Lorazepam Xilmac - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Lorazepam Xilmac 2 mg Injektionslösung

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

1 Ampulle mit 1 ml Injektionslösung enthält 2 mg Lorazepam.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

1 Ampulle mit 1 ml Injektionslösung enthält 20,9 mg Benzylalkohol, 828,3 mg Propylenglykol und 202,5 mg Polyethylenglykol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Injektionslösung

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

– Zur Beruhigung (Basissedierung) vor und während operativer und diagnostischer Eingriffe, um Angst und Spannung zu vermindern und zu erreichen, dass sich der Patient danach an Einzelheiten nicht mehr vollständig erinnert.

– Behandlungsein­leitung schwerer neurotischer Angstsymptomatik und ausgeprägter Phobien (hierbei vorzugsweise intravenöse Applikation).

– Adjuvante kurzfristige Behandlung schwerer Angst- und Erregungszustände bei Psychosen und Depressionen, wenn die primäre Behandlung mit Neuroleptika und/ oder Antidepressiva solche Symptome nicht oder noch nicht ausreichend kontrolliert.

– Behandlung des Status epilepticus bei Erwachsenen, Jugendlichen, Kindern und Säuglingen ab 1 Monat aufgrund verschiedenartiger fokaler oder generalisierter Anfallstypen. Auf die Injektion von Lorazepam Xilmac sprechen an: generalisierte (tonisch-klonische, „Grand mal“) Anfälle, generalisierte Absencen („Petit mal“) oder Zustände eines sog. Spike-wave-Stupors, fokalmotorische oder psychomotorische Anfälle, sowie Kombinationen wie generalisierte Anfälle mit fokalem Beginn. Die initiale Behandlung mit Lorazepam Xilmac bewirkt eine längere Aufhebung der Anfallsaktivität.

– Lorazepam Xilmac ist nicht zur Dauerbehandlung der Epilepsie vorgesehen. Nachdem die Anfälle kupiert sind, sind zur Anfallsvorbeugung andere Mittel anzuwenden. Bei der Behandlung des Status epilepticus aufgrund akuter, reversibler Stoffwechselstörun­gen (z. B. Hypoglykämie, Hypokalzämie, Hyponatriämie usw.), sollte umgehend versucht werden, die jeweilige Störung spezifisch zu beseitigen.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung mit Einzel- und Tagesangaben

Prämedikation

Zur Erzielung der günstigsten Wirkung soll die Dosierung dem Körpergewicht entsprechend vorgenommen werden. Die Verabreichung erfolgt entweder

a) intravenös : 0,044 mg pro kg Körpergewicht 15 bis 20 Minuten vor dem operativen Eingriff, um so die optimale Wirkung hinsichtlich des Erinnerungsausfalls zu erzielen.

Diese i.v. verabreichte Dosis wird für die meisten Erwachsenen ausreichen und sollte bei Patienten über 50 Jahre nicht überschritten werden; bei diesen Patienten genügt gewöhnlich eine Anfangsdosis von 2 mg. Für Patienten, für die die Wahrscheinlichkeit des Erinnerungsausfalls an mit der Operation zusammenhängende Ereignisse besonders wünschenswert ist, können 0,05 mg pro kg Körpergewicht bis zu einem Maximum von 4 mg insgesamt appliziert werden.

Vor der intravenösen Injektion muss das notwendige Instrumentarium zum Offenhalten der Atemwege bereit gelegt werden.

b) intramuskulär : 0,05 mg pro kg Körpergewicht mindestens 2 Stunden vor dem operativen Eingriff, um so die optimale Wirkung hinsichtlich des Erinnerungsausfalls zu erzielen.

Die Dosen anderer zentraldämpfender Medikamente sollen in der Regel vermindert werden.

Es wird angeraten, jedes weitere Medikament in einer getrennten Spritze zu applizieren.

Psychiatrie

Bei akuten Angstzuständen mit oder ohne psychomotorische Erregung i.v. oder i.m. 0,05 mg pro kg Körpergewicht als Anfangsdosis (die intravenöse Verabreichung sollte vorgezogen werden). Falls notwendig, kann die gleiche Dosis nach 2 Stunden nochmals verabreicht werden. Nach Abklingen der akuten Symptomatik kann die Behandlung mit oralen Lorazepam-Darreichungsformen fortgesetzt werden.

Status epilepticus

Als übliche Anfangsdosis für Patienten über 18 Jahre sind 4 mg Lorazepam langsam i.v. zu injizieren (2 mg/min). Falls die Anfälle bestehen bleiben oder innerhalb der nächsten 10 bis 15 Minuten wiederkehren, kann die gleiche Dosis nochmals injiziert werden. Falls diese Nachinjektion innerhalb der nächsten 10 bis 15 Minuten nicht zum Erfolg führt, sollen andere Maßnahmen zur Beseitigung des Status epilepticus ergriffen werden. 8 mg Lorazepam sind die innerhalb 12 Stunden maximal zu verabreichende Do­sis.

Kinder (ab 1 Monat und älter) und Jugendliche

Kinder (ab 1 Monat und älter) und Jugendliche sollten eine initiale Dosis von 0,1 mg/kg Körpergewicht erhalten. Die maximale Dosis beträgt 4 mg/Dosis. Falls die Anfälle bestehen bleiben oder innerhalb der nächsten 10 bis 15 Minuten wieder auftreten, kann die gleiche Dosis erneut injiziert werden, jedoch sollten nicht mehr als 2 Dosen gegeben werden.

Ältere und geschwächte Patienten

Für ältere, für geschwächte und für Patienten mit schwerwiegenden Atemwegs- oder HerzKreislauf-Erkrankungen ist eine niedrigere Dosis zu wählen (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Nieren- oder Leberfunktion­sstörungen

Bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Nieren- oder Leberfunktion­sstörung sollte die niedrigste noch wirksame Dosis angewendet werden, da in solchen Fällen mit einer verlängerten Wirkung gerechnet werden muss.

Art der Anwendung

Lorazepam Xilmac kann neben Narkoanalgetika, anderen injizierbaren Analgetika, den üblichen Narkosemitteln und Muskelrelaxanzien sowie Atropinsulfat, jedoch nicht gleichzeitig mit Scopolamin, angewendet werden.

Für die intramuskuläre Anwendung kann Lorazepam Xilmac unverdünnt verwendet werden. Die Anwendung erfolgt tief i.m. Da die Injektionslösung etwas viskos ist, kann die Injektion dadurch erleichtert werden, dass der Ampulleninhalt mit der gleichen Menge einer kompatiblen Lösung (siehe unten) verdünnt wird.

Für die intravenöse Injektion muss Lorazepam Xilmac vor dem Gebrauch im Verhältnis 1:1 mit physiologischer Kochsalzlösung oder Wasser für Injektionszwecke verdünnt werden. Nach der Verdünnung erfolgt die langsame Injektion in die Vene oder gegebenenfalls in den Infusionsschlauch; eine versehentliche intraarterielle Injektion ist strikt zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4). Die Injektionsges­chwindigkeit soll 2 mg Lorazepam pro Minute nicht überschreiten, die Injektion soll durch wiederholte Aspiration kontrolliert werden.

Wie üblich muss die zu injizierende Lösung zuvor visuell auf Verunreinigungen, Ausfällungen oder Farbveränderungen kontrolliert werden. Lösungen mit Farbveränderungen oder Ausfällungen sind nicht zu verwenden.

Zur Verdünnung von Lorazepam Xilmac sind für mindestens eine Stunde voll kompatibel: Wasser für Injektionszwecke, physiologische Kochsalzlösung, 5%ige Traubenzucker­lösung.

Anweisung zur Öffnung der Ampulle

Die Injektionslösung ist in einer OPC (one point cut)-Ampulle abgefüllt, die nur in einer bestimmten Richtung mittels einer Sollbruchstelle zu öffnen ist. Bitte folgen Sie den Anweisungen, um sich beim Öffnen der Ampulle nicht zu verletzen.

Schritt 1:

Zum Öffnen der Ampulle ist der untere Bereich der Ampulle in einer Hand zu halten, wobei der farblich markierte Punkt zu Ihnen auszurichten ist.

Schritt 2:

Mit der anderen Hand ist der obere Bereich der Ampulle zu greifen, wobei der Daumen über dem farblich markierten Punkt zu positionieren ist.

Öffnen Sie die Ampulle, indem Sie durch Drücken der zweiten Hand vom Körper weg den oberen Bereich an der vorgesehenen Sollbruchstelle abbrechen.

Anweisung zur Herstellung der Verdünnung

Die benötigte Menge der Injektionslösung aus der Ampulle in eine Spritze aufziehen, danach die beabsichtigte Menge des Verdünnungsmittels. Danach den Kolben der Spritze zurückziehen und den Inhalt vorsichtig hin- und herschwenken, bis die Lösung homogen gemischt ist. Nicht stark schütteln, da dabei Luftbläschen in die Injektionslösung gelangen würden.

Soweit eine mehrmalige oder wiederholte Anwendung von Lorazepam Xilmac angezeigt ist, entscheidet der Arzt über die Anwendungsdauer.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Benzodiazepine oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile sowie bei Schock und Kollapszuständen.

Lorazepam Xilmac darf nicht gleichzeitig mit Scopolamin angewendet werden, da eine solche Kombination vermehrt zu Sedierung, Halluzinationen und irrationalem Verhalten führt.

Lorazepam Xilmac darf wegen des Gehalts an Benzylalkohol nicht bei Frühgeborenen oder Neugeborenen angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Risiken durch eine gleichzeitige Anwendung mit Opioiden

Die gleichzeitige Anwendung von Lorazepam und Opioiden kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken ist die gleichzeitige Verschreibung von sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepinen zusammen mit Opioiden

nur bei den Patienten angebracht, für die es keine alternativen Behandlungsmöglichke­iten gibt. Wenn dennoch eine gleichzeitige Verschreibung von Lorazepam zusammen mit Opioiden für notwendig erachtet wird, sollte die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden und die Behandlungsdauer sollte so kurz wie möglich sein (siehe auch allgemeine Dosierungsempfeh­lung in Abschnitt 4.2).

Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome von Atemdepression und Sedierung überwacht werden. In diesem Zusammenhang wird dringend empfohlen, Patienten und deren Bezugspersonen (falls zutreffend) über diese Symptome zu informieren (siehe Abschnitt 4.5).

Die intraarterielle Injektion von Lorazepam Xilmac ist strikt zu vermeiden, da sie zu Spasmen der Arterie führen kann und in deren Folge zu einer Unterbrechung der Blutversorgung im Versorgungsgebiet der Arterie, was u. U. zu einer Gangränbildung führen und eine Amputation erforderlich machen kann.

Lorazepam Xilmac darf nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden bei Myasthenia gravis, spinalen und zerebellären Ataxien, bei akuter Vergiftung mit Alkohol oder zentraldämpfenden Pharmaka (z. B. Schlaf- oder Schmerzmitteln, Neuroleptika, Antidepressiva, Lithium), bei Schlafapnoe-Syndrom sowie bei schwerer Ateminsuffizienz.

Wie jede Prämedikation darf auch dieses Arzneimittel bei alten und schwerkranken Patienten, bei Personen mit geringer Atemreserve sowie mit zentralen respiratorischen oder kardiovaskulären Regulationsstörun­gen wegen der Möglichkeit des Eintretens eines Herzoder Atemstillstands nur mit äußerster Vorsicht angewendet werden.

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die zu Alkohol-, Drogen- oder Arzneimittelab­hängigkeit neigen oder die abhängig sind. Benzodiazepine können bei längerer Anwendung zu Abhängigkeit führen.

Die Anwendung von Lorazepam Xilmac bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder erheblicher Leberfunktion­sstörung wird nicht empfohlen.

