Lonsurf - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Lonsurf 15 mg/6,14 mg Filmtabletten

Lonsurf 20 mg/8,19 mg Filmtabletten

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Lonsurf 15 mg/6,14 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 15 mg Trifluridin und 6,14 mg Tipiracil (als Hydrochlorid).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Filmtablette enthält 90,735 mg Lactose-Monohydrat.

Lonsurf 20 mg/8,19 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 20 mg Trifluridin und 8,19 mg Tipiracil (als Hydrochlorid).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Filmtablette enthält 120,980 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Filmtablette (Tablette).

Lonsurf 15 mg/6,14 mg Filmtabletten

Die Tablette ist eine weiße, bikonvexe, runde Filmtablette mit einem Durchmesser von 7,1 mm und einer Dicke von 2,7 mm, mit ‘15’ auf einer Seite und ‘102’ und ’15 mg’ auf der anderen Seite mit grauer Tinte aufgedruckt.

Lonsurf 20 mg/8,19 mg Filmtabletten

Die Tablette ist eine blassrote, bikonvexe, runde Filmtablette mit einem Durchmesser von 7,6 mm und einer Dicke von 3,2 mm, mit ‘20’ auf der einen Seite und ‘102’ und ’20 mg’ auf der anderen Seite mit grauer Tinte aufgedruckt.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Kolorektales Karzinom

Lonsurf wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (KRK), die bereits mit verfügbaren Therapien behandelt wurden oder die für diese nicht geeignet sind. Diese Therapien beinhalten Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-basierte Chemotherapien, Anti-VEGF- und Anti-EGFR-Substanzen.

Magenkarzinom

Lonsurf wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Magenkarzinom einschließlich Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs, die bereits mit mindestens zwei systemischen Therapieregimen für die fortgeschrittene Erkrankung behandelt worden sind (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 dosierung und art der anwendung

Lonsurf sollte nur von Ärzten verschrieben werden, die Erfahrung in der Anwendung von Krebstherapien ha­ben.

Dosierung

Die empfohlene Anfangsdosis Lonsurf bei Erwachsenen beträgt 35 mg/m2/Dosis zweimal täglich oral an Tag 1–5 und Tag 8–12 von jedem 28-Tagezyklus gegeben, solange ein Nutzen beobachtet wird oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität (siehe Abschnitt 4.4).

Die Dosis wird anhand der Körperoberfläche (KOF) berechnet (siehe Tabelle 1). Die Dosis darf 80 mg/Dosis nicht überschreiten.

Wenn eine Dosis versäumt oder ausgelassen wurde, darf der Patient die versäumte Dosis nicht nachholen.

Tabelle 1: Berechnung der Anfangsdosis nach KOF

Anfangsdosis	KOF (m2)	Dosis in mg (2× täglich)	Tabletten pro Dosis (2× täglich)		Tägliche Gesamtdosis (mg)
			15 mg/6,14 mg	20 mg/8,19 mg
35 mg/m2	< 1,07	35	1	1	70
	1,07 – 1,22	40	0	2	80
	1,23 – 1,37	45	3	0	90
	1,38 – 1,52	50	2	1	100
	1,53 – 1,68	55	1	2	110
	1,69 – 1,83	60	0	3	120
	1,84 – 1,98	65	3	1	130
	1,99 – 2,14	70	2	2	140
	2,15 – 2,29	75	1	3	150
	> 2,30	80	0	4	160

Empfohlene Dosisanpassung

Abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit kann eine Dosisanpassung erforderlich sein.

Maximal drei Dosisreduktionen bis zum Erreichen einer Minimaldosis von 20 mg/m2 zweimal täglich sind erlaubt. Nach einer Dosisreduktion von Lonsurf darf diese nicht wieder erhöht werden.

Bei Auftreten einer hämatologischen und/oder nicht-hämatologischen Toxizität sollten Patienten entsprechend dem Schema zur Dosisunterbrechung, -wiederaufnahme und -reduktion der Tabelle 2, Tabelle 3 und Tabelle 4 behandelt werden.

Tabelle 2: Dosisunterbrechungs- und Dosiswiederau­fnahmekriteri­en bei hämatologischer Toxizität in Verbindung mit Myelosuppression

Parameter	Unterbrechungskri­terien	Wiederaufnahme­kriterien a
Neutrophile Granulozyten	< 0,5 × 109/1	> 1,5 × 109/1
Thrombozyten	< 50 × 109/1	> 75 × 109/1

a Wiederaufnahme­kriterien zur Anwendung beim nächsten Zyklusbeginn bei allen Patienten unabhängig davon, ob die Unterbrechungskri­terien erfüllt wurden.

Tabelle 3: Empfohlene Dosisänderung für Lonsurf bei hämatologischen und nicht-hämatologischen Nebenwirkungen

Nebenwirkung

Empfohlene Dosisänderung

Febrile Neutropenie CTCAE* Grad 4 Neutropenie (< 0,5 x 109/1) oder Thrombozytopenie (< 25 × 109/1), die den Beginn des nächsten Zyklus um länger als 1 Woche verzögert CTCAE* Grad 3 oder Grad 4 nicht-hämatologische Nebenwirkung; ausgenommen Grad 3 Übelkeit und/oder Erbrechen unter anti-emetischer Therapie oder Diarrhoe ansprechend auf anti-diarrhoische Arzneimittel

Einnahme unterbrechen bis die aufgetretene Toxizität auf Grad 1 zurückgeht oder der Wert vor Behandlungsbeginn erreicht wurde. Bei Wiederaufnahme der Behandlung die Dosis um 5 mg/m2, ausgehend von der vorherigen Dosis, verringern (Tabelle 4). Dosisreduktionen sind bis zu einer Mindestdosis von 20 mg/m2/Dosis zweimal täglich (oder 15 mg/m2/Dosis zweimal täglich bei schwerer Nierenfunktion­sstörung) erlaubt. Die Dosis nach Reduktion nicht wieder erhöhen.

*Common Terminology Criteria for Adverse Events

Tabelle 4: Dosisreduktion nach KOF

Reduzierte Dosis	KOF (m2)	Dosis in mg (2× täglich)	Tabletten pro Dosis (2× täglich)		Tägliche Gesamtdosis (mg)
			15 mg/6,14 mg	20 mg/8,19 mg
Stufe 1 Dosisreduktion: Von 35 mg/m2 auf 30 mg/m2
30 mg/m2	< 1,09	30	2	0	60
	1,09 – 1,24	35	1	1	70
	1,25 – 1,39	40	0	2	80
	1,40 – 1,54	45	3	0	90
	1,55 – 1,69	50	2	1	100
	1,70 – 1,94	55	1	2	110
	1,95 – 2,09	60	0	3	120
	2,10 – 2,28	65	3	1	130
	> 2,29	70	2	2	140
Stufe 2 Dosisreduktion: Von 30 mg/m2 auf 25 mg/m2
25 mg/m2	< 1,10	25a	2a	1a	50a
	1,10 – 1,29	30	2	0	60
	1,30 – 1,49	35	1	1	70
	1,50 – 1,69	40	0	2	80
	1,70 – 1,89	45	3	0	90
	1,90 – 2,09	50	2	1	100
	2,10 – 2,29	55	1	2	110
	> 2,30	60	0	3	120
Stufe 3 Dosisreduktion: Von 25 mg/m2 auf 20 mg/m2
20 mg/m2	< 1,14	20	0	1	40
	1,14 – 1,34	25a	2a	1a	50a
	1,35 – 1,59	30	2	0	60
	1,60 – 1,94	35	1	1	70
	1,95 – 2,09	40	0	2	80
	2,10 – 2,34	45	3	0	90
	> 2,35	50	2	1	100

a Bei einer täglichen Gesamtdosis von 50 mg sollten Patienten eine 20 mg/8,19 mg-Tablette am Morgen und zwei 15 mg/6,14 mg-Tabletten am Abend einnehmen.

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktion­sstörung

Leichte (ClKr 60 bis 89 ml/min) oder mäßige Nierenfunktion­sstörung (ClKr 30 bis 59 ml/min)

Eine Anpassung der Anfangsdosis wird bei Patienten mit leichter bis moderater Nierenfunktion­sstörung nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Schwere Nierenfunktion­sstörung (ClKr 15 bis 29 ml/min)

Für Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung wird eine Anfangsdosis von 20 mg/m2 zweimal täglich empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Eine Dosisreduktion auf eine Minimaldosis von 15 mg/m2 ist, basierend auf der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit, erlaubt (siehe Tabelle 5). Eine Dosiseskalation nach einer erfolgten Dosisreduktion ist nicht erlaubt.

Bei Auftreten von hämatologischen und/oder nicht-hämatologischen Toxizitäten sollten Patienten den Kriterien zu Dosisunterbrechung, Dosiswiederaufnahme und Dosisreduktion aus Tabelle 2, Tabelle 3 und Tabelle 5 folgen.

Tabelle 5 – Anfangsdosis und Dosisreduktion für Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung nach KOF

Reduzierte Dosis	KOF (m2)	Dosis in mg (2× täglich)	Tabletten pro Dosis (2× täglich)		Tägliche Gesamtdosis (mg)
			15 mg/6,14 mg	20 mg/8,19 mg
Anfangsdosis
20 mg/m2	< 1,14	20	0	1	40
	1,14 – 1,34	25a	2a	1a	50a
	1,35 – 1,59	30	2	0	60
	1,60 – 1,94	35	1	1	70
	1,95 – 2,09	40	0	2	80
	2,10 – 2,34	45	3	0	90
	> 2,35	50	2	1	100
Dosisreduktion: Von 20 mg/m2 auf 15 mg/m2
15 mg/m2	< 1,15	15	1	0	30
	1,15 – 1,49	20	0	1	40
	1,50 – 1,84	25a	2a	1a	50a
	1,85 – 2,09	30	2	0	60
	2,10 – 2,34	35	1	1	70
	> 2,35	40	0	2	80

a Bei einer Gesamttagesdosis von 50 mg sollten Patienten 1 Tablette 20 mg/8,19 mg am Morgen und 2 Tabletten 15 mg/6,14 mg am Abend einnehmen.

Terminale Niereninsuffizienz (ClKr unter 15 ml/min oder Dialyse erforderlich)

Die Anwendung bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wird nicht empfohlen, da keine Daten für diese Patienten vorliegen (siehe Abschnitt 4.4).

Leberfunktion­sstörung

Leichte Leberfunktion­sstörung

Eine Anpassung der Anfangsdosis wird bei Patienten mit leichter Leberfunktion­sstörung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Mäßige oder schwere Leberfunktion­sstörung

Die Anwendung bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Leberfunktion­sstörung zu Behandlungsbeginn (National Cancer Institute [NCI] Kriterien-Gruppe C und D definiert als Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN) wird nicht empfohlen, da bei Patienten mit mäßiger Leberfunktion­sstörung zu Behandlungsbeginn eine erhöhte Inzidenz von Hyperbilirubinämie Grad 3 und 4 beobachtet wurde, allerdings auf Basis sehr limitierter Daten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Ältere Patienten

Bei Patienten > 65 Jahre ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich (siehe Abschnitt 4.8, 5.1 und 5.2). Zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten über 75 Jahren liegen nur begrenzt Daten vor.

Kinder und Jugendliche

Es gibt in den Anwendungsgebieten metastasiertes KRK und metastasiertes Magenkarzinom keinen relevanten Nutzen von Lonsurf bei Kindern und Jugendlichen.

Ethnische Unterschiede

Eine Anpassung der Anfangsdosis aufgrund der ethnischen Herkunft des Patienten ist nicht erforderlich (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Über die Anwendung von Lonsurf bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe/afro­amerikanischen Patienten liegen nur begrenzt Daten vor. Jedoch gibt es keine biologische Grundlage, die auf einen Unterschied zwischen dieser Patientengruppe und der Gesamtbevölkerung schließen ließe.

Art der Anwendung

Lonsurf ist zum Einnehmen. Die Tabletten sind mit einem Glas Wasser innerhalb einer Stunde nach den Mahlzeiten am Morgen und am Abend einzunehmen.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Knochenmarksup­pression

Lonsurf verursachte einen Anstieg in der Häufigkeit von Myelosuppression, einschließlich Anämie, Neutropenie, Leukopenie und Thrombozytopenie.

Um die Toxizität zu überwachen, muss ein Gesamtblutbild vor dem Beginn der Therapie und nach Bedarf erstellt werden, zumindest jedoch vor jedem Behandlungszyklus.

Die Behandlung darf nicht begonnen werden, wenn die absolute Anzahl der neutrophilen Granulozyten < 1,5 × 109/l ist, wenn die Thrombozytenzahl < 75 × 109/l ist oder wenn der Patient eine noch bestehende Grad 3 oder 4 nicht-hämatologische, klinisch relevante Toxizität von vorausgegangenen Therapien aufweist.

Nach Behandlung mit Lonsurf wurden schwerwiegende Infektionen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Da die meisten Fälle im Zusammenhang mit einer Knochenmarksup­pression berichtet wurden, muss der Allgemeinzustand des Patienten engmaschig überwacht und, wenn klinisch angezeigt, geeignete Maßnahmen wie antimikrobielle Substanzen und ein Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) angewendet werden. In der RECOURSE-Studie bzw. in der TAGS-Studie erhielten 9,4 % bzw. 17,3 % der Patienten in der Lonsurf-Gruppe G-CSF, meist aus therapeutischen Gründen.

Gastrointestinale Toxizität

Lonsurf verursachte einen Anstieg der Häufigkeit gastrointestinaler Toxizität, einschließlich Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe.

Patienten mit Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe und anderen gastrointestinalen Toxizitäten sollten sorgfältig überwacht werden und anti-emetische, anti-diarrhoische und andere Maßnahmen wie eine Flüssigkeits-/Elektrolyt-Ersatztherapie sollten, wenn klinisch angezeigt, angewendet werden.

Änderungen der Dosis (Verzögerung und/oder Reduktion) sollten je nach Notwendigkeit durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Nierenfunktion­sstörung

Die Anwendung von Lonsurf bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance [ClKr] < 15 ml/min oder bei erforderlicher Dialyse) wird nicht empfohlen, da Lonsurf bei diesen Patienten nicht untersucht wurde (siehe Abschnitt 5.2).

Die weltweite Inzidenz von unerwünschten Ereignissen (UE) ist ähnlich bei normaler Nierenfunktion (ClKr > 90 ml/min) und in den Subgruppen mit leichter Nierenfunktion­sstörung (ClK = 60 bis 89 ml/min) oder mäßiger Nierenfunktion­sstörung (ClKr = 30 bis 59 ml/min). Allerdings steigt die Inzidenz schwerer und zugleich schwerwiegender UEs sowie von UEs, die zu einer Dosisanpassung führen, mit fortschreitender Nierenfunktion­sstörung tendenziell an. Darüber hinaus wurde bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktion­sstörung eine höhere Exposition von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid beobachtet, im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion oder leichter Nierenfunktion­sstörung (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (ClKr 15 bis 29 ml/min) und angepasster Anfangsdosis von 20 mg/m2 zweimal täglich zeigten ein Sicherheitsprofil, das konsistent war mit jenem von Lonsurf bei Patienten mit normaler Nierenfunktion oder leichter Nierenfunktion­sstörung. Ihre Exposition gegenüber Trifluridin war ähnlich der von Patienten mit normaler Nierenfunktion und ihre Exposition gegenüber Tipiracil-Hydrochlorid war erhöht verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion, leichter und mäßiger Nierenfunktion­sstörung (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Patienten mit Nierenfunktion­sstörung sollten unter einer Therapie mit Lonsurf engmaschig überwacht werden, Patienten mit mäßiger oder schwerer Nierenfunktion­sstörung sollten häufiger hinsichtlich hämatologischer Toxizität kontrolliert werden.

Leberfunktion­sstörung

Die Anwendung von Lonsurf bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Leberfunktion­sstörung zu Behandlungsbeginn (National Cancer Institute [NCI] Kriterien-Gruppe C und D definiert als Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN) wird nicht empfohlen, da bei Patienten mit mäßiger Leberfunktion­sstörung zu Behandlungsbeginn eine erhöhte Inzidenz von Hyperbilirubinämie Grad 3 und 4 beobachtet wurde, allerdings auf Basis sehr limitierter Daten (siehe Abschnitt 5.2).

Proteinurie

Es wird empfohlen, vor und während der Behandlung den Urin mittels Teststreifen bezüglich einer Proteinurie zu kontrollieren (siehe Abschnitt 4.8).

Lactose-Intoleranz

Lonsurf enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

In vitro -Studien zeigten, dass Trifluridin, Tipiracil-Hydrochlorid und 5-[Trifluoromet­hyl]uracil (FTY) die Aktivität von humanen Cytochrom P450 (CYP)-Isoenzymen nicht inhibieren. Eine Auswertung von in vitro -Daten zeigte, dass Trifluridin, Tipiracil-Hydrochlorid und FTY keinen induzierenden Effekt auf CYP-Isoenzyme haben (siehe Abschnitt 5.2).

In vitro -Studien zeigten, dass Trifluridin ein Substrat der Nukleosid-Transporter CNT1, ENT1 und ENT2 ist. Daher ist bei Anwendung von Arzneimitteln, die mit diesen Transportproteinen interagieren, Vorsicht geboten. Tipiracil-Hydrochlorid ist ein Substrat von OCT2 und MATE1. Daher könnte die Konzentration bei gleichzeitiger Gabe von Lonsurf und OCT2– oder MATE1-Inhibitoren erhöht sein.

Bei der Anwendung von Arzneimitteln, die den humanen Thymidin-Kinase-Substraten angehören, z.B. Zidovudin, ist Vorsicht geboten. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Lonsurf können diese Arzneimittel mit dem Effektor Trifluridin um die Aktivierung durch die Thymidin-Kinase konkurrieren. Achten Sie daher bei der Anwendung auf eine möglicherweise verminderte Wirksamkeit von antiviralen Arzneimitteln, die zu den humanen Thymidin-Kinase-Substraten gehören, und ziehen Sie alternative antivirale Arzneimittel in Betracht, die keine Thymidin-Kinase-Substrate sind, wie z.B. Lamivudin, Didanosin und Abacavir (siehe Abschnitt 5.1).

Es ist nicht bekannt, ob Lonsurf die Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva herabsetzt. Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, müssen daher ebenfalls eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter / Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Ergebnisse aus Tierexperimenten ergaben, dass Trifluridin eine Schädigung des Fötus verursachen kann, wenn es bei schwangeren Frauen angewendet wird. Frauen sollen während der Einnahme von Lonsurf und bis zu 6 Monate nach Behandlungsende eine Schwangerschaft vermeiden. Daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter sehr zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden, während sie Lonsurf einnehmen und bis zu 6 Monate nach Behandlungsende. Derzeit ist nicht bekannt, ob Lonsurf die Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva herabsetzt. Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, sollen daher zusätzlich eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung verwenden. Männer mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Lonsurf und bis zu 6 Monate nach Behandlungsende zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Lonsurf bei Schwangeren vor. Aufgrund des Wirkmechanismus besteht der Verdacht, dass eine Anwendung von Trifluridin während der Schwangerschaft angeborene Fehlbildungen auslösen kann. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Lonsurf darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Lonsurf aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Lonsurf oder seine Metabolite in die Muttermilch übergehen. Tierexperimentelle Studien zeigten, dass Trifluridin, Tipiracil-Hydrochlorid und/oder ihre Metabolite in die Milch übergehen (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit Lonsurf unterbochen werden.

Fertilität

Es sind keine Daten über die Auswirkung von Lonsurf auf die menschliche Fertilität verfügbar. Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien ergaben keinen Hinweis auf einen Einfluss von Lonsurf auf die männliche oder weibliche Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Lonsurf hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Ermüdung, Schwindel oder Unwohlsein können während der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die schwerwiegendsten unerwünschten Arzneimittelwir­kungen bei mit Lonsurf behandelten Patienten sind Knochenmarksup­pression und gastrointestinale Toxizität (siehe Abschnitt 4.4).

Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwir­kungen (> 30 %) bei mit Lonsurf behandelten Patienten sind Neutropenie (53 % [34 % > Grad 3]), Übelkeit (34 % [1 % > Grad 3]), Ermüdung (32 % [4 % > Grad 3]) und Anämie (32 % [12 % > Grad 3]).

Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwir­kungen (> 2 %) bei mit Lonsurf behandelten Patienten, welche einen Behandlungsabbruch, eine Dosisreduktion, Dosisverzögerung oder ein Aussetzen der Dosis zur Folge hatten, waren Neutropenie, Anämie, Leukopenie, Ermüdung, Thrombozytopenie, Übelkeit und Diarrhoe.

Tabellarische Auflistung unerwünschter Arzneimittelwir­kungen

Die beobachteten Nebenwirkungen bei 533 behandelten Patienten mit metastasiertem KRK aus der placebokontro­llierten Phase III-Studie (RECOURSE) sowie der 335 behandelten Patienten mit metastasiertem Magenkarzinom aus der placebokontro­llierten Phase III-Studie (TAGS) sind in Tabelle 6 gelistet.

Sie sind entsprechend der Systemorganklassen klassifiziert und der geeignete MedDRA-Begriff wird verwendet, um eine bestimmte Reaktion, ihre Synonyme und die damit verbundenen Symptome zu beschreiben.

Unerwünschte Arzneimittelwir­kungen werden entsprechend ihrer Häufigkeit zusammengefasst. Zur Klassifizierung der Häufigkeitsgruppen werden die folgenden Kategorien verwendet: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10) und gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgelistet.

Tabelle 6: Unerwünschte Arzneimittelwir­kungen, die in den klinischen Phase III Studien bei mit Lonsurf behandelten Patienten berichtet wurden

Systemorganklasse (MedDRA)a	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich
Infektionen und parasitäre Erkrankungen		Infektion der unteren Atemwege	Septischer Schockb Infektiöse Enteritis Lungeninfektion Gallengangsen­tzündung Grippe Harnwegsinfektion Gingivitis Herpes Zoster Tinea pedis Candida-Infektion Bakterielle Infektion Infektion Neutropenische Sepsis Infektion der oberen Atemwege Konjunktivitis
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)			Krebsschmerzen
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Neutropenie Leukopenie Anämie Thrombozytopenie	Febrile Neutropenie Lymphopenie	Panzytopenie Granulozytopenie Monozytopenie Erythropenie Leukozytose Monozytose
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Appetit vermindert	Hypoalbuminämie	Dehydratation Hyperglykämie Hyperkaliämie Hypokaliämie Hypophosphatämie Hypernatriämie Hyponatriämie Hypokalzämie Gicht
Psychiatrische Erkrankungen			Angst Schlaflosigkeit
Erkrankungen des Nervensystems		Geschmacksstörung Periphere Neuropathie	Neurotoxizität Dysästhesie Hyperästhesie Hypästhesie

Systemorganklasse (MedDRA)a	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich
			Synkope Parästhesie Brennen Lethargie Schwindelgefühl Kopfschmerzen
Augenerkrankungen			Sehschärfe vermindert Verschwommenes Sehen Diplopie Katarakt Trockenes Auge
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths			Vertigo Ohrenbeschwerden
Herzerkrankungen			Angina pectoris Arrhythmie Palpitationen
Gefäßerkrankungen			Embolie Hypertonie Hypotonie Flush
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums		Dyspnoe	Lungenembolieb Pleuraerguss Rhinorrhoe Dysphonie Schmerzen im Oropharynx Epistaxis Husten
Erkrankungen des Gastrointe stinaltrakts	Diarrhoe Übelkeit Erbrechen	Abdominalschmerz Obstipation Stomatitis Erkrankung des Mundraumes	Hämorrhagische Enterokolitis Gastrointe stinalblutung Akute Pankreatitis Aszites Ileus Subileus Kolitis Gastritis Refluxgastritis Oesophagitis Magenentleerung gestört Bauch aufgetrieben Analentzündung Mundulzeration Dyspepsie Gastroösophageale Refluxkrankheit Proktalgie Polyp an der Wangenschleimhaut Zahnfleischbluten Glossitis Parodontose Zahnerkrankung Brechreiz Flatulenz Mundgeruch

Systemorganklasse (MedDRA)a	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich
Leber- und Gallenerkrankungen		Hyperbilirubinämie	Hepatotoxizität Gallenblasendi­latation
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes		Palmar-plantares Erythrodysästhesie-syndromc Hautausschlag Alopezie Pruritus Trockene Haut	Exfoliation der Haut Urtikaria Lichtempfindlichke­itsreaktion Erythem Akne Hyperhidrosis Blasenbildung Nagelerkrankung
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen			Gelenkschwellung Arthralgie Knochenschmerzen Myalgie Muskuloskelettaler Schmerz Muskelschwäche Muskelspasmen Schmerz in den Extremitäten
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Proteinurie	Nierenversagen Nichtinfektiöse Zystitis Störungen bei der Entleerung der Harnblase Hämaturie Leukozyturie
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse			Menstruationsstörung
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am V erabreichungsort	Ermüdung	Fieber Ödem Schleimhauten­tzündung Unwohlsein	Generelle Verschlechterung des physischen Gesundheitszus­tandes Schmerzen Gefühl der Körpertempera­turänderung Xerose Unbehagen
Untersuchungen		Leberenzyme erhöht Alkalische Phosphatase im Blut erhöht Gewichtsabnahme	Kreatinin im Blut erhöht Verlängerung des QT im EKG International Normalized Ratio (INR) erhöht Aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert Blutharnstoff erhöht Lactatdehydrogenase im Blut erhöht Gesamtprotein erniedrigt C-reaktives Protein erhöht Hämatokrit erniedrigt
a Unterschiedliche	MedDRA-bevorzugte Bezeichnungen, die als klinisch ähnlich erachtet wurden,

wurden zu einer Bezeichnung zusammengefasst. b Fälle mit tödlichem Ausgang wurden berichtet c Hand-Fuß-Hautreaktion

Ältere Patienten

Bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter, die Lonsurf erhielten, wurde im Vergleich zu

Patienten jünger als 65 Jahre ein häufigeres Auftreten der folgenden Ereignisse beobachtet:

– Metastasiertes kolorektales Karzinom (RECOURSE): Grad 3 oder 4 Neutropenie (48 % vs. 30 %), Grad 3 Anämie (26 % vs. 12 %), Grad 3 oder 4 Leukopenie (26 % vs. 18 %) und Grad 3 oder 4 Thrombozytopenie (9 % vs. 2 %).

– Metastasiertes Magenkarzinom (TAGS): Grad 3 oder 4 erniedrigte Neutrophilenzahl (17,0 % vs.

6,6 %), verminderter Appetit (37,3 % vs. 31,9 %), Asthenie (22,2 % vs. 17,0 %) und Stomatitis (7,2 % vs. 2,2 %).

Infektionen

In Zusammenhang mit der Behandlung auftretende Infektionen wurden in den Phase III-Studien bei mit Lonsurf behandelten Patienten häufiger beobachtet (5,8 %) als bei Patienten mit Placebo (1,8 %).

Proteinurie

Eine im Zusammenhang mit der Therapie auftretende Proteinurie wurde bei mit Lonsurf behandelten Patienten häufiger beobachtet (1,8 %) als in der Placebogruppe (0,9 %) (siehe Abschnitt 4.4). In allen Fällen hatte die Proteinurie einen Schweregrad von 1 oder 2 (siehe Abschnitt 4.4).

Radiotherapie

In RECOURSE traten hämatologische und myelosupressive Nebenwirkungen bei Patienten mit vorangegangener Radiotherapie geringfügig häufiger auf als bei Patienten ohne vorangegangener Radiotherapie (54,6 % vs. 49,2 %); ebenso war das Auftreten einer febrilen Neutropenie bei mit Lonsurf behandelten Patienten mit vorangegangener Radiotherapie häufiger.

Erfahrungen nach der Marktzulassung bei Patienten mit inoperablem fortgeschrittenem oder rezidivierendem KRK

Es gibt Berichte von interstitieller Lungenerkrankung bei Patienten, die Lonsurf nach Marktzulassung erhielten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Die höchste in klinischen Studien angewendete Dosis von Lonsurf war 180 mg/m2 pro Tag.

Berichtete Nebenwirkungen in Zusammenhang mit Überdosierung von Lonsurf waren in Übereinstimmung mit dem bekannten Sicherheitsprofil.

Knochenmarksup­pression ist die primär zu erwartende Komplikation bei einer Überdosierung.

Es gibt kein Antidot für den Fall einer Lonsurf Überdosierung.

Die medizinische Behandlung einer Überdosierung sollte die üblichen therapeutischen und unterstützenden Maßnahmen beinhalten, die darauf zielen, die vorhandenen klinischen Manifestationen zu korrigieren und deren mögliche Komplikationen zu verhindern.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Antimetaboliten; ATC-Code: L01BC59

Wirkmechanismus

Lonsurf enthält das antineoplastische Thymidin-basierte Nukleosid-Analogon Trifluridin und den Thymidin-Phosphorylase (TPase)-Inhibitor Tipiracil-Hydrochlorid, die in einem molaren Verhältnis von 1:0,5 kombiniert sind (Masseverhältnis 1:0,471).

Nach Aufnahme in Tumorzellen wird Trifluridin durch die Thymidin-Kinase phosphoryliert und nach weiterer Metabolisierung als ein Desoxyribonucle­insäure (DNA)-Substrat direkt in die DNA eingebaut. Hierdurch greift der Wirkstoff in DNA-Funktionen ein und verhindert die Zellproliferation.

Trifluridin wird jedoch rasch durch TPase abgebaut und unterliegt nach oraler Einnahme einem hohen First-Pass-Effekt. Daher wird Trifluridin mit dem TPase-Inhibitor Tipiracil-Hydrochlorid kombiniert.

In präklinischen Studien wurde für Trifluridin/Ti­piracil-Hydrochlorid sowohl gegen 5-Fluorouracil (5-FU)-sensitive als auch gegen resistente kolorektale Tumorzelllinien eine Tumoraktivität gezeigt.

Die zytotoxische Aktivität von Trifluridin/Ti­piracil-Hydrochlorid korrelierte in unterschiedlichen humanen Tumor-Xenotransplantaten stark mit der in die DNA eingebauten Menge von Trifluridin, was den DNA-Einbau als primären Wirkmechanismus nahelegt.

Pharmakodynamische Wirkungen

In einer unverblindeten Studie bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren hatte Lonsurf keinen klinisch relevanten Effekt auf eine QT/QTc-Verlängerung im Vergleich zu Placebo.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Metastasiertes kolorektales Karzinom

Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Lonsurf wurde in einer internationalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontro­llierten Phase III-Studie (RECOURSE) bei Patienten mit vorbehandeltem metastasiertem KRK untersucht. Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit war Gesamtüberleben (overall survival , OS), weitere Endpunkte waren progessionsfreies Überleben (progression-free survival , PFS), die Tumoransprechrate (overall response rate , ORR) und die Krankheitskon­trollrate (disease control rate , DCR).

Insgesamt wurden 800 Patienten in einem Verhältnis von 2:1 randomisiert und erhielten entweder Lonsurf (n = 534) plus bestmögliche unterstützende Therapie (BSC) oder ein entsprechendes Placebo (n = 266) plus BSC. Lonsurf wurde basierend auf der KOF dosiert, wobei die Anfangsdosis 35 mg/m2/Dosis betrug. Die Studienmedikation wurde über 2 Wochen hinweg 2× täglich, jeweils morgens und abends nach den Mahlzeiten, an 5 Tagen pro Woche oral gegeben, mit 2 Tagen Pause. Daraufhin folgten 2 Wochen Therapiepause. Dieser Zyklus wurde alle 4 Wochen wiederholt. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitspro­gression oder dem Auftreten einer inakzeptablen Toxizität (siehe Abschnitt 4.2) fortgesetzt.

Das mittlere Alter der 800 randomisierten Patienten betrug 63 Jahre, 61 % waren männlich, 58 % Kaukasier/weißer Hautfarbe, 35 % asiatisch/ori­entalisch und 1 % der Patienten waren afrikanisch-amerikanisch/schwar­zer Hautfarbe. Alle Patienten hatten zu Beginn einen ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group ) Performance Status (PS) von 0 oder 1. Die Erkrankung trat primär im Kolon (62 %) oder im Rektum (38 %) auf. Zu Studienbeginn lag bei 51 % aller Patienten eine KRAS-Mutation vor, während bei 49 % der Patienten KRAS in der Wildtyp-Form vorlag. Die Patienten hatten im Mittel 3 vorangegangene Therapielinien für metastasiertes KRK erhalten. Alle Patienten waren mit Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-basierten Chemotherapien vorbehandelt. Alle, außer einem Patienten, hatten Bevacizumab und alle, bis auf 2 Patienten mit KRAS-Wildtyp-Tumoren, hatten Panitumumab oder Cetuximab erhalten. Beide Studienarme waren im Hinblick auf die demographischen und krankheitsspe­zifischen Charakteristika zu Studienbeginn vergleichbar.

Eine Analyse des OS, wie geplant nach 72 % Ereignissen (n = 574) durchgeführt, zeigte einen klinisch relevanten und statistisch signifikanten Überlebensvorteil von Lonsurf plus BSC im Vergleich zu Placebo plus BSC (HR: 0,68, 95 % CI [0,58–0,81]; p < 0,0001) und ein mittleres OS von 7,1 Monaten vs. 5,3 Monaten. Die 1-Jahres-Überlebensraten betrugen 26,6 % mit Lonsurf vs. 17,6 % mit Placebo. Das PFS war bei Patienten, die Lonsurf plus BSC erhielten, signifikant besser (HR: 0,48, 95 % CI [0,41–0,57]; p < 0,0001) (siehe Tabelle 7, Abbildungen 1 und 2).

Tabelle 7: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Phase III (RECOURSE)-Studie bei Patienten mit metastasiertem KRK

	Lonsurf plus BSC (n = 534)	Placebo plus BSC (n = 266)
Gesamtüberleben (OS)
Anzahl Todesfälle	364 (68,2 %)	210 (78,9 %)
Median OSa [95 % CI]b	7,1 Monate [6,5–7,8]	5,3 Monate [4,6– 6,0]
Hazard ratio [95 % CI]	0,68 [0,58–0,81]
p-Wertc	< 0,0001 (einseitig und zweiseitig)
Progressionsfreies Überleben (PFS)
Anzahl Ereignisse „Progression oder Tod“	472 (88,4 %)	251 (94,4 %)
Median PFS a [95 % CI]b	2,0 Monate [1,9–2,1]	1,7 Monate [1,7–1,8]
Hazard ratio [95 % CI]	0,48 [0,41–0,57]
p-Wertc	< 0,0001 (einseitig und zweiseitig)

a Kaplan-Meier-Schätzungen

b nach der Methode von Brookmeyer/Crowley

c Stratifizierter Log-rank-Test (Strata: KRAS-Status, Zeit seit Diagnose der metastasierten

Erkrankung, Region)

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve zum Gesamtüberleben bei Patienten mit metastasiertem KRK

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve zum progressionsfreien Überleben bei Patienten mit metastasiertem KRK

Eine aktualisierte Analyse des OS, durchgeführt nach 89 % Ereignissen (n = 712), bestätigte den klinisch relevanten und statistisch signifikanten Überlebensvorteil von Lonsurf plus BSC im Vergleich zu Placebo plus BSC (HR: 0,69, 95 % CI [0,59–0,81]; p < 0,0001) und ein mittleres OS von 7,2 Monaten vs. 5,2 Monaten. Die 1-Jahres-Überlebensraten betrugen 27,1 % mit Lonsurf vs. 16,6 % mit Placebo.

Der Behandlungsvorteil in Bezug auf OS und PFS wurde durchgehend über alle relevanten, prä-spezifizierten Subgruppen hinweg beobachtet, einschließlich Ethnie, geographischer Region, Alter (< 65 Jahre; > 65 Jahre), Geschlecht, ECOG-PS, KRAS-Status, Zeit seit Diagnose der metastasierten Erkrankung, Anzahl Metastasen und Primärlokalisation des Tumors. Der Überlebensvorteil zugunsten von Lonsurf war nach Anpassung an alle signifikanten prognostischen Faktoren, nämlich Zeit seit Diagnose der metastasierten Erkrankung, ECOG-PS und Anzahl Metastasen, unverändert (HR: 0,69, 95 % CI [0,58–0,81]).

Einundsechzig Prozent (61 %, n = 485) aller randomisierten Patienten erhielten ein Fluoropyrimidin als Bestandteil ihres letzten Therapieschemas vor Randomisierung. 94 % dieser Patienten (n = 455) waren zu diesem Zeitpunkt therapierefraktär in Bezug auf das Fluoropyrimidin. Der Effekt auf das Gesamtüberleben zugunsten von Lonsurf wurde auch bei diesen Patienten beibehalten (HR: 0,75, 95 % CI [0,59–0,94]).

Achtzehn Prozent (18 %, n = 144) aller randomisierten Patienten erhielten vor Randomisierung Regorafenib. Bei diesen Patienten war der Vorteil in Bezug auf OS erhalten (HR: 0,69, 95 % CI [0,451,05]). Der Effekt wurde ebenso in Patienten, die kein Regorafenib erhalten hatten, festgestellt (HR: 0,69, 95 % CI [0,57–0,83]).

Die Krankheitskon­trollrate (komplettes bzw. partielles Ansprechen oder stabile Erkrankung) war bei mit Lonsurf behandelten Patienten signifikant höher (44 % vs. 16 %, p < 0,0001).

Eine Behandlung mit Lonsurf plus BSC führte zu einer statistisch signifikanten Verlängerung eines ECOG-PS < 2 im Vergleich zu Placebo plus BSC. Die mittlere Zeit bis zum Erreichen eines ECOGPS > 2 betrug in der Lonsurf-Gruppe 5,7 Monate und in der Placebo-Gruppe 4,0 Monate (HR: 0,66, 95 % CI [0,56–0,78]; p < 0,0001).

Metastasiertes Magenkarzinom

Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Lonsurf wurde in einer internationalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontro­llierten Phase III-Studie (TAGS) bei Patienten mit vorbehandeltem metastasiertem Magenkarzinom (einschließlich Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs) untersucht. Die Patienten waren bereits mit mindestens zwei systemischen Therapieregimen für die fortgeschrittene Erkrankung behandelt worden; diese Therapien beinhalteten Chemotherapien mit Fluoropyrimidin, Platin und entweder Taxan oder Irinotecan sowie zusätzlich, falls geeignet, eine gegen HER2 (Humanen Epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2) gerichtete Therapie. Der primäre Endpunkt bezüglich Wirksamkeit war das Gesamtüberleben (overall survival, OS), unterstützende Endpunkte waren progressionsfreies Überleben (progression free survival , PFS), GesamtAnsprechrate (overall response rate , ORR), Krankheits-Kontrollrate (disease control rate , DCR), Zeit bis zur Verschlechterung des ECOG-Status > 2 sowie Lebensqualität (quality of life , QoL). Die Beurteilung des Tumors wurde gemäß den Bewertungskriterien für das Ansprechen der Behandlung bei soliden Tumoren (RECIST), Version 1.1, alle acht Wochen vom Prüfarzt / lokalen Radiologen durchgeführt.

Insgesamt wurden 507 Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert, die Lonsurf (n = 337) plus BSC (best supportive care ) oder Placebo (n = 170) plus BSC erhielten. Lonsurf wurde basierend auf der KOF dosiert, wobei die Anfangsdosis 35 mg/m2/Dosis betrug. Die Studienmedikation wurde über 2 Wochen hinweg 2× täglich, jeweils morgens und abends nach den Mahlzeiten, an 5 Tagen pro Woche oral gegeben, mit 2 Tagen Pause. Daraufhin folgten 14 Tage Therapiepause. Dieser Zyklus wurde alle 4 Wochen wiederholt. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitspro­gression oder dem Auftreten einer inakzeptablen Toxizität (siehe Abschnitt 4.2) fortgesetzt.

Das mediane Alter der 507 randomisierten Patienten betrug 63 Jahre, 73 % von ihnen waren männlich, 70 % waren Kaukasier/weißer Hautfarbe, 16 % Asiaten und < 1% der Patienten waren afro-amerikanisch/schwar­zer Hautfarbe. Alle Patienten hatten zu Beginn einen ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group ) Performance Status (PS) von 0 oder 1. Der Primärtumor befand sich im Magen (71,0 %) oder im gastroösophagealen Übergang (28,6 %) oder in beiden Regionen (0,4 %). Die Anzahl der vorhergehenden Therapieregime zur Behandlung der metastasierten Erkrankung betrug im Mittel 3. Nahezu alle Patienten (99,8 %) hatten zuvor Fluorpyrimidine erhalten, 100 % eine Platintherapie und 90,5 % eine Therapie mit Taxanen. Circa die Hälfte (55,4 %) der Patienten hatten zuvor Irinotecan bekommen, 33,3 % Ramucirumab und 16,6 % eine HER2-gerichtete Therapie. Die beiden Behandlungsgruppen waren hinsichtlich ihrer demographischen und krankheitsspe­zifischen Charakteristika zu Studienbeginn vergleichbar.

Eine Analyse des OS, wie geplant nach 76 % der Ereignisse (n = 384) durchgeführt, zeigte einen statistisch signifikanten Überlebensvorteil bei Lonsurf plus BSC im Vergleich zu Placebo plus BSC mit einer hazard ratio (HR) von 0,69 (95 % CI [0,56 –0,85]; 1– und 2-seitige p-Werte betrugen 0,0003 bzw. 0,0006). Dies entspricht einer 31%igen Verringerung des Sterberisikos in der Lonsurf-Gruppe. Das mediane OS betrug 5,7 Monate (95 % CI [4,8–6,2]) in der Lonsurf-Gruppe vs. 3,6 Monate (95 % CI [3,1–4,1]) in der Placebo-Gruppe mit 1-Jahres-Überlebensraten von 21,2 % bzw. 13,0 %. PFS war bei Patienten, die Lonsurf plus BSC erhielten, signifikant verbessert im Vergleich zu Placebo plus BSC (HR von 0,57; 95 % CI [0,47–0,70]; p < 0,0001 (siehe Tabelle 8, Abbildung 3 und Abbildung 4).

Tabelle 8: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Phase III (TAGS)-Studie bei Patienten mit metastasiertem Magenkarzinom

	Lonsurf plus BSC (n = 337)	Placebo plus BSC (n = 170)
Gesamtüberleben (OS)
Anzahl Todesfälle n (%)	244 (72,4)	140 (82,4)
Median OS (Monate) a [95 % CI]b	5,7 [4,8–62]	3,6 [3,1–4,1]
Hazard ratio [95 % CI]	0.69 [0,56–0,85]
p-Wertc	0,0003 (1-seitig), 0,0006 (2-seitig)
Progressionsfreies Überleben (PFS)
Anzahl Ereignisse „Progression oder Tod“ n (%)	287 (85,2)	156 (91,8)
Median PFS (Monate)a [95 % CI]b	2,0 [1,9–2,3]	1,8 [1,7–1,9]
Hazard ratio [95 % CI]	0,57 [0,47–0,70]
p-Wertc	< 0,0001 (1-seitig and 2-seitig)

a Kaplan-Meier-Schätzungen

b nach der Methode von Brookmeyer/Crowley

c Stratifizierter Log-rank-Test (Strata: Region, ECOG-Status zu Baseline, vorhergehende

Ramucirumab-Behandlung)

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurven zum Gesamtüberleben bei Patienten mit metastasiertem

Magenkarzinom

Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurven zum progressionsfreien Überleben bei Patienten mit metastasiertem Magenkarzinom

Der Behandlungsvorteil in Bezug auf OS und PFS wurde durchgehend beobachtet, in allen Randomisierun­gsschichten und über die meisten relevanten, prä-spezifizierten Subgruppen hinweg, einschließlich Geschlecht, Alter (< 65 Jahre; > 65 Jahre), Ethnie, ECOG-PS, vorhergehende Ramucirumab-Behandlung, vorhergehende Irinotecan-Behandlung, Anzahl der Vortherapien (2; 3; > 4), vorherige Gastrektomie, Lage des Primärtumors (Magen, gastroösophagealer Übergang) und HER2-Status.

Die ORR (Gesamtansprechen + Teilansprechen) war bei den Patienten, die mit Lonsurf behandelt wurden, nicht signifikant höher (4,5 % vs 2,1 %, p-Wert = 0,2833), aber die DCR (Gesamtansprechen oder Teilansprechen oder stabile Erkrankung) war bei diesen Patienten signifikant höher (44,1 % vs 14,5 %, p < 0,0001).

Die mittlere Zeit bis zum Erreichen eines ECOG-PS > 2 betrug in der Lonsurf-Gruppe 4,3 Monate und in der Placebo-Gruppe 2,3 Monate mit einer HR von 0,69 (95 % CI [0,562–0,854]; p < 0,0005).

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Lonsurf eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei refraktärem metastasiertem KRK und bei refraktärem metastasiertem Magenkarzinom gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Ältere Patienten

Für Patienten, die mit Lonsurf behandelt wurden, im Alter zwischen 75 Jahren und älter, stehen nur begrenzt Daten zur Verfügung (87 Patienten (10 %) aus den gepoolten Daten der RECOURSE- und TAGS-Studien, von denen 2 Patienten 85 Jahre oder älter waren). Die Wirkung von Lonsurf auf das Gesamtüberleben war bei Patienten < 65 Jahren und > 65 Jahren ähnlich.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Gabe von Lonsurf, welches [14C]-Trifluridin enthält, wird mindestens 57 % der verabreichten Menge resorbiert und nur 3 % mit den Faeces ausgeschieden. Nach oraler Gabe von Lonsurf, das [14C]-Tipiracil-Hydrochlorid enthält, wird mindestens 27 % der verabreichten Menge resorbiert, während 50 % der Gesamtradioak­tivität in den Faeces nachgewiesen werden konnten. Dies deutet auf eine mäßig ausgeprägte, gastrointestinale Resorption von Tipiracil-Hydrochlorid hin.

Nach Gabe einer Einzeldosis Lonsurf (35 mg/m2) betrug die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (tmax) von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid ca. 2 bzw. 3 Stunden bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren.

Bei pharmakokinetischen Untersuchungen von wiederholten Gaben von Lonsurf (alle 4 Wochen Wiederholung des folgenden Schemas: über 2 Wochen hinweg zweimal täglich 35 mg/m2/Dosis an 5 Tagen in der Woche mit 2 Tagen Einnahmepause, gefolgt von einer 14-tägigen Einnahmepause) war die AUC von Trifluridin zwischen t0 und der letzten messbaren Konzentration (AUC0-last) in etwa 3fach höher als nach Einzelgabe (Tag 1 von Zyklus 1). Die maximale Plasmakonzentration (Cmax), gemessen an Tag 12 von Zyklus 1, war nach wiederholter Gabe in etwa 2-fach höher.

Es kam jedoch zu keiner Akkumulation von Tipiracil-Hydrochlorid und auch zu keiner weiteren Akkumulation von Trifluridin nach Gabe weiterer Zyklen von Lonsurf (Tag 12 von Zyklus 2 und 3). Nach wiederholter Gabe von Lonsurf (zweimal täglich 35 mg/m2/Dosis) bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren betrug die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (tmax) von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid ca. 2 bzw. 3 Stunden.

Funktion von Tipiracil-Hydrochlorid in Lonsurf

Nach Einmalgabe von Lonsurf (35 mg/m2/Dosis) war im Vergleich zur Gabe von Trifluridin (35 mg/m2/Dosis) allein die durchschnittliche AUC0-last von Trifluridin 37-fach größer und Cmax 22fach höher, wobei die Variabilität geringer war.

Auswirkung von Nahrungsmitteln

Nach Gabe einer Einzeldosis Lonsurf von 35 mg/m2 nach einer standardisierten fettreichen, kalorienreichen Mahlzeit bei 14 Patienten mit soliden Tumoren blieb die AUC von Trifluridin unverändert. Die Cmax von Trifluridin sowie die Cmax und AUC von Tipiracil waren jedoch im Vergleich zum nüchternen Zustand um ca. 40 % geringer. In klinischen Studien wurde Lonsurf innerhalb 1 Stunde nach der morgendlichen und abendlichen Mahlzeit gegeben (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Die Bindung an Plasmaproteine betrug beim Menschen mehr als 96 %, wobei Trifluridin hauptsächlich an Albumin gebunden war. Bei Tipiracil-Hydrochlorid betrug die Plasmaprotein­bindung weniger als 8 %. Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) von Trifluridin betrug nach einer Einzeldosis von Lonsurf (35 mg/m2) bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren 21 l, von Tipiracil-Hydrochlorid 333 l.

Biotransformation

Die Elimination von Trifluridin erfolgt hauptsächlich durch Umwandlung in seinen inaktiven Metaboliten, FTY, mittels TPase. Die resorbierte Menge Trifluridin wird metabolisiert und als FTY und Trifluridin-Glucuronid-Isomere im Urin ausgeschieden. Andere, weniger häufige Metabolite wie 5-Carboxyuracil und 5-Carboxy-2'-desoxyuridin wurden ebenso in Plasma und Urin nachgewiesen, jedoch nur in geringer Menge oder Spuren.

Tipiracil-Hydrochlorid wurde weder bei Untersuchungen mit humaner S9-Fraktion noch cryokonservierten, humanen Hepatozyten metabolisiert. Der Hauptbestandteil in humanem Plasma, Urin und Faeces war Tipiracil-Hydrochlorid, der Hauptmetabolit 6-Hydroxymethylu­racil.

Elimination

Die durchschnittliche Eliminationshal­bwertszeit (t 1/2) nach wiederholter Gabe von Lonsurf entsprechend empfohlener Dosierung und Schema betrug für Trifluridin am Tag 1 von Zyklus 1 1,4 Stunden und am Tag 12 von Zyklus 1 2,1 Stunden. Für Tipiracil-Hydrochlorid betrug die durchschnittliche t 1/2 am Tag 1 von Zyklus 1 2,1 Stunden und am Tag 12 von Zyklus 1 2,4 Stunden.

Nach Einmalgabe von Lonsurf (35 mg/m2) bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren betrug die orale Clearance für Trifluridin 10,5 l/h und für Tipiracil-Hydrochlorid 109 l/h. Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von Lonsurf mit [14C]-Trifluridin betrug die kumulative Gesamtmenge an ausgeschiedener Radioaktivität 60 % der verabreichten Dosis. Der überwiegende Anteil der nachgewiesenen Radioaktivität wurde innerhalb von 24 Stunden im Urin (55 % der Dosis) ausgeschieden, während die Ausscheidung in Faeces und ausgeatmeter Luft zusammen weniger als 3 % ausmachte. Für Tipiracil-Hydrochlorid betrug nach oraler Einmalgabe von Lonsurf mit [14C]-Tipiracil-Hydrochlorid der wiedererlangte Anteil Radioaktivität 77 % der Dosis, welche sich aus 27 % renaler und 50 % fäkaler Elimination zusammensetzen.

Linearität/Nicht-Linearität

In einer Dosisfindungsstudie (zweimal täglich 15 bis 35 mg/m2) stieg die AUC von Trifluridin im Zeitfenster von 0 bis 10 Stunden (AUC0–10) tendenziell stärker als aufgrund der Dosissteigerung erwartet an. Die Clearance (Cl/F) nach oraler Gabe und das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) von Trifluridin waren im Allgemeinen im Dosisbereich zwischen 20 und 35 mg/m2 konstant. Beide scheinen, ebenso wie andere Expositionspa­rameter von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid, proportional zur Dosis zu sein.

Pharmakokinetische (PK) Eigenschaften bei speziellen Patientengruppen

Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit

Eine Analyse zur Populationsphar­makokinetik ergab keine klinisch relevanten Effekte von Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Trifluridin oder Tipiracil-Hydrochlorid.

Nierenfunktion­sstörung

Von den 533 in die RECOURSE-Studie eingeschlossenen Patienten, die Lonsurf erhielten, verfügten 306 Patienten (57 %) über eine normale Nierenfunktion (ClK > 90 ml/min). Bei 178 Patienten (33 %) war die Nierenfunktion leicht eingeschränkt (ClKr 60 bis 89 ml/min), 47 Patienten (9 %) hatten eine mäßig eingeschränkte Nierenfunktion (ClKr 30 bis 59 ml/min) und bei 2 Patienten lagen keine Daten vor. Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion wurden nicht in die Studie eingeschlossen.

Eine Analyse zur Populationsphar­makokinetik zeigte, dass die Exposition von Lonsurf in Patienten mit leicht eingeschränkter (ClKr 60 bis 89 ml/min) und normaler Nierenfunktion (ClKr > 90 ml/min) ähnlich ist. Bei mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (ClKr 30 bis 59 ml/min) wurde eine höhere Lonsurf-Exposition beobachtet. Die geschätzte ClKr war eine signifikante Kovariate für die Cl/F in beiden finalen Modellen von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid. Das durchschnittliche relative Verhältnis der AUC von Patienten mit leicht (n = 38) und mäßig (n = 16) eingeschränkter Nierenfunktion zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (n = 84) betrug für Trifluridin 1,31 bzw. 1,43 und für Tipiracil-Hydrochlorid 1,34 bzw. 1,65.

In einer speziellen Studie wurde die Pharmakokinetik von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid bei Krebspatienten mit normaler Nierenfunktion (ClKr > 90 ml/min, n = 12), leichter Nierenfunktion­sstörung (ClKr 60 bis 89 ml/min, n = 12), mäßiger Nierenfunktion­sstörung (ClKr 30 bis 59 ml/min, n = 11) oder schwerer Nierenfunktion­sstörung (ClKr 15 bis 29 ml/min, n = 8) evaluiert. Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung erhielten eine angepasste Anfangsdosis von 20 mg/m2 zweimal täglich (reduziert auf 15 mg/m2 zweimal täglich basierend auf der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit). Der Effekt der Nierenfunktion­sstörung nach wiederholter Gabe war eine 1,6fache bzw. 1,4-fache Erhöhung der Trifluridin-Gesamtexposition bei Patienten mit mäßiger bzw. schwerer Nierenfunktion­sstörung verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion: Cmax blieb ähnlich. Die Tipiracil-Hydrochlorid-Gesamtexposition bei Patienten mit mäßiger und schwerer Nierenfunktion­sstörung war nach wiederholter Gabe um das 2,3-Fache bzw. 4,1-Fache erhöht im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion. Dieser Effekt wird auf die verringerte Clearance bei steigender Nierenfunktion­sstörung zurückgeführt.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz im Endstadium (ClKr < 15 ml/min oder erforderlicher Dialyse) wurde die PK von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Leberfunktion­sstörung

Die Analyse zur Populationsphar­makokinetik ergab, dass Leberfunktion­sparameter einschließlich alkalischer Phosphatase (AP, 36–2322 U/l), Aspartatamino­transferase (AST, 11–197 U/l), Alaninaminotran­sferase (ALT, 5–182 U/l) und Gesamtbilirubin (0,17–3,20 mg/dl) sowohl für PK-

Parameter von Trifluridin als auch Tipiracil-Hydrochlorid keine signifikanten Kovariaten darstellen. Serum Albumin beeinflusst mit negativer Korrelation signifikant die Trifluridin-Clearance. Für niedrige Albumin-Werte zwischen 2,2 und 3,5 g/dl betrugen die entsprechenden Clearance-Werte 4,2 bis 3,1 l/h.

Die PK von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktion­sstörung (National Cancer Institute [NCI] Gruppe B bzw. C) und bei Patienten mit normaler Leberfunktion wurde in einer speziellen Studie untersucht. Es wurde kein signifikanter Unterschied der PK bei Patienten mit normaler Leberfunktion im Vergleich zu Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktion­sstörung beobachtet auf Grundlage dieser begrenzten Daten bei beträchtlicher Variabilität. Weder für Trifluridin noch für Tipiracil-Hydrochlorid wurde eine Korrelation zwischen PK-Parametern und AST und/oder Gesamtbilirubin beobachtet. Die t 1/2 und das Akkumulationsver­hältnis von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid waren bei Patienten mit normaler, leicht und mäßig eingeschränkter Leberfunktion ähnlich. Bei Patienten mit leichter Leberfunktion­sstörung ist keine Anpassung der Anfangsdosis notwendig (siehe Abschnitt 4.2).

Gastrektomie

Es war nicht möglich den Einfluss einer Gastrektomie auf PK-Parameter im Rahmen einer Analyse zur Populationsphar­makokinetik zu untersuchen, da nur wenige Patienten einer Gastrektomie unterzogen wurden (insgesamt 1 %).

In vitro -Interaktionsstu­dien

Trifluridin ist ein Substrat der TPase, wird jedoch nicht über Cytochrom P450 (CYP) metabolisiert. Tipiracil-Hydrochlorid wird weder mittels humaner S9-Fraktion noch cryokonservierter Hepatozyten metabolisiert.

In vitro -Analysen deuten darauf hin, dass weder Trifluridin noch Tipiracil-Hydrochlorid noch FTY (inaktiver Metabolit von Trifluridin) die untersuchten CYP-Isoenzyme hemmen (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4/5). Eine in vitro- Analyse zeigte, dass Trifluridin, Tipiracil-Hydrochlorid und FTY keinen induzierenden Effekt auf humanes CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4/5 haben. Es wird daher nicht erwartet, dass Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid eine CYP-vermittelte Interaktion verursachen oder dieser unterliegen.

Weitere in vitro -Analysen von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid wurden unter Verwendung humaner Transportproteine für Influx und Efflux durchgeführt (Trifluridin mit MDR1, OATP1B1, OATP1B3 und BCRP; Tipiracil-Hydrochlorid mit OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MDR1 und BCRP). Weder Trifluridin noch Tipiracil-Hydrochlorid waren bei in vitro -Analysen Inhibitor oder Substrat für diese Influx- und Efflux-Transportproteine, mit Ausnahme von OCT2 und MATE1. Tipiracil-Hydrochlorid war in vitro ein Inhibitor von OCT2 und MATE1, allerdings in Konzentrationen, die weit über dem Cmax in humanem Plasma bei Steady-State liegen. Daher ist es unwahrscheinlich, dass bei empfohlener Dosierung Interaktionen mit anderen Arzneimitteln durch Hemmung von OCT2 und MATE1 verursacht werden. Der Transport von Tipiracil-Hydrochlorid könnte beeinträchtigt sein, wenn Lonsurf zusammen mit Inhibitoren von OCT2 und MATE1 gegeben wird.

Pharmakokinetis­che/pharmakody­namische Zusammenhänge

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Lonsurf beim metastasierten KRK in einer Gruppe mit hoher Exposition (> Median) wurde mit einer Gruppe niedriger Exposition (< Median), basierend auf den medianen AUC-Werten von Trifluridin, verglichen. Die OS schien in der Gruppe mit großer AUC günstiger zu sein im Vergleich zur Gruppe mit kleiner AUC (medianes OS 9,3 Monate vs. 8,1 Monate). Während der Follow-up-Phase zeigten die Patienten in allen AUC-Gruppen einen günstigeren Verlauf als unter Placebo. Die Inzidenz für Grad > 3 Neutropenie war in der Gruppe mit hoher Trifluridin-AUC höher (47,8 %) als in der Gruppe mit niedriger AUC (30,4 %).

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Toxizität bei wiederholter Verabreichung

Die toxikologische Beurteilung von Trifluridin/Ti­piracil-Hydrochlorid erfolgte bei Ratten, Hunden und Affen. Als Zielorgane wurden das lymphatische und hämatopoetische System sowie der MagenDarm-Trakt identifiziert. Sämtliche Veränderungen, beispielsweise Leukopenie, Anämie, Knochenmarkshy­poplasie, atrophische Veränderungen der lymphatischen und hämatopoetischen Gewebe und des Magen-Darm-Trakts waren innerhalb von 9 Wochen nach Absetzen des Arzneimittels reversibel. An den Zähnen von Ratten wurden unter Trifluridin/Ti­piracil-Hydrochlorid weißliche Verfärbungen, Brüchigkeit und Okklusionsstörungen beobachtet, welche als Nagerspezifisch und für den Menschen nicht relevant eingestuft wurden.

Kanzerogenität und Mutagenität

Es wurden keine tierexperimentellen Langzeitstudien zur Beurteilung des karzinogenen Potentials von Trifluridin/Ti­piracil-Hydrochlorid durchgeführt. Trifluridin war im Rückmutationstest (AMES-Test) an Bakterien, beim Chromosomenabe­rrations-Test in Säugetierzellen, und im Mikrokerntest bei Mäusen genotoxisch. Daher sollte Lonsurf als potentielles Karzinogen behandelt werden.

Reproduktionsto­xizität

Die Ergebnisse von tierexperimentellen Studien zeigten keine Hinweise auf einen Effekt von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid auf die männliche und weibliche Fertilität bei Ratten. Der beobachtete Anstieg in der Anzahl der Gelbkörper und von sich einnistenden Embryos bei weiblichen Ratten bei hohen Dosen wurde nicht als schädlich betrachtet (siehe Abschnitt 4.6). Bei trächtigen Ratten wurde für Lonsurf eine embryo-fetale Letalität und embryo-fetale Toxizität gezeigt, wenn es in Dosen unterhalb der klinischen Exposition gegeben wurde. Es wurden keine Studien zur peri/postnatalen Entwicklungsto­xizität durchgeführt.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern

Lactose-Monohydrat

vorverkleisterte Stärke (Mais)

Stearinsäure

Filmüberzug

Lonsurf 15 mg/6,14 mg Filmtabletten

Hypromellose

Macrogol (8000)

Titandioxid (E171)

Magnesiumstearat

Lonsurf 20 mg/8,19 mg Filmtabletten

Hypromellose

Macrogol (8000)

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-oxid (E172)

Magnesiumstearat

Drucktinte:

Schellack

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Titandioxid (E171)

Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132)

Carnaubawachs

Talkum

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Aluminium/Aluminium-Blisterpackung mit laminiertem Trocknungsmittel (Calciumoxid) mit 10 Tabletten.

Jede Packung enthält 20, 40 oder 60 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nach Umgang mit den Tabletten sollten die Hände gewaschen werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Les Laboratoires Servier

50, rue Carnot

92284 Suresnes Cedex

Frankreich

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/16/1096/001–006

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 25. April 2016

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: