Lextemy - Zusammengefasste Informationen

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jeder Milliliter Konzentrat enthält 25 mg Bevacizumab*.

Jede Durchstechflasche zu 4 ml enthält 100 mg Bevacizumab.

Jede Durchstechflasche zu 16 ml enthält 400 mg Bevacizumab.

Zur Verdünnung und sonstige Hinweise zur Handhabung, siehe Abschnitt 6.6.

*Bevacizumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper, der mittels DNATechnologie aus Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) gewonnen wird.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Jede Durchstechflasche zu 4 ml enthält 4,196 mg Natrium.

Jede Durchstechflasche zu 16 ml enthält 16,784 mg Natrium.

nitt 6.1.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe

3. darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer

g (steriles Konzentrat).

Klare bis leicht opalisierende, farblose bis schwach braune Flüssigkeit mit einem pH von 5,70 bis 6,40, einer Osmolalität von 0,251 – 0,311 Osmol/kg und frei von sichtbaren Partikeln.

4. KLINISCHE

4.1 Anwendu

Lextemy von erw

Kombination mit einer Chemotherapie auf Fluoropyrimidin-Basis zur Behandlung Patienten mit metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom angewendet.

Lex

ird in Kombination mit Paclitaxel zur First-Line -Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom angewendet. Zu weiteren Informationen wie auch zum humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2)-Status siehe Abschnitt 5.1.

Lextemy wird in Kombination mit Capecitabin zur First-Line -Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom angewendet, bei denen eine Behandlung mit anderen Chemotherapie-Optionen, einschließlich Taxanen oder Anthracyclinen, als nicht geeignet angesehen wird. Patienten, die innerhalb der letzten 12 Monate Taxan- und Anthracyclin-haltige Therapieregime im Rahmen der adjuvanten Behandlung erhalten haben, sollten nicht mit Lextemy in Kombination mit Capecitabin therapiert werden. Zu weiteren Informationen wie auch zum HER2-Status siehe Abschnitt 5.1.

Lextemy wird zusätzlich zu einer platinhaltigen Chemotherapie zur First-Line -Behandlung von erwachsenen Patienten mit inoperablem fortgeschrittenem, metastasiertem oder rezidivierendem nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom, außer bei vorwiegender Plattenepithel-Histologie, angewendet.

Lextemy wird in Kombination mit Erlotinib zur First-Line -Behandlung von erwachsenen Patienten mit inoperablem fortgeschrittenem, metastasiertem oder rezidivierendem nicht-kleinzelligem NichtPlattenepithel-Bronchialkarzinom mit Mutationen, die den epidermalen Wachstumsfakto­rrezeptor (EGFR) aktivieren, angewendet (siehe Abschnitt 5.1).

Lextemy wird in Kombination mit Interferon alfa-2a zur First-Line -Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem und/oder metastasiertem Nierenzellkarzinom angewendet.

Lextemy wird in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel zur Primärbehandlung von erwa Patienten mit fortgeschrittenem epithelialem Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primäre Peritonealkarzinom in den International Federation of Gynecology and Obstetrics [FIGO]-Stadien IIIB, IIIC und IV angewendet (siehe Abschnitt 5.1.).

Lextemy wird in Kombination mit Paclitaxel und Cisplatin – oder alternativ mit Pa el und Topotecan bei Patienten, die keine platinhaltige Therapie erhalten können – zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit persistierendem, rezidivierendem oder metastas Zervixkarzinom angewendet (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Applikation von Lextemy muss stets unter Aufsicht eines in der Anwendung von antineoplastischen Arzneimitteln erfahrenen Arztes erfolgen.

Dosierung

Metastasiertes Kolorektalkarzinom

Die empfohlene, als intravenöse Infusion applizierte Lextemy-Dosis beträgt entweder 5 mg/kg oder 10 mg/kg Körpergewicht (KG) einmal alle 2 Wochen oder 7,5 mg/kg oder 15 mg/kg KG einmal alle 3 Wochen.

Es wird empfohlen, die Behandlung bis zum Fortschreiten der Grunderkrankung oder bis zum Auftreten nicht mehr toleri er Nebenwirkungen fortzuführen.

Metastasiertes Mamm

m

Die empfohlene y-Dosis beträgt 10 mg/kg KG einmal alle 2 Wochen oder 15 mg/kg KG einmal alle 3 W als intravenöse Infusion.

Es wird empfohlen, die Behandlung bis zum Fortschreiten der Grunderkrankung oder bis zum Auftreten nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen fortzuführen.

Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom

First-Line-Behandlung des nicht-kleinzelligen Nicht-Plattenepithel-Bronchialkarzinoms in Kombination mit einer platinhaltigen Chemotherapie

Lextemy wird über bis zu 6 Behandlungszyklen zusätzlich zu einer platinhaltigen Chemotherapie und in der Folge bis zum Fortschreiten der Erkrankung als Monotherapie angewendet.

Die empfohlene Lextemy Dosis beträgt 7,5 mg/kg oder 15 mg/kg KG einmal alle 3 Wochen als intravenöse Infusion.

Der klinische Nutzen bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom wurde sowohl mit der 7,5-mg/kg- als auch mit der 15-mg/kg-Dosierung gezeigt (siehe Abschnitt 5.1).

Es wird empfohlen, die Behandlung bis zum Fortschreiten der Grunderkrankung oder bis zum Auftreten nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen fortzuführen.

First-Line-Behandlung des nicht-kleinzelligen Nicht-Plattenepithel-Bronchialkarzinoms mit EGFR-aktivierenden Mutationen in Kombination mit Erlotinib

Vor Beginn einer Behandlung mit der Kombination von Lextemy und Erlotinib sollte ein Test auf EGFR-Mutationen durchgeführt werden. Es ist wichtig, eine gut validierte und robuste Methode zu wählen, um falsch negative oder falsch positive Bestimmungen zu vermeiden.

Wird Lextemy zusätzlich zu Erlotinib gegeben, beträgt die empfohlene Lextemy Dosis 15 mg/kg KG einmal alle 3 Wochen als intravenöse Infusion.

Es wird empfohlen, die Behandlung mit Lextemy zusätzlich zu Erlotinib bis zum Fortschrei Erkrankung fortzuführen.

Zur Dosierung und Art der Anwendung von Erlotinib, beachten Sie bitte die Fachi Erlotinib.

on von

Fortgeschrittenes und/oder metastasiertes Nierenzellkarzinom

Die empfohlene Lextemy Dosis beträgt 10 mg/kg KG einmal alle 2 W als intravenöse Infusion. Es wird empfohlen, die Behandlung bis zum Fortschreiten der Grunderkrankung oder bis zum Auftreten nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen fortzuführen.

Epitheliales Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom und primäres Peritonealkarzinom

Primärbehandlung

Lextemy wird über bis zu 6 Behandlungszykl

ch zu Carboplatin und Paclitaxel und in der

Folge als Monotherapie bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu einem maximalen Zeitraum von 15 Monaten oder bis zum Auftreten nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen, je nachdem was

früher eintritt, angewendet.

Die empfohlene Lextemy Dosis beträ

mg/kg KG einmal alle 3 Wochen als intravenöse Infusion.

Zervixkarzinom

Die empfohlene Infusion.

Lextemy wird in Komb Paclitaxel und Cisplati

mit einem der folgenden Chemotherapie-Schemata verabreicht: aclitaxel und Topotecan.

on Lextemy beträgt 15 mg/kg KG einmal alle 3 Wochen als intravenöse

Es wird

Auftrete

n, die Behandlung bis zum Fortschreiten der Grunderkrankung oder bis zum ehr tolerierbarer Nebenwirkungen fortzuführen (siehe Abschnitt 5.1).

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Nierenfunktion­sstörung

Es wurden keine Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen durchgeführt (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktion­sstörung

Es wurden keine Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen durchgeführt (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bevacizumab bei Kindern im Alter unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfeh­lung kann jedoch nicht gegeben werden.

Es gibt in den Anwendungsgebieten Kolon-, Rektum-, Brust-, Lungen-, Ovarial-, Eileiter-, Peritoneal-, Zervix- und Nierenkarzinom keinen relevanten Nutzen von Bevacizumab bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Lextemy wird intravenös angewendet. Die initiale Dosis sollte über einen Zeitraum von 90 Minuten als intravenöse Infusion appliziert werden. Wenn die erste Infusion gut vertragen wird, kann die zweite Infusion über 60 Minuten erfolgen. Wenn auch die 60-Minuten-Infusion ertragen wird, können alle folgenden Infusionen über 30 Minuten erfolgen.

den.

Lextemy sollte nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion an­gew

Eine Dosisreduktion aufgrund von Nebenwirkungen wird nicht empfohlen. Wenn erforderlich, sollte die Behandlung entweder dauerhaft abgesetzt oder, wie in Abschnitt 4.4 beschrieben, zeitweilig ausgesetzt werden.

Vorsichtsmaßnahmen vor der Handhabung bzw. vor di

idung des Arzneimittels

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6. Lextemy Infusionslösungen dürfen nicht mit Glucoselösungen gemischt oder zusammen appliziert werden. Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlic

en Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Überempfindlichkeit gegen CHO-Zellprodukte oder andere rekombinante humane oder humanisierte Antikörper.

Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

iarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Magen-Darm(GI)-Perforationen und Fisteln (siehe Abschnitt 4.8)

Bei Patienten unter Bevacizumab-Behandlung kann das Risiko einer Magen-Darm-Perforation und einer Gallenblasenper­foration erhöht sein. Ein intraabdomineller Entzündungsprozess kann bei Patienten mit metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom ein Risikofaktor für Magen-DarmPerforationen sein. Bei der Behandlung dieser Patienten ist daher Vorsicht geboten. Eine vorausgegangene Strahlentherapie ist ein Risikofaktor für Gastrointesti­nal(GI)-Perforationen bei Patienten, die gegen persistierendes, rezidivierendes oder metastasiertes Zervixkarzinom mit Bevacizumab behandelt werden. Alle Patienten mit GI-Perforationen erhielten zuvor eine

Strahlentherapie. Bei Patienten, die eine Magen-Darm-Perforation entwickeln, ist die Behandlung dauerhaft abzusetzen.

Gl-vaginale Fisteln in Studie GOG-0240

Patienten, die gegen persistierendes, rezidivierendes oder metastasiertes Zervixkarzinom mit Bevacizumab behandelt werden, unterliegen einem erhöhten Risiko für Fisteln zwischen der Vagina und dem GI-Trakt (gastrointestinal-vaginale Fisteln). Eine vorausgegangene Strahlentherapie ist ein Hauptrisikofaktor für die Entwicklung von GI-vaginalen Fisteln. Alle Patienten mit GI-vaginalen Fisteln erhielten zuvor eine Strahlentherapie. Ein Krebsrezidiv im Bereich der vorausgegangenen Bestrahlung ist ein zusätzlicher wichtiger Risikofaktor für die Entwicklung von GI-vaginalen Fisteln.

Nicht-GI-Fisteln (siehe Abschnitt 4.8)

Bei Anwendung von Bevacizumab besteht ein erhöhtes Risiko für die Entstehung von Fisteln. Bei Patienten mit ösophagotrachealen Fisteln oder anderen Fisteln vom Grad 4 gemäß der C Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institutes (NCI) CTCAE v.3) der USA muss Bevacizumab dauerhaft abgesetzt werden. Zur Anwendu Bevacizumab bei Patienten mit anderen Fisteln liegen nur begrenzte Informationen v Im Falle von inneren Fisteln, die nicht im Gastrointesti­naltrakt auftreten, sollte ein Absetzen von Bevacizumab in Betracht gezogen werden.

Komplikationen der Wundheilung (siehe Abschnitt 4.8)

Bevacizumab kann die Wundheilung beeinträchtigen. Es wurden sch der Wundheilung, einschließlich Komplikationen an

de Komplikationen bei dlichem Ausgang berichtet.

Die Behandlung soll frühestens 28 Tage nach einem größeren o

völliger Abheilung der Operationswunde eingeleitet werden Therapie zu Wundheilungsstörun­gen kommt, soll die Beh Wunde abgesetzt werden. Vor einem elektiven Eingrif

ativen Eingriff oder erst nach i Patienten, bei denen es unter der g bis zum völligen Abheilen der

ie Therapie abgesetzt werden.

Nekrotisierende Fasziitis, einschließlich tödlicher Patienten selten berichtet worden. Diese Erkr Wundheilungskom­plikationen, Magen-Da eine nekrotisierende Fasziitis entwickeln umgehend eine geeignete Behandlun

st bei mit Bevacizumab behandelten gewöhnlich sekundär bei

ration oder Fistelbildung auf. Bei Patienten, die ie Therapie mit Bevacizumab abgebrochen werden und eitet werden.

Hypertonie (siehe Abschnitt 4.8)

Die Inzidenz von Hypertonie war bei Patienten unter Behandlung mit Bevacizumab erhöht. Klinische Sicherheitsdaten lassen vermuten, dass die Inzidenz der Hypertonie wahrscheinlich dosisabhängig ist. Eine vorbestehende Hypertonie sollte vor Beginn der Behandlung mit Bevacizumab angemessen eingestellt werden. Zur Wirkung von Bevacizumab bei Patienten mit nicht eingestellter Hypertonie zum Zeitpunkt der Einleitung der Behandlung liegen keine Erkenntnisse vor. Während der Therapie sollte der Blutdruck generell überwacht werden.

In den meisten Fällen konnte die Hypertonie durch eine individuell angepasste, blutdrucksenkende Standardbehandlung angemessen eingestellt werden. Bei Patienten, die eine cisplatinhaltige Chemotherapie erhalten, wird die Gabe von Diuretika zur Einstellung der Hypertonie nicht empfohlen. Wenn eine medizinisch bedeutsame Hypertonie nicht angemessen durch eine blutdrucksenkende Behandlung eingestellt werden kann oder wenn der Patient eine hypertensive Krise oder eine hypertensive Enzephalopathie entwickelt, ist Bevacizumab dauerhaft abzusetzen.

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) (siehe Abschnitt 4.8)

Es liegen seltene Berichte von mit Bevacizumab behandelten Patienten vor, die Zeichen und Symptome eines posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) entwickelten. Hierbei handelt es sich um eine seltene neurologische Störung, die sich unter anderem in folgenden Anzeichen und Symptomen äußern kann: epileptische Anfälle, Kopfschmerzen, veränderter Geisteszustand, Sehstörungen oder kortikale Erblindung, mit oder ohne assoziierte Hypertonie. Die Diagnose eines PRES muss durch bildgebende Verfahren, vorzugsweise eine Magnetresonan­ztomographie (MRT), bestätigt werden. Bei Patienten, die ein PRES entwickeln, wird eine Behandlung der spezifischen Symptome einschließlich Blutdruckkontrolle empfohlen. Außerdem sollte Bevacizumab abgesetzt werden. Zur Sicherheit einer erneuten Anwendung von Bevacizumab bei Patienten, die bereits früher ein PRES entwickelt haben, liegen keine Erkenntnisse vor

Proteinurie (siehe Abschnitt 4.8)

Bei Patienten mit Hypertonie in der Anamnese liegt möglicherweise ein erhöhtes Risiko vor, unter Bevacizumab-Therapie eine Proteinurie zu entwickeln. Es gibt Hinweise darauf, dass unter Bevacizumab-Therapie dosisabhängig eine Proteinurie aller Schweregrade gemäß der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v.3) des National Cancer Institutes (NCI) der USA auftreten kann. Vor Beginn und im Verlauf der Behandlung wird die Überwachung des Proteins im Urin mittels Urin-Teststreifen empfohlen. Eine Grad-4-Proteinurie (nephrotisches Syndrom) wurde bei bis zu 1,4 % der mit Bevacizumab behandelten Patienten beobachtet. Bei Auftreten eines nephrotischen Syndroms (NCI-CTCAE v.3) soll die Therapie dauerhaft abgesetzt werden.

Arterielle Thromboembolie (siehe Abschnitt 4.8)

In klinischen Studien war die Inzidenz arterieller thromboembolischer Ereignisse einsc zerebrovaskulärer Ereignisse, transitorischer ischämischer Attacken und Myokardinfarkten bei Patienten unter Bevacizumab-Behandlung in Kombination mit einer Chemotherapi er als bei Patienten, die nur mit Chemotherapie behandelt wurden.

ie und mit arterieller r 65 Jahren während der Therapie.

Patienten unter Behandlung mit Bevacizumab in Kombination mit Chemot Thromboembolie in der Anamnese, Diabetes oder mit einem Lebensalter unterliegen einem erhöhten Risiko für thromboembolische Nebenwir Bei der Behandlung dieser Patienten mit Bevacizumab ist Vorsicht geboten.

Die Behandlung ist bei Auftreten arterieller thromboembolischer Ereignisse dauerhaft abzusetzen.

Venöse Thromboembolie (siehe Abschnitt 4.8)

Während einer Bevacizumab-Behandlung besteht ein Risiko für die Patienten hinsichtlich der Entwicklung venöser thromboembolischer Nebenwirkungen, einschließlich Lungenembolie.

Patienten, die mit Bevacizumab in Kombinati

rezidivierendes oder metastasiertes Zervi erhöhtes Risiko für venöse thromboemb Bei Patienten mit lebensbedrohlichen Lungenembolie (NCI-CTCAE v.3),

on mit Paclitaxel und Cisplatin gegen persistierendes, zinom behandelt werden, haben möglicherweise ein

Ereignisse.

) thromboembolischen Ereignissen, einschließlich evacizumab abgesetzt werden. Patienten mit

thromboembolischen Ereignissen vom Grad < 3 (NCI-CTCAE v.3) müssen engmaschig überwacht werden.

Blutungen

Patienten, die mit Bevacizumab behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für Blutungen, insbesondere tumorassoziierter Blutungen. Bei Patienten, bei denen unter Behandlung mit Bevacizumab Blutungen 3. oder 4. Grades (NCI-CTCAE v.3) auftreten, ist die Behandlung mit Bevacizuma er dauerhaft abzusetzen (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit unbehandelten ZNS-Metastasen wurden, gestützt auf bildgebende Verfahren, klinische Zeichen oder Symptome, routinemäßig aus klinischen Studien mit Bevacizumab ausgeschlossen. Daher wurde bei diesen Patienten das Risiko von Blutungen im Zentralnervensystem (ZNS) nicht prospektiv in randomisierten klinischen Studien untersucht (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollen hinsichtlich klinischer Zeichen und Symptome von ZNS-Blutungen beobachtet werden. Im Falle intrakranieller Blutungen soll die Bevacizumab-Behandlung abgesetzt werden.