Lorazepam Xilmac dient nicht zur primären Behandlung endogener Depressionen und psychotischer Erkrankungen. Jedoch können, wenn die Grundbehandlung mit Antidepressiva bzw. Neuroleptika begleitende Angstzustände oder Schlaflosigkeit nicht ausreichend kontrolliert, Tranquilizer vom Typ des Lorazepams vorübergehend als Zusatzmedikation angewendet werden. Bei Patienten mit depressiver Verstimmung ist Vorsicht geboten, da depressive Erscheinungen in Einzelfällen verstärkt auftreten können, wenn keine gleichzeitige Medikation mit Antidepressiva erfolgt.

Benzodiazepine können bei Patienten, die am Lennox-Gastaut-Syndrom leiden, tonischklonische Krampfzustände auslösen. Dies sollte beachtet werden, wenn solche Patienten mit Lorazepam Xilmac behandelt werden.

Die Anwendung des Präparates bei stark sedierten Patienten, insbesondere während der Narkose, bei Patienten mit obstruktiven Lungenerkrankungen sowie bei älteren und geschwächten Patienten kann Atmungsstörungen zur Folge haben. Deswegen müssen Instrumente zum Freihalten der Atemwege und zur assistierten Beatmung vorhanden sein.

Besondere Sorgfalt ist erforderlich, wenn Lorazepam Xilmac einem Patienten im Status epilepticus verabreicht wird, besonders dann, wenn der Patient andere zentraldämpfende Mittel erhalten hat oder schwer krank ist. Die Möglichkeit, dass es in solchen Fällen zu Atemstillstand kommt oder eine partielle Atemwegsobstruktion eintritt, muss in Erwägung gezogen werden. Geeignete Geräte zur Beatmung und Wiederbelebung müssen verfügbar sein.

Patienten, die noch am selben Tag, an dem sie Lorazepam Xilmac erhielten, nach Hause zurückkehren, müssen hierfür eine Begleitperson ha­ben.

Patienten, die Lorazepam Xilmac erhalten haben, sollen nach der Injektion 24 Stunden unter Beobachtung bleiben.

Da es unter der Anwendung von Benzodiazepinen in einzelnen Fällen zu Blutbildverände­rungen oder zu einem Anstieg der Leberenzyme im Plasma gekommen ist, wird empfohlen, das Blutbild und die Leberfunktion in gewissen Zeitabständen zu kontrollieren, wenn Lorazepam Xilmac wiederholt angewendet wird.

Bei der Anwendung von Benzodiazepinen wurde gelegentlich über das Auftreten von paradoxen Reaktionen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Mit solchen Reaktionen muss insbesondere bei Kindern und älteren Personen gerechnet werden. Beim Auftreten paradoxer Reaktionen sollte die Behandlung mit Lorazepam beendet werden.

Bei Anwendung von Benzodiazepinen, einschließlich Lorazepam, kann es zu einer möglicherweise tödlich verlaufenden Atemdepression kommen.

Unter der Anwendung von Benzodiazepinen wurde über schwere anaphylaktische/a­naphylaktoide Reaktionen berichtet. Nach Einnahme der ersten Dosis oder weiterer Dosen von Benzodiazepinen wurden Fälle eines Angioödems mit Beteiligung von Zunge, Glottis oder Larynx berichtet. Bei manchen Patienten kam es unter Einnahme von Benzodiazepinen zu weiteren Symptomen wie Dyspnoe, Zuschwellen des Rachens oder Übelkeit und Erbrechen. Manche Patienten mussten als medizinischer Notfall behandelt werden. Falls ein Angioödem unter Beteiligung von Zunge, Glottis oder Larynx auftritt, kann ein Verschluss der Atemwege auftreten und tödlich verlaufen. Bei Patienten, bei denen unter Behandlung mit einem Benzodiazepin ein Angioödem auftritt, sollte eine erneute Exposition gegenüber dem Arzneimittel unterlassen werden.

