Latanoprost + Timolol TRB 50 Mikrogramm/ml + 5 mg/ml Augentropfen - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Latanoprost + Timolol TRB 50 Mikrogramm/ml + 5 mg/ml Augentropfen

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

1 ml Augentropfen enthält 50 Mikrogramm Latanoprost und 6,8 mg Timololmaleat, entsprechend

5 mg Timolol.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Benzalkoniumchlorid 0,2 mg/ml.

Dinatriumhydro­genphosphat, Natriumhydrogen­phoshpat x 1 H2O (Gesamtphosphat 6,33 mg/ml).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Augentropfen, Lösung

Die Lösung ist eine klare, farblose Flüssigkeit.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Senkung des Augeninnendrucks (IOD) bei Offenwinkelglaukom und bei okulärer Hypertension bei Patienten, bei denen als Augentropfen angewendete topische Betablocker oder Prostaglandin-Analoga nicht ausreichend wirksam sind.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Erwachsenen (einschließlich älterer Patienten)

Die empfohlene Therapie ist 1 Tropfen täglich in den Bindehautsack des erkrankten Auges.

Falls eine Dosis vergessen wurde, sollte die Behandlung mit der nächsten Dosis normal weitergeführt werden. Die Dosis von 1 Tropfen täglich in das erkrankte Auge sollte nicht überschritten werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen ist bisher noch nicht erwiesen.

Art der Anwendung

Kontaktlinsen sollten vor dem Eintropfen von Latanoprost + Timolol TRB herausgenommen und erst nach 15 Minuten wieder eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei einer Therapie mit verschiedenen topischen Ophthalmika sollten diese jeweils im Abstand von mindestens 5 Minuten angewendet werden.

Durch nasolakrimale Okklusion oder durch ein 2-minütiges Schließen des Augenlids wird die systemische Resorption verringert. Dies kann zu einer Abnahme systemischer Nebenwirkungen und zu einer Zunahme der lokalen Wirksamkeit führen.

4.3    gegenanzeigen

Latanoprost + Timolol TRB ist kontraindiziert bei Patienten mit:

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Systemische Wirkungen

Wie andere topisch applizierte Ophthalmika wird auch Latanoprost + Timolol TRB systemisch resorbiert. Wegen der beta-adrenergen Komponente Timolol können die gleichen kardiovaskulären, pulmonalen und sonstigen Nebenwirkungen auftreten, wie bei systemischen beta-adrenergen Blockern. Nach einer topischen Anwendung am Auge ist die Häufigkeit systemischer Nebenwirkungen geringer als bei systemischer Gabe. Zur Verringerung der systemischen Resorption siehe Abschnitt 4.2.

Herzerkrankungen

Bei Patienten mit Herzerkrankungen (z. B. koronarer Herzkrankheit, Prinzmetal-Angina und Herzinsuffizienz) und Hypotonie sollte die Therapie mit einem Betablocker kritisch hinterfragt und eine Behandlung mit anderen Wirkstoffen erwogen werden. Bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen ist auf Symptome für eine Verschlechterung dieser Erkrankungen sowie auf Nebenwirkungen zu achten.

Wegen ihrer negativen Auswirkungen auf die Überleitungszeit sollten Betablocker bei Patienten mit einem Herzblock 1. Grades nur mit Vorsicht angewendet werden.

Über kardiale Reaktionen und seltene Todesfälle im Zusammenhang mit Herzinsuffizienz wurde nach Gabe von Timolol berichtet.

Gefäßerkrankungen

Patienten mit schweren peripheren Durchblutungsstörun­gen (z. B. schwere Verlaufsformen einer Raynaud-Krankheit oder eines Raynaud-Syndroms) sollten nur mit Vorsicht behandelt werden.

Erkrankungen der Atemwege

Über Atembeschwerden einschließlich letal verlaufender Bronchospasmen bei Asthmatikern wurde nach Anwendung von einigen ophthalmologischen Betablockern berichtet. Bei Patienten mit leichter bis mäßiger chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) sollte Latanoprost + Timolol TRB vorsichtig eingesetzt werden und nur dann, wenn der mögliche Nutzen das mögliche Risiko überwiegt.

Hypoglykämie/Di­abetes mellitus

Bei Patienten mit spontaner Hypoglykämie oder bei Patienten mit labilem Diabetes mellitus sollten Betablocker nur mit Vorsicht angewendet werden, da Betablocker die Anzeichen und Symptome einer akuten Hypoglykämie maskieren können.

Betablocker können auch Anzeichen einer Hyperthyreose maskieren.

Erkrankungen der Hornhaut

Ophthalmologische Betablocker können Augentrockenheit verursachen. Patienten mit Erkrankungen der Hornhaut sollten mit Vorsicht behandelt werden.

Andere Betablocker

Bei Patienten, die bereits systemisch mit Betablockern behandelt werden und zusätzlich Timolol erhalten, kann die Wirkung auf den Augeninnendruck oder die bekannten Wirkungen einer systemischen Betablockade potenziert werden. Die Reaktion dieser Patienten sollte engmaschig überwacht werden. Die Anwendung von zwei topischen Betablockern kann nicht empfohlen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Anaphylaktische Reaktionen

Während einer Betablockertherapie können Patienten, die laut Anamnese auf unterschiedliche Allergene mit Atopie und schwerer anaphylaktischer Reaktion reagieren, können auf eine wiederholte Exposition mit diesen Allergenen reaktiver reagieren und sprechen möglicherweise auf die üblichen Dosen Adrenalin zur Behandlung anaphylaktischer Reaktionen nicht an.

Choroidea-Ablösung

Unter Anwendung von Kammerwassersup­pressoren (z. B. Timolol, Acetazolamid) wurden Choroidea-Ablösungen nach filtrierenden Operationen beobachtet.

Chirurgische Anästhesie

Ophthalmologische Betablocker können die systemischen beta-agonistischen Wirkungen von beispielsweise Adrenalin blockieren. Der Anästhesist sollte informiert werden, wenn der Patient Timolol erhält.

Begleitmedikation

Timolol kann mit anderen Arzneimitteln interagieren, siehe auch Abschnitt 4.5.

Andere Prostaglandin-Analoga

Die gleichzeitige Anwendung von zwei oder mehreren lokalen Prostaglandinen, Prostaglandin-Analoga oder Prostaglandin-Derivaten wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Veränderungen der Irispigmentierung

Latanoprost kann durch Zunahme des braunen Pigmentanteils der Iris die Augenfarbe langsam verändern. Bei 16 bis 20 % aller Patienten, die mit Latanoprost + Timolol Augentropfen bis zu 1 Jahr behandelt wurden, war ähnlich zu der Erfahrung mit Latanoprost Augentropfen eine verstärkte Irispigmentierung zu sehen (belegt durch Fotografien).

Dieser Effekt wurde vorwiegend bei Patienten mit gemischtfarbigen Irides beobachtet, d. h. bei grünbraunen, gelb-braunen oder blau-/grau-braunen Irides, und wird durch einen erhöhten Melaningehalt in den stromalen Melanozyten der Iris verursacht. Die braune Pigmentierung breitet sich typischerweise konzentrisch um die Pupille gegen die Peripherie der betroffenen Augen aus; es können aber auch die ganze Iris oder Teile davon bräunlicher werden. Bei Patienten mit homogen blauen, grauen, grünen oder braunen Augen wurde eine verstärkte Irispigmentierung über eine Behandlungsdauer von 2 Jahren hinweg bei klinischen Prüfungen mit Latanoprost nur selten beobachtet.

Die Veränderung der Irisfarbe erfolgt langsam und wird möglicherweise über mehrere Monate bis Jahre nicht wahrgenommen. Sie wird weder von anderen Symptomen noch von pathologischen Veränderungen begleitet.

Nach Absetzen der Behandlung wurde keine weitere Zunahme der braunen Pigmentierung der Iris beobachtet, die Farbveränderung ist jedoch möglicherweise dauerhaft.

Nävi oder Epheliden (Sommersprossen) der Iris wurden durch die Behandlung nicht verändert.

Bisher wurde keine Pigmentansammlung im Trabekelwerk oder in der Vorderkammer des Auges beobachtet. Die Patienten sollten jedoch regelmäßig untersucht werden. Falls eine verstärkte

Pigmentierung auftritt, kann in Abhängigkeit von der klinischen Situation die Behandlung abgesetzt werden.

Es wird empfohlen, Patienten vor Behandlungsbeginn über mögliche Veränderungen ihrer Augenfarbe zu informieren. Eine unilaterale Behandlung kann eine bleibende unterschiedliche Färbung der Augen zur Folge haben.

Veränderungen von Augenlidern und Wimpern

In Verbindung mit der Anwendung von Latanoprost wurde über eine Dunklerfärbung der Lidhaut berichtet, die reversibel sein kann.

Latanoprost kann zu allmählichen Veränderungen von Wimpern und Flaumhaaren des behandelten Auges führen: Wimpern und Flaumhaare können länger und dicker werden und ihre Pigmentierung und Anzahl kann sich erhöhen. Außerdem kann es zu fehlgerichtetem Wachstum der Wimpern kommen.

Veränderungen der Wimpern sind nach einem Absetzen der Behandlung reversibel.

Glaukom

Beim entzündlich bedingten Glaukom, beim neovaskulären oder beim chronischen Engwinkelglaukom, bei pseudophaken Patienten mit Offenwinkelglaukom und bei Pigmentglaukom liegen keine dokumentierten Erfahrungen mit Latanoprost vor. Latanoprost hat keine oder nur geringe Wirkungen auf die Pupille. Dokumentierte Erfahrungen über den Einsatz von Latanoprost beim akuten Winkelblockglaukom fehlen jedoch. Latanoprost + Timolol TRB sollte daher in diesen Situationen bis zum Vorliegen weiterer Untersuchungser­gebnisse nur mit Vorsicht angewendet werden.

Keratitis herpetica

Latanoprost ist mit Vorsicht anzuwenden bei Patienten mit Keratitis herpetica in der Anamnese. Die Anwendung sollte vermieden werden bei Fällen von aktiver Herpes-simplex- Keratitis und bei Patienten mit rezidivierender Keratitis herpetica in der Anamnese, insbesondere, wenn sie im Zusammenhang mit Prostaglandin-Analoga steht.

Makulaödeme

Makulaödeme, einschließlich zystoider Makulaödeme, wurden während der Behandlung mit Latanoprost hauptsächlich bei aphaken Patienten, bei pseudophaken Patienten mit gerissener hinterer Linsenkapsel oder bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für Makulaödeme beobachtet. Latanoprost + Timolol TRB sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Auswirkungen bei Fehlgebrauch zu Dopingzwecken:

Die Anwendung von Latanoprost + Timolol TRB kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen

Konservierungsmit­tel

Latanoprost + Timolol TRB enthält Benzalkoniumchlo­rid, das üblicherweise als Konservierungsmit­tel in ophthalmologischen Präparaten verwendet wird. Zu Benzalkoniumchlorid wurde über punktförmige und/oder toxische ulzerative Keratopathien berichtet. Benzalkoniumchlorid kann Reizungen am Auge hervorrufen. Patienten mit trockenem Auge oder eingeschränkter Hornhautfunktion sollten bei häufiger oder längerer Anwendung von Latanoprost + Timolol TRB sorgfältig überwacht werden.

Kontaktlinsen

Der Kontakt mit weichen Kontaktlinsen ist zu vermeiden. Benzalkoniumchlorid kann von Kontaktlinsen absorbiert werden und eine Verfärbung von weichen Kontaktlinsen verursachen. Kontaktlinsen sind vor der Anwendung zu entfernen und frühestens 15 Minuten nach der Anwendung wieder einzusetzen (siehe Abschnitt 4.2).

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Spezifische Arzneimittelin­teraktionsstu­dien mit Latanoprost + Timolol TRB wurden nicht durchgeführt.

Es gibt Berichte über paradoxe Erhöhungen des Augeninnendrucks nach der gleichzeitigen Gabe von zwei Prostaglandin-Analoga am Auge. Daher wird die Anwendung von zwei oder mehreren Prostaglandinen, Prostaglandin-Analoga oder Prostaglandin-Derivaten nicht empfohlen.

Wenn eine ophthalmologische Betablocker-Lösung zusammen mit oralen Calciumkanalbloc­kern, beta-adrenergen Blockern, Antiarrhythmika (einschließlich Amiodaron), Digitalisglyko­siden, Parasympathomi­metika oder Guanethidin gegeben wird, besteht die Möglichkeit eines additiven Effekts, der zu Hypotonie und/oder ausgeprägter Bradykardie führen kann.

Unter einer kombinierten Behandlung mit CYP-2D6-Hemmern (z. B. Chinidin, Fluoxetin, Paroxetin) und Timolol wurde über eine potenzierte systemische Betablockade (mit z. B. vermindertem Herzschlag, Depression) berichtet.

Die Wirkung auf den Augeninnendruck bzw. die bekannte Wirkung einer systemischen Betablockade kann sich verstärken, wenn Latanoprost + Timolol TRB Patienten gegeben wird, die bereits einen oralen Betablocker erhalten. Die Anwendung von zwei oder mehr ophthalmologischen Betablockern wird nicht empfohlen.

Mydriasis wurde gelegentlich berichtet, die aus der gleichzeitigen Anwendung eines ophthalmologischen Betablockers zusammen mit Adrenalin (Epinephrin) resultierte.

Eine hypertensive Reaktion auf ein plötzliches Absetzen von Clonidin kann bei gleichzeitiger Anwendung von Betablockern potenziert werden.

Betablocker können die hypoglykämische Wirkung von Antidiabetika verstärken. Betablocker können die Anzeichen und Symptome einer Hypoglykämie maskieren (siehe Abschnitt 4.4).

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Fertilität

Weder Latanoprost noch Timolol zeigten in tierexperimentellen Studien Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität.

Schwangerschaft

Latanoprost

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Latanoprost bei schwangeren Frauen vor. Studien an Tieren haben Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das mögliche Risiko für den Menschen ist unbekannt.

Timolol

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Timolol bei schwangeren Frauen vor. Timolol sollte während der Schwangerschaft nur bei eindeutiger Indikation angewendet werden. Zur Verringerung der systemischen Resorption siehe Abschnitt 4.2.

Bei oraler Einnahme von Betablockern haben epidemiologische Studien keine Missbildungen, jedoch das Risiko einer intrauterinen Wachstumsverzöge­rung, gezeigt. Wenn Betablocker bis zur Geburt gegeben wurden, wurden bei den Neugeborenen darüber hinaus Symptome einer Betablockade (wie z. B. Bradykardie, Hypotonie, Atemstörungen und Hypoglykämie) beobachtet. Wenn Latanoprost + Timolol TRB bis zur Geburt gegeben wird, sollte das Neugeborene während der ersten Lebenstage sorgfältig überwacht werden.

Folglich darf Latanoprost + Timolol TRB in der Schwangerschaft nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Betablocker gehen in die Muttermilch über. Bei den therapeutischen Dosen von Timolol in Augentropfen ist es jedoch unwahrscheinlich, dass in der Muttermilch ausreichende Spiegel zur Erzeugung klinischer Symptome einer Betablockade beim Kind auftreten. Zur Verringerung der systemischen Resorption siehe Abschnitt 4.2.

Latanoprost und dessen Metaboliten können in die Muttermilch übergehen. Daher darf Latanoprost + Timolol TRB bei stillenden Frauen nicht angewendet werden.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Latanoprost + Timolol TRB hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Wie bei anderen Augenpräparaten auch, kann die Instillation von Augentropfen zu einer vorübergehenden Beeinträchtigung der Sicht führen. Bis diese vorüber ist, dürfen Patienten nicht aktiv am Straßenverkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen.

4.8    nebenwirkungen

Die meisten Nebenwirkungen von Latanoprost betreffen das okuläre System. Daten aus der Verlängerungsphase von Studien mit Latanoprost + Timolol Augentropfen zeigen, dass 16 bis 20 % der Patienten eine verstärkte Pigmentierung der Iris entwickelten, die dauerhaft sein kann. 33 % der Patienten in einer 5-jährigen offenen Verträglichke­itsstudie mit Latanoprost entwickelten eine verstärkte Pigmentierung der Iris (siehe Abschnitt 4.4). Andere Nebenwirkungen am Auge sind meistens vorübergehend und treten bei Anwendung der Dosis auf. Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen von Timolol sind systemischer Art, einschließlich Bradykardie, Arrhythmie, kongestiver Herzinsuffizienz, Bronchospasmus und allergischen Reaktionen.

Wie auch andere topisch applizierte Ophthalmika wird Timolol in die systemische Zirkulation resorbiert. Das kann zu ähnlichen unerwünschten Wirkungen wie bei systemischen Betablockern führen. Nach Anwendung topischer Ophthalmika ist die Häufigkeit systemischer Nebenwirkungen jedoch niedriger als bei systemischer Gabe. Die aufgeführten Nebenwirkungen schließen die in der Klasse der ophthalmologischen Betablocker gesehenen Nebenwirkungen ein.

Nebenwirkungen aus klinischen Studien in Zusammenhang mit Latanoprost + Timolol sind im Folgenden aufgeführt.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Tabelle 1: In Studien zu Latanoprost + Timolol beobachtete Nebenwirkungen

Weitere Nebenwirkungen in Zusammenhang mit den einzelnen Wirkstoffen von Latanoprost + Timolol TRB wurden entweder in klinischen Studien, Spontanmeldungen oder der vorhandenen Literatur berichtet.

Tabelle 2: In Studien, Spontanmeldungen oder in der Literatur zu Latanoprost beobachtete Nebenwirkungen

+ könnte möglicherweise mit dem Konservierungsmit­tel Benzalkoniumchlorid in Verbindung stehen.

* Identifiziert nach dem Inverkehrbringen mit einer geschätzten Häufigkeit „Gelegentlich“.

Tabelle 3: In Studien, Spontanmeldungen oder in der Literatur zu Timolol (Anwendung am Auge) beobachtete Nebenwirkungen

Sehr selten wurden Fälle von Hornhautkalzi­fizierungen unter der Therapie von phosphathaltigen Augentropfen bei Patienten mit ausgeprägten Hornhautdefekten berichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website:anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Daten zur Überdosierung von Latanoprost + Timolol TRB am Menschen liegen nicht vor.

Symptome

Symptome einer systemischen Überdosierung mit Timolol sind: Bradykardie, Hypotonie, Bronchospasmus und Herzstillstand.

Außer okulären Reizungen und Bindehauthyperämie sind keine weiteren Nebenwirkungen nach Überdosierung von Latanoprost bekannt.

Behandlung

Bei Auftreten von Symptomen einer Überdosierung sollte symptomatisch und unterstützend behandelt werden.

Falls dieses Arzneimittel unbeabsichtigter Weise verschluckt wurde, könnte folgende Information von Nutzen sein:

Studien haben gezeigt, dass Timolol nicht leicht dialysierbar ist. Magenspülung, falls erforderlich. Latanoprost wird weitestgehend während der ersten Leberpassage metabolisiert. Eine intravenöse Infusion von 3 Mikrogramm/kg bei gesunden Probanden verursachte keine Symptome. Eine Dosis von 5,5 bis 10 Mikrogramm/kg verursachte jedoch Übelkeit, abdominale Schmerzen, Schwindel, Müdigkeit, Hitzegefühl und Schwitzen. Diese Symptome waren mild bis mittelschwer und verschwanden ohne Behandlung innerhalb von 4 Stunden nach Beendigung der Infusion.

5.

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Ophthalmika; Beta-Adrenozeptor-Antagonisten; TimololKombina­tionen

ATC-Code: S01ED51

Wirkmechanismus

Latanoprost + Timolol TRB enthält die beiden Wirkstoffe Latanoprost und Timololmaleat. Diese beiden Substanzen senken den Augeninnendruck (IOD) über unterschiedliche Wirkmechanismen. Die Kombination beider Substanzen bewirkt eine stärkere Drucksenkung als jede Substanz einzeln angewendet.

Latanoprost, ein Prostaglandin-F2-alpha-Analogon, ist ein selektiver prostanoider FP-Rezeptor-Agonist, der den Augeninnendruck durch Steigerung des Kammerwasserab­flusses senkt. Der Hauptwirkmecha­nismus ist ein erhöhter uveoskleraler Abfluss. Beim Menschen wurde eine gewisse Steigerung des Kammerwasserab­flusses auch durch einen verminderten trabekulären Abflusswiderstand beschrieben. Latanoprost hat keinen signifikanten Effekt auf die Kammerwasserpro­duktion, die BlutKammerwasser-Schranke oder die intraokuläre Blutzirkulation. Mittels Fluoreszenzan­giographie konnte gezeigt werden, dass eine chronische Behandlung mit Latanoprost an Affenaugen, bei denen eine extrakapsuläre Linsenextraktion vorgenommen worden war, keinen Einfluss auf die Blutgefäße der Retina hatte. Während einer Kurzzeitbehandlung verursachte Latanoprost beim Menschen keinen Fluoreszeinaustritt in das hintere Segment von pseudophaken Augen.

Timolol ist ein beta-1– und beta-2-adrenerger (nichtselektiver) Rezeptorenblocker ohne signifikante sympathomimetische, direkt myokardial dämpfende oder membranstabili­sierende Eigenwirkung. Timolol senkt den Augeninnendruck, indem es die Kammerwasserpro­duktion im Ziliarepithel drosselt.

Der genaue Wirkmechanismus ist noch nicht bekannt, beruht jedoch wahrscheinlich auf Inhibition einer erhöhten Syntheserate von zyklischem AMP durch endogene β-adrenerge Stimulation. Timolol beeinflusst die Permeabilität der Blut-Kammerwasser-Schranke nicht signifikant. Bei Kaninchen hatte Timolol nach chronischer Behandlung keine Wirkung auf die Durchblutung des Auges.

Pharmakodynamische Wirkungen

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In Studien zur Dosisfindung bewirkte die Kombination deutlich größere Senkungen des mittleren täglichen IOD verglichen zu Latanoprost und Timolol einmal täglich als Monotherapie angewendet. In zwei kontrollierten, doppelblinden klinischen Studien über 6 Monate wurde die augeninnendruc­ksenkende Wirkung der Kombination bei Patienten mit einem IOD von mindestens 25 mmHg oder mehr mit der Wirkung von Latanoprost und Timolol jeweils als Monotherapie verglichen. Nach einer 2– bis 4-wöchigen Einstiegsphase mit Timolol (mittlere Senkung des IOD ab Einstellung von 5 mmHg) wurden nach 6 Monaten Behandlung weitere Senkungen des mittleren täglichen IOD von 3,1 mmHg bei der Kombination, 2,0 mmHg bei Latanoprost und 0,6 mmHg bei Timolol (zweimal täglich) beobachtet. Bei Fortsetzung der Behandlung nach Entblindung war nach 6 weiteren Monaten die drucksenkende Wirkung der Kombination immer noch anhaltend.

Vorhandene Daten weisen darauf hin, dass eine Anwendung am Abend den Augeninnendruck effektiver senkt als eine Anwendung am Morgen. Dennoch sollte bei der Entscheidung, ob eine morgendliche oder abendliche Anwendung empfohlen wird, der persönliche Lebensstil des Patienten und seine voraussichtliche Compliance mit einbezogen werden.

Es sollte beachtet werden, dass Studiendaten zufolge bei nicht ausreichender Wirksamkeit der Fixkombination eine Einzelanwendung von Timolol zweimal täglich und Latanoprost einmal täglich dennoch wirksam sein kann.

Die Wirkung von Latanoprost + Timolol TRB tritt innerhalb 1 Stunde ein, und die maximale Wirkung ist nach 6 bis 8 Stunden erreicht. Bei wiederholter Anwendung wird eine adäquate Augeninnendruc­ksenkung während 24 Stunden nach Applikation aufrechterhalten.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Latanoprost

Resorption

Latanoprost ist eine Isopropylester-Prodrug, die pharmakologisch an sich inaktiv ist. Nach Hydrolyse zur Säure in der Kornea wird Latanoprost biologisch aktiv. Die Vorstufe wird gut durch die Kornea absorbiert. Sämtliches ins Kammerwasser gelangende Latanoprost wird während der Hornhautpassage hydrolysiert und damit aktiviert.

Verteilung

Studien beim Menschen weisen darauf hin, dass die maximale Konzentration im Kammerwasser (ca. 15 bis 30 ng/ml) etwa 2 Stunden nach topischer Anwendung von Latanoprost allein erreicht wird.

Nach einer topischen Applikation am Affenauge wird Latanoprost primär im vorderen Segment, in der Bindehaut und im Gewebe der Augenlider verteilt.

Die Säure von Latanoprost hat eine Plasmaclearance von 0,40 l/h/kg und ein geringes

Verteilungsvolumen (0,16 l/kg), was zu einer kurzen Plasmahalbwertszeit von 17 Minuten führt. Nach topischer Anwendung am Auge beträgt die systemische Bioverfügbarkeit etwa 45 %. Die Plasmaprotein­bindung der Säure von Latanoprost beträgt 87 %.

Biotransformation und Elimination

Die Säure von Latanoprost wird im Auge praktisch nicht metabolisiert. Der Hauptmetabolismus findet in der Leber statt. Die Hauptmetaboliten, 1,2-Dinor- und 1,2,3,4-Tetranor-Metaboliten, weisen beim Tier keine oder nur eine schwache biologische Aktivität auf und werden hauptsächlich mit dem Urin ausgeschieden.

Timolol

Resorption und Verteilung

Die maximale Konzentration von Timolol im Kammerwasser wird bei topischer Applikation nach etwa 1 Stunde erreicht. Die Dosis wird teilweise systemisch resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration von 1 ng/ml wird 10 bis 20 Minuten nach topischer Applikation eines Tropfens pro Auge einmal täglich (300 Mikrogram­m/Tag) erreicht.

Biotransformation

Die Halbwertszeit von Timolol im Plasma beträgt 6 Stunden. Timolol wird hauptsächlich in der Leber abgebaut.

Elimination

Die Metaboliten werden zusammen mit unverändertem Timolol im Urin ausgeschieden.

Latanoprost + Timolol

Pharmakokinetis­che/pharmakody­namische Zusammenhänge

Es wurden keine pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Latanoprost und Timolol beobachtet. Im Vergleich zur Monotherapie besteht 1 bis 4 Stunden nach Anwendung der Kombination jedoch die ungefähr doppelte Konzentration der Latanoprost-Säure im Kammerwasser.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Das okuläre und das systemische Sicherheitsprofil der beiden Wirkstoffe sind gut dokumentiert. Am Kaninchen wurden nach topischer Anwendung sowohl der fixen Kombination als auch von gleichzeitig verabreichten Latanoprost- und Timolol-Augentropfen weder okuläre noch systemische Nebenwirkungen beobachtet. Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Genotoxizität und Karzinogenität mit jeder der Komponenten zeigten keine besonderen Gefahren für den Menschen. Latanoprost hatte keine Auswirkungen auf die Wundheilung der Kornea am Kaninchenauge; Timolol hingegen hemmte diesen Prozess, wenn es mehr als einmal täglich am Kaninchen- und Affenauge appliziert wurde.

Latanoprost zeigte bei Ratten keinerlei Einfluss auf die männliche oder weibliche Fertilität und kein teratogenes Potenzial bei Ratten und Kaninchen. Embryotoxizitätsstu­dien an Ratten ergaben keine embryotoxischen Wirkungen von Latanoprost nach Dosierungen bis zu 250 Mikrogram­m/kg/Tag intravenös verabreicht. Dagegen zeigten sich am Kaninchen bei Dosierungen von 5 Mikrogramm/kg/Tag (etwa dem 100-Fachen der therapeutischen Dosis) und darüber embryotoxische Effekte, die durch ein vermehrtes Auftreten von späten Resorptionen und Aborten sowie durch verminderte Geburtsgewichte gekennzeichnet wa­ren.

Bei Ratten zeigte Timolol keinen Einfluss auf die männliche oder weibliche Fertilität, bei Mäusen, Ratten und Kaninchen keine teratogenen Wirkungen.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Natriumchlorid

Benzalkoniumchlorid

Natriumdihydro­genphosphat 1 H2O

Dinatriumhydro­genphosphat

Wasser für Injektionszwecke

6.2    inkompatibilitäten

In-vitro - Studien haben gezeigt, dass beim Mischen von Thiomersal-haltigen Augentropfen mit Latanoprost + Timolol TRB Ausfällungen entstehen. Wenn solche Arzneimittel gemeinsam mit Latanoprost + Timolol TRB verwendet werden, sollten die Augentropfen im Abstand von mindestens 5 Minuten angewendet werden.

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre

Nach Öffnen des Tropfbehältnisses: 4 Wochen

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C bis 8 °C).

Das Tropfbehältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nach Öffnen des Tropfbehältnisses: Nicht über 25 °C lagern und innerhalb von 4 Wochen verwenden.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Tropfbehältnis (5 ml) aus Polyethylen mit Schraubkappe und Sicherheitsring.

Jedes Tropfbehältnis enthält 2,5 ml Lösung, was etwa 80 Tropfen entspricht.

Packungsgrößen

Packungen mit 1× 2,5 ml, 3×2,5 ml (Bündelpackung) und 6×2,5 ml (Bündelpackung)

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6     besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.    inhaber der zulassung

TRB Chemedica AG

Otto-Lilienthal-Ring 26

85622 Feldkirchen

Deutschland

8.    zulassungsnummer

84611.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 12.12.2012

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 18.04.2018

10.    stand der information

07.2022