Zum Sicherheitsprofil von Bevacizumab bei Patienten mit angeborenen hämorrhagischen Diathesen, erworbener Koagulopathie oder bei Patienten, die zur Behandlung einer Thromboembolie vor Beginn der Bevacizumab-Therapie mit Antikoagulanzien in voller Dosishöhe behandelt wurden, liegen keine Informationen vor, da diese Patienten von klinischen Studien ausgeschlossen wurden. Die Einleitung einer Behandlung bei diesen Patienten sollte daher sorgfältig überlegt werden. Jedoch war offenbar bei Patienten, die unter der Therapie eine Venenthrombose entwickelten, die Häufigkeit von Blutungen der Schweregrade 3 oder höher (NCI-CTCAE v.3) nicht erhöht, wenn sie gleichzeitig Warfarin in voller Dosishöhe und Bevacizumab erhielten.

Lungeneinblutun­g/Bluthusten

Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom, die mit Bevacizumab behandelt wurden, können dem Risiko schwerwiegender und manchmal tödlich verlaufender Lungeneinblutun­g/Bluthusten unterliegen. Patienten mit kürzlich aufgetretener Lungeneinblutun­g/Bluthusten (> 2,5 ml Blut) dürfen nicht mit Bevacizumab behandelt werden.

Aneurysmen und Arteriendissek­tionen

Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissek­tionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlung mit Bevacizumab sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.

Kongestive Herzinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.8)

Fälle von kongestiver Herzinsuffizienz wurden in klinischen Studien berichtet. Die Befunde reichten

atischer

. Bei der

it Bevacizumab, ffizienz, ist Vorsicht

von asymptomatischer Abnahme der linksventrikulären Auswurffraktion bis zu kongestiver Herzinsuffizienz, die eine Behandlung oder Hospitalisierung erfor Behandlung von Patienten mit klinisch bedeutsamer kardiovaskulärer Erkr wie z. B. bei vorbestehender koronarer Herzkrankheit oder kongestiver geboten.

Die meisten Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz litten un Mammakarzinom und hatten eine vorhergehende Anthracyclin-Strahlentherapie der linken Brustwand erhalten oder hatte Herzinsuffizienz.

Bei Patienten in der AVF3694g Studie, die zum e

einem metastasierten

dlung oder eine vorhergehende e Risikofaktoren für eine kongestive

erhielten, wurde in der Anthracyclin+Be­vaciz

al eine Behandlung mit Anthracyclinen

kongestiven Herzinsuffizienzen jeglicher Anthracyclinen behandelt wurde. Konges Patienten, die Bevacizumab zusammen m als bei Patienten, die nur Chemotherapie anderen Studien zum metastasierten Mam

umab-Gruppe kein vermehrtes Auftreten von

de beobachtet, im Vergleich zu der Gruppe, die nur mit

Anthracyclinen behandelt

tive Herzinsuffizienzen 3. Grades oder höher traten bei it einer Chemotherapie erhielten, geringfügig häufiger auf erhielten. Dies stimmt mit Ergebnissen von Patienten aus makarzinom überein, die nicht gleichzeitig mit

Neutropenie und Infekti

Bei Patienten, die mit e

CI-CTCAE v.3) (siehe Abschnitt 4.8).

iehe Abschnitt 4.8) myelotoxischen Chemotherapie und Bevacizumab behandelt wurden, wurden im Vergleic r alleinigen Chemotherapie erhöhte Inzidenzen von schwerer Neutropenie, febriler Neutropenie oder Infektion mit oder ohne schwere Neutropenie (einschließlich einiger Todesfälle) beobachtet. Diese Fälle wurden hauptsächlich bei Kombinationsthe­rapien mit Platin oder Taxanen zur Behandlung des NSCLC und des metastasierten Mammakarzinoms sowie bei Kombinationsthe­rapien mit Paclitaxel und Topotecan zur Behandlung von persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom beobachtet.

Überempfindlichke­its- oder Infusionsreaktionen (siehe Abschnitt 4.8)

Für die Patienten besteht ein Risiko für die Entwicklung von Überempfindlichke­its- oder Infusionsreak­tionen. Eine engmaschige Überwachung des Patienten während und nach der Gabe von Bevacizumab wird, wie bei allen Infusionen von therapeutischen humanisierten monoklonalen Antikörpern, empfohlen. Wenn eine Reaktion auftritt, sollte die Infusion abgesetzt und eine angemessene medizinische Therapie durchgeführt werden. Eine systematische Prämedikation ist nicht erforderlich.

Kiefernekrose (siehe Abschnitt 4.8)

Bei Krebspatienten unter Bevacizumab Behandlung sind Fälle von Kiefernekrosen berichtet worden.

Die Mehrzahl dieser Patienten wurde vorher oder gleichzeitig intravenös mit Bisphosphonaten behandelt, was ein bekanntes Risiko für die Entstehung von Kiefernekrosen darstellt. Bei gleichzeitiger oder aufeinanderfol­gender Anwendung von Bevacizumab und intravenösen Bisphosphonaten ist daher besondere Vorsicht geboten.

Invasive zahnärztliche Eingriffe stellen ebenfalls einen zusätzlichen Risikofaktor dar. Vor Beginn einer Behandlung mit Bevacizumab sollten eine zahnärztliche Untersuchung und geeignete zahnmedizinische Vorsorgemaßnahmen erwogen werden. Bei Patienten, die intravenös Bisphosphonate erhalten oder erhalten haben, sollten invasive zahnärztliche Eingriffe nach Möglichkeit vermieden werden.

Intravitreale Anwendung

Die Formulierung von Bevacizumab wurde nicht für die intravitreale Anwendung entwickelt.

Augenerkrankungen

Nach nicht zugelassener intravitrealer Anwendung von Bevacizumab, hergestellt aus

Durchstechflaschen für die intravenöse Anwendung bei Krebspatienten, wurden Einzelfälle und Cluster schwerwiegender unerwünschter Ereignisse am Auge berichtet. Diese umfassten infektiöse Endophthalmitis, intraokuläre Entzündung wie sterile Endophthalmitis, Uveitis und Vitritis, Retinaablösung, Riss des retinalen Pigmentepithels, erhöhten intraokulären Druck, intraokuläre Hämorrhagie wie Glaskörper- oder Retinablutung sowie Bindehautblutung. Einige dieser Nebenwirkungen führten zu unterschiedlich starken Sehbeeinträchti­gungen, einschließlich dauerhafter Erblindung.

Systemische Wirkungen nach intravitrealer Anwendung

andlung die Konzentration des VEGF-Inhibitoren wurden er Hämorrhagien und arterieller

Es wurde gezeigt, dass nach einer intravitrealen Anti-VEGF-Be zirkulierenden VEGF abnimmt. Nach intravitrealer Injektion vo systemische unerwünschte Ereignisse einschließlich nicht-okula thromboembolischer Ereignisse berichtet.

Ovarialinsuffi­zienz/Fertilität

Bevacizumab kann die weibliche Fertilität beeinträchtigen (siehe Abschnitte 4.6 und 4.8). Deshalb sollte mit Frauen im gebärfähigen Alter vor Beginn einer Behandlung mit Bevacizumab über Maßnahmen zur Erhaltung der Fertilität gesprochen werden.

Lextemy enthält Natrium

Lextemy enthält 4,196 mg Natrium pro Durchstechflasche zu 4 ml, entsprechend 0,21 % der von der World Health Organization (WHO) für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Lextemy enthält 16,784 mg Natrium pro Durchstechflasche zu 16 ml, entsprechend 0,84 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Wirkung zytostatischer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Bevacizumab

Basierend auf den Ergebnissen von pharmakokinetischen Populationsanalysen wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen einer gleichzeitigen Chemotherapie auf die Pharmakokinetik von Bevacizumab beobachtet. Es bestanden weder statistisch signifikante noch klinisch relevante Unterschiede in der Bevacizumab-Clearance zwischen Patienten, die mit Bevacizumab allein behandelt wurden, und Patienten, die Bevacizumab in Kombination mit Interferon alfa-2a, Erlotinib oder Chemotherapien (5-Fluorouracil/Fo­linsäure/Irino­tecan, 5-Fluorouracil/Fo­linsäure, Carboplatin/Pa­clitaxel, Capecitabin/Do­xorubicin oder Cisplatin/Gem­citabin) erhalten hatten.

Wirkung von Bevacizumab auf die Pharmakokinetik anderer zytostatischer Arzneimittel

Es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen Bevacizumab und der

Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichtem Interferon alfa-2a, Erlotinib (und dessen aktivem

Metaboliten OSI-420) oder einer gleichzeitig angewendeten Chemotherapie mit Irinotecan (und dessen aktivem Metaboliten SN38), Capecitabin, Oxaliplatin (nach Bestimmung des freien und des gesamten Platingehalts) und Cisplatin beobachtet. Rückschlüsse auf den Einfluss von Bevacizumab auf die Pharmakokinetik von Gemcitabin können nicht gezogen werden.

Kombinationsbe­handlung mit Bevacizumab und Sunitinibmaleat

In zwei klinischen Studien zum metastasierten Nierenzellkarzinom wurde bei 7 von 19 Patienten, die gleichzeitig mit Bevacizumab (10 mg/kg alle zwei Wochen) und Sunitinibmaleat (50 mg täglich) behandelt wurden, über das Auftreten einer mikroangiopat­hischen hämolytischen Anämie (MAHA) berichtet.

Bei einer MAHA handelt es sich um eine hämolytische Erkrankung, die sich in einer Fragmentierung roter Blutzellen, Anämie und Thrombozytopenie äußern kann. Darüber hinaus wurden bei einigen dieser Patienten eine Hypertonie (einschließlich einer hypertensiven Krise), erhöhte Kreatininwerte und neurologische Symptome beobachtet. Alle diese Befunde waren nach Absetzen von Bevacizumab und Sunitinibmaleat reversibel (siehe Hypertonie , Proteinurie , PRES in Abschnitt 4.4).

Kombinationsbe­handlung mit platin- oder taxanhaltigen Therapien (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8) Erhöhte Raten von schweren Neutropenien, febrilen Neutropenien oder Infektionen mit oder ohne schwere Neutropenie (einschließlich einiger Todesfälle) wurden hauptsächlich bei Patienten beobachtet, die zur Behandlung eines NSCLC oder metastasierten Mammakarzinoms platin- oder taxanhaltige Therapien erhielten.

Strahlentherapie

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer gleichzeitigen Anwendung von Strahlenthera­pie und

Bevacizumab wurde nicht ermittelt.

Monoklonale EGFR-Antikörper in Kombination mit Bevacizumab und Chemotherapie

Es wurden keine Wechselwirkun­gsstudien durchgeführt. Monoklonale EGFR-Antikörper dürfen zur Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms nicht zusammen mit Bevacizumab-haltigen Chemotherapie-Schemata angewendet werden. Die Ergebnisse der randomisierten Phase-III-Studien PACCE und CAIRO-2 bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom lassen im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Bevacizumab plus Chemotherapie auf eine Abnahme des progressionsfreien Überlebens und/oder des Gesamtüberlebens sowie auf eine Zunahme der Nebenwirkungen schließen, wenn die monoklonalen EGFR-Antikörper Panitumumab oder Cetuximab in Kombination mit Bevacizumab plus Chemotherapie gegeben werden.

Frauen im gebärfähi

Frauen im gebär zuverlässige Ve

;er

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwang

Es liegen keine klinischen Studiendaten über die Anwendung von Bevacizumab bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien wurde Reproduktionsto­xizität einschließlich Missbildungen beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). IgGs passieren bekanntlich die Plazentaschranke; es ist zu erwarten, dass Bevacizumab die Angiogenese beim Fetus hemmt, und es steht daher in Verdacht, bei Anwendung während der Schwangerschaft schwerwiegende Geburtsfehler zu verursachen. Nach der Markteinführung wurden Fälle von fetalen Anomalien bei Frauen beobachtet, die mit Bevacizumab allein oder in Kombination mit bekannt embryotoxischen Chemotherapeutika behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Bevacizumab ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Bevacizumab in die Muttermilch übergeht. Da humanes IgG in die Muttermilch ausgeschieden wird und Bevacizumab Wachstum und Entwicklung des Säuglings beeinträchtigen könnte (siehe Abschnitt 5.3), müssen Frauen während der Therapie das Stillen absetzen und dürfen auch bis mindestens sechs Monate nach der letzten Bevacizumab-Dosis nicht stillen.

Fertilität

Studien bei Tieren zur Toxizität bei wiederholter Gabe zeigten, dass Bevacizumab die weibliche Fertilität beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt 5.3). Im Rahmen einer Studie der Phase III zur adjuvanten Behandlung von Patienten mit Kolonkarzinom traten in einer Substudie mit prämenopausalen Frauen Fälle von Ovarialinsuffizienz häufiger in der Bevacizumab-Gruppe als in der Kontrollgruppe auf. Nach Abbruch der Behandlung mit Bevacizumab erholte sich die Ovarialfunktion bei der Mehrzahl der Patientinnen. Die Langzeitwirkungen einer Behandlung mit Bevacizumab auf die Fertilität sind nicht bekannt.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinenbevacizumab hat einen geringen einfluss auf die verkehrstüchtigkeit und die fähig von maschinen. jedoch wurden schläfrigkeit und synkopen bei der verwendung v berichtet (siehe tabelle 1 in abschnitt 4.8). wenn patienten symptome wahrne sehvermögen, die konzentration oder die reaktionsfähigkeit beeinträchtigen, swerden, nicht selbst zu fahren und keine maschinen zu bedienen, bis dibedienen zumab die das nen geraten4.8 nebenwirkungenzusammenfassung des sicherheitsprofilsdas gesamtsicherheitsprofil von bevacizumab basiert auf de verschiedenen tumorerkrankungen, die im rahmen kli in kombination mit einer chemotherapie behandelte abgeklungen sind.aten von über 5.700 patienten mit tudien überwiegend mit bevacizumab

Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen waren:

Magen-Darm-Perforationen (siehe chnitt 4.4).

Blutungen, einschließlich Lun utung/Bluthusten, die bei Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzi äufiger auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

arterielle Thromboembolie (siehe Abschnitt 4.4).

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen in klinischen Studien waren bei Patienten unter Bevacizumab: Hypertonie, Fatigue oder Asthenie, Diarrhö und Bauchschmerzen.

Aus den Aus Hypertonie u

Die

n der klinischen Sicherheitsdaten geht hervor, dass das Auftreten von nurie unter Bevacizumab-Therapie wahrscheinlich dosisabhängig ist.

Tabellari

uflistung von Nebenwirkungen em Abschnitt genannten Nebenwirkungen werden den folgenden Häufigkeitska­tegorien zugeordnet: sehr häufig (^1/10), häufig (^1/100, <1/10), gelegentlich (^1/1.000, <1/100), selten (

^ 1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar. Innerhalb jeder Häufigkeitska­tegorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabellen 1 und 2 enthalten Nebenwirkungen, die bei Anwendung von Bevacizumab in Kombination mit verschiedenen Chemotherapie-Schemata in mehreren Indikationen auftraten, aufgelistet nach MedDRA-Systemorganklasse.

Tabelle 1 enthält alle Nebenwirkungen nach Häufigkeit, für die ein kausaler Zusammenhang mit Bevacizumab festgestellt wurde durch:

vergleichbare Vorkommnisse in klinischen Studienarmen (mit mindestens einer 10%igen Differenz verglichen mit dem Kontrollarm für NCI-CTCAE Grad 1–5 Nebenwirkungen oder mindestens einer 2%igen Differenz verglichen mit dem Kontrollarm für NCI-CTCAE Grad 3–5 Nebenwirkungen),

Sicherheitsstudien nach der Markteinführung,

Spontanberichte,

epidemiologische Studien/nicht-interventionelle oder Beobachtungsstu­dien, oder durch eine Bewertung individueller Fallberichte.

Tabelle 2 enthält die Häufigkeiten von schweren Nebenwirkungen. Schwere Nebenwirkungen sind definiert als unerwünschte Ereignisse mit mindestens einer 2%igen Differenz verglichen zum Kontrollarm in klinischen Studien für NCI-CTCAE Grad 3–5 Nebenwirkungen. Tabelle 2 beinhaltet auch Nebenwirkungen, welche durch den Zulassungsinhaber als klinisch signifikant oder schw erachtet werden.

ungen der

Nebenwirkungen nach Markteinführung sind in den beiden Tabellen 1 und 2 enthalten zutreffend. Detaillierte Informationen über diese Nebenwirkungen nach Markteinfü Tabelle 3 enthalten.

ind in

Entsprechend der größten Inzidenz in einer der Indikationen wurden die entsprechenden Häufigkeitska­tegorie zugeordnet.

Einige Nebenwirkungen sind jene, die häufig unter Chemotherapie beobachtet werden; Bevacizumab kann diese Reaktionen jedoch verschlimmern, wenn es mit chemotherapeu­tischen Substanzen

ysästhesie-Syndrom unter pegyliertem e Neuropathie unter Paclitaxel oder nd Paronychie unter Erlotinib.

kombiniert wird. Beispiele hierfür sind palmoplantares Er liposomalen Doxorubicin oder Capecitabin, periphere, sen Oxaliplatin, Nagelerkrankungen oder Alopezie unter Pacli

Tabelle 2 enthält die Häufigkeiten von schweren Nebenwirkungen. Schwere Nebenwirkungen sind definiert als unerwünschte Ereignisse mit mindestens einer 2%igen Differenz verglichen zum Kontrollarm in klinischen Studien für NCI-CTCAE Grad 3–5 Nebenwirkungen. Tabelle 2 beinhaltet auch Nebenwirkungen, welche durch den Zulassungsinhaber als klinisch signifikant oder schwer erachtet werden. Diese klinisch signifikanten Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien berichtet, aber die Nebenwirkungen mit Grad 3–5 erreichten nicht den Grenzwert von einer mindestens 2%igen Differenz verglichen zum Kontrollarm. Tabelle 2 beinhaltet auch klinisch signifikante Nebenwirkungen, die nur im Spontanmeldesystem nach der Markteinführung beobachtet wurden. Daher sind die Häufigkeiten und die NCI-CTCAE Grade nicht bekannt. Diese klinisch signifikanten Nebenwirkungen wurden daher in die Tabelle 2 unter der Spalte mit dem Titel „Häufigkeit nicht bekannt“ eingefügt.

a Die verwendeten Begriffe stellen eine Gruppe von Ereignissen dar, die eher ein medizinisches Krankheitsbild beschreiben als einen einzelnen Zustand oder einen MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities ) Fachbegriff. Diese Gruppe medizinischer Begriffe kann dieselbe zugrundeliegende Pathophysiologie beinhalten (z. B. arterielle thromboembolische Nebenwirkungen schließen Schlaganfall, Myokardinfarkt, transitorische ischämische Attacke und andere arterielle thromboembolische Nebenwirkungen e­in).

b Für weitere Informationen siehe unten in Abschnitt „Weitere Informationen zu ausgewählten schwerwiegenden Nebenwirkungen“

c Für weitere Informationen siehe Tabelle 3 „Nebenwirkungen aus dem Spontanmeldesystem nach der Markteinführung“.

d Rektovaginale Fisteln sind die häufigsten Fisteln in der Kategorie der GI-vaginalen Fisteln.

Beschreibung von ausgewählten schwerwiegenden Nebenwirkungen

Magen-Darm(GI)-Perforationen und Fisteln (siehe Abschnitt 4.4)

Bevacizumab wurde mit schweren Fällen von Magen-Darm-Perforation in Verbindung gebracht.

In klinischen Studien wurden Magen-Darm-Perforationen mit einer Inzidenz von weniger als 1 % bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom ohne Plattenepithel-Histologie, von bis zu 1,3 % bei Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom, von bis zu 2,0 % bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom oder Patienten mit Ovarialkarzinom und von bis zu 2,7 % (einschließlich MagenDarm-Fisteln und Abszess) bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom berichtet. In einer klinischen Studie mit Patienten mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom (Studie GOG-0240) wurden GI-Perforationen (aller Grade) bei 3,2 % der Patienten berichtet, von denen alle zuvor mit einer Strahlentherapie im Beckenbereich behandelt wurden.

Das Vorkommen dieser Ereignisse war in Art und Schweregrad unterschiedlich und reichte von einer Luftansammlung, die auf einem nativen Abdominal-Röntgenbild beobachtet wurde und ohne Behandlung zurückging, bis zu einer intestinalen Perforation mit Abdominalabszess und tödlichem Ausgang. In einigen Fällen war eine zugrundeliegende intraabdominale Entzündung vorhanden, entweder infolge eines gastrointestinalen Ulkus, von Tumornekrose, Divertikulitis oder chemotherapie­bedingter Colitis.

Etwa ein Drittel der schwerwiegenden Fälle von Magen-Darm-Perforationen verlief tödlich. Dies entspricht einer Häufigkeit von 0,2 %-1 % aller mit Bevacizumab behandelten Patienten.

In klinischen Studien mit Bevacizumab wurden gastrointestinale Fisteln (aller Grade) bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom und Ovarialkarzinom mit einer Häufigkeit von bis zu 2 % berichtet. Bei Patienten mit anderen Karzinomen traten sie weniger häufig auf.

Gl-vaginale Fisteln in Studie GOG-0240

In einer Studie mit Patienten mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom lag die Häufigkeit von GI-vaginalen Fisteln bei mit Bevacizumab behandelten Patienten bei 8,3 % und in der Kontrollgruppe bei 0,9 %. Alle diese Patienten erhielten zuvor eine Strahlentherapie im Beckenbereich. Die Häufigkeit von GI-vaginalen Fisteln in der mit Bevacizumab plus Chemotherapie behandelten Gruppe war höher bei Patienten mit Rezidiv im Bereich der vorausgegangenen Bestrahlung (16,7 %) verglichen mit Patienten ohne vorausgegangene Bestrahlung und/oder ohne Rezidiv innerhalb des Bereichs der vorausgegangenen Bestrahlung (3,6 %). Die entsprechenden Häufigkeiten in der Kontrollgruppe, die nur Chemotherapie erhielt, waren 1,1 % vs. 0,8 %. Bei Patienten, bei denen GI-vaginale Fisteln auftreten, können auch Darmobstruktionen auftreten, und ein chirurgischer Eingriff sowie umleitende Stomaoperationen können erforderlich werden.

Nicht-GI-Fisteln (siehe Abschnitt 4.4)

Die Anwendung von Bevacizumab wurde mit schwerwiegenden Fällen von Fisteln, einschließlich Todesfällen, in Verbindung gebracht.

In einer klinischen Studie mit Patienten mit persistierendem, rezidivier oder metastasiertem Zervixkarzinom (GOG-0240) wurden bei 1,8 % der mit Bevacizumab behandelten Patienten und bei 1,4 % der Kontrollpatienten nicht-gastrointestinale Fisteln – Vaginalfisteln, Blasenfisteln oder Fisteln im weiblichen Genitaltrakt – berichtet.

Gelegentlich (>0,1 %, <1 %) wurden bei verschiedene Körperregionen als im Gastrointesti­naltrakt beoba liegen auch Berichte über Fisteln aus Erfahrungen nac

nen Fisteln in anderen

. Bronchopleural- und biliäre Fisteln). Es er Markteinführun­g vor.

Diese Fälle wurden zu unterschiedlichen Zeitpunkten der Behandlung im Zeitraum von einer Woche bis zu mehr als einem Jahr nach Behandlungsbeginn mit Bevacizumab beobachtet. Die meisten Fälle traten innerhalb der ersten 6 Monate der Behandlung auf.

Wundheilung (siehe Abschnitt 4.4)

Da Bevacizumab die Wundheilung ungünstig beeinflussen kann, wurden Patienten mit größeren operativen Eingriffen innerhalb der letzten 28 Tage von der Teilnahme an klinischen Studien der Phase III ausgeschlossen.

In klinischen Studi 28 bis 60 Tage

zum metastasierten Kolon- oder Rektumkarzinom wurde bei Patienten, die sich fnahme der Bevacizumab-Behandlung einer größeren Operation unterzogen s Risiko für postoperative Blutungen oder Wundheilungsstörun­gen beobachtet.

hatten, kein

idenz postoperativer Blutungen oder Wundheilungsstörun­gen innerhalb von 60 Tagen

Eine erhö nach ein ßeren Operation wurden beobachtet, wenn der Patient zum Zeitpunkt der Operation mit Bevacizumab behandelt worden war. Die Inzidenz variierte zwischen 10 % (4/40) und 20 % (3/15).

Es wurden schwerwiegende Komplikationen bei der Wundheilung, einschließlich Komplikationen an Anastomosen, berichtet. Einige dieser Komplikationen hatten einen tödlichen Ausgang.

In Studien zur Behandlung des lokal rezidivierenden und metastasierten Mammakarzinoms wurden bei bis zu 1,1 % der mit Bevacizumab behandelten Patienten Wundheilungsstörun­gen der Schweregrade 3–5 beobachtet, wohingegen diese im Kontrollarm bei bis zu 0,9 % der Patienten auftraten (NCI-CTCAE v.3).

In klinischen Studien zum Ovarialkarzinom wurden im Bevacizumab-Arm bei bis zu 1,8 % der Patienten Wundheilungsstörun­gen der Grade 3–5 beobachtet, im Vergleich zu 0,1 % der Patienten im Kontrollarm (NCI-CTCAE v.3).

Hypertonie (siehe Abschnitt 4.4)

In klinischen Studien, mit Ausnahme der Studie JO25567, betrug die Gesamtinzidenz von Hypertonie aller Schweregrade in den Armen mit Bevacizumab bis zu 42,1 %, verglichen mit bis zu 14 % in den Vergleichsarmen. Die Gesamtinzidenz von Hypertonie der Grade 3 und 4 gemäß NCI-CTC betrug bei Patienten unter Bevacizumab 0,4 % bis 17,9 %. Hypertonie vom Grad 4 (eine hypertensive Krise) trat bei bis zu 1,0 % der Patienten unter Bevacizumab und Chemotherapie auf, verglichen mit bis zu 0,2 % bei Patienten, die mit der gleichen Chemotherapie allein behandelt wurden.

In der Studie JO25567 wurde bei 77,3 % der Patienten, die Bevacizumab in Kombination mit Erlotinib als First-Line -Behandlung gegen das nicht-kleinzellige Nicht-Plattenepithel-Bronchialkarzinom mit EGFR aktivierenden Mutationen erhielten, Hypertonie aller Grade beobachtet, im Vergleich zu 14,3 % der Patienten, die nur mit Erlotinib behandelt wurden. Hypertonie von Grad 3 trat bei 60 % der mit Bevacizumab in Kombination mit Erlotinib behandelten Patienten auf, im Vergleich zu 11,7 % der Patienten, die nur mit Erlotinib behandelt wurden. Es trat keine Hypertonie der Grade 4 oder 5 auf.

-Hemmern, ruch der

Die Hypertonie wurde in der Regel mit oralen blutdrucksenkenden Mitteln wie z. B Diuretika und Calciumantagonisten ausreichend eingestellt. Nur selten führte si Bevacizumab-Behandlung oder einer Klinikeinweisung.

denen einige letal

Es wurden sehr seltene Fälle einer hypertensiven Enzephalopathie berich verliefen.

In keinem Fall bestand eine Korrelation zwischen dem Risiko für eine Bevacizumab-bedingte Hypertonie und den demographischen Daten der Patienten, der Grundkrankheit oder der Begleittherapie.

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (siehe Abschnitt 4.4)

Es liegen seltene Berichte von mit Bevacizumab-

Symptome eines PRES entwickelten. Hierbei die sich unter anderem in folgenden Anzeiche Kopfschmerzen, veränderter Geisteszustand, assoziierte Hypertonie. Das klinische Bild ein durch bildgebende Verfahren, vorzugweise ei

handelten Patienten vor, die Zeichen und lt es sich um eine seltene neurologische Störung, Symptomen äußern kann: epileptische Anfälle,

Sehstörungen oder kortikale Erblindung, mit oder ohne es PRES ist oft unspezifisch. Die Diagnose muss deshalb ne MRT, bestätigt werden.

Wurden Ereignisse sowohl für alle Grade als auch als Grad 3–5 Nebenwirkungen in klinischen Studien vermerkt, dann wurde die höchste bei den Patienten beobachtete Häufigkeit berichtet. Die unterschiedliche Behandlungszeit ist in diesen Daten nicht berücksichtigt.

a Für weitere Informationen siehe Tabelle 3 „Nebenwirkungen aus dem Spontanmeldesystem nach der Markteinführung“.

b Die verwendeten Begriffe stellen eine Gruppe von Ereignissen dar, die eher ein medizinisches Krankheitsbild beschreiben als einen einzelnen Zustand oder einen MedDRA(Medical Dictionary for Regulatory Activities )-Fachbegriff. Diese Gru edizinischer Begriffe kann dieselbe

zugrundeliegende Pathophysiologie beinh schließen Schlaganfall, Myokardinfarkt, thromboembolische Nebenwirkungen c Basierend auf einer Substudie der St

. B. arterielle thromboembolische Nebenwirkungen rische ischämische Attacke und andere arterielle

d Für weitere Informationen sieh schwerwiegenden Nebenwi

e Rektovaginale Fisteln si f Wurde nur bei Kinde

Häufigkeit

SABP C-08 mit 295 Patienten.

in Abschnitt „Weitere Informationen zu ausgewählten

ie häufigsten Fisteln in der Kategorie der GI-vaginalen Fisteln. gendlichen beobachtet.

Tabelle 2: Schw

Bei Patienten, die ein PRES entwickeln, wird eine frühzeitige Symptomerkennung mit umgehender Behandlung der spezifischen Symptome einschließlich Blutdruckkontrolle (wenn in Verbindung mit schwerer nicht eingestellter Hypertonie) empfohlen. Außerdem sollte Bevacizumab abgesetzt werden.

Einige Tage nach

ieunterbrechung verbessern sich in der Regel die Symptome oder

verschwinden vollständig. Einige Patienten erlitten jedoch neurologische Spätfolgen. Zur Sicherheit einer erneuten Anwendung von Bevacizumab bei Patienten, die bereits früher ein PRES entwickelt haben, liege e Erkenntnisse vor.

Aus den klinischen Studien wurden 8 Fälle von PRES berichtet, von denen 2 nicht radiologisch mittels MRT bestätigt wurden.

Proteinurie (siehe Abschnitt 4.4)

In klinischen Studien wurde bei 0,7 % bis 54,7 % der mit Bevacizumab behandelten Patienten über eine Proteinurie berichtet.

Der Schweregrad der Proteinurie reichte von vorübergehender, klinisch asymptomatischer leichter Proteinurie bis zum nephrotischen Syndrom, wobei es sich in der Mehrzahl um eine Proteinurie vom Grad 1 handelte (NCI-CTCAE v.3). Eine Proteinurie vom Grad 3 wurde bei bis zu 10,9 % der behandelten Patienten berichtet. Eine Grad-4-Proteinurie (ein nephrotisches Syndrom) wurde bei bis zu 1,4 % der behandelten Patienten beobachtet. Vor Beginn der Bevacizumab-Behandlung wird eine Untersuchung auf Proteinurie empfohlen. In den meisten klinischen Studien führten Urin-

Proteinspiegel von > 2 g/24 Stunden zu einem Aussetzen der Bevacizumab-Behandlung bis zur Abnahme der Urin-Proteinspiegel auf < 2 g/24 Stunden.

Blutungen (siehe Abschnitt 4.4)

In klinischen Studien aller Indikationen betrug die Gesamtinzidenz der Blutungsereignisse von NCI-CTCAE v.3 Grad 3–5 bei den mit Bevacizumab behandelten Patienten von 0,4 % bis 6,9 %, verglichen mit bis zu 4,5 % bei Patienten in den Kontrollgruppen, die Chemotherapie erhielten.

In einer klinischen Studie mit Patienten mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom (Studie GOG-0240) wurden bei bis zu 8,3 % der Patienten, die mit Bevacizumab in Kombination mit Paclitaxel und Topotecan behandelt wurden, Blutungen der Grade 3–5 berichtet, verglichen mit bis zu 4,6 % der Patienten, die mit Paclitaxel und Topotecan behandelt wurden.

Bei den hämorrhagischen Ereignissen, die in den klinischen Studien beobachtet wurden, h sich vorwiegend um tumorassoziierte Blutungen (s. u.) und kleinere Schleimhautblu­tungen Nasenbluten).

Tumorassoziierte Blutungen (siehe Abschnitt 4.4)

Schwere oder massive Lungeneinblutun­g/Bluthusten wurde in erster Linie in nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom beobachtet. Mögliche Risikofaktor Histologie, Behandlung mit antirheumatis­chen/entzündun­gshemmenden

mit Patienten mit lattenepithelffen, Behandlung mit vacizumab-Therapie,

blutgerinnungshem­menden Wirkstoffen, vorhergehende Strahlentherapie,

Atherosklerose in der Vorgeschichte, zentrale Tumorlokalisation und Tumorkavitation vor oder während der Therapie. Die einzigen Variablen mit statistisch si fikanter Korrelation zu den

Blutungen waren die Bevacizumab-Therapie und die Plattene kleinzelligem Bronchialkarzinom mit bekannter Plattenepi Plattenepithel-Histologie bei gemischtem Zelltyp wurd

ausgeschlossen. Patienten mit unbekannter Tumor eingeschlossen.

istologie. Patienten mit nicht-stologie oder mit überwiegender n nachfolgenden Phase-III-Studien

gie wurden hingegen in die Studie

Bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchi zinom ohne vorherrschende Plattenepithel­Histologie wurden Blutungsereignisse aller Schweregrade in einer Häufigkeit von bis zu 9,3 % bei Behandlung mit Bevacizumab plus Chemotherapie beobachtet, verglichen mit bis zu 5 % bei

Patienten, die nur mit Chem bis zu 2,3 % der Patienten b gegenüber < 1 % bei Chem Lungeneinblutun­g/Bluthu Lungeneinblutun­gen v

behandelt wurden. Blutungsereignisse vom Grad 3–5 wurden bei t, die mit Bevacizumab plus Chemotherapie behandelt wurden, allein (NCI-CTCAE v.3). Schwere oder massive

n plötzlich auftreten und zwei Drittel der schwerwiegenden tödlich.

Bei Patienten mit ektalkarzinom wurden gastrointestinale Blutungen einschließlich Rektalblutungen und Melaena beschrieben, die jedoch als tumorassoziiert bewertet wurden.

In seltenen Fällen wurden tumorassoziierte Blutungen auch bei anderen Tumorarten und -lo ationen beobachtet, einschließlich Fällen von ZNS-Blutung (zentrales Nervensystem) bei Patient it ZNS-Metastasen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Inzidenz von ZNS-Blutungen bei Patienten mit unbehandelten ZNS-Metastasen, die Bevacizumab erhalten, wurde nicht prospektiv in randomisierten klinischen Studien untersucht. In einer exploratorischen, retrospektiven Auswertung der Daten von 13 beendeten, randomisierten Studien mit Patienten mit verschiedenen Tumorarten traten bei 3 von 91 Patienten mit Hirnmetastasen (3,3 %) unter der Bevacizumab-Behandlung ZNS-Blutungen vom Grad 4 auf, verglichen mit einer ZNS-Blutung vom Grad 5 bei 1 von 96 Patienten (1 %), die nicht mit Bevacizumab behandelt wurden. In zwei nachfolgenden Studien, an denen ca. 800 Patienten mit behandelten Hirnmetastasen teilnahmen, wurde zum Zeitpunkt der Zwischenauswertung der Sicherheitsdaten bei 83 Patienten, die mit Bevacizumab behandelt wurden, 1 Fall (1,2 %) einer ZNS-Blutung vom Grad 2 berichtet (NCI-CTCAE v.3).

Betrachtet man alle klinischen Studien zusammen, so wurden Schleimhautblu­tungen bei bis zu 50 % der mit Bevacizumab behandelten Patienten beobachtet. In den meisten Fällen handelte es sich um Nasenbluten von Grad 1 (NCI-CTCAE v.3) mit einer Dauer von max. 5 Minuten, das sich ohne medizinische Intervention zurückbildete und keine Veränderungen im Bevacizumab-Behandlungsschema erforderte. Klinische Sicherheitsdaten legen nahe, dass die Inzidenz geringfügiger Schleimhautblu­tungen (z. B. Epistaxis) dosisabhängig sein kann.

Weniger häufig kam es auch zu geringfügigen Schleimhautblu­tungen an anderen Stellen, wie z. B. Zahnfleischbluten oder Vaginalblutungen.

Thromboembolien (siehe Abschnitt 4.4)

Arterielle Thromboembolien

Bei Patienten unter Bevacizumab wurde unabhängig von der Indikation eine erhöhte Inzide arterieller Thromboembolien einschließlich Apoplexie, Myokardinfarkt, transitorischer ischämischer Attacken und anderer arterieller thromboembolischer Nebenwirkungen beobachtet.

In klinischen Studien betrug die Gesamtinzidenz arterieller thromboembolischer Ereignisse bei den mit Bevacizumab behandelten Patienten bis zu 3,8 %, verglichen mit bis zu 2,1 % in den Kontrollarmen, die mit Chemotherapie allein behandelt wurden. Einen tödlichen Verlauf nahmen die arteriellen thromboembolischen Ereignisse bei 0,8 % der Patienten unter Bevacizumab, verglichen mit 0,5 % bei mit Chemotherapie allein behandelten Patienten. Zerebrale Insulte (einschließlich transitorischer ischämischer Attacken) wurden bei bis zu 2,7 % der Patienten unter der Kombination von Bevacizumab und Chemotherapie berichtet, verglichen mit bis zu 0,5 % der Patienten unter Chemotherapie allein. Myokardinfarkte wurden bei bis zu 1,4 r Patienten unter der Kombination Bevacizumab und Chemotherapie verglichen mit bis zu 0,7 % Chemotherapie allein berichtet.

Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom, die nicht für eine Behandlung mit Irinotecan geeignet waren, wurden in die klinische Studie AVF2192g eingeschlossen, in der Bevacizumab in Kombination mit 5-Fluorouracil/Fo­linsäure untersucht wurde. In dieser Studie wurden bei 11 % (11/100) der Patienten arterielle thromboembolische Ereignisse beobachtet, verglichen mit 5,8 % (6/104) in der Kontrollgruppe mit Chemotherapie.

Venöse Thromboembolien

In klinischen Studien war die In

Kombination mit Chemoth allein. Die venösen throm Lungenembolien und Thr

denz venöser Thromboembolien bei Patienten, die Bevacizumab in rhielten, vergleichbar zu der bei Patienten unter Chemotherapie ischen Ereignisse umfassten tiefe Beinvenenthrom­bosen,

phlebitis.

In klinischen St Indikation von 2 15,6 % in d

etrug die Gesamtinzidenz thromboembolischer Ereignisse unabhängig von der is 17,3 % der mit Bevacizumab behandelten Patienten, verglichen mit 3,2 % bis armen.

Pat

4,9

boembolische Ereignisse vom Grad 3–5 (NCI-CTCAE v.3) wurden bei bis zu 7,8 % der chtet, die mit Chemotherapie plus Bevacizumab behandelt wurden, verglichen mit bis zu ienten, die ausschließlich Chemotherapie erhielten (Dies betrifft alle Indikationen mit

Ausnahme des persistierenden, rezidivierenden oder metastasierten Zervixkarzinoms.).

In einer klinischen Studie mit Patienten mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom (Studie GOG-0240) wurden bei bis zu 15,6 % der mit Bevacizumab in Kombination mit Paclitaxel und Cisplatin behandelten Patienten venöse thromboembolische Ereignisse von Grad 3–5 berichtet, im Vergleich zu bis zu 7,0 % der Patienten, die mit Paclitaxel und Cisplatin behandelt wurden.

Patienten, die bereits eine venöse Thromboembolie hatten, können einem höheren Rezidiv-Risiko unterliegen, wenn sie Bevacizumab in Kombination mit Chemotherapie erhalten, als Patienten unter Chemotherapie allein.

Kongestive Herzinsuffizienz (KHI)

Kongestive Herzinsuffizienz (KHI) wurde in klinischen Studien mit Bevacizumab bisher in allen Indikationen beobachtet; sie trat jedoch überwiegend bei Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom auf. In vier Phase-III-Studien (AVF2119g, E2100, BO17708 und AVF3694g) zum metastasierten Mammakarzinom wurde bei bis zu 3,5 % der Patienten, die mit Bevacizumab in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt wurden, eine KHI vom Grad 3 (NCI-CTCAE v.3) oder höher berichtet, verglichen mit bis zu 0,9 % in den Kontrollarmen. Bei den Patienten in der AVF3694g Studie, die Anthracycline in Kombination mit Bevacizumab erhielten, war das Auftreten von KHI vom Grad 3 oder höher in den jeweiligen Bevacizumab- und Kontrollarmen vergleichbar zu dem in anderen Studien zum metastasierten Mammakarzinom: 2,9 % im

Anthracyclin + Bevacizumab-Arm und 0 % im Anthracyclin + Placebo-Arm. Zusätzlich war in der Studie AVF3694g das Auftreten von KHI aller Grade zwischen dem Anthracyclin + Bevaciz Arm (6,2 %) und dem Anthracyclin + Placebo-Arm (6,0 %) vergleichbar.

hender KHI NYHA ationen zum Risiko

ie während der die

Nach entsprechender medizinischer Behandlung besserten sich bei den meisten P Studien zum metastasierten Mammakarzinom eine KHI entwickelten, die Sympto linksventrikuläre Funktion.

In den meisten klinischen Studien mit Bevacizumab wurden Patiente (New York Heart Association) II-IV ausgeschlossen. Deshalb liegen einer KHI in dieser Studienpopula­tion vor.

Eine vorhergehende Anthracyclin-Behandlung und/oder Bestrahlung der Brustwand können mögliche Risikofaktoren für die Entwicklung einer KHI sein.

In einer klinischen Studie mit Patienten mit diffusem groß n B-Zell-Lymphom wurde nach Gabe von Bevacizumab zusammen mit einer kumulativen Doxorubicin-Dosis von mehr als 300 mg/m2 ein vermehrtes Auftreten von KHI beobachtet. In dieser klinischen Studie der Phase III wurde die

Behandlung mit Rituximab/Cyclop­hosphamid

Bevacizumab mit einer R-CHOP-Behandl Behandlungsarmen war die Häufigkeit vo Doxorubicin; der Anteil von KHI war jedo

orubicin/Vincris­tin/Prednison (R-CHOP) plus Bevacizumab verglichen. In beiden

HI höher als bei bisherigen Behandlungen mit im R-CHOP plus Bevacizumab-Arm höher. Diese

Ergebnisse weisen darauf hin, dass eine enge klinische Überwachung mit geeigneten

Herzuntersuchungen für Patienten in Erwägung gezogen werden sollte, die eine kumulative Dosis an Doxorubicin größer als 300 'm2 in Kombination mit Bevacizumab erhalten haben.

Überempfindlichke­itsMarkteinführung unten In einigen klinischen S

Patienten berich Chemotherapie häufig

udien wurden anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen häufiger bei Bevacizumab in Kombination mit Chemotherapie erhalten hatten, als bei

Infe> In ei

allein. Das Auftreten dieser Reaktionen in klinischen Studien mit Bevacizumab ist % bei mit Bevacizumab behandelten Patienten).

nischen Studie mit Patienten mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem

Zervixkarzinom (Studie GOG-0240) wurden bei bis zu 24 % der Patienten, die mit Bevacizumab in Kombination mit Paclitaxel und Topotecan behandelt wurden, Infektionen von Grad 3–5 berichtet, im Vergleich zu bis zu 13 % der Patienten, die mit Paclitaxel und Topotecan behandelt wurden.

Ovarialinsuffi­zienz/Fertilität (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

In der Phase-III-Studie NSABP C-08 zur adjuvanten Behandlung von Patienten mit Kolonkarzinom mit Bevacizumab wurde die Häufigkeit neuer Fälle von Ovarialinsuffizienz bei 295 prämenopausalen Frauen untersucht. Eine Ovarialinsuffizienz wurde dabei als Amenorrhö von mindestens 3 Monaten Dauer, FSH-Spiegeln von > 30 mIE/ml sowie einem negativen Serum-Schwangerschaf­tstest (ß-HCG) definiert. Neue Fälle von Ovarialinsuffizienz wurden bei 2,6 % der Patientinnen aus der mFOLFOX-6-Gruppe verglichen mit 39 % der Patientinnen aus der mFOLFOX-6 + Bevacizumab-Gruppe berichtet. Nach Abbruch der Behandlung mit Bevacizumab kam es bei 86,2 % dieser Frauen zu einer Wiederherstellung der Ovarialfunktion. Die Langzeitauswir­kungen einer Behandlung mit Bevacizumab auf die Fertilität sind nicht bekannt

Laborauffällig­keiten

Eine reduzierte Neutrophilenzahl, eine reduzierte Leukozytenzahl und das Vorhandensein von Protein im Urin können eine Folge der Bevacizumab-Behandlung sein.

Über alle klinischen Studien hinweg traten bei Patienten, die mit Bevacizumab behandelt wurden, die folgenden Laborauffällig­keiten 3. und 4. Grades (NCI-CTCAE v.3) mit einem Unterschied von mindestens 2 % im Vergleich zu den entsprechenden Kontrollgruppen auf: Hyperglykämie, erniedrigter Hämoglobinwert, Hypokaliämie, Hyponatriämie, reduzierte Leukozytenzahl, erhöhte International Normalised Ratio (INR).

In klinischen Studien wurde gezeigt, dass vorübergehende Erhöhungen der Serumkreatini

gel (in ne

einem Bereich von 1,5-fach bis 1,9-fach höher als die Ausgangswerte), sowohl mit als Proteinurie, mit der Anwendung von Bevacizumab in Verbindung stehen. Der beobach Serumkreatinin­spiegel war bei mit Bevacizumab behandelten Patienten nicht mit eine Auftreten klinischer Manifestationen von Nierenfunktion­sstörungen verbunden.

ete Anstieg der vermehrten

Andere spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten

In randomisierten klinischen Prüfungen war ein Alter von > die Entwicklung arterieller thromboembolischer Ereignisse transitorischer ischämischer Attacken und Myokardinfarkte

größerer Häufigkeit bei Patienten über 65 Jahren als bei Bevacizumab behandelt werden, waren Leukopenien un CTCAE v.3), Neutropenien aller Grade, Diarrhö, Übelk

en mit einem höheren Risiko für eßlich zerebraler Insulte,

den. Andere Nebenwirkungen mit

65 Jahren, wenn diese mit

Thrombozytopenien vom Grad 3–4 (NCI-it, Kopfschmerzen und Müdigkeit (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.8 bei Thromboembolien ). In einer klinischen Studie war die Inzidenz einer Hypertonie vom Grad > 3 bei Patienten > 65 Jahre doppelt so hoch wie in der Gruppe der jüngeren Patienten (< 65 Jahre). In einer Studie mit Patienten mit platinresistentem, rezidivierenden Ovarialkarzinom wurden auch Alopezie, Schleimhauten­tzündungen, periphere sensorische Neuropathie, Proteinurie und Hypertonie berichtet und traten mit einer mindestens 5 % höheren Rate im CT+BV-Arm bei mit Bevacizumab behandelten Patienten > 65 Jahren auf, verglichen mit Bevacizumab-behandelten ten < 65 Jahren.

Die Inzidenz anderer Nebe ungen einschließlich Magen-Darm-Perforation, Wundheilungsstörun­gen, kongestiver Herzinsuffizienz und Blutungen war nicht erhöht bei älteren

Patienten (> (< 65 Jahre)

unter Bevacizumab-Behandlung verglichen mit den bis zu 65-Jährigen andlung mit Bevacizumab.

Kinder un Die Sichei nachgewie

diliche

d Wirksamkeit von Bevacizumab bei Kindern unter 18 Jahren wurde nicht

In der klinischen Studie BO25041 wurde Bevacizumab zusätzlich zu einer postoperativen Strahlentherapie (RT) mit gleichzeitiger und adjuvanter Temozolomid-Therapie Kindern und Jugendlichen mit neu diagnostiziertem supratentoriellem und infratentoriellem bzw. zerebellärem sowie pedunkulärem höhergradigem Gliom verabreicht; das Sicherheitsprofil war vergleichbar mit jenem, welches bei anderen Tumortypen bei mit Bevacizumab behandelten Erwachsenen beobachtet wurde.

In der klinischen Studie BO20924 von Bevacizumab mit der aktuellen Standardtherapie bei metastasiertem Rhabdomyosarkom und Nicht-Rhabdomyosarkom Weichteilsarkom war das Sicherheitsprofil von mit Bevacizumab behandelten Kindern vergleichbar mit dem, welches bei mit Bevacizumab behandelten Erwachsenen beobachtet wurde.

Bevacizumab ist zur Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren nicht zugelassen. In der wissenschaftlichen Literatur wurden Fälle von nicht-mandibulärer Osteonekrose bei Patienten unter 18 Jahren, die mit Bevacizumab behandelt wurden, berichtet.

Erfahrungen nach der Markteinführung

* Angegebene Häufigkeiten wurden aus den Daten klinischer Studien abgeleitet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Die höchste beim Menschen geprüfte Dosis (20 mg/kg KG, intravenös (i.v.) alle 2 Wochen) führte bei mehreren Patienten zu schwerer Migräne.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antineoplastische und immunmodulierende Mittel, antineoplastische Mittel, andere antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper, ATC-Code: L01X C07

¿2

Lextemy ist ein biologisch / biotechnologisch hergestelltes Arzneimittel, das im Wesentlichen einem bereits zugelassenen Arzneimittel gleicht. Ausführliche Informationen sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittela­genturverfügbar.

Wirkmechanismus

Bevacizumab bindet an den Gefäßwachstum­sfaktor VEGF (vascular endothelial growth factor), den Schlüsselfaktor der Vaskulogenese und Angiogenese, und hemmt dadurch die Bindung von VEGF an seine Rezeptoren, Flt-1 (VEGFR-1) und KDR (VEGFR-2) auf der Oberfläche von Endothelzellen. Die Neutralisierung der biologischen Aktivität von VEGF reduziert die Vaskularisierung von Tumoren, normalisiert das vorhandene Tumorgefäßsystem und hemmt die Bildung neuer Tumorgefäßsysteme, wodurch das Tumorwachstum gehemmt wird.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Verabreichung von Bevacizumab oder seines parentalen Mausantikörpers in Xenotransplantat-Modellen von Krebs in Nacktmäusen führte zu einer ausgeprägten antitumoralen Aktivität gegen menschliche Krebsarten, einschließlich Kolon-, Brust-, Pankreas- und Prostatakrebs. Die Progression der metastasierten Erkrankung wurde gehemmt und die mikrovaskuläre Permeabilität reduziert.

Klinische Wirksamkeit

Metastasiertes Kolorektalkarzinom

Die Sicherheit und Wirksamkeit der empfohlenen Dosis (5 mg/kg KG alle zwei Wochen) bei metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom wurden in drei randomisierten, aktiv kontrollierten klinischen Prüfungen in Kombination mit einer First-Line -Chemotherapie auf Fluoropyrimidin-Basis untersucht. Bevacizumab wurde mit zwei Chemotherapie-Schemata kombiniert:

– AVF2107g: Einmal wöchentliche Gabe von Irinotecan/Bolus 5-Fluorouracil/Fo­linsäure (IFL)

über insgesamt 4 Wochen eines jeweils 6-wöchigen Zyklus (Saltz-Schema)

– AVF0780g: In Kombination mit Bolus 5-Fluorouracil/Fo­linsäure (5-FU/FA) über insgesamt

6 Wochen eines jeweils 8-wöchigen Zyklus (Roswell-Park-Schema)

– AVF2192g: In Kombination mit Bolus 5-Fluorouracil/Fo­linsäure (5-FU/FA) über insgesamt

6 Wochen eines jeweils 8-wöchigen Zyklus (Roswell-Park-Schema) bei Patienten, die keine optimalen Kandidaten für eine First-Line -Irinotecan-Therapie waren.

Bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom wurden drei weitere Studien mit Bevacizumab durchgeführt: eine Studie zur First -Line- Behandlung (NO16966), eine Studie zur Second-Line -Behandlung ohne vorhergehende Bevacizumab-Therapie (E3200) und eine Studie zur Second-Line -Behandlung mit vorhergehender Bevacizumab-Therapie nach Fortschreiten der Erkrankung während der First -Line- Behandlung (ML18147). In diesen Studien wurde Bevacizumab in Kombination mit FOLFOX-4 (5-FU/LV/Oxaliplatin), XELOX (Capecitabin/O­xaliplatin) und

Fluoropyrimidin/I­rinotecan bzw. Fluoropyrimidin/O­xaliplatin in den folgenden Dosisschemata angewendet:

NO16966: Bevacizumab 7,5 mg/kg KG alle 3 Wochen in Kombination mit oral gegebenem Capecitabin und intravenös appliziertem Oxaliplatin (XELOX) oder Bevacizumab 5 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen in Kombination mit Leucovorin plus 5-Fluorouracil als Bolusinjektion, gefolgt von 5-Fluorouracil als Infusion und intravenös gegebenem Oxaliplatin (FOLFOX-4).

E3200: Bevacizumab 10 mg/kg KG alle 2 Wochen in Kombination mit Leucovorin plus 5-Fluorouracil als Bolusinjektion, gefolgt von 5-Fluorouracil als Infusion und intravenös gegebenem Oxaliplatin (FOLFOX-4) bei Patienten, die zuvor nicht mit Bevacizumab behandelt worden waren.

ML18147: Bevacizumab 5 mg/kg KG alle 2 Wochen oder Bevacizumab 7,5 mg/kg KG 3 Wochen in Kombination mit Fluoropyrimidin/I­rinotecan oder Fluoropyrimidin/O­xalip

Patienten mit fortschreitender Erkrankung nach einer First -Line- Behandlung mit B

ei b.

Ein Irinotecan-haltiges Therapieschema wurde durch ein Oxaliplatin-haltiges ersetzt oder vice versa , je nachdem, welches dieser Arzneimittel in der First -Li gegeben worden war.

AVF2107g

In dieser randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten klinischen P Bevacizumab in Kombination mit IFL als First-Line -Behandlung vo Rektumkarzinom untersucht. 813 Patienten wurden randomisiert einer

chema handlung

-Studie wurde siertem Kolon- oder handlung mit IFL + Placebo

(Studienarm 1) oder IFL + Bevacizumab (5 mg/kg alle 2 Wochen, S udienarm 2) zugewiesen. Eine dritte Gruppe von 110 Patienten erhielt Bolus 5-FU/FA + Bevacizumab (Studienarm 3). Die Rekrutierung in Arm 3 wurde, wie zuvor festgelegt, beendet, sobald die Sicherheit der Anwendung von Bevacizumab mit dem IFL-Schema bekannt und als akzeptabel betrachtet worden war. Alle Behandlungen wurden bis zur Progression der Erk fortgesetzt. Das Alter betrug insgesamt im Mittel 59,4 Jahre; 56,6 % der Patienten wiesen ein G-Performance-Status von 0 auf, 43 % einen Wert von 1 und 0,4 % einen Wert von 2. 15,5 % der Patienten hatten zuvor eine Strahlentherapie und 28,4 % eine Chemotherapie erhalten.

Die primäre Wirksamkeitsva­riable de ie war das Gesamtüberleben (overall survival, OS). Die Zugabe von Bevacizumab zu IFL result e in einer statistisch signifikanten Verlängerung des OS, des progressionsfreien Überlebens (progression-free survival, PFS) und der Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) (siehe Tabelle 4). Der klinische Nutzen, wie er durch das OS quantifiziert

wurde, wurde in allen zu durch Alter, Geschlecht, und Dauer der metastasie

elegten Patienten-Untergruppen beobachtet, einschließlich derer, die ngsstatus, Lokalisierung des Primärtumors, Zahl der befallenen Organe n Erkrankung definiert waren.

Die Wirksamke

Tabelle 4 d

bnisse von Bevacizumab in Kombination mit IFL-Chemotherapie sind in

Tabelle 4: Wirksamkeitser­gebnisse für Studie AVF2107g

a 5 mg/kg alle 2 Wochen. b Relativ zum Kontrollarm.

Für die 110 Patienten, die randomisiert Arm 3 (5-FU/FA + Bevacizumab) zugewiesen worden waren, betrug vor dem Behandlungsende das OS im Median 18,3 Monate und das PFS im Median 8,8 Monate.

AVF2192g

In dieser randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten klinischen Phase-II-Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Bevacizumab in Kombination mit 5-FU/FA als First-Line -Behandlung von metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom bei Patienten untersucht, die keine optimalen Kandidaten für eine First-Line -Behandlung mit Irinotecan waren. 105 Patienten wurden randomisiert dem 5-FU/FA + Placebo-Arm und 104 Patienten dem 5-FU/FA + Bevacizumab-Arm (5 mg/kg alle 2 Wochen) zugewiesen. Alle Behandlungen wurden bis zur Progression der Erkrankung fortgesetzt. Das Hinzufügen von Bevacizumab 5 mg/kg alle zwei Wochen zu 5-FU/FA führte zu höheren objektiven Ansprechraten, signifikant längerem PFS und einem tendenziell längeren Überleben im Vergleich zu 5-FU/FA-Chemotherapie alleine.

AVF0780g

In dieser randomisierten, aktiv kontrollierten, offenen klinischen Phase-II-Studie wurde Bevacizumab in Kombination mit 5-FU/FA als First-Line -Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms untersucht. Das Alter der Patienten betrug im Median 64 Jahre. 19 % der Patienten hatten zuvor eine Chemotherapie und 14 % eine Strahlentherapie erhalten. 71 Patienten wurden einer Behandlung mit Bolus 5-FU/FA oder 5-FU/FA + Bevacizumab (5 mg/kg alle 2 Wochen) randomisiert zugewiesen.

Eine dritte Gruppe von 33 Patienten erhielt als Bolus 5-FU/FA + Bevacizumab (10 mg/kg alle 2 Wochen). Die Patienten wurden bis zur Progression der Erkrankung behandelt. Die primären Endpunkte der Studie waren die objektive Ansprechrate und das PFS. Das Hinzufügen von Bevacizumab 5 mg/kg alle zwei Wochen zu 5-FU/FA führte zu höheren objektiven Ansprechraten, längerem PFS und zu einem tendenziell längeren Überleben im Vergleich zu 5-FU/FA-Chemotherapie alleine (siehe Tabelle 5). Diese Wirksamkeitsdaten stimmen mit den Ergebnissen überein, die in Studie AVF2107g beobachtet wurden

Die Wirksamkeitsdaten aus den Studien AVF0780g und AVF2192g zu Bevacizumab in Kombination mit 5-FU/FA-Chemotherapie sind in Tabelle 5 zusammengefasst.

Tabelle 5: Wirksamkeitser­gebnisse der Studien AVF0780g und AVF2192g

a 5 mg/kg alle 2 Wochen

b 10 mg/kg alle 2 Wochen c Relativ zum Kontrollarm NR = nicht erreicht

NO16966

Hierbei handelte es sich um eine randomisierte, bezüglich Bevacizumab doppelblinde, klinische Studie der Phase III zur Untersuchung der Anwendung von Bevacizumab in einer Dosierung von 7,5 mg/kg Körpergewicht alle 3 Wochen in Kombination mit oral gegebenem Capecitabin und intravenös appliziertem Oxaliplatin (XELOX) bzw. der Anwendung von Bevacizumab in einer Dosierung von 5 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen in Kombination mit Leucovorin plus 5-Fluorouracil als Bolusinjektion, gefolgt von 5-Fluorouracil als Infusion und intravenös gegebenem Oxaliplatin (FOLFOX-4). Die Studie bestand aus zwei Teilen: einem initialen, offenen, zweiarmigen Teil (Teil I), in dem die Patienten randomisiert zwei verschiedenen Behandlungsgruppen zugeteilt wurden (XELOX und FOLFOX-4) und einem nachfolgenden, 2 × 2-faktoriellen, vierarmigen Teil (Teil II), in dem die Patienten randomisiert vier Behandlungsgruppen zugewiesen wurden (XELOX + Placebo, FOLFOX-4 + Placebo, XELOX + Bevacizumab, FOLFOX-4 + Bevacizumab). Im Teil II war die Zuteilung zur Bevacizumab-Behandlung doppelblind.

Im Teil II der Studie wurden jedem der 4 Behandlungsarme ca. 350 Patienten randomisiert zugewiesen.

Tabelle 6: Behandlungsschemata in der Studie NO16966

Der primäre Wirksamkeitspa­rameter dieser Studie war primäre Zielkriterien: den Nachweis der Nichtunterleg den Nachweis der Überlegenheit von Bevacizumab in

e Dauer des PFS. Die Studie hatte zwei heit von XELOX gegenüber FOLFOX-4 und mbination mit XELOX- oder FOLFOX-4–

Chemotherapie gegenüber alleiniger Chemotherapie. Beide co-primären Zielkriterien wurden erfüllt:

Die Nichtunterlegenheit der XELOX-Behandlungsarme gegenüber den FOLFOX-4-Armen wurde im Gesamtvergleich anhand des PFS und des Gesamtüberlebens in der auswertbaren PerProtokoll -Population nachgewiesen.

Die Überlegenheit der Bevacizumab-Behandlungsarme gegenüber den reinen ChemotherapieArmen wurde im Gesamtvergleich anhand des PFS in der Intent-to-Treat(ITT) -Population nachgewiesen (Ta

Sekundärauswert basierten, bestäti

(Auswertunge gepoolten Au

s PFS, die auf Untersuchungen des Ansprechens unter der Behandlung en signifikant höheren klinischen Nutzen der Bevacizumab-Behandlung abelle 7), in Übereinstimmung mit dem statistisch signifikanten Vorteil, der in der

ertung beobachtet wurde.

* Auswertung des OS zum Stichtag 31. Januar 2007

a

Primärauswertung zum Stichtag 31. Januar 2006 Relativ zum Kontrollarm

In der Subgruppe, die mit FOLFOX behandelt w trug das mediane PFS unter Placebo 8,6 Monate und unter Anwendung von Bevacizumab 9,4 Monate (Hazard Ratio [HR]=0,89; 97,5-%-KI=0,73 – 1,08; p=0,1871). In der Subgruppe, die mit XELOX behandelt wurde, waren die entsprechenden Ergebnisse 7,4 vs. 9,3 Monate (HR=0,77; 97,5-%-KI=0,63 – 0,94; p=0,0026).

Das mediane OS betrug in der Placebo und 21,2 Monate unt p=0,4937). In der Subgruppe, 19,2 vs. 21,4 Monate (HR=0,

, die mit FOLFOX behandelt wurde, 20,3 Monate unter

entsprechenden Ergebnisse

ECOG E3200

Hierbei handelt

Untersuch

2 Woch 5-Fluoro

sich um eine randomisierte, offene Phase-III-Studie mit aktiver Kontrolle zur nwendung von Bevacizumab in einer Dosierung von 10 mg/kg Körpergewicht alle

Pati Che

ombination mit Leucovorin plus 5-Fluorouracil als Bolusinjektion, gefolgt von als Infusion und intravenös appliziertem Oxaliplatin (FOLFOX-4) bei vorbehandelten

ond-Line ) mit fortgeschrittenem Kolorektalkarzinom. In den Studienarmen mit

therapie wurde FOLFOX-4 in derselben Dosierung und nach dem gleichen Ablaufschema

angewendet, wie es in Tabelle 6 für die Studie NO16966 dargestellt ist.

Der primäre Wirksamkeitspa­rameter der Studie war das OS, das als die Zeitspanne zwischen der Randomisierung und dem Tod (jeder Ursache) definiert wurde. 829 Patienten wurden randomisiert den Behandlungen zugewiesen (292 zu FOLFOX-4, 293 zu Bevacizumab + FOLFOX-4 und 244 zur Bevacizumab-Monotherapie). Die Hinzugabe von Bevacizumab zu FOLFOX-4 führte zu einer statistisch signifikanten Verlängerung des Überlebens. Ebenso wurden statistisch signifikante Erhöhungen des PFS und der objektiven Ansprechrate beobachtet (siehe Tabelle 8).

Tabelle 8: Wirksamkeitser­gebnisse der Studie E3200

a 10 mg/kg KG alle 2 Wochen b Relativ zum Kontrollarm

Zwischen den Patienten, die Bevacizumab als Monotherapie erhielten, und denjenigen, die mit FOLFOX-4 behandelt wurden, wurde kein signifikanter Unterschied bezüglich der OS beobachtet. Das PFS und die objektive Ansprechrate waren im Studienarm mit Bevacizumab-Monotherapie niedriger als im FOLFOX-4-Arm.

ML18147

Hierbei handelte es sich um eine randomisierte, kontrollierte, offene Phase-III-Studie zur Untersuchung von Bevacizumab 5 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen oder 7,5 mg/kg Körpergewicht alle 3 Wochen in Kombination mit einer Fluoropyrimidin-haltigen Chemotherapie, im Vergleich zu einer alleinigen Fluoropyrimidin-haltigen Chemotherapie, bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom, deren Erkrankung während einer First -Line- Behandlung mit einem Bevacizumab-haltigen Therapieschema fortgeschritten war.

Patienten mit histologisch bestätigtem metastasiertem Kolorektalkarzinom und fortschreitender Erkrankung wurden innerhalb von 3 Monaten nach Absetzen der First -Line- Behandlung mit Bevacizumab im Verhältnis 1:1 randomisiert einer Fluoropyrimidin/O­xaliplatin- oder Fluoropyrimidin/I­rinotecan-haltigen Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab zugewiesen. Die Chemotherapie wurde dabei gegenüber derjenigen, die in der First -Line- Behandlung angewendet worden war, umgestellt. Die Behandlung wurde bis zur Progression oder bis zum Auftreten nicht tolerierbarer Nebenwirkungen fortgesetzt. Primärer Endpunkt war das OS, das als die Zeitspanne von der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache definiert wurde.

Es wurden insgesamt 820 Patienten randomisiert. Die Zugabe von Bevacizumab zu der Fluoropyrimidin-haltigen Chemotherapie führte zu einer statistisch signifikanten Verlängerung des Gesamtüberlebens bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom, deren Erkrankung nach First -Line- Behandlung mit einem Bevacizumab enthaltenden Therapieschema fortgeschritten war (ITT=819) (siehe Tabelle 9).

Tabelle 9: Wirksamkeitser­gebnisse der Studie ML18147 (ITT-Population)

a5 mg/kg alle 2 Wochen oder 7,5 mg/kg alle 3 Wochen

Eine statistisch signifikante Verlängerung des PFS wurde ebenfalls beobachtet. Die objektive Ansprechrate war in beiden Behandlungsarmen niedrig und der Unterschied war statistisch nicht signifikant.

Während in der Studie E3200 eine Bevacizumab-Dosis von 5 mg/kg/Woche bei nicht mit Bevacizumab vorbehandelten Patienten appliziert wurde, betrug die Dosis in der Studie ML18147 bei Bevacizumab-vorbehandelten Patienten 2,5 mg/kg/Woche. Ein studienübergre­ifender Vergleich der Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten wird durch Unterschiede zwischen diesen beiden Studien begrenzt, insbesondere hinsichtlich der Patientenpopu­lationen, der vorhergehenden Bevacizumab-Exposition und der Chemotherapies­chemata. Beide Bevacizumab-Dosierungen von 5 mg/kg/Woche und 2,5 mg/kg/Woche ergaben einen statistisch signifikanten Vorteil hinsichtlich des OS (HR 0,751 in Studie E3200; HR 0,81 in Studie ML18147) und des PFS (HR 0,518 in Studie E3200; HR 0,68 in Studie ML18147). Bezüglich der Sicherheit ergab sich in der Studie E3200 eine höhere Gesamtinzidenz von unerwünschten Ereignissen der Grade 3–5 im Vergleich zur Studie ML18147.

Metastasiertes Mammakarzinom

Zur Untersuchung der Wirksamkeit einer Behandlung mit Bevacizumab in Kombination mit zwei individuellen Chemotherapeutika wurden zwei große Phase-III-Studien konzipiert. Der primäre Endpunkt dieser Studien war das PFS. Eine klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Verbesserung des PFS wurde in beiden Studien beobachtet.

Im Folgenden sind die PFS-Ergebnisse, die mit den einzelnen in den Indikationen eingeschlossenen Chemotherapie-Kombinationen erzielt wurden, zusammengefasst:

– Studie E2100 (Paclitaxel)

– Mediane PFS-Verlängerung um 5,6 Monate, HR 0,421 (p < 0,0001, 95-%-KI 0,343; 0,516)

– Studie AVF3694g (Capecitabin)

– Mediane PFS-Verlängerung 2,9 Monate, HR 0,69 (p=0,0002, 95-%-KI 0,56; 0,84)

Detaillierte Angaben zu jeder Studie und die Ergebnisse sind weiter unten aufgeführt.

ECOG E2100

Bei der Studie E2100 handelte es sich um eine offene, randomisierte, aktiv-kontrollierte, multizentrische Studie zur Beurteilung von Bevacizumab in Kombination mit Paclitaxel beim lokal rezidivierenden oder metastasierten Mammakarzinom bei Patienten, die zuvor noch keine Chemotherapie zur Behandlung ihrer lokal rezidivierenden oder metastasierten Erkrankung erhalten hatten. Die Patienten wurden einer Behandlung mit Paclitaxel allein (90 mg/m2 i.v. über 1 Stunde einmal wöchentlich über 3 Wochen eines vierwöchigen Behandlungszyklus) oder in Kombination mit Bevacizumab (10 mg/kg als i.v. Infusion alle zwei Wochen) zugeteilt. Eine vorhergehende Hormontherapie zur Behandlung der metastasierten Erkrankung war erlaubt. Eine adjuvante Behandlung mit einem Taxan war nur erlaubt, wenn diese mindestens 12 Monate vor Aufnahme in die Studie beendet worden war. Von den 722 Studiente­ilnehmern hatte die Mehrzahl (90 %) einen negativen HER2-Rezeptorstatus. Bei 8 % der Patienten war der HER2-Rezeptorstatus unbekannt und 2 % waren HER2-positiv. Diese Patienten waren zuvor mit Trastuzumab behandelt worden oder wurden als ungeeignet für die Trastuzumab-Therapie eingeordnet. Darüber hinaus hatten 65 % der Patienten zuvor eine adjuvante Chemotherapie erhalten, die bei 19 % aus Taxanen und bei 49 % aus Anthracyclinen bestand. Patienten mit ZNS-Metastasen, einschließlich vorbehandelter oder resezierter Hirnläsionen, waren von der Studie ausgeschlossen.

g behandelt. ehandlung mit

. Die

ndpunkt der Studie war

Die Studienteilnehmer in Studie E2100 wurden bis zum Fortschreiten der Erkr Wenn ein frühzeitiges Abbrechen der Chemotherapie erforderlich war, wur Bevacizumab als Monotherapie bis zum Fortschreiten der Erkrankung fo

Patientencharak­teristika waren in beiden Studienarmen ähnlich. Der das PFS, basierend auf der Bewertung des Fortschreitens der Erkran

durch den Prüfarzt.

Zusätzlich wurde eine unabhängige Nachprüfung des prim Ergebnisse der Studie sind in Tabelle 10 dargestellt.

punktes durchgeführt. Die

Tabelle 10: Studie E2100 Wirksamkeitser­gebnisse

primäre Auswertung

Der klinische Nutzen von Bevacizumab, gemessen als PFS, wurde in allen vorher bestimmten und untersuchten Subgruppen nachgewiesen (einschließlich krankheitsfreies Intervall, Zahl der metastasierten Stellen, vorhergehende adjuvante Chemotherapie und Östrogenrezeptor [ER]-Status).

AVF3694g

Bei der Studie AVF3694g handelt es sich um eine multizentrische, randomisierte, placebokontro­llierte Studie der Phase III zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Bevacizumab in Kombination mit Chemotherapie, im Vergleich zu Chemotherapie plus Placebo, als First-Line -Behandlung bei Patienten mit HER2-negativem metastasiertem oder lokal rezidiviertem Mammakarzinom.

Die jeweilige Chemotherapie wurde nach Ermessen des Prüfarztes ausgewählt, bevor die Patienten in einem Verhältnis von 2:1 entweder Chemotherapie plus Bevacizumab oder Chemotherapie plus Placebo randomisiert zugeteilt wurden. Als Chemotherapie kamen Capecitabin, Taxane (proteingebundenes Paclitaxel, Docetaxel) oder Anthracyclin-basierte Wirkstoffe (Doxorubicin/ Cyclophosphamid oder Epirubicin/ Cyclophosphamid, 5-Fluorouracil/ Doxorubicin/ Cyclophosphamid, 5-Fluorouracil/ Epirubicin/ Cyclophosphamid) in Frage, die jeweils einmal alle drei Wochen angewendet wurde. Die Gabe von 15 mg/kg Bevacizumab oder Placebo erfolgte einmal alle drei Wochen.

Die Studie beinhaltete eine verblindete Behandlungsphase, eine optionale offene PostProgressi­onsphase und eine Nachbeobachtun­gsphase hinsichtlich des Überlebens. Während der verblindeten Behandlungsphase erhielten die Patienten die Chemotherapie und das Arzneimittel (Bevacizumab oder Placebo) alle 3 Wochen bis zur Krankheitspro­gression, zu behandlungsli­mitierenden Nebenwirkungen oder zum Tod. Nach dokumentierter Krankheitspro­gression konnten Patienten, die an der optionalen offenen Phase teilgenommen hatten, Bevacizumab unverblindet zusammen mit einer großen Bandbreite von Second-Line -Behandlungen erhalten.

Statistische Auswertungen wurden unabhängig voneinander vorgenommen für1.) Patienten, die eine Behandlung mit Capecitabin in Kombination mit Bevacizumab oder Placebo erhielten, 2.) Patienten, die eine Behandlung mit Taxanen oder Anthracyclinen in Kombination mit Bevacizumab oder Placebo erhielten. Der primäre Studienendpunkt war, basierend auf der Bewertung des Prüfarztes, das PFS. Der primäre Endpunkt wurde zusätzlich durch ein unabhängiges Review-Komitee (IRC) überprüft.

Die Ergebnisse dieser Studie aus den finalen, im Protokoll definierten Analysen zum PFS und zu den Ansprechraten der unabhängig gepowerten Capecitabin-Kohorte der Studie AVF3694g sind in Tabelle 11 dargestellt. Die Ergebnisse einer explorativen Gesamtüberleben­sanalyse, die eine zusätzliche Nachbeobachtun­gsphase von 7 Monaten beinhalten, werden ebenfalls dargestellt. Zu diesem Zeitpunkt waren ungefähr 46 % der Patienten verstorben. Der Prozentsatz der Patienten, die in der offenen Phase der Studie Bevacizumab erhielten, betrug 62,1 % im Capecitabin + Placebo-Arm und 49,9 % im Capecitabin + Bevacizumab-Arm.

b Die stratifizierte Analyse berücksichtigte alle Ere derjenigen, bei denen vor der dokumentierten Prog Behandlung (non-protocol therapy , NPT) eingeleit

ression eine nicht im Protokoll festgelegte

et wurde. Die Daten dieser Patienten wurden zum

ochen

e (Progression und Tod) mit Ausnahme

a 1000 mg/m2 oral zweimal täglich über 14 Tage alle

Zeitpunkt der letzten Tumorbestimmung vor Beginn der NPT zensiert.

Es wurde eine

des PFS durchgeführt (Bewertung durch den Prüfarzt), in

der nicht im Protokoll festgelegte Behandlungen vor Krankheitspro­gression nicht zensiert wurden. Die Ergebnisse dieser Analysen waren den primären Ergebnissen zum PFS sehr ähnlich.

Nicht-kleinzelliges Bro

First-Line-Beha

Kombination mi

airzinom

es nicht-kleinzelligen Nicht-Plattenepithel-Bronchialkarzinoms in r platinhaltigen Chemotherapie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bevacizumab zusätzlich zu einer platinhaltigen Chemotherapie in der First-Line -Behandlung von Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom ohne Plattenepithel-Histologie wurde in den Studien E4599 und BO17704 untersucht. In der Studie E4599 wurde mit einer Dosierung von 15 mg/kg Bevacizumab alle 3 Wochen ein Vorteil hinsichtlich des OS gezeigt. In der Studie BO17704 wurde gezeigt, dass beide Bevacizumab-Dosierungen von 7,5 mg/kg alle 3 Wochen und 15 mg/kg alle 3 Wochen das PFS verlängern und die Response-Rate erhöhen.

E4599

Die Studie E4599 war eine multizentrische, offene, randomisierte Studie mit aktiver Kontrolle zur Prüfung von Bevacizumab in der First-Line -Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem (Stadium IIIb mit malignem Pleuraerguss), metastasiertem oder rezidivierendem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom mit nicht vorherrschender Plattenepithel-Histologie.

Die Patienten wurden einer platinhaltigen Chemotherapie (Paclitaxel 200 mg/m2 und Carboplatin AUC=6,0, beide als intravenöse Infusion [PC] am Tag 1 eines 3-wöchigen Zyklus über bis zu

6 Zyklen) oder einer Therapie aus PC in Kombination mit Bevacizumab in einer Dosierung von

15 mg/kg als intravenöse Infusion am Tag 1 eines 3-wöchigen Zyklus randomisiert zugewiesen. Nach Beendigung von 6 Zyklen der Carboplatin/Pa­clitaxel-Chemotherapie oder vorzeitigem Abbruch der Chemotherapie setzten die Patienten im Bevacizumab + Carboplatin/Pa­clitaxel-Studienarm die Bevacizumab als Monotherapie alle 3 Wochen bis zum Fortschreiten der Erkrankung fort. Insgesamt wurden 878 Patienten den beiden Studienarmen zugeteilt.

Während der Studie erhielten 32,2 % (136/422) der Patienten, die das Prüfpräparat erhielten, 7–12 Bevacizumab-Anwendungen und 21,1 % (89/422) erhielten 13 oder mehr Bevacizumab-Anwendungen.

Der primäre Studienendpunkt war die Überlebensdauer. Die Ergebnisse sind in Tabelle 12 dargestellt.

Arm 1 Arm 2 &

Carboplatin/Pa­clitaxel Carboplatin/Pa­clitaXei*

Bevacizumab

15 mg/kg alle 3 Wochen

In einer explorativen Analyse war das Ausmaß des Vorteils von Bevacizumab beim OS in der Untergruppe der Patienten ohne Adenokarzinom-Histologie weniger ausgeprägt.

BO17704

Studie BO17704 war eine randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie mit Bevacizumab zusätzlich zu Cisplatin und Gemcitabin gegenüber Placebo, Cisplatin und Gemcitabin bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem (Stadium IIIb mit supraklavikulären Lymphknotenme­tastasen oder mit malignem Pleura- oder Perikarderguss), metastasiertem oder rezidivierendem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom ohne Plattenepithel-Histologie, die noch keine vorhergehende Chemotherapie erhalten haben. Der primäre Studienendpunkt war das PFS. Die sekundären Studienendpunkte beinhalteten die Dauer des OS.

Die Patienten wurden randomisiert einer platinhaltigen Chemotherapie (Cisplatin 80 mg/m2 als intravenöse Infusion am Tag 1 und Gemcitabin 1.250 mg/im als intravenöse Infusion an den Tagen 1 und 8 eines 3-wöchigen Zyklus über bis zu 6 Zyklen [CG]) in Kombination mit Placebo oder CG in Kombination mit Bevacizumab in einer Dosierung von 7,5 mg/kg oder 15 mg/kg als intravenöse Infusion am Tag 1 eines 3-wöchigen Zyklus zugeteilt. In den Studienarmen, die eine Bevacizumab-Behandlung beinhalteten, konnten die Patienten nach Abschluss der Chemotherapie weiterhin Bevacizumab alle 3 Wochen als Monotherapie erhalten, bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen. Die Studienergebnisse zeigen, dass 94 % (277/296) der auswertbaren Patienten die Bevacizumab-Monotherapie bei Zyklus 7 fortsetzten. Ein großer Teil der Patienten (ca. 62 %) erhielt nachfolgend verschiedene, nicht protokollspezi­fizierte Antitumortherapien, die einen Einfluss auf die Auswertung des OS gehabt haben können.

Die Wirksamkeitser­gebnisse werden in Tabelle 13 dargestellt.

13,1

13,6 (p=0,4203)

13,4 (p=0,7613)

1,03

[0,86; 1,23]

Gesamtüberleben

Median (Monate)

Hazard Ratio

First-Line-Behandlung des nicht-kleinzelligen Nicht aktivierenden Mutationen in Kombination mit Erloti

nepithel-Bronchialkarzinoms mit EGFR-

JO25567

Bei der Studie JO25567 handelt es sich

Phase II, die in Japan zur Bewertun Erlotinib bei Patienten mit nich aktivierenden Mutationen (Exo keine vorherige systemisch erhalten haben.

randomisierte, offene, multizentrische Studie der irksamkeit und Sicherheit von Bevacizumab zusätzlich zu igem Nicht-Plattenepithel-Bronchialkarzinom mit EGFR-

Deletion oder Exon 21 L858R Mutation) durchgeführt wurde, die lung gegen Stadium IIIB/IV oder eine rezidivierende Erkrankung

Der primäre Endpunkt war PFS basierend auf einer unabhängigen Review-Bewertung. Sekundäre Endpunkte umfassten OS, Ansprechrate, Krankheitskon­trollrate, Ansprechdauer und Sicherheit.

Der EGFR-Mutationsstatus wurde bei jedem Patienten vor dem Screening bestimmt, und

154 Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder Erlotinib + Bevacizumab (Erlotinib

150 mg täglich oral + Bevacizumab [15 mg/kg alle drei Wochen als intravenöse Infusion]) oder Erlotinib als Monotherapie (150 mg täglich oral) bis zur Krankheitspro­gression (PD) oder bis zum Auftreten nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen. Bei nicht fortschreitender Erkrankung führte das Absetzen einer Komponente der Studienbehandlung im Arm mit Erlotinib + Bevacizumab nicht zum Absetzen der anderen Komponente der Studienbehandlung, wie im Studienprotokoll dargelegt.

Die Wirksamkeitser­gebnisse der Studie sind in Tabelle 14 dargestellt.

Tabelle 14: Wirksamkeitser­gebnisse der Studie JO25567

# Insgesamt wurden 154 Patienten (ECOG-Performance-Status 0 oder 1) randomisiert. Zwei der randomisierten Patienten brachen die Studie jedoch ab, bevor sie eine Studienbehandlung erhalten hatten.

A Verblindete, unabhängige Bewertung (Primäranalyse wie im Protokoll definiert)

* Exploratorische Analyse: Zum Zeitpunkt des klinischen Stichtags am 31. Oktober 2017 für die finale OS-Analyse waren ungefähr 59 % der Patienten verstorben.

KI, Konfidenzintervall; HR, Hazard Ratio aus der nicht stratifizierten Cox-Regressionsanalyse; NE, nicht erreicht.

Fortgeschrittenes und/oder metastasiertes Nieren.

Bevacizumab in Kombination mit Interf und/oder metastasierten Nierenzellkarz

lfa-2a zur First-Line-Behandlung des fortgeschrittenen (BO17705)

Hierbei handelte es sich um ein omisierte Doppelblindstudie der Phase III zur Prüfung der

Sicherheit und Wirksamkeit vo acizumab in Kombination mit Interferon (IFN) alfa-2a gegenüber

IFN alfa-2a allein zur First-Line -Behandlung des fortgeschrittenen und/oder metastasierten Nierenzellkar­zinoms. Die 649 in die Studie randomisierten Patienten (641 Patienten behandelt) hatten einen Kamofsky-Performance-Status (KPS) von > 70 %, keine ZNS-Metastasen und eine angemessene Organfunktion. Die Patienten wurden hinsichtlich eines primären Nierenzellkarzinoms einer Nephrektomie unterzogen. Bis zum Fortschreiten der Erkrankung wurde Bevacizumab 10 mg/kg alle 2 Wochen gegeben. IFN alfa-2a wurde bis zu 52 Wochen oder bis zum Fortschreiten der

Erkrank

Möglich

wurde

Behan

ng in einer empfohlenen Startdosis von 9 Mio. I.E. dreimal wöchentlich gegeben, mit der eit einer Dosisreduktion auf 3 Mio. I.E. dreimal wöchentlich in zwei Schritten. Die Patienten ach Land und Motzer-Score stratifiziert. Es konnte gezeigt werden, dass die lungsarme hinsichtlich der prognostischen Faktoren ausgeglichen waren.

Der primäre Studienendpunkt war das OS. Die sekundären Studienendpunkte beinhalteten außerdem das PFS. Die zusätzliche Gabe von Bevacizumab zu IFN alfa-2a erhöhte signifikant das PFS und die objektive Tumoransprechrate. Diese Ergebnisse wurden durch eine unabhängige radiologische Überprüfung bestätigt. Die Erhöhung des OS, d. h. des primären Studienendpunktes, um 2 Monate war jedoch nicht signifikant (HR=0,91). Ein Großteil der Patienten (ca. 63 % im IFN + Placebo-Arm;

55 % im Bevacizumab + IFN-Arm) erhielt nach Studienende ein breites Spektrum nicht spezifizierter Tumortherapien, einschließlich zytostatischer Wirkstoffe, die die Bestimmung des OS beeinflusst haben könnten.

Die Wirksamkeitser­gebnisse sind in Tabelle 15 dargestellt.

Tabelle 15: Wirksamkeitser­gebnisse der Studie BO17705

Ein exploratives multivariates Cox-Regressionsmodell zeigte retroselektiv, dass die folgenden prognostischen Basisfaktoren unabhängig von der Behandlung einen starken Einfluss auf das Überleben hatten: Geschlecht, Zahl der weißen Blutzellen, Blutplättchenzahl, Gewichtsverlust in den 6 Monaten vor Studieneintritt, Zahl der Metastasierun­gsstellen, Summe des längsten Durchmessers der Zielläsionen, Motzer-Score. Die Neuauswertung unter Berücksichtigung dieser Basisfaktoren ergab ein behandlungsbe­dingtes Hazard Ratio von 0,78 (95-%-KI [0,63; 0,96], p=0,0219), was gleichbedeutend mit einer 22%igen Risikoreduktion hinsichtlich des Todes für die Patienten im Bevacizumab + IFN-alfa-2a-Arm im Vergleich zum IFN-alfa-2a-Arm ist.

97 Patienten im IFN-alfa-2a-Arm und 131 Patienten im Bevacizumab-Arm verringerten, wie im Protokoll vorgegeben, die IFN-alfa-2a-Dosis von 9 Mio. I.E. auf 6 oder 3 Mio. I.E. dreimal wöchentlich. Wie in einer Subgruppen-Analyse gezeigt werden konnte, schien, bezogen auf das PFS ohne Zwischenfälle im Beobachtungsze­itraum, eine Dosisreduktion von IFN-alfa-2a keinen Einfluss auf die Wirksamkeit der Kombination von Bevacizumab + IFN-alfa-2a zu haben. Die 131 Patienten im Bevacizumab + IFN-alfa-2a-Arm, die während der Studie die IFN alfa-2a-Dosis dauerhaft auf 6 oder 3 Mio. I.E. reduzierten, hatten nach 6, 12 und 18 Monaten Raten ohne Krankheitspro­gression von 73 %, 52 % und 21 %, im Vergleich zu 61 %, 43 % und 17 % in der gesamten Patientenpopu­lation, die Bevacizumab + IFN-alfa-2a erhielt.

AVF2938

Hierbei handelte es sich um eine randomisierte Doppelblindstudie der Phase II zur Untersuchung von Bevacizumab 10 mg/kg alle 2 Wochen mit oder ohne Erlotinib 150 mg täglich bei Patienten mit metastasiertem, klarzelligem Nierenzellkarzinom. Insgesamt wurden 104 Patienten randomisiert der Studienbehandlung zugeteilt, davon 53 zu Bevacizumab 10 mg/kg alle 2 Wochen plus Placebo und 51 zu Bevacizumab 10 mg/kg alle 2 Wochen plus Erlotinib 150 mg täglich. Die Auswertung des primären Studienendpunktes zeigte keinen Unterschied zwischen dem Bevacizumab + Placebo- und dem Bevacizumab + Erlotinib-Arm (medianes PFS 8,5 gegenüber 9,9 Monaten). Sieben Patienten in jedem Studienarm zeigten ein objektives Ansprechen. Die Hinzugabe von Erlotinib zu Bevacizumab führte nicht zu einer Erhöhung des Gesamtüberlebens (HR=1,764; p=0,1789), der Dauer des objektiven Ansprechens (6,7 vs. 9,1 Monaten) oder der Zeit bis zur Symptomprogression (HR=1,172; p=0,5076).

AVF0890

Hierbei handelte es sich um eine randomisierte Phase-II-Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit von Bevacizumab im Vergleich zu Placebo. Insgesamt 116 Patienten erhielten randomisiert entweder Bevacizumab 3 mg/kg alle 2 Wochen (n=39) oder Bevacizumab 10 mg/kg alle 2 Wochen (n=37) oder Placebo (n=40). Eine Zwischenauswertung ergab eine signifikante Verlängerung der Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung in der Gruppe mit 10 mg/kg Bevacizumab im Vergleich zur PlaceboGruppe (Hazard Ratio=2,55; p < 0,001). Zwischen den Zeiten bis zum Fortschreiten der Erkrankung in der Gruppe mit 3 mg/kg Bevacizumab und in der Placebo-Gruppe gab es einen geringfügigen Unterschied von grenzwertiger Signifikanz (Hazard Ratio=1,26; p=0,053). Vier Patienten, von denen alle die 10 mg/kg Bevacizumab-Dosis erhalten hatten, zeigten ein objektives (partielles) Ansprechen. Die Gesamtansprechrate nach Gabe der 10-mg/kg-Dosis betrug 10 %.

Epitheliales Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom und primäres Peritonealkarzinom

Primärbehandlung des Ovarialkarzinoms

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bevacizumab in der Primärbehandlung von Pati epithelialem Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primärem Peritonealkarzinom wurde in zwei klinischen Studien der Phase III untersucht (GOG-0218 und BO17707). In beiden Studien wurde die Wirkung der Zugabe von Bevacizumab zu Carboplatin und Paclitaxel mit leinigen Chemotherapie-Schema verglichen.

GOG-0218

Bei der GOG-0218 Studie handelte es sich um eine multizentris

randomisierte, doppelblinde,

ng der Wirkung der Zugabe von rboplatin und Paclitaxel) bei ileiterkarzinom oder primärem

placebokontro­llierte, dreiarmige Studie der Phase III zur Unte Bevacizumab zu einem zugelassenen Chemotherapie-Sch Patienten mit fortgeschrittenem epithelialem Ovarialka

Peritonealkarzinom (Stadien IIIB, IIIC und IV ge

GO- Klassifikation von 1988).

Patienten, die zuvor bereits eine Bevacizumab

Behandlung (z. B. Chemotherapie, monok Therapie oder Hormontherapie) oder eine hatten, wurden von der Studienteilnahme a

rapie oder eine systemische Ovarialkarzinom-ntikörper-Therapie, Tyrosinkinase­inhibitor-

ahlentherapie des Abdomens oder des Beckens erhalten geschlossen.

Insgesamt wurden 1.873 Patienten im gleichen Verhältnis einem der drei folgenden Studienarme randomisiert zugeteilt:

CPP-Arm: 5 Zyklen Placebo (im 2. Zyklus begonnen) in Kombination mit Carboplatin (AUC 6) und Paclitaxel (175 mg/m2) über sechs Zyklen, gefolgt von Placebo allein, über eine Behandlungsdauer von insgesamt bis zu 15 Monaten.

CPB15-Arm: Fünf Zyklen Bevacizumab (15 mg/kg einmal alle drei Wochen, im 2. Zyklus beg ) in Kombination mit Carboplatin (AUC 6) und Paclitaxel (175 mg/m2) über 6 Zyklen, on Placebo allein, über eine Behandlungsdauer von insgesamt bis zu 15 Monaten.

5±Arm: Fünf Zyklen Bevacizumab (15 mg/kg einmal alle drei Wochen, im 2. Zyklus egonnen) in Kombination mit Carboplatin (AUC 6) und Paclitaxel (175 mg/m2) über 6 Zyklen, gefolgt von Bevacizumab (15 mg/kg einmal alle drei Wochen) als Monotherapie, über eine

Behandlungsdauer von insgesamt bis zu 15 Monaten.

Die Mehrzahl der in die Studie eingeschlossenen Patienten waren Weiße (87 % in allen drei Armen); das Alter betrug im Median 60 Jahre im CPP- und CPB15-Arm sowie 59 Jahre im CPB15±Arm; 29 % der Patienten im CPP- bzw. CPB15-Arm und 26 % im CPB15±Arm waren älter als 65 Jahre. Insgesamt hatten ca. 50 % der Patienten vor Behandlungsbeginn einen GOG Performance-Status (PS) von 0, 43 % einen GOG PS von 1 und 7 % einen GOG PS von 2. Die meisten Patienten hatten ein epitheliales Ovarialkarzinom (82 % im CPP- und CPB15-Arm, 85 % im CPB15±Arm), gefolgt von einem primären Peritonealkarzinom (16 % im CPP-, 15 % im CPB15-, 13 % im CPB15±Arm) und einem Eileiterkarzinom (1 % im CPP-, 3 % im CPB15-, 2 % im CPB15±Arm). Die Mehrzahl der

Patienten hatte eine seröse Adenokarzinom-Histologie (85 % im CPP- und CPB15-Arm, 86 % im CPB15±Arm). Insgesamt befanden sich ca. 34 % der Patienten im FIGO-Stadium III, optimal operiert (per Definition mit großem postoperativem Tumorrest), 40 % im FIGO-Stadium III, sub-optimal operiert, und 26 % im FIGO-Stadium IV.

Der primäre Endpunkt war das PFS, basierend auf der Beurteilung radiologischer Aufnahmen oder der CA-125-Spiegel durch den Prüfarzt, oder auf symptomatischer Verschlechterung gemäß Protokoll. Zusätzlich wurden eine zuvor festgelegte Datenanalyse, die über einen CA-125-Anstieg definierte Progressionse­reignisse zensiert, sowie eine unabhängige Überprüfung des PFS, das anhand radiologischer Aufnahmen bestimmt wurde, durchgeführt.

Der primäre Endpunkt dieser Studie, die Verbesserung des PFS, wurde erreicht. Verglichen mit Patienten, die in der Primärbehandlung nur Chemotherapie erhielten (Carboplatin und Paclitaxel), kam es bei Patienten, die mit Bevacizumab in einer Dosierung von 15 mg/kg einmal alle 3 Wochen in Kombination mit Chemotherapie und danach als Monotherapie behandelt wurden (CPB15+), zu einer klinisch bedeutsamen und statistisch signifikanten Verbesserung des PFS.

ie Behandlung Verbesserung des

Bei Patienten, die Bevacizumab nur in Kombination mit Chemotherapie erhielte dann nicht als Monotherapie fortsetzten (CPB15), wurde keine klinisch bedeu PFS beobachtet.

Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 16 zusammengefasst.

CPP

15

0,89 (0,78; 1,02)

0,0437

Progressionsfreies Überleben1

CPB15+

Medianes PFS (Monate) Hazard Ratio (95-%-KI)2

(n=623)

14,7

0,70 (0,61; 0,81)

< 0,0001

p-Wert3, 4

Objektive Ansprechrate5

1PFS-Analyse gemäß Bewertung durch den Prüfarzt, wie im GOG-Prüfplan festgelegt (nicht zensiert hinsichtlich CA-125-Progression und einer nicht im Protokoll festgelegten Behandlung [non-protocol therapy ; NPT] vor Krankheitspro­gression), mit Stichtag 25. Februar 2010.

2Relativ zum Kontrollarm; Hazard Ratio stratifiziert.

3Einseitiger Logrank-p-Wert

4Entsprechend einem p-Wert-Grenzwert von 0,0116.

5Patienten mit messbarer Erkrankung bei Behandlungsbeginn.

6Endauswertung des OS, die durchgeführt wurde, nachdem 46,9 % der Patienten verstorben waren.

Die zuvor festgelegten PFS-Analysen wurden mit Stichtag 29. September 2009 durchgeführt. Die Ergebnisse sind wie folgt:

– Die im Prüfplan zuvor festgelegte Analyse des vom Prüfarzt bewerteten PFS (nicht zensiert hinsichtlich CA-125-Progression oder einer nicht im Protokoll festgelegten Behandlung [nonprotocol therapy ; NPT]) ergibt beim Vergleich von CPB15+ mit CPP ein stratifiziertes Hazard Ratio von 0,71 (95-%-KI: 0,61–0,83; einseitiger Logrank-p-Wert < 0,0001) mit einem medianen PFS von 10,4 Monaten im CPP-Arm und 14,1 Monaten im CPB15±Arm.

– Die Primäranalyse des vom Prüfarzt bewerteten PFS (zensiert hinsichtlich CA-125-Progression und NPT) ergibt beim Vergleich von CPB15+ mit CPP ein stratifiziertes Hazard Ratio von 0,62 (95-%-KI: 0,52–0,75; einseitiger Logrank-p-Wert < 0,0001) mit einem medianen PFS von 12,0 Monaten im CPP-Arm und 18,2 Monaten im CPB15±Arm.

– Die Analyse des vom unabhängigen Review-Komitee bewerteten PFS (zensiert hinsichtlich NPT) ergibt beim Vergleich von CPB15+ mit CPP ein stratifiziertes Hazard Ratio von 0,62 (95-%-KI: 0,50–0,77; einseitiger Logrank-p-Wert < 0,0001) mit einem medianen PFS von 13,1 Monaten im CPP-Arm und 19,1 Monaten im CPB15±Arm.

Die PFS-Subgruppenanalyse nach Krankheitsstadium und postoperativem Tumorrest ist in Tabelle 17 zusammengefasst. Die Ergebnisse zeigen die Robustheit der in Tabelle 16 dargestellten PFS-Analyse.

orrest der

Krankheitsstadium und postoperative

hinsichtlich CA-125-Progression und einer nicht im Protokoll festgelegten Behandlung [non-protocol therapy ; NPT] vor Krankheitspro­gression), mit Stichtag 25. Februar 2010

2Per Definition mit großem postoperativem Tumorrest.

33,7 % aller randomisierten Patienten befanden sich im FIGO-Stadium IIIB.

4Relativ zum Kontrollarm.

BO17707 (ICON7)

Bei der Studie BO17707 handelte es sich um eine zweiarmige, multizentrische, randomisierte, kontrollierte, offene Studie der Phase III, in der die Wirkung der Zugabe von Bevacizumab zu Carboplatin plus Paclitaxel bei Patienten mit epithelialem Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primärem Peritonealkarzinom im FIGO-Stadium I oder IIA (Grad 3 oder nur Klarzell-Histologie; n=142) oder FIGO-Stadium IIB – IV (alle Grade und histologische Typen, n=1.386) nach einer Operation untersucht wurde (NCI-CTCAE v.3). In dieser Studie wurde die FIGO-Klassifikation von 1988 verwendet.

Patienten, die zuvor bereits eine Bevacizumab-Therapie oder eine systemische Ovarialkarzinom-Behandlung (z. B. Chemotherapie, monoklonale Antikörper-Therapie, Tyrosinkinase­inhibitorThera­pie oder Hormontherapie) oder eine Strahlentherapie des Abdomens oder des Beckens erhalten hatten, wurden von der Studienteilnahme ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 1.528 Patienten im Verhältnis 1:1 einem der zwei folgenden Studienarme randomisiert zugeteilt:

CP-Arm: Carboplatin (AUC 6) und Paclitaxel (175 mg/m2) über sechs 3-wöchige Zyklen. CPB7,5± Carboplatin (AUC 6) und Paclitaxel (175 mg/m2) über sechs 3-wöchige Zyklen plus Bevacizumab (7,5 mg/kg einmal alle drei Wochen) bis zu 12 Monaten (Bevacizumab wurde im zweiten Chemotherapie-Zyklus begonnen, wenn die Behandlung innerhalb von 4 Wochen nach einer Operation begonnen wurde, oder im 1. Zyklus, wenn die Behandlung später als 4 Wochen nach einer Operation begonnen wurde).

Die Mehrzahl der in die Studie eingeschlossenen Patienten waren Weiße (96 %); das beiden Behandlungsarmen im Median 57 Jahre; 25 % der Patienten in jedem Beh 65 Jahre oder älter. Ca. 50 % der Patienten hatten einen ECOG-Performance-Sta 7 % der Patienten in jedem Behandlungsarm hatten einen ECOG-PS von 2. Di

Patienten hatte ein epitheliales Ovarialkarzinom (87,7 %), gefolgt von eine Peritonealkarzinom (6,9 %) und einem Eileiterkarzinom (3,7 %), oder ein

Typen (1,7 %). Die meisten Patienten befanden sich im FIGO-Stadiu Behandlungsarmen), gefolgt von 13 % bzw. 14 % im FIGO-Stadium

rug in rm waren von 1, und

zahl der ären ung dieser drei

8 % in beiden

0 % bzw. 11 % im FIGO-

Stadium II und 9 % bzw. 7 % im FIGO-Stadium I. Die Mehrzahl der Patienten in jedem Behandlungsarm (74 % bzw. 71 %) hatte schlecht differenzierte (Grad 3) Primärtumore vor Behandlungsbeginn. Die Inzidenz jedes histologischen Subtyps des epithelialen Ovarialkarzinoms war in den Behandlungsarmen vergleichbar; 69 % der Pati in jedem Behandlungsarm hatten eine seröse Adenokarzinom-Histologie.

Der primäre Endpunkt war das PFS, das

Prüfarzt nach RECIST beurteilt wurde.

Der primäre Endpunkt dieser Studie, die Verbesserung des PFS, wurde erreicht. Verglichen mit Patienten, die in der Primärbehandlung nur Chemotherapie erhielten (Carboplatin und Paclitaxel), kam es bei Patienten, die mit Bevacizumab in einer Dosierung von 7,5 mg/kg einmal alle drei Wochen in Kombination mit Chemotherapie und im weiteren Verlauf mit Bevacizumab über eine Dauer von bis zu 18 Zyklen behandelt wurden, zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des PFS.

Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 18 zusammengefasst.

Tabelle 18: Wirksamkeitser­gebnisse der Studie BO17707 (ICON7)

1Bei Patienten mit messbarer Erkrankung bei Behandlungsbeginn.

2PFS-Analyse gemäß Bewertung durch den Prüfarzt, mit Stichtag 30 3Finale Analyse des OS, durchgeführt nachdem 46,7 % der Patienten 31. März 2013.

2010.

waren, mit Stichtag

Die Primäranalyse des vom Prüfarzt bewerteten PFS zum Stichtag 28. Februar 2010 zeigt eine nicht stratifizierte Hazard Ratio von 0,79 (95-%-KI: 0,68–0,91; zweiseitiger Logrank-p-Wert = 0,0010), mit einem medianen PFS von 16,0 Monaten im CP-A 18,3 Monaten im CPB7,5±Arm.

Die PFS-Subgruppenanalyse nach Krankheitssta und postoperativem Tumorrest ist in Tabelle 19 zusammengefasst. Die Ergebnisse zeigen die Robustheit der in Tabelle 18 dargestellten PFS-Analyse.

eitsstadium und postoperativem Tumorrest der

1PFS-Analyse gemäß Bewertung durch den Prüfarzt mit Stichtag 30. November 2010.

4Relativ zum Kontrollarm.

Zervixkarzinom

GOG-0240

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Bevacizumab in Kombination mit Chemotherapie (Paclitaxel und Cisplatin oder Paclitaxel und Topotecan) bei der Behandlung von Patienten mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom wurde aus der Studie GOG-0240, einer randomisierten, vierarmigen, offenen, multizentrischen Phase-III-Studie, evaluiert.

Insgesamt wurden 452 Patienten randomisiert und erhielten entweder:

Paclitaxel 135 mg/m2intravenös über 24 Stunden an Tag 1 und Cisplatin 50 mg/m2 intrav

Tag 2, (alle 3 Wochen); oder

Paclitaxel 175 mg/m2 intravenös über 3 Stunden an Tag 1 und Cisplatin 50 mg/m2 intrave Tag 2 (alle 3 Wochen); oder

an

ös an

travenös an

Paclitaxel 175 mg/m2 intravenös über 3 Stunden an Tag 1 und Cisplatin 50

Tag 1 (alle 3 Wochen)

Paclitaxel 135 mg/m2 intravenös über 24 Stunden an Tag 1 und Cisplati

an Tag 2 plus Bevacizumab 15 mg/kg intravenös an Tag 2 (alle 3 Paclitaxel 175 mg/m2 intravenös über 3 Stunden an Tag 1 und Cis

Tag 2 plus Bevacizumab 15 mg/kg intravenös an Tag 2 (alle 3 W

50 mg/m2 intravenös ); oder

latin 50 mg/m2 intravenös an hen); oder

Paclitaxel 175 mg/m2 intravenös über 3 Stunden an Tag 1 und Cisplatin 50 mg/m2 intravenös an Tag 1 plus Bevacizumab 15 mg/kg intravenös an Tag 1 (alle 3 Wochen)

Paclitaxel 175 mg/m2 intravenös über 3 Stunden über 30 Minuten an den Tagen 1–3 (alle 3 Wo

und Topotecan 0,75 mg/im intravenös

Paclitaxel 175 mg/m2 intravenös über 3 über 30 Minuten an den Tagen 1–3 3 Wochen)

g 1 und Topotecan 0,75 mg/m2 intravenös 15 mg/kg intravenös an Tag 1 (alle

Geeignete Patienten hatten ein persistierendes, rezidivierendes oder metastasiertes Plattenepithel­karzinom, ein adenosquamöses Karzinom oder ein Adenokarzinom des Gebärmutterhalses, das nicht durch eine kurative Operation und/oder Strahlentherapie behandelbar war. Die Patienten hatten zuvor noch keine Behandlung mit Bevacizumab oder mit anderen VEGF-Inhibitoren bzw. auf den VEGF-Rezeptor zielenden Substanzen erhalten.

Das Durchschnitts betrug 46,0 Jahre (zwischen 20 und 83 Jahren) in der mit Chemotherapie allein behandelten G d 48,0 Jahre (zwischen 22 und 85 Jahren) in der mit Chemotherapie plus Bevacizumab delten Gruppe; dabei waren 9,3 % der Patienten in der mit Chemotherapie a­llein

behandelten Gruppe und 7,5 % der Patienten in der mit Chemotherapie plus Bevacizumab behandelten Gruppe älter als 65 Jahre.

Von den zu Studienbeginn randomisierten 452 Patienten war die Mehrzahl weiß (80,0 % in der mit Chemotherapie allein behandelten Gruppe und 75,3 % in der mit Chemotherapie plus Bevacizumab behandelten Gruppe), hatte ein Plattenepithel­karzinom (67,1 % in der mit Chemotherapie allein behandelten Gruppe und 69,6 % in der mit Chemotherapie plus Bevacizumab behandelten Gruppe), eine persistierende/re­zidivierende Erkrankung (83,6 % in der mit Chemotherapie allein behandelten Gruppe und 82,8 % in der mit Chemotherapie plus Bevacizumab behandelten Gruppe), an 1–2 Stellen Metastasen (72,0 % in der mit Chemotherapie allein behandelten Gruppe und 76,2 % in der mit Chemotherapie plus Bevacizumab behandelten Gruppe), eine Lymphknotenbe­teiligung (50,2 % in der mit Chemotherapie allein behandelten Gruppe und 56,4 % in der mit Chemotherapie plus Bevacizumab behandelten Gruppe) und ein platinfreies Intervall > 6 Monaten (72,5 % in der mit Chemotherapie allein behandelten Gruppe und 64,4 % in der mit Chemotherapie plus Bevacizumab behandelten Gruppe).

Der primäre Wirksamkeitsen­dpunkt war das OS. Sekundäre Wirksamkeitsen­dpunkte umfassten PFS und die objektive Ansprechrate. Die Ergebnisse der Primäranalyse und der Nachfolgeanalyse sind aufgeteilt nach Bevacizumab-Behandlung und Studienbehandlung in Tabelle 20 bzw. Tabelle 21 dargestellt.

Tabelle 20: Wirksamkeitser­gebnisse der Studie GOG-0240 nach Bevacizumab-Behandlung

1Kaplan-Meier-Schätzungen

2Patienten und Prozentsatz von Patienten mit bestem Gesamtansprechen auf der Basis eines bestätigten CR oder PR; Prozentsatz berechnet auf Patienten mit messbarer Erkrankung bei Behandlungsbeginn.

395-%-KI für eine Einstichproben-Binominalvariable unter Anwendung der Pearson-Clopper-Methode 4Approximatives 95-%-KI für Differenz zweier Ansprechraten unter Anwendung der Hauck-

Anderson-Methode

5Logrank-Test (stratifiziert)

6Die Primäranalyse wurde mit Stichtag 12. Dezember 2012 durchgeführt und wird als finale Analyse betrachtet.

7Die Nachfolgeanalyse wurde mit Stichtag 7. März 2014 durchgeführt.

8Die p-Werte sind nur zu erläuternden Zwecken ausgewiesen.

rte sind nur zu

s finale Analyse

1Die Primäranalyse wurde mit Stichtag 12. Dezember 2012 durchgeführt un betrachtet.

2Die Nachfolgeanalyse wurde mit Stichtag 7. März 2014 durchgeführt;

erläuternden Zwecken ausgewiesen.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für das Referenzmittel, das Bevacizumab enthält, eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen beim Mammakarzinom, beim Adenokarzinom des Kolons und des Rektums, beim Lungenkarzinom (kleinzelliges und nicht-kleinzelliges Karzinom), beim Nierenzell- und

Nierenbeckenkar­zinom (mit Ausnahme des Nephroblastoms, der Nephroblastomatose, des klarzelligen Sarkoms, des mesoblastischen Nephroms, des medullären Nierenkarzinoms und des Rhabdoidtumors der Niere), beim Ovarialkarzinom (mit Ausnahme des Rhabdomyosarkoms und von

Keimzelltumoren), beim Eileiterkar Keimzelltumoren), beim Peritonealk Zervix- und Gebärmutterkar­zinom g

(mit Ausnahme des Rhabdomyosarkoms und von m (mit Ausnahme von Blastomen und Sarkomen) und

Höhergradiges Gliom In zwei früheren Stu rezidivierende od und Irinotecan (

zur Beurteilu diagnostiziert

de bei insgesamt 30 Kindern, die älter als 3 Jahre waren und die diente, hochgradige Gliome hatten, bei einer Behandlung mit Bevacizumab ) keine Antitumoraktivität beobachtet. Die vorliegenden Informationen reichen icherheit und Wirksamkeit von Bevacizumab in der Behandlung von neu

, hochgradigen Gliomen bei Kindern nicht aus.

In der einarmigen Studie PBTC-022 wurden 18 Kinder mit rezidivierenden oder progredienten, hochgradigen Non-Pons-Gliomen, davon 8 Kinder mit Glioblastom vom WHO-Grad IV, 9 mit anaplastischem Astrozytom vom Grad III und 1 Kind mit anaplastischem Oligodendrogliom vom Grad III mit 10 mg/kg Bevacizumab im Abstand von 2 Wochen und dann mit Bevacizumab in Kombination mit 125 mg/m2 – 350 mg/m2 CPT-11 einmal alle 2 Wochen bis zur Progression behandelt. Die radiologischen Untersuchungen zeigten kein objektives (partielles oder vollständiges) Ansprechen nach den Macdonald-Kriterien. Unverträglichkeiten und Nebenwirkungen waren unter anderem arterielle Hypertonie und Fatigue sowie Ischämien im ZNS mit akuten neurologischen Ausfällen.

In einer einzelnen retrospektiven Institutserhebung wurden in den Jahren 2005 bis 2008 nacheinander 12 Kinder mit rezidivierenden oder progredienten, hochgradigen Gliomen, davon 3 vom WHO-Grad IV und 9 vom Grad III, mit 10 mg/kg Bevacizumab und 125 mg/m2

Irinotecan alle 2 Wochen behandelt. Hierbei gab es in 2 Fällen ein partielles Ansprechen nach den Macdonald-Kriterien, aber kein vollständiges Ansprechen.

In einer randomisierten Phase-II-Studie (BO25041) wurden insgesamt 121 Patienten im Alter von > 3 Jahren bis < 18 Jahren mit neu diagnostiziertem supratentoriellem oder infratentoriellem, zerebellarem oder pedunkulärem hochgradigem Gliom (HGG) postoperativ mit einer Strahlentherapie (RT) und adjuvantem Temozolomid (T) mit und ohne Bevacizumab behandelt: 10 mg/kg alle 2 Wochen intravenös.

Der primäre Endpunkt, nämlich der Nachweis einer signifikanten Verbesserung des ereignisfreien Überlebens (Event Free Survival [EFS]) (bewertet durch ein zentrales radiologisches

Bewertungskomitee (Central Radiology Review Committee [CRRC]), wurde in dieser Studie nicht erreicht, wenn Bevacizumab zusätzlich im RT/T-Arm gegeben wurde, verglichen mit RT/T allein (HR=1,44; 95-%-KI: 0,90; 2,30). Diese Ergebnisse stimmten mit denen von verschiedenen Sensitivitätsa­nalysen und mit denen von klinisch relevanten Subgruppen überein. Die Ergebnisse für alle sekundären Endpunkte (Prüfarzt bewertetes ereignisfreies Überleben, Gesamtansprechrate und Gesamtüberleben) stimmten dahingehend überein, dass eine Verbesserung mit der Zugabe von Bevacizumab im RT/T-Arm nicht assoziiert war, verglichen mit dem RT/T-Arm allein.

In der klinischen Studie BO25041 zeigte die Zugabe von Bevacizumab zu RT/T bei 60 auswertbaren pädiatrischen Patienten mit neu diagnostiziertem supratentoriellem und infratentoriellem bzw. zerebellärem sowie pedunkulärem höhergradigem Gliom (HGG) keinen klinischen Nutzen (für Informationen zur pädiatrischen Anwendung siehe Abschnitt 4.2).

Weichteilsarkom

In einer randomisierten Phase-II-Studie (BO20924) wurden insgesamt 154 Patienten im Alter von > 6 Monaten bis < 18 Jahren mit neu diagnostiziertem, metastasiertem Rhabdomyosarkom und NichtRhabdomy­osarkom Weichteilsarkom mit der Standardtherapie (Einleitung IVADO/IVA+/- lokale Therapie gefolgt von der Erhaltung mit Vinorelbin und Cyclophosphamid) mit oder ohne Bevacizumab (2,5 mg/kg/Woche) über eine Gesamtbehandlun­gsdauer von ca. 18 Monaten behandelt. Zum Zeitpunkt der finalen Primäranalyse zeigte der primäre Endpunkt ereignisfreies Überleben (Event Free Survival [EFS]) nach einer unabhängigen zentralen Bewertung keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den zwei Behandlungsarmen mit einer HR von 0,93 (95-%-KI: 0,61; 1,41; p-Wert = 0,72). Der Unterschied in der Gesamtansprechrate, der unabhängig zentral bewertet wurde, war zwischen den beiden Behandlungsarmen bei den wenigen Patienten, die einen auswertbaren Tumor zu Behandlungsbeginn und ein nachgewiesenes Ansprechen vor Erhalt einer beliebigen lokalen

Therapie hatten, 18 % (K

, 35,3 %): 27/75 Patienten (36,0 %, 95-%-KI: 25,2 %, 47,9 %) im

Chemo-Arm und 34/63 Patienten (54,0 %, 95-%-KI: 40,9 %, 66,6 %) im Bevacizumab+Chemo-Arm. Die finalen Analysen des Gesamtüberlebens (OS) zeigten in dieser Patientenpopulation keinen signifikanten klinischen Nutzen einer zusätzlichen Gabe von Bevacizumab zur Chemotherapie

In der klinischen Studie BO20924 zeigte die Zugabe von Bevacizumab zur Standardbehandlung bei 71 auswertbaren pädiatrischen Patienten (im Alter von 6 Monaten bis unter 18 Jahren) mit metastasiertem

Rhabdomyosarkom und Nicht-Rhabdomyosarkom Weichteilsarkom keinen klinischen Nutzen (für Informationen zur pädiatrischen Anwendung siehe Abschnitt 4.2).

Die Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen, einschließlich unerwünschter Ereignisse und schwerwiegender unerwünschter Ereignisse von Grad > 3, war in den beiden Behandlungsarmen ähnlich. In keinem der Behandlungsarme führten unerwünschte Ereignisse zum Tod; alle Todesfälle waren auf das Fortschreiten der Erkrankung zurückzuführen. Die Zugabe von Bevacizumab zur multimodalen Standardtherapie schien in dieser pädiatrischen Population vertragen worden zu sein.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Daten für Bevacizumab stammen aus zehn klinischen Studien bei Patienten mit soliden Tumoren. In sämtlichen klinischen Prüfungen wurde Bevacizumab als intravenöse Infusion appliziert. Die Infusionsgeschwin­digkeit richtete sich nach der Verträglichkeit, mit einer Dauer von 90 Minuten für die erste Infusion. Die Pharmakokinetik von Bevacizumab war in einem Dosisbereich von 1 mg/kg bis 10 mg/kg linear.

Verteilung

Das Volumen des zentralen Kompartiments (Vc) betrug üblicherweise bei weiblichen Patienten 2,73 Liter und bei männlichen Patienten 3,28 Liter. Diese Werte befinden sich in dem Bereich, der für Immunglobuline G und andere monoklonale Antikörper beschrieben wurde. Das Volumen des peripheren Kompartiments (Vp) betrug bei Anwendung von Bevacizumab in Kombination mit zytostatischen Wirkstoffen üblicherweise bei weiblichen Patienten 1,69 Liter und bei männlichen Patienten 2,35 Liter. Nach der Korrektur entsprechend dem Körpergewicht hatten die männlichen Patienten einen höheren Vc-Wert (+ 20 %) als die Frauen.

Biotransformation

Die Auswertung des Metabolismus von Bevacizumab bei Kaninchen nach einer intravenöse Einmaldosis von 125I-Bevacizumab weist darauf hin, dass dessen Stoffwechselprofil dem ein nativen, nicht VEGF-bindenden IgG-Moleküls entspricht. Bevacizumab wird ähnlich IgG metabolisiert und eliminiert, d. h. der Abbau erfolgt hauptsächlich proteolytisch ü

dogenes im

Körper, einschließlich der Endothelzellen, und die Elimination beruht nicht pri der Leber. Die Bindung des IgG an den FcRn-Rezeptor führt zu einem Schutz Metabolisierung und zu einer langen terminalen Halbwertszeit.

f den Nieren und ulärer

Elimination

Die Clearance beträgt bei weiblichen Patienten durchschnittlich 0,188 Lite

Patienten durchschnittlich 0,220 Liter/Tag. Nach Korrektur ents

r/Tag und bei männlichen

die männlichen Patienten eine höhere Bevacizumab-Clearanc Zwei-Kompartiment-Modell beträgt die Eliminationshalb üblicherweise 18 Tage und für männliche Patienten 20

chend dem Körpergewicht hatten

%) als die Frauen. Nach dem it für weibliche Patienten

Ein niedriger Albuminwert und eine hohe Tumorl

grundsätzlich Indikatoren für die Schwere

der Erkrankung. Die Bevacizumab-Clearance war bei Patienten mit niedrigen Serumalbuminwerten um etwa 30 % schneller und bei Patienten mit höherer Tumorlast um 7 % schneller als bei einem durchschnittlichen Patienten mit medianen Werten für Albumin und Tumorlast.

Pharmakokinetik bei speziellen Gruppen

Die Populationsphar­makokinetik wurde bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten im Hinblick auf

die Auswirkungen von de Ergebnisse keinen signifi Bevacizumab.

schen Merkmalen untersucht. Bei Erwachsenen zeigten die ersabhängigen Unterschied bei der Pharmakokinetik von

Niereninsuffi­zien:

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Bevacizumab bei Patienten mit örungen durchgeführt, da die Nieren nicht Hauptorgan für die Verstoffwechselung eidung von Bevacizumab sind.

Leb

oder die

s

izienz

Nierenfunktion

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Bevacizumab bei Patienten mit

Leberfunktion­sstörungen durchgeführt, da die Leber nicht Hauptorgan für die Verstoffwechselung oder die Ausscheidung von Bevacizumab ist.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Bevacizumab wurde anhand von 4 klinischen Studien bei 152 Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen (7 Monate bis 21 Jahre; 5,9 kg bis 125 kg) unter Verwendung eines populationsphar­makokinetischen (populations-PK) Modells ausgewertet. Die pharmakokinetischen Ergebnisse zeigen, dass die Clearance und das Verteilungsvolumen von Bevacizumab vergleichbar zwischen pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten waren, wenn sie auf das Körpergewicht normiert wurden, mit einer abnehmenden Tendenz der Exposition bei zurückgehendem Körpergewicht. Das Alter war nicht mit der Pharmakokinetik von Bevacizumab assoziiert, wenn das Körpergewicht berücksichtig­t wurde.

Die Pharmakokinetik von Bevacizumab wurde mittels des pädiatrischen populationsPK Modells bei 70 Patienten in der Studie BO20924 (1,4 Jahre bis 17,6 Jahre; 11,6 kg bis 77,5 kg) und bei 59 Patienten in der Studie BO25041 (1 Jahr bis 17 Jahre; 11,2 kg bis 82,3 kg) gut charakterisiert. In der Studie BO20924 war die Exposition von Bevacizumab allgemein niedriger, verglichen mit einem typischen erwachsenen Patienten unter der gleichen Dosis. In der Studie BO25041 war die Exposition von Bevacizumab ähnlich, verglichen mit einem typischen Erwachsenen unter der gleichen Dosis. In beiden Studien nahm die Tendenz der Exposition von Bevacizumab mit zurückgehendem Körpergewicht ab.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

In Studien mit einer Dauer von bis zu 26 Wochen bei Cynomolgus-Makaken wurden bei Jungtieren mit offenen Wachstumsfugen Epiphysendysplasien beobachtet, und zwar mit Bevacizumab-Konzentrationen im Serum, die im Mittel unter den Werten lagen, die mit den empfohlenen humantherapeu­tischen Serumkonzentra­tionen zu erwarten sind. Beim Kaninchen hemmte Bevacizumab die Wundheilung in Dosierungen unter dem vorgeschlagenen klinischen Dosisniveau. Die Auswirkungen auf die Wundheilung waren nachweislich vollständig reversibel.

Es wurden keine Studien zur Beurteilung des mutagenen und karzinogenen Potenzials von Bevacizumab durchgeführt.

Es wurden keine speziellen Studien bei Tieren zur Beurteilung des Einflusses auf die Fruchtbarkeit durchgeführt. Es kann jedoch eine unerwünschte Wirkung auf die weibliche Fruchtbarkeit erwartet werden, weil in Toxizitätsstudien bei wiederholter Verabreichung bei Tieren gezeigt wurde, dass die Reifung der Ovarfollikel gehemmt wird, Gelbkörperchen reduziert sind oder ganz fehlen und daher die Ovar- und Uterusgewichte reduziert und auch die Zahl der Menstruationszyklen verringert sind.

Bevacizumab hat sich bei Applikation beim Kaninchen als embryotoxisch und teratogen erwiesen. Zu den beobachteten Wirkungen zählt die Reduzierung des Körpergewichts von Muttertieren und Feten, eine erhöhte Zahl von Fetusresorptionen und eine erhöhte Häufigkeit von spezifischen fetalen Wachstums- und Skelettmissbil­dungen. Unerwünschte Wirkungen auf den Feten wurden bei allen untersuchten Dosisstärken beobachtet, wobei die niedrigste Dosis zu durchschnittlichen Serumkonzentra­tionen führte, die etwa 3-mal höher sind als bei Menschen, die alle 2 Wochen 5 mg/kg erhalten. Informationen zu fetalen Missbildungen, die nach der Markteinführung beobachtet wurden, stehen in Abschnitt 4.6 „Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit“ und 4.8 „Nebenwirkungen“ zur

Verfügung.

6. pharmazeutische angaben

6.1 liste der sonstigen bestandteile

Natriumphosphat

Trehalose-Dihydrat (Ph. Eur.)

Polysorbat 20

Wasser für Injektionszwecke

6.2 inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

Durchstechflasche (ungeöffnet) 2 Jahre

Verdünntes Arzneimittel

Die chemische und physikalische Anbruchstabilität wurde über 48 Stunden bei 2 °C bis 30 °C in 0,9%iger (9 mg/ml) Kochsalzlösung zur Injektion nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen die Lagerzeiten und Lagerbedingungen nach Anbruch in der Verantwortung des Anwenders und sollten im Normalfall 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen hergestellt

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

Nicht einfrieren.

Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schüt

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 art und inhalt des behältnisses

4 ml Konzentrat in einer Durchstechflasche (Glasart I), verschlossen mit einem 20-mm-Chlorbutylstopfen mit Flurotec-Beschichtung und Aluminiumsiegel mit Flip-Off-Verschluss aus Kunststoff. Eine Durchstechflasche enthält 100 mg Bevacizumab. Packungen mit 1 und

5 Durchstechflas­chen.

16 ml Konzentrat in einer Durchstechflasche

verschlossen mit einem 20-mm-

Chlorbutylstopfen mit Flurotec-Beschichtung und Aluminiumsiegel mit Flip-Off-Verschluss aus Kunststoff. Eine Durchstechflasche enthält 400 mg Bevacizumab. Packungen mit 1, 2 und 3 Durchstechflas­chen.

Es werden möglicherweise nicht alle

6.6 Besondere Vo Handhabung

Lextemy ist durch ents

um zu gewährle sterile Nadel un

rechend ausgebildetes Personal unter aseptischen Bedingungen zuzubereiten, ss die zubereitete Lösung steril bleibt. Zur Zubereitung von Lextemy sind eine

itze zu verwenden.

Die erfo zur Injek

Menge Bevacizumab ist zu entnehmen und mit 0,9%iger (9 mg/ml) Kochsalzlösung das gewünschte Applikationsvolumen zu verdünnen. Die Konzentration der

resultierenden Bevacizumab-Lösung sollte im Bereich 1,4 mg/ml bis 16,5 mg/ml liegen. In den meisten Fällen kann die erforderliche Menge an Lextemy mit 0,9%iger Kochsalzinjek­tionslösung auf ein Gesamtvolumen von 100 ml verdünnt werden.

Arzneimittel für die parenterale Anwendung sind vor Applikation optisch auf Schwebstoffe und Verfärbungen zu überprüfen.

Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Lextemy und Polyvinylchlorid- oder Polyolefin-Beuteln oder Infusions-Sets beobachtet.

Lextemy ist zur einmaligen Anwendung bestimmt, da das Produkt keine Konservierungsmit­tel enthält.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Mylan IRE Healthcare Limited Unit 35/36 Grange Parade Baldoyle Industrial Estate Dublin, 13

Irland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/20/1516/001

EU/1/20/1516/002

EU/1/20/1516/003

EU/1/20/1516/004

EU/1/20/1516/005

9.

10.