Bei längerer Anwendungsdauer sind Kontrollen der Nierenfunktion anzuraten.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist Lorazepam mit Vorsicht anzuwenden, da die Gefahr einer Sedierung und/ oder Muskelschwäche besteht, die zu einem erhöhten Sturzrisiko führen kann, mit schwerwiegenden Folgen in dieser Patientengruppe. Bei älteren Patienten sollte die Dosis verringert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Jugendliche unter 18 Jahren und Kinder sollten, außer zur Behandlung des Status epilepticus, nicht mit Lorazepam Xilmac behandelt werden. Die Anwendung bei Frühgeborenen und Neugeborenen ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Säuglingen kam es nach Anwendung von Lorazepam Xilmac zu Krampfanfällen und Myoklonien.

Lorazepam Xilmac enthält Benzylalkohol, Propylenglykol und Polyethylenglykol (siehe Abschnitt 4.4 „Angaben zu sonstigen Bestandteilen“).

Kinder reagieren möglicherweise empfindlich auf Benzylalkohol, Polyethylenglykol und Propylenglykol als Bestandteile von Lorazepam Xilmac. Obwohl normale therapeutische Dosen von Lorazepam Xilmac sehr geringe Mengen der genannten Substanzen enthalten, sind Kinder, denen hohe Dosen verabreicht werden, unter Umständen anfälliger für deren Wirkungen.

Angaben zu sonstigen Bestandteilen

Propylenglykol

Lorazepam Xilmac enthält Propylenglykol (siehe Abschnitt 2).

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/ oder Leberfunktion, die ≥ 50 mg/kg/Tag Propylenglykol erhalten, ist eine medizinische Überwachung erforderlich, einschließlich einer Messung von osmotischer und/ oder Anionenlücke. Verschiedene unerwünschte Wirkungen, die Propylenglykol zugeschrieben werden, wurden berichtet, z. B. Nierenfunktion­sstörung (akute Tubulusnekrose), akutes Nierenversagen und Leberfunktion­sstörung.

Eine längere Anwendung von propylenglykol­haltigen Produkten sowie die gleichzeitige Anwendung mit anderen Substraten der Alkoholdehydro­genase (z. B. Ethanol) erhöhen das Risiko für eine Akkumulation und Toxizität von Propylenglykol, insbesondere bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktion­sstörungen.

Zu den Bevölkerungsgruppen mit einer Prädisposition für die Akkumulation von Propylenglykol und den damit verbundenen möglichen Nebenwirkungen gehören Patienten mit eingeschränkten Alkohol- und Aldehyd-Dehydrogenase-Enzymsystemen, einschließlich Kindern unter 5 Jahren, schwangeren Frauen, Patienten mit schweren Nieren- oder Lebererkrankungen und solchen, die mit Disulfiram oder Metronidazol behandelt werden.

Propylenglykol-Dosen ≥ 1 mg/kg/Tag können schwerwiegende Nebenwirkungen bei Neugeborenen hervorrufen, während Dosen ≥ 50 mg/kg/Tag Nebenwirkungen bei Kindern unter 5 Jahren hervorrufen können, insbesondere wenn der Säugling oder das Kind andere Arzneimittel erhält, die Propylenglykol oder Alkohol enthalten.

Die Anwendung von ≥ 50 mg/kg/Tag Propylenglykol bei schwangeren oder stillenden Frauen sollte im Einzelfall abgewogen werden, jedoch sollte Lorazepam Xilmac stillenden Müttern nicht verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.6).

Benzylalkohol

Lorazepam Xilmac enthält Benzylalkohol (siehe Abschnitt 2). Das Konservierungsmit­tel Benzylalkohol kann Überempfindlichke­itsreaktionen hervorrufen. Die intravenöse Anwendung von Benzylalkohol war mit schwerwiegenden Nebenwirkungen und Todesfällen bei pädiatrischen Patienten einschließlich Neugeborenen („Gasping-Syndrom“) verbunden. Zwar werden bei den normalen therapeutischen Dosierungen dieses Arzneimittels üblicherweise Mengen von Benzylalkohol verabreicht, die erheblich niedriger sind als die Mengen, die in Verbindung mit einem „Gasping-Syndrom“ berichtet werden, aber die minimale Menge Benzylalkohol, bei der Toxizität auftritt, ist nicht bekannt. Bei Frühgeborenen und Neugeborenen mit geringem Geburtsgewicht ist die Entwicklung einer Toxizität wahrscheinlicher. Benzylalkohol­haltige Verabreichungsfor­men sollten bei Kindern unter 3 Jahren nicht länger als 1 Woche angewendet werden, außer wenn es erforderlich ist. Falls die Anwendung von Lorazepam Xilmac erforderlich ist, ist es wichtig, die kombinierte tägliche metabolische Belastung durch Benzylalkohol aus allen Quellen zu berücksichtigen, insbesondere bei Personen mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion sowie bei schwangeren oder stillenden Frauen, da das Risiko einer Akkumulation und Toxizität („metabolische Azidose“) besteht.

Polyethylenglykol

Lorazepam Xilmac enthält Polyethylenglykol (siehe Abschnitt 2). Es gibt Berichte über Polyethylenglykol-Toxizität (z. B. akute Tubulusnekrose) während der Anwendung von Lorazepam Xilmac, auch bei höheren als den empfohlenen Dosen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Wird Lorazepam Xilmac zusammen mit anderen zentraldämpfenden Arzneimitteln (z. B. Neuroleptika, Tranquilizer, Antidepressiva, Hypnotika/Sedativa, Anästhetika, Betablockern, Analgetika vom Opiattyp, sedierenden Antihistaminika, Antiepileptika) oder mit Alkohol angewendet, kommt es zu gegenseitiger Verstärkung der zentraldämpfenden Wirkungen. Die gleichzeitige Anwendung mit Alkohol wird nicht empfohlen.

Opioide

Die gleichzeitige Anwendung von sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepinen mit Opioiden erhöht das Risiko für Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod aufgrund einer additiven zentraldämpfenden Wirkung. Die Dosierung und Dauer der gleichzeitigen Anwendung sollten begrenzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Wirkung von Muskelrelaxanzien und Analgetika kann verstärkt werden.

Wird das Präparat gleichzeitig mit Scopolamin angewendet, kommt es häufiger zu Halluzinationen, irrationalem Verhalten und stärkerer Sedierung. Die gleichzeitige Anwendung ist deshalb zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.3).

In einzelnen Fällen kam es nach gleichzeitiger Anwendung von Lorazepam und Clozapin zu ausgeprägter Dämpfung mit Kreislaufkollaps und Atemstillstand, übermäßigem Speichelfluss und Störungen der Bewegungskoor­dination.

Es liegen Berichte vor über Apnoe, Koma, Bradykardie, Herzstillstand und Todesfälle bei vorwiegend schwerkranken Patienten, denen Lorazepam gemeinsam mit Haloperidol verabreicht worden war.

Die gleichzeitige Gabe von Lorazepam und Valproinsäure kann zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen und zu einer verminderten Clearance von Lorazepam führen. Wenn Valproinsäure gleichzeitig angewendet wird, sollte die Lorazepam-Dosis um etwa 50 % reduziert werden.

Die gleichzeitige Gabe von Lorazepam und Probenecid kann zu einem schnelleren Wirkungseintritt oder einer verlängerten Wirkung von Lorazepam führen, bedingt durch eine Verlängerung der Halbwertszeit und eine Abnahme der totalen Clearance. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Probenecid ist die Lorazepam-Dosis um etwa 50 % zu senken.

Die Anwendung von Theophyllin oder Aminophyllin kann die sedierende Wirkung von Benzodiazepinen, einschließlich Lorazepam, vermindern.

Lorazepam hat keinen Einfluss auf die Aktivität des oxidativen Stoffwechselsystems (Cytochrom-P450-System). Wechselwirkungen aufgrund enzyminduzierender Wirkungen auf dieses System (z. B. mit Cimetidin) sind daher nicht zu erwarten.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

In der Schwangerschaft sollte Lorazepam Xilmac nur in Ausnahmefällen bei zwingender Indikation angewendet werden, da bislang keine ausreichenden therapeutischen Erfahrungen mit Lorazepam in dieser Zeit vorliegen. Da keine ausreichenden Erfahrungen mit Lorazepam in der Geburtshilfe vorliegen, ist auf die Anwendung von Lorazepam Xilmac in dieser Indikation zu verzichten.

Eine länger dauernde oder hoch dosierte Anwendung ist zu vermeiden. Ein längerfristiger Gebrauch von Lorazepam durch die Schwangere kann zu einem Entzugssyndrom des Neugeborenen führen. Gaben höherer Dosen unmittelbar vor oder während der Geburt können beim Neugeborenen eine verminderte Aktivität, Hypothermie, Hypotonie, leichte Atemdepression und Trinkschwäche (sog. „floppy infant syndrome“) hervorrufen.

Bisherige Beobachtungen beim Menschen haben keine gesicherten Hinweise für teratogene Wirkungen therapeutischer Dosen ergeben. Es kann jedoch – aufgrund der Erfahrungen mit

anderen Benzodiazepinen – nicht ausgeschlossen werden, dass die Entwicklung des Kindes durch Lorazepam beeinflusst wird. Fallberichte über Fehlbildungen und geistige Retardierung der pränatal exponierten Kinder nach Überdosierungen und Vergiftungen liegen vor.

Lorazepam Xilmac enthält Benzylalkohol, Propylenglykol und Polyethylenglykol (siehe Abschnitt 4.4 „Angaben zu sonstigen Bestandteilen“). Benzylalkohol kann die Plazenta passieren. Für Propylenglykol wurde bei Tieren oder Menschen keine Reproduktions- oder Entwicklungsto­xizität gezeigt, es kann jedoch den Fötus erreichen. Die Anwendung von ≥ 50 mg/kg/Tag Propylenglykol bei schwangeren Frauen sollte im Einzelfall abgewogen werden.

Stillzeit

Lorazepam sollte nicht während der Stillzeit angewendet werden. Es erfolgt ein geringer Übergang in die Muttermilch (siehe Abschnitt 5.2). Bei zwingender Indikation ist daher unter Berücksichtigung der Umstände des Einzelfalls, insbesondere der Dosis, über ein Abstillen zu entscheiden.

Lorazepam Xilmac enthält Benzylalkohol, Propylenglykol und Polyethylenglykol (siehe Abschnitt 4.4 „Angaben zu sonstigen Bestandteilen“). Benzylalkohol im mütterlichen Serum geht wahrscheinlich in die Muttermilch über und kann vom gestillten Säugling oral resorbiert werden. Für Propylenglykol wurde bei Tieren oder Menschen keine Reproduktions- oder Entwicklungsto­xizität gezeigt, es wurde jedoch in der Milch nachgewiesen und kann vom gestillten Säugling oral aufgenommen werden. Die Anwendung von > 50 mg/kg/Tag Propylenglykol bei stillenden Frauen sollte im Einzelfall abgewogen werden. Jedoch sollte Lorazepam Xilmac stillenden Müttern nicht verabreicht werden.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Das gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

Patienten, die Lorazepam Xilmac erhalten haben, sollen innerhalb der nächsten 24 bis 48 Stunden kein Kraftfahrzeug führen, keine gefährlichen Maschinen bedienen und keiner Beschäftigung nachgehen, die eine hohe Aufmerksamkeit erfordert. Eine Verminderung der Aufmerksamkeit kann, z. B. bei alten Personen, infolge einer Schwächung durch Operationen oder bei schlechtem Allgemeinzustand, längere Zeit anhalten.

4.8 Nebenwirkungen

Benzodiazepine bewirken eine dosisabhängige zentralnervöse Dämpfung.

Mit einem zeitlich begrenzten Erinnerungsausfall (anterograde Amnesie) oder einer Erinnerungsab­schwächung ist zu rechnen.

Das Absetzen nach hoch dosierter Anwendung oder nach längerer Anwendung therapeutischer Dosen kann Entzugsersche­inungen auslösen. Die Entzugssymptome können von leichter Dysphorie und Schlafstörungen bis zu schweren Erscheinungsbildern mit generalisierten Krampfzuständen, Zittern, Unterleibs- und Muskelkrämpfen, Erbrechen und Schwitzen reichen. Um Entzugssymptome zu vermeiden, ist gegebenