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Latanoprost/Timolol Mylan 50 Mikrogramm/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung - Zusammengefasste Informationen

Dostupné balení:

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Latanoprost/Timolol Mylan 50 Mikrogramm/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung

FACHINFORMATION

1.    bezeichnung des arzneimittels

Latanoprost/Timolol Mylan 50 Mikrogramm/ml + 5 mg/ml Augentropfen

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Jeder ml Lösung enthält 50 Mikrogramm Latanoprost und 6,83 mg Timololmaleat (entsprechend

5 mg Timolol).

Ein Tropfen Lösung enthält ungefähr 1,5 Mikrogramm Latanoprost und 150 Mikrogramm Timolol.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jeder ml Augentropfenlösung enthält 0,2 mg Benzalkoniumchlorid und 6,3 mg Phosphat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Augentropfen, Lösung.

Klare, farblose, wässrige Lösung.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Latanoprost/Timolol wird angewendet zur Senkung des intraokulären Drucks (IOD) bei Erwachsenen mit Offenwinkelglaukom und okulärer Hypertension, die auf topische Betablocker oder Prostaglandin-Analoga unzureichend ansprechen.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Empfohlene Dosierung bei Erwachsenen (einschließlich älterer Patienten) :

Die empfohlene Therapie ist einmal täglich ein Augentropfen in das (die) betroffene(n) Auge(n).

Falls eine Dosis ausgelassen wird, sollte die Behandlung wie geplant mit der nächsten Dosis weitergeführt werden. Die Dosis sollte einen Tropfen täglich in das (die) betroffene(n) Auge(n) nicht überschreiten.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Latanoprost/Timolol bei Kindern und Jugendlichen ist bisher noch nicht erwiesen.

Art der Anwendung

Anwendung am Auge.

Kontaktlinsen sind vor der Instillation der Augentropfen zu entfernen. Sie können nach 15 Minuten wieder eingesetzt werden.

Wird mehr als ein topisches Ophthalmikum angewendet, sollten diese Arzneimittel jeweils im Abstand von mindestens fünf Minuten angewendet werden.

Durch nasolakrimale Okklusion oder Schließen der Augenlider für zwei Minuten wird die systemische Resorption verringert. Dadurch können systemische Nebenwirkungen verringert und die lokale Wirkung verstärkt werden.

4.3    gegenanzeigen

Latanoprost/Timolol ist kontraindiziert bei Patienten mit:

– Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

– reaktiven Atemwegserkran­kungen einschließlich Bronchialasthma oder Bronchialasthma in der Anamnese, schwerer chronisch obstruktiver Lungenerkrankung.

– Sinusbradykardie, Sick-Sinus-Syndrom, sinuatrialem Block, nicht durch Herzschrittmacher kontrolliertem atrioventrikulärem Block zweiten oder dritten Grades, manifester Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Systemische Wirkungen

Wie andere topisch applizierte ophthalmische Wirkstoffe wird auch Latanoprost/Timolol systemisch resorbiert. Aufgrund der beta-adrenergen Komponente Timolol kann die gleiche Art von kardiovaskulären, pulmonalen und anderen Nebenwirkungen auftreten wie bei systemischen Betablockern. Die Häufigkeit systemischer Nebenwirkungen ist nach topischer Anwendung am Auge geringer als nach systemischer Anwendung. Zur Verringerung der systemischen Resorption, siehe Abschnitt 4.2.

Herzerkrankungen

Bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen (z. B. koronarer Herzkrankheit, PrinzmetalAngina und Herzinsuffizienz) und Hypotonie sollte die Therapie mit Betablockern kritisch abgewogen und eine Behandlung mit anderen Wirkstoffen in Betracht gezogen werden. Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen sind auf Anzeichen einer Verschlechterung dieser Erkrankungen sowie auf Nebenwirkungen hin zu beobachten.

Aufgrund ihrer negativen Wirkung auf die Überleitungszeit sollten Betablocker bei Patienten mit Herzblock ersten Grades nur mit Vorsicht angewendet werden.

Nach Anwendung von Timolol wurde über kardiale Reaktionen und, in seltenen Fällen, über Todesfälle in Verbindung mit Herzversagen berichtet.

Gefäßerkrankungen

Bei Behandlung von Patienten mit schweren peripheren Durchblutungsstörun­gen/-erkrankungen (z. B. schwere Formen der Raynaud-Krankheit oder des Raynaud-Syndroms) ist Vorsicht geboten.

Erkrankungen der Atemwege

Nach Anwendung einiger ophthalmischer Betablocker wurde bei Patienten mit Asthma über Atemwegsreaktionen, einschließlich Todesfälle, aufgrund von Bronchospasmen berichtet. Latanoprost/Timolol sollte bei Patienten mit leichter/mäßig schwerer chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) mit Vorsicht angewendet werden und nur, wenn der mögliche Nutzen das mögliche Risiko überwiegt.

Hypoglykämie/Di­abetes

Betablocker sollten bei Patienten mit spontan auftretender Hypoglykämie oder bei Patienten mit labilem Diabetes mit Vorsicht angewendet werden, da Betablocker die Anzeichen und Symptome einer akuten Hypoglykämie maskieren können.

Betablocker können auch die Anzeichen einer Hyperthyreose maskieren.

Erkrankungen der Kornea

Am Auge angewendete Betablocker können zu trockenen Augen führen. Bei der Behandlung von Patienten mit Erkrankungen der Kornea ist Vorsicht geboten.

Andere Betablocker

Die Wirkung auf den Augeninnendruck oder die bekannten Wirkungen einer systemischen Betablockade können potenziert werden, wenn Timolol Patienten gegeben wird, die bereits einen systemischen Betablocker erhalten. Das Ansprechen dieser Patienten ist engmaschig zu überwachen. Die Anwendung von zwei topischen Betablockern wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Anaphylaktische Reaktionen

Während der Einnahme von Betablockern ist es möglich, dass Patienten mit Atopie oder schweren anaphylaktischen Reaktionen auf eine Reihe von Allergenen in der Anamnese bei wiederholtem Kontakt mit diesen Allergenen verstärkt reagieren und auf die üblichen Dosierungen von Adrenalin zur Behandlung anaphylaktischer Reaktionen nicht ansprechen.

Ablösung der Chorioidea

Bei Anwendung von Wirkstoffen, die die Produktion von Kammerwasser supprimieren (z. B. Timolol, Acetazolamid) wurde nach Filtrationsein­griffen über eine Ablösung der Chorioidea berichtet.

Anästhesie in der Chirurgie

Ophthalmische Betablocker-Formulierungen können systemische beta-agonistische Wirkungen, z. B. von Adrenalin, blockieren. Der Anästhesist sollte darüber informiert werden, wenn ein Patient Timolol erhält.

Begleittherapie

Timolol kann Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln haben (siehe Abschnitt 4.5).

Die Anwendung von zwei lokalen Betablockern oder zwei lokalen Prostaglandinen wird nicht empfohlen.

Okuläre Wirkungen

Latanoprost kann durch Erhöhung der Menge des braunen Irispigments die Augenfarbe langsam verändern. Ähnlich den Erfahrungen mit Latanoprost Augentropfen wurde (anhand von Fotografien) bei 16–20 % aller Patienten, die bis zu einem Jahr mit Latanoprost/Timolol behandelt wurden, eine Zunahme der Irispigmentierung beobachtet.

Dieser Effekt wurde vorwiegend bei Patienten mit gemischtfarbigen Iriden beobachtet, d. h. bei grün-braunen, gelb-braunen oder blau-/grau-braunen Iriden und ist auf den erhöhten Melaningehalt in den stromalen Melanozyten der Iris zurückzuführen. Die braune Pigmentierung rund um die Pupille breitet sich typischerweise konzentrisch in Richtung der Peripherie der betroffenen Augen aus; die Iris kann aber auch ganz oder teilweise bräunlicher werden. Bei Patienten mit homogenen blauen, grauen, grünen oder braunen Augen war während einer zweijährigen Behandlung in klinischen Studien mit Latanoprost nur selten eine Veränderung zu sehen.

Die Veränderung der Irisfarbe verläuft langsam und wird möglicherweise über mehrere Monate bis Jahre nicht bemerkt. Sie war weder mit anderen Symptomen noch mit pathologischen Veränderungen assoziiert.

Nach Absetzen der Behandlung wurde keine weitere Zunahme der braunen Irispigmentierung beobachtet, die resultierende Farbveränderung der Iris ist jedoch möglicherweise dauerhaft.

Nävi oder Sommersprossen der Iris sind von der Behandlung nicht betroffen.

Bisher wurde keine Pigmentanhäufung im Trabekelwerk oder an anderer Stelle in der Vorderkammer beobachtet. Patienten sollten jedoch regelmäßig untersucht werden. Die Behandlung kann in Abhängigkeit von der klinischen Situation abgebrochen werden, falls eine Zunahme der Irispigmentierung auftritt.

Vor Behandlungsbeginn sollten Patienten über die Möglichkeit einer Veränderung ihrer Augenfarbe informiert werden. Eine unilaterale Behandlung kann zu dauerhafter Heterochromie führen.

Es liegen keine dokumentierten Erfahrungen mit Latanoprost beim entzündlichen, neovaskulären, chronischen Engwinkelglaukom oder beim angeborenen Glaukom, sowie beim Offenwinkelglaukom bei pseudophaken Patienten und beim Pigmentglaukom vor.

Latanoprost hat keine oder nur eine geringe Wirkung auf die Pupille, es liegt jedoch keine dokumentierte Erfahrung bei akuten Schüben eines Engwinkelglaukoms vor. Daher wird empfohlen, Latanoprost/Timolol in diesen Fällen mit Vorsicht anzuwenden, solange keine weiteren Erfahrungen vorliegen.

Latanoprost sollte bei Patienten mit herpetischer Keratitis in der Anamnese mit Vorsicht angewendet werden und bei Fällen von aktiver Herpes-simplex-Keratitis sowie bei Patienten mit rezidivierender herpetischer Keratitis in der Anamnese, insbesondere im Zusammenhang mit Prostaglandin-Analoga, vermieden werden.

Während der Behandlung mit Latanoprost wurde über Makulaödeme, einschließlich zystoider Makulaödeme, berichtet. Diese Fälle traten hauptsächlich bei aphaken Patienten, bei pseudophaken Patienten mit gerissener posteriorer Linsenkapsel oder bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für Makulaödeme auf. Latanoprost/Timolol sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Anwendung von Kontaktlinsen

Latanoprost/Timolol enthält Benzalkoniumchlo­rid, das häufig als Konservierungsmit­tel in ophtalmischen Arzneimitteln eingesetzt wird. Berichten zufolge verursacht Benzalkoniumchlorid punktförmige und/oder toxische ulzerative Keratopathie und kann zu Augenreizungen führen. Es ist bekannt, dass es weiche Kontaktlinsen verfärbt. Bei häufiger oder längerer Anwendung von Latanoprost/Timolol bei Patienten mit trockenen Augen oder bei Erkrankungen mit Hornhautschädigung ist eine engmaschige Überwachung notwendig. Kontaktlinsen können Benzalkoniumchlorid absorbieren. Daher sollten Kontaktlinsen vor der Applikation von Latanoprost/Timolol entfernt werden und frühestens nach 15 Minuten wieder eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Latanoprost/Ti­molol Mylan enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine Studien mit Latanoprost/Timolol zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Es liegen Berichte über paradoxe Erhöhungen des Augeninnendrucks nach gleichzeitiger Anwendung von zwei Prostaglandin-Analoga am Auge vor. Daher wird die Anwendung von zwei oder mehr Prostaglandinen, Prostaglandin-Analoga oder Prostaglandin-Derivaten nicht empfohlen.

Wenn Betablocker in Form eines Opthalmikums gleichzeitig mit oralen Kalziumkanalbloc­kern, Betablockern, Antiarrhythmika (einschließlich Amiodaron), Digitalisglyko­siden, Parasympathomi­metika oder Guanethidin angewendet werden, sind additive Wirkungen möglich, die zu Hypotonie und/oder ausgeprägter Bradykardie führen können.

Bei einer Kombinationsthe­rapie mit CYP2D6-Inhibitoren (z. B. Chinidin, Fluoxetin, Paroxetin) und Timolol wurde über eine Verstärkung der systemischen Betablockade berichtet (z. B. verringerte Herzfrequenz, Depression).

Wird Latanoprost/Timolol Patienten gegeben, die bereits einen Betablocker zum Einnehmen erhalten, können die Wirkung auf den Augeninnendruck oder die bekannten Wirkungen einer systemischen Betablockade verstärkt werden; die Anwendung von zwei oder mehr topischen beta-adrenerg blockierenden Wirkstoffen wird nicht empfohlen.

Gelegentlich wurde bei gleichzeitiger Anwendung von ophthalmischen Betablockern und Adrenalin (Epinephrin) über eine Mydriasis berichtet.

Die hypertensive Reaktion auf plötzliches Absetzen von Clonidin kann durch die Einnahme von Betablockern potenziert werden.

Betablocker können die hypoglykämische Wirkung von Antidiabetika verstärken. Betablocker können die Anzeichen und Symptome einer Hypoglykämie maskieren (siehe Abschnitt 4.4).

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Latanoprost:

Es liegen keine oder unzureichende Daten zur Anwendung von Latanoprost bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für Menschen ist nicht bekannt.

Timolol:

Es liegen keine oder nur begrenzte Daten zur Anwendung von Timolol bei Schwangeren vor. Timolol sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, diese ist eindeutig erforderlich. Zur Verringerung der systemischen Resorption, siehe Abschnitt 4.2. Epidemio­logische Studien ergaben keine Hinweise auf Missbildungen, zeigten jedoch bei oraler Gabe von Betablockern ein Risiko für intrauterine Wachstumsverzöge­rungen. Darüber hinaus wurden bei Neugeborenen Anzeichen und Symptome einer Betablockade (z. B. Bradykardie, Hypotonie, Atemnot und Hypoglykämie) beobachtet, wenn Betablocker bis zur Entbindung angewendet wurden. Wird Latanoprost/Timolol bis zur Entbindung angewendet, ist das Neugeborene in den ersten Lebenstagen sorgfältig zu überwachen.

Daher soll Latanoprost/Timolol während der Schwangerschaft nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Betablocker werden in die Muttermilch ausgeschieden. Bei den therapeutischen Dosen von Timolol in Augentropfen ist es jedoch unwahrscheinlich, dass ausreichende Mengen in die Muttermilch gelangen, um beim Säugling klinische Symptome einer Betablockade zu hervorzurufen. Zur Verringerung der systemischen Resorption, siehe Abschnitt 4.2.

Latanoprost und dessen Metaboliten können in die Muttermilch übergehen. Latanoprost/Timolol sollte daher während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Weder für Latanoprost noch für Timolol wurden in tierexperimentellen Studien Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität nachgewiesen.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Die Instillation von Augentropfen kann vorübergehend zu verschwommenem Sehen führen. Patienten sollten keine Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen, bis dies abgeklungen ist.

4.8    nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Ein Großteil der Nebenwirkungen unter Latanoprost betrifft das okuläre System. Daten aus der Verlängerungsphase der Zulassungsstudien für Latanoprost/Timolol zeigten, dass es bei 16–20 % der Patienten zu einer verstärkten Irispigmentierung kam, die dauerhaft sein kann. In einer offenen, 5-jährigen Sicherheitsstudie mit Latanoprost kam es bei 33 % der Patienten zu einer Irispigmentierung (siehe Abschnitt 4.4). Andere unerwünschte Ereignisse am Auge sind in der Regel vorübergehend und treten bei der Anwendung der Dosis auf. Die schwerwiegendsten mit Timolol verbundenen unerwünschten Ereignisse sind systemischer Art und umfassen Bradykardie, Arrhythmie, kongestives Herzversagen, Bronchospasmen und allergische Reaktionen.

Timolol wird wie andere topisch angewendete Opthalmika in den systemischen Kreislauf resorbiert. Dadurch kann es zu ähnlichen Nebenwirkungen kommen, wie sie unter systemischen betablockierenden Wirkstoffen beobachtet werden. Die Häufigkeit systemischer Nebenwirkungen ist nach topischer Anwendung am Auge geringer als nach systemischer Anwendung. Die aufgeführten Nebenwirkungen umfassen Reaktionen, die innerhalb der Klasse der ophtalmischen Betablocker beobachtet wurden.

Tabellarisch aufgeführte Nebenwirkungen

Behandlungsbedingte Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit Latanoprost und Timolol beobachtet wurden, sind unten aufgeführt.

Nebenwirkungen werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit wie folgt eingestuft:

sehr häufig

1/10

häufig

1/100 bis < 1/10

gelegentlich

1/1.000 bis < 1/100

selten

1/10.0000 bis < 1/1.000

sehr selten

<

1/10.000

nicht bekannt

Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Erkrankungen des Nervensystems: Gelegentlich: Kopfschmerz.

Augenerkrankun­gen:

Sehr häufig: Erhöhte Irispigmentation

Häufig: Augenreizung (einschließlich Stechen, Brennen und Jucken), Augenschmerzen

Gelegentlich: Hyperämie des Auges, Konjunktivitis, Verschwommensehen, verstärkte

Tränensekretion, Blepharitis, Erkrankungen der Kornea

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes:

Gelegentlich: Hautausschlag, Pruritus

Zusätzlich wurden in klinischen Studien, Spontanmeldungen bzw. in der vorhandenen Literatur über weitere, für die Anwendung der einzelnen Komponenten des Arzneimittels spezifische unerwünschte Ereignisse beschrieben.

Für Latanoprost sind dies:

Infektionen und parasitäre Erkrankungen:

Herpetische Keratitis

Erkrankungen des Nervensystems:

Schwindelgefühl

Augenerkrankun­gen:

Veränderungen der Wimpern und Vellushaare (Zunahme der Länge, Dicke, Pigmentierung und Anzahl), punktförmige Epithelerosionen, Periorbitalödem, Iritis/Uveitis, Makulaödem (bei aphakischen, pseudophakischen Patienten mit gerissener posteriorer Linsenkapsel oder bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für Makulaödeme), trockenes Auge, Keratitis, Hornhautödemen und -erosionen, fehlgerichtete Wimpern, die manchmal zu Augenreizung führen, Iriszyste, Photophobie, Veränderungen des Periorbitalbereichs und des Lides, die zur Vertiefung der Lidfurche führen.

Herzerkrankungen:

Verschlimmerung einer Angina bei Patienten mit vorbestehender Erkrankung, Palpitationen

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Asthma, Verschlechterung von Asthma, Dyspnoe

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes:

Dunkelfärbung der Lidhaut

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen:

Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Schmerzen im Brustkorb

Für Timolol sind dies:

Erkrankungen des Immunsystems:

Systemische allergische Reaktionen einschließlich Angioödem, Urtikaria, lokalisierter und generalisierter Ausschlag, Pruritus, anaphylaktische Reaktionen

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen:

Hypoglykämie

Psychiatrische Erkrankungen:

Schlaflosigkeit, Depression, Alpträume, Gedächtnisverlust

Erkrankungen des Nervensystems:

Synkope, zerebrovaskuläre Ereignisse, zerebrale Ischämie, Zunahme der Anzeichen und Symptome einer Myasthenia gravis, Schwindelgefühl, Parästhesie und Kopfschmerz

Augenerkrankun­gen:

Anzeichen und Symptome einer Augenreizung (z. B. Brennen, Stechen, Jucken, Tränen und Rötung), Blepharitis, Keratitis, Verschwommensehen und Ablösung der Chorioidea nach einem Filtrationseingriff (siehe Abschnitt 4.4), verringerte Hornhautempfin­dlichkeit, trockene Augen, Hornhauterosion, Ptose, Diplopie

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:

Tinnitus

Herzerkrankungen:

Bradykardie, Schmerzen im Brustkorb, Palpitationen, Ödem, Arrhythmie, kongestives Herzversagen, atrioventrikulärer Block, Herzstillstand, Herzinsuffizienz

Gefäßerkrankun­gen:

Hypotonie, Raynaud-Syndrom, kalte Hände und Füße

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Bronchospasmen (vorwiegend bei Patienten mit vorbestehender bronchospastischer Erkrankung), Dyspnoe, Husten

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts:

Geschmacksstörun­gen, Übelkeit, Dyspepsie, Diarrhoe, Mundtrockenheit, abdominale Schmerzen, Erbrechen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes:

Alopezie, psoriasiformer Ausschlag oder Exazerbation einer bestehenden Psoriasis, Hautausschlag

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen:

Myalgie

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Sexuelle Funktionsstörungen, verminderte Libido

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Asthenie/Ermüdung

In sehr seltenen Fällen kam es zu einer Kalzifizierung der Hornhaut, die im Zusammenhang mit der Anwendung phosphathaltiger Augentropfen bei einigen Patienten mit signifikant beschädigter Hornhaut auftrat.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website:anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Es liegen keine Daten zur Überdosierung von Latanoprost/Timolol beim Menschen vor.

Symptome einer systemischen Überdosierung von Timolol sind: Bradykardie, Hypotonie, Bronchospasmus und Herzstillstand. Bei Auftreten dieser Symptome sollte symptomatisch und unterstützend behandelt werden. Studien haben gezeigt, dass Timolol nicht leicht dialysierbar ist.

Außer okulärer Reizung und Bindehauthyperämie sind nach Überdosierung von Latanoprost keine weiteren okulären oder systemischen Nebenwirkungen bekannt.

Falls Latanoprost versehentlich geschluckt wird, können folgende Informationen nützlich sein: Behandlung: Magenspülung, falls erforderlich. Symptomatische Behandlung.

Latanoprost wird weitgehend während der ersten Leberpassage metabolisiert. Eine intravenöse Infusion von 3 Mikrogramm/kg bei gesunden Probanden verursachte keine Symptome, eine Dosis von 5,5–10 Mikrogramm/kg verursachte jedoch Übelkeit, abdominale Schmerzen, Schwindelg, Müdigkeit, Hitzewallungen und Schwitzen. Diese Ereignisse waren von leichtem bis mäßigem Schweregrad und gingen ohne Behandlung innerhalb von 4 Stunden nach Beendigung der Infusion zurück.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Ophtalmika, Anti-Glaukom-Formulierungen und Miotika, betablockierende Wirkstoffe – Timolol, Kombinationen, ATC-Code: S01ED51

Wirkmechanismus

Latanoprost/Timolol enthält zwei Wirkstoffe: Latanoprost und Timololmaleat. Diese beiden Substanzen senken einen erhöhten intraokulären Druck (IOD) über unterschiedliche Wirkmechanismen. Die kombinierte Wirkung bewirkt im Vergleich zu den einzeln verabreichten Komponenten eine zusätzliche Senkung des IOD.

Latanoprost, ein Prostaglandin F2alpha-Analogon, ist ein selektiver prostanoider FP-Rezeptoragonist, der den IOD durch Erhöhung des Kammerwasserab­flusses senkt. Der Hauptwirkmecha­nismus ist eine Verstärkung des uveoskleralen Abflusses. Zusätzlich wurde beim Menschen eine Verbesserung des Abflusses durch Senkung des trabekulären Abflusswiderstandes beschrieben. Latanoprost hat keine signifikante Wirkung auf die Kammerwasserpro­duktion, die BlutKammerwasser-Schranke und die intraokuläre Durchblutung.

Durch Fluoreszein-Angiographie wurde gezeigt, dass eine chronische Behandlung mit Latanoprost an Affenaugen, bei denen eine extrakapsuläre Linsenextraktion durchgeführt worden war, keinen Einfluss auf die retinalen Blutgefäße hatte. Latanoprost verursachte beim Menschen während einer Kurzzeitbehandlung keinen Fluoreszeinaustritt in das posteriore Segment von pseudophaken Augen.

Timolol ist ein (nichtselektiver) Beta-1– und Beta-2-adrenerger Rezeptorblocker ohne signifikante intrinsische sympathomimetische, direkt myokardial depressorische oder membranstabili­sierende Wirkung. Timolol senkt den IOD, indem es die Bildung von Kammerwasser im Ziliarepithel reduziert.

Der exakte Wirkmechanismus ist nicht eindeutig nachgewiesen, eine Inhibition der erhöhten Synthese von zyklischem AMP durch endogene beta-adrenerge Stimulation ist jedoch wahrscheinlich. Es wurde keine signifikante Beeinflussung der Permeabilität der BlutKammerwasser-Schranke für Plasmaproteine nachgewiesen. Bei Kaninchen hatte Timolol nach chronischer Behandlung keine Wirkung auf den regionalen okulären Blutfluss.

Pharmakodynamische Wirkungen

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In Dosisfindungsstu­dien bewirkte Latanoprost/Timolol im Vergleich zu Latanoprost und Timolol, einmal täglich als Monotherapie verabreicht, deutlich größere Senkungen des mittleren täglichen IOD. In zwei sechsmonatigen, gut kontrollierten, doppelt maskierten klinischen Studien wurde bei Patienten mit einem IOD von mindestens 25 mm HG oder höher die IOD-senkende Wirkung von Latanoprost/Timolol mit einer Monotherapie mit Latanoprost bzw. Timolol verglichen. Nach einer 2–4-wöchigen Einleitungsphase mit Timolol (mittlere Senkung des IOD ab Aufnahme in die Studie um 5 mmHg) wurde nach 6 Monaten Behandlung weitere Senkungen des mittleren täglichen IOD um 3,1 mmHg und um 2,0 mmHg bzw. 0,6 mmHg mit Latanoprost und Timolol (zweimal täglich) beobachtet. Während der 6-monatigen offenen Verlängerung dieser Studien hielt die IOD-senkende Wirkung von Latanoprost/Ti­molol an.

Die vorliegenden Daten legen nahe, dass eine abendliche Verabreichung zur Senkung des IOD möglicherweise wirksamer ist als eine morgendliche Verabreichung. Wenn jedoch eine Empfehlung für eine morgendliche oder abendliche Verabreichung abgewogen wird, sollten der Lebensstil des Patienten und die zu erwartende Compliance ausreichend berücksichtigt werden.

Bei unzureichender Wirksamkeit der Fixkombination ist zu beachten, dass Studienergebnisse darauf hinweisen, dass die Anwendung einer nicht festgelegten Kombination von Timolol bid und Latanoprost einmal täglich dennoch wirksam sein könnte.

Der Wirkungseintritt von Latanoprost/Timolol erfolgt innerhalb von einer Stunde und die maximale Wirkung tritt nach sechs bis acht Stunden ein. Nach mehrfacher Anwendung war bis zu 24-Stunden nach der Verabreichung eine ausreichende Senkung des IOD gewährleitet.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Latanoprost

Resorption

Latanoprost ist ein Isopropylester-Prodrug, das per se inaktiv ist, jedoch nach Hydrolyse in der Hornhaut durch Esterasen zur Säure von Latanoprost biologisch aktiv wird. Das Prodrug wird gut durch die Hornhaut resorbiert und der gesamte ins Kammerwasser gelangende Arzneistoff wird während der Passage durch die Hornhaut hydrolysiert.

Verteilung

Studien beim Menschen weisen darauf hin, dass die maximale Konzentration im Kammerwasser, ungefähr 15–30 ng/ml, etwa 2 Stunden nach der topischen Anwendung von Latanoprost allein erreicht wird. Nach topischer Anwendung bei Affen wird Latanoprost primär im anterioren Segment, in der Bindehaut und in den Augenlidern verteilt.

Biotransformation

Die Säure von Latanoprost hat eine Plasma-Clearance von 0,40 l/h/kg und ein geringes Verteilungsvolumen von 0,16 l/kg. Dies führt zu einer kurzen Plasmahalbwertszeit von 17 Minuten. Nach topischer okulärer Verabreichung beträgt die systemische Bioverfügbarkeit der Säure von Latanoprost 45 %. Die Plasmaprotein­bindung der Säure von Latanoprost beträgt 87 %.

Elimination

Die Säure von Latanoprost wird im Auge praktisch nicht metabolisiert. Der Hauptmetabolismus findet in der Leber statt. Die Hauptmetaboliten, 1,2-Dinor- und 1,2,3,4-Tetranor-Metaboliten, hatten in tierexperimentellen Studien keine oder nur eine schwache biologische Aktivität und werden primär mit dem Urin ausgeschieden.

Timolol

Resorption

Ein Teil der Dosis wird systemisch resorbiert und die maximale Plasmakonzentration von 1 ng/ml wird 10–20 Minuten nach topischer Verabreichung von einmal täglich einem Augentropfen in jedes Auge (300 Mikrogram­m/Tag) erreicht.

Verteilung

Die maximale Konzentration von Timolol im Kammerwasser wird ungefähr 1 Stunde nach topischer Anwendung der Augentropfen erreicht.

Biotransformation

Die Halbwertszeit von Timolol im Plasma beträgt etwa 6 Stunden.

Elimination

Timolol wird weitgehend in der Leber abgebaut. Die Metaboliten werden zusammen mit etwas unverändertem Timolol im Urin ausgeschieden.

Latanoprost/Ti­molol

Es wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Latanoprost und Timolol beobachtet, 1–4 Stunden nach Verabreichung von Latanoprost/Timolol war die Konzentration der Latanoprost-Säure im Kammerwasser im Vergleich zur Monotherapie jedoch ungefähr um das 2-Fache erhöht.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Sowohl das okuläre als auch das systemische Sicherheitsprofil der einzelnen Wirkstoffe sind gut bekannt. Nach topischer Anwendung der Fixkombination oder gleichzeitiger Verabreichung von ophtalmischen Latanoprost- und Timolol-Lösungen wurden bei Kaninchen weder okuläre noch systemische Nebenwirkungen beobachtet. Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Genotoxizität und Karzinogenität mit den einzelnen Wirkstoffen zeigten keine besonderen Gefährdungen beim Menschen. Latanoprost hatte keine Auswirkungen auf die Wundheilung der Hornhaut am Kaninchenauge; Timolol hingegen inhibierte diesen Prozess am Kaninchen- und Affenauge bei mehr als einmal täglicher Anwendung.

Für Latanoprost wurden keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität bei Ratten und kein teratogenes Potential bei Ratten und Kaninchen nachgewiesen. Bei Ratten wurde nach intravenösen Dosierungen von bis zu 250 Mikrogram­m/kg/Tag keine Embryotoxizität beobachtet. Latanoprost zeigte hingegen bei Kaninchen nach intravenösen Dosierungen von

5 Mikrogramm/kg/Tag (etwa das 100-Fache der klinischen Dosis) und darüber embryofetale Toxizität, was durch eine erhöhte Inzidenz von späten Resorptionen und Aborten und durch verringerte Geburtsgewichte gekennzeichnet war. Timolol zeigte bei Ratten keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität oder bei Mäusen, Ratten und Kaninchen kein teratogenes Potential.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Natriumchlorid

Benzalkoniumchlorid

Natriumdihydro­genphosphat 1 H2O

Dinatriumhydro­genphosphat

Wasser für Injektionszwecke

Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)

Salzsäure (zur pH-Einstellung)

6.2    inkompatibilitäten

In-vitro -Studien haben gezeigt, dass es beim Mischen von Thiomersal-haltigen Augentropfen mit Latanoprost zu Ausfällungen kommt. Werden derartige Arzneimittel gleichzeitig mit Latanoprost/Timolol verabreicht, sollten die Augentropfen im Abstand von mindestens fünf Minuten verabreicht werden.

6.3    dauer der haltbarkeit

Ungeöffnete Flasche: 2 Jahre.

Haltbarkeit nach dem ersten Öffnen der Flasche: 4 Wochen.

Lagerungsbedin­gungen des Arzneimittels nach dem ersten Öffnen, siehe Abschnitt 6.4.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Flasche vor dem Öffnen im Kühlschrank lagern (2°C–8°C).

Flasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Lagerungsbedin­gungen des Arzneimittels nach dem ersten Öffnen: Nicht über 25°C lagern.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Runde transparente LDPE- Flasche mit einem transparenten LDPE-Tropfeinsatz und einer gelben HDPE-Schraubkappe mit Originalitätsver­schluss und Dichtungsring. Jede Flasche enthält 2,5 ml Augentropfen.

Packungsgrößen:

Faltschachtel mit 1 Flasche mit 2,5 ml,

Faltschachtel mit 3 Flaschen mit 2,5 ml,

Faltschachtel mit 6 Flaschen mit 2,5 ml.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

7.    inhaber der zulassung

Mylan dura GmbH

Wittichstraße 6

64295 Darmstadt

8.    zulassungsnummer

89057.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

10. November 2016

Das Medikament ist im ATC-Baum enthalten: