LORAMYC 50 mg mucoadhäsive Buccaltablette - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

LORAMYC 50 mg, mucoadhäsive Buccaltabletten

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Tablette enthält 50 mg Miconazol.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Lactose-Monohydrat, Milcheiweiß-Konzentrat, Natriumdodecyl­sulfat

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Mucoadhäsive Buccaltablette.

Weiß bis gelblich gefärbte Tabletten mit einer abgerundeten und einer flachen Seite, die mit einem „L“ gekennzeichnet ist.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

LORAMYC wird angewendet zur Behandlung von oropharyngealer Candidiasis (OPC) bei immungeschwächten Patienten (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Anwendung am Zahnfleisch.

Nur für Erwachsene.

Anwendung einer mucoadhäsiven Buccaltablette einmal täglich während einer Dauer von 7 bis 14 Tagen, je nach Therapieerfolg. Es wird empfohlen, die Tablette am Morgen nach dem Zähneputzen anzuwenden, da während der Nacht der Speichelfluss nicht so stark ist.

LORAMYC kann mit Essen und Trinken angewendet werden.

Im Falle einer klinischen Heilung (definiert als die vollständige Beseitigung der Krankheitszeichen und Symptome) nach 7 Behandlungstagen kann die Anwendung von LORAMYC beendet werden.

LORAMYC muss unmittelbar oberhalb des Schneidezahns auf das Zahnfleisch des Oberkiefers aufgebracht werden:

Ältere Menschen: LORAMYC kann von älteren Menschen angewendet werden.

Es gibt keine Erfahrungen bei Kindern.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Imidazol-Derivate oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Allergie gegen Milch oder Milchderivate. Bei Patienten mit Leberfunktion­sstörung. Gleichzeitige Anwendung von Vitamin K Antagonisten, hypoglykämischen Sulfonamiden, Cisaprid, Pimozid, Mutterkornalka­loiden: Ergotamine, Dihydroergotamine (siehe Abschnitt 4.5).

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, völligem Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten LORAMYC nicht angewenden.

Örtliche Reizungen nach der Anwendung von LORAMYC wurden selten beobachtet.

Dieses Arzneimittel enthält 5,18 mg Natriumdodecyl­sulfat pro Tablette. Natriumdodecyl­sulfat kann lokale Hautreaktionen (wie ein stechendes oder brennendes Gefühl) hervorrufen oder Hautreaktionen verstärken, die durch andere auf dieselbe Hautstelle aufgebrachte Produkte verursacht werden.

Schwere Überempfindlichke­itsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie und Angioödem, wurden während der Behandlung mit Darreichungsformen von Miconazol berichtet. Falls eine Reaktion auftritt, die eine Überempfindlichkeit oder Reizung vermuten lässt, soll die Behandlung abgebrochen werden

Da LORAMYC unmittelbar oberhalb des Schneidezahns auf das Zahnfleisch des Oberkiefers aufgebracht werden muss, ist folgendes zu beachten:

LORAMYC zeigte eine niedrigere klinische Heilungsrate bei Patienten mit ausgedehnter bzw. konfluierender OPC.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Miconazol ist ein Hemmstoff von CYP2C9 und CYP3A4. Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit LORAMYC durchgeführt. Obwohl die systemische Aufnahme, die bei LORAMYC beobachtet wurde, unzureichend ausgewertet wurde, ist die Anwendung von Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite, die durch CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert werden, wegen einer erhöhten Exposition kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung folgender Arzneimittel ist kontraindiziert:

Unvorhersehbare Blutungen, die eventuell schwere Ausmaße annehmen könnten

Erhöhtes Risiko einer Herzkammerarrhyt­hmie, beispielsweise Torsade de pointes

Erhöhtes Risiko einer Herzkammerarrhyt­hmie, beispielsweise Torsade de pointes

Risiko von Ergotismus mit Nekrose der Extremitäten

Mögliches Auftreten hypoglykämischer Symptome bis hin zu Bewusstlosigkeit

Erhöhtes Risiko einer Herzkammerarrhyt­hmie, beispielsweise Torsade de pointes

Arzneimittel, deren gleichzeitige Anwendung besondere Vorsicht erfordert:

Erhöhte Plasma-Phenytoinkonzen­trationen aufgrund einer Hemmung des Phenytoinabbaus in der Leber, die toxische Mengen erreichen könnten.

Eine engmaschige klinische Überwachung, sowie die Bestimmung der Plasmakonzentration von Phenytoin und gegebenenfalls deren Dosierungsanpassung während und nach der Behandlung mit Miconazol wird empfohlen.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Es gibt keine ausreichenden Daten über die Einnahme von Miconazol bei Schwangeren. Tierversuche zeigen keine teratogene Wirkung, aber andere Wirkungen auf die Fortpflanzung wurden aufgezeichnet (siehe Abschnitt 5.3). Das Risiko für Menschen ist unbekannt. Miconazol sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies als notwendig erachtet wird.

Es stehen keine Daten darüber zur Verfügung, ob Miconazol in die Muttermilch übergeht. Deshalb ist beim Verschreiben des Arzneimittels an stillende Mütter Vorsicht geboten.

Wenn das Neugeborene oder das gestillte Kind Cisaprid erhält, ist die Gabe von Miconazol an die Mutter aufgrund des möglichen Risikos einer Arzneimittelwechsel­wirkung beim Kind (Torsades de pointes) aus Sicherheitsgründen kontraindiziert.

Es liegen keine Daten über den Effekt von Miconazol auf die Fertilität beim Menschen vor.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen mit LORAMYC durchgeführt. Es ist jedoch bekannt, dass Miconazol die Aufmerksamkeit oder Fahrtüchtigkeit nicht beeinträchtigt.

4.8    nebenwirkungen

Die Sicherheit von LORAMYC wurde an 740 Patienten bewertet, die an 5 klinischen Studien teilnahmen. Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden in 5 klinischen Studien beobachtet, bei denen Patienten die empfohlene tägliche Dosis von 50 mg für 7 oder 14 Tage erhielten. Die Häufigkeiten entsprechen sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100); selten (≥1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

*Unter Berücksichtigung der geringen systemischen Absorption von Miconazol nach der Anwendung von LORAMYC kann das Auftreten nicht dosisbezogener Nebenwirkungen, die für einige Azolderivate in Form schwere Hautreaktionen (Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse) beschrieben wurden, nicht ausgeschlossen werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz – Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3 – D-53175 Bonn – Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Symptome

Bei versehentlicher Überdosierung kann es zu Erbrechen und Durchfall kommen.

Behandlung

Für Miconazol ist kein Gegenmittel bekannt: Eine Überdosierung sollte symptomatisch behandelt werden.

Im Falle von versehentlicher Aufnahme von großen Mengen von LORAMYC sollte, sofern erforderlich, eine angemessene Methode zur Magenentleerung angewendet werden.

Es wurde bislang über keine Überdosierung von LORAMYC berichtet.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Stomatologika/An­tiinfektiva und Antiseptika zur oralen Lokalbehandlung, ATC-Code: A01AB09

Wirkmechanismus

Miconazol wirkt fungizid, indem es die Ergosterol-Biosynthese in der Zellmembran des Krankheitserregers hemmt. Bei geringer Konzentration interagiert es mit dem Pilz-Zytochrom P450, wodurch es zur Hemmung der 14-α-Demethylierung, einem Schritt in der Ergosterol-Biosynthese, kommt. Der Entzug von Ergosterol und die gleichzeitige Anreicherung von Lanosterin führen zu Störungen in der Membran. Miconazol wirkt durch die Hemmung der Sterolsynthese in der Membran fungistatisch und wirkt darüber hinaus durch die Beeinflussung der Barrierefunktion in der Zellmembran des Pilzes fungizid.

Mikrobiologie:

Miconazol zeigt ein breites Spektrum an fungizider Wirkung gegen Candida -Arten wie

C. albicans , aber auch gegen non-albicans -Arten wie C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, und C. pseudotropicalis.

Darüber hinaus wirkt Miconazol antibakteriell gegen Gram-positive Bakterien (etwa Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus und Erysipelothrix insidiosa ).

Candida -Arten, die meist bei bukkaler Candidiasis beteiligt sind (C. albicans, C. glabrata, C. krusei und C. tropicalis ), sind empfindlich gegen Miconazol. Neueren Studien zufolge lag die minimale Hemmkonzentration (MHK) von Miconazol bei C. albicans zwischen 0,03 und 1 µg/ml und bei non-albicans -Stämmen, einschließlich C. glabrata und C. krusei , die eine intrinsische Fluconazol-Resistenz aufweisen, zwischen 0,03 und 4 µg/ml.

In klinischen Studien an HIV-positiven Patienten trat überwiegend der Stamm Candida albicans auf (87,5%). Bei Patienten mit Kopf- und Nackenkarzinom waren von den zu Beginn der Studie festgestellten 321 Isolaten Candida albicans mit 62,6% der Isolate und non-albicans -Stämme mit 37,4% [einschließlich C. tropicalis (30,8%), C. krusei (22,5%) und C. glabrata (10,8%)] vertreten.

Die MHK90 von Miconazol bei klinischen Candida -Isolaten (C. albicans : 87,5%, C. tropicalis 8% und C. parapsilosis 2,1%), die aus einer klinischen Studie an 577 HIV-positiven Patienten entnommen wurden, betrug vor der Behandlung 0,25 µg/ml. Nach einer Behandlungsdauer von 14 Tagen wurde keine Resistenz gegen Miconazol festgestellt.

Medikamentenre­sistenz

Bei Candida -Stämmen kann eine klinisch relevante Resistenz gegen systemisch eingesetzte Triazole auftreten. Diese Resistenz kommt durch mehrere Mechanismen zustande, hauptsächlich durch Veränderungen an den Aminosäuren und/oder an der Regulation der Target-Enzymaktivität und einer Reihe von Proteinen, die die Effluxpumpe bilden. Häufig existieren mehrere Mechanismen nebeneinander innerhalb desselben Isolats. Die Kreuzresistenz gegenüber anderen Azolen, selbst innerhalb der Untergruppe der Triazole, ist nicht vollständig. Der Nachweis einer Kreuzresistenz hängt von einer Reihe von Faktoren ab: Welcher Stamm wurde untersucht, wie lautet seine klinische Vorgeschichte, welche spezifischen Azolverbindungen wurden verglichen und welche Empfindlichke­itsprüfungen wurden durchgeführt.

Resistenz-Grenzwerte, die die in vitro -Wirkstärke mit der klinischen Wirksamkeit korrelieren, wurden für Miconazol nicht bestimmt.

In der Fachliteratur wurde keine primäre Resistenz der Candida -Stämme gegenüber Miconazol, einem Azol aus der Imidazol-Gruppe, berichtet. Eine erworbene Resistenz gegenüber Miconazol wurde nur in seltenen Fällen beschrieben, selbst bei Patienten, die wiederholt mit diesem Wirkstoff behandelt wurden. Bei in vitro -Versuchen an 150 frischen klinischen Isolaten führte die wiederholte Miconazol-Exposition nicht zu einer Resistenz von Triazol-sensitiven bzw. Triazol-resistenten Candida -Stämmen. Es konnte jedoch ein signifikanter Anstieg der Miconazol-MHK in 2/6 Erregerstämmen von Candida spp. beobachtet werden, auch wenn die MHK 0,5 µg/ml nicht überschritten.

Daher sollte das Auftreten resistenter Stämme gegenüber Miconazol bei wiederholten Behandlungen mit einem Antimykotikum nicht ausgeschlossen werden.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In einer randomisierten, vergleichenden Blindstudie an strahlenbehandelten Patienten mit Kopf- und Nacken-Karzinom (alle Patienten litten unter Mukositits, Mundschleimhau­tentzündung oder Erythem, 96% der Patienten wiesen einen verminderten Speichelfluss auf) waren die Ansprechrate am Tag 14 bei Patienten mit vollständigem klinischem Ansprechen (keine oralen Läsionen) und die Rezidivrate am Tag 60 wie folgt:

In einer randomisierten, vergleichenden Doppelblind- und Doppel-Dummy-Studie an HIV-positiven Patienten waren die klinische Heilungsrate (keine Anzeichen und keine Symptome für OPC) nach einer 14-tägigen Behandlungsdauer (zwischen Tag 17 und Tag 22) und die Rezidivrate am Tag 35 wie folgt:

In einer offenen, nicht vergleichenden Studie an 25 mit LORAMYC behandelten HIV-positiven Patienten lag die Ansprechrate bei klinisch geheilten (keine Anzeichen, keine Symptome für OPC) Patienten bei 84% am Tag 14 (95% KI: 63,9; 95,5) und die Rezidivrate bei 38,5% (KI 95%: 13,8; 68,4) am Tag 45.

Die an den klinischen Studien teilnehmenden HIV-positiven Patienten waren deutlich immungeschwächt. Über 50% wiesen eine CD4±Zellzahl von <250/mm3 und 5% eine CD4±Zellzahl von <50 mm3 bei hoher Viruslast (117,000 Kopi­en/ml) auf.

Insgesamt wurde festgestellt, dass in den klinischen Studien die LORAMYC-Tabletten zu 94,3% länger als 6 Stunden am Gaumen der Patienten haften blieben.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Die orale Bioverfügbarkeit an Miconazol ist gering (25–30%), da Miconazol nur begrenzt in den Gastrointesti­naltrakt aufgenommen wird. Der Großteil des aufgenommenen Miconazols wird von der Leber metabolisiert. Weniger als 1% der verabreichten Dosis ist in unveränderter Form im Harn enthalten.

Das Vorliegen einer Nierenfunktion­sstörung beeinflusst die Pharmakokinetik von Miconazol nur unwesentlich. Es werden keine aktiven Metaboliten gebildet, und die terminale Halbwertszeit beträgt rund 20 Stunden.

Die Einzeldosis LORAMYC, die 50 mg Miconazol enthält und gesunden Probanden verabreicht wurde, war 7 Stunden nach Aufbringung der Tablette in einer Höchstkonzentration von 15 µg/ml im Speichel vorhanden, die Fläche unter der Konzentrations-Zeitkurve (AUC0–24h) betrug 55,23 µg.h/ml.

Nach Aufbringen einer einzelnen 50 mg LORAMYC-Tablette wurden innerhalb von

1 Stunde Miconazol-Konzentrationen im Speichel von über 1 µg/ml erreicht (Obergrenze des MHK-Werts bei C. albicans -Stämmen), die im Schnitt 13 Stunden lang anhielten.

Beim Großteil der gesunden Probanden waren die Miconazol-Konzentrationen im Plasma nicht feststellbar (Nachweisgrenze 0,4 µg/ml), was die begrenzte Resorption von Miconazol durch die Wangenschleimhaut oder in den Gastrointesti­naltrakt nach Schlucken des Speichels bestätigt.

Nach 7 Behandlungstagen waren die Miconazol-Konzentrationen im Plasma bei 21,5% der Patienten nicht (Nachweisgrenze (0,2 µg/ml) und bei über 90% der Patienten in vernachlässigbarer Menge (unter 10 µg/ml) feststellbar.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Nach Anwendung von Einzeldosen und wiederholten Dosen im Rahmen der toxikologischen Studien sowie in den Studien zur prä- und postnatalen Entwicklung wurde bei Tieren (Maus, Ratte, Hase, Hund) eine toxische Wirkung mit Dosen beobachtet, die 30 bis 900-fach höher lagen als die maximale empfohlene Dosis beim Menschen (0,7 mg/kg). Es wurden embryotoxische Wirkungen aber keine teratogenen Wirkungen von Miconazol in den Studien zur Reproduktionsto­xizität beobachtet.

Die konventionellen Studien zur Genotoxizität (Ames-Test, Chromosomenabe­rration, Mikronukleus-Test) haben keine potenzielle Genotoxizität ergeben.

Lokale Toleranzstudien (Wangenschleimhaut bei Hamstern und LLNA-Test auf Sensibilisierung bei Mäusen) haben keine Toxizität ergeben.

Es wurden keine Kanzerogenitätsstu­dien mit Miconazol durchgeführt.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Hypromellose 2208

Milcheiweiß-Konzentrat

Maisstärke

Lactose-Monohydrat

Natriumdodecyl­sulfat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Talkum

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

36 Monate.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

Die Originalflasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5    art und inhalt des behältnisses

14 Buccaltabletten in einer Flasche (HDPE) mit kindersicherem Verschluss (Polypropylen) und Trockenmittel.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.    inhaber der zulassung

VECTANS PHARMA

230 Bureaux de la Colline

92213 Saint-Cloud cedex

Frankreich

8.    zulassungsnummer(n)

70864.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 14.03.2008

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 10.10.2011