

Es wurden keine Studien zur Toxizität an Jungtieren durchgeführt.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Glucose

Natriumchlorid

Humanalbumin-Lösung

Dextran 40 zur Injektion

Dimethylsulfoxid

Natriumgluconat

Natriumacetat

Kaliumchlorid

Magnesiumchlorid

Natrium-N-Acetyltryptophanat

Natriumcaprylat

Aluminium

Wasser für Injektionszwecke

6.2 inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

9 Monate

Das Arzneimittel sollte nach dem Auftauen sofort angewendet werden. Nach dem Auftauen sollte das Arzneimittel bei Raumtemperatur (20 °C bis 25 °C) aufbewahrt werden und innerhalb von 30 Minuten, einschließlich jeglicher Unterbrechung während der Infusion, infundiert werden, um die maximale Lebensfähigkeit des Zellproduktes zu erhalten.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Unter –120 °C aufbewahren und transportieren, z. B. in einem Gefäß zur Tieftemperatur­lagerung in der Dampfphase von Flüssigstickstoff.

Bedingungen für die Aufbewahrung des Arzneimittels nach dem Auftauen, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 art und inhalt des behältnisses und spezielles zubehör für den gebrauch, die anwendung oder die implantation

Ethylenvinyla­cetat(EVA)-Infusionsbeutel mit einem Polyvinylchlo­rid(PVC)-Schlauch und einem Luer-Spike-Verbindungsstück, der mit einer Luer-Lock-Kappe verschlossen ist und entweder 10 bis 30 ml (50-ml-Beutel) oder 30 bis 50 ml (250-ml-Beutel) der Zelldispersion enthält.

Jeder Infusionsbeutel wird in eine zweite Verpackungseinheit gelegt.

Eine individuelle Behandlungsdosis besteht aus 1 oder mehreren Infusionsbeutel(n).

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Überprüfung und Auftauen des/der Infusionsbeutel(s)

Das Arzneimittel bis unmittelbar vor Anwendung nicht auftauen.

Der Infusionsbeutel sollte während des Auftauens in einen zweiten sterilen Beutel gelegt werden, um die Ports vor einer Kontamination zu schützen und um ein Auslaufen für den unwahrscheinlichen Fall eines undichten Infusionsbeutels zu verhindern,. Kymriah sollte unter Verwendung eines Wasserbads oder einer trockenen Auftaumethode bei 37 °C aufgetaut werden, bis im Infusionsbeutel kein Eis mehr zu sehen ist. Nach Beendigung des Auftauvorgangs sollte der Beutel sofort aus der Auftauvorrichtung entnommen und bei Raumtemperatur (20 °C bis 25 °C) bis zur Infusion aufbewahrt werden. Wenn mehr als ein Infusionsbeutel für die Behandlungsdosis erhalten wurde, sollte der nächste Beutel erst aufgetaut werden, nachdem der Inhalt des vorherigen Beutels infundiert wurde.

Kymriah darf nicht bearbeitet werden. Kymriah darf z. B. vor der Infusion nicht gewaschen (zentrifugiert und in einem neuen Medium suspendiert) werden.

Der/die Infusionsbeutel muss/müssen vor dem Auftauen auf Beschädigungen oder Risse untersucht werden. Wenn der Infusionsbeutel eine Beschädigung aufweist oder undicht ist, darf der Inhalt nicht infundiert werden, sondern muss gemäß den lokal geltenden Bestimmungen zum Umgang mit biologischen Abfällen entsorgt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Vorsichtsmaßnahmen für den Transport und die Beseitigung des Arzneimittels

Innerhalb der Einrichtung sollte Kymriah in geschlossenen, bruch- und auslaufsicheren Behältnissen transportiert werden.

Kymriah enthält genetisch veränderte menschliche Blutzellen. Für nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterialien sind die lokal geltenden Bestimmungen zum Umgang mit biologischen Abfällen zu beachten. Alle Materialien, die mit Kymriah in Kontakt gekommen sind (Fest- und Flüssigabfall), sind gemäß den lokal geltenden Bestimmungen zum Umgang mit biologischen Abfällen zu handhaben und zu entsorgen.

7. inhaber der zulassung

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/18/1297/001

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

23. August 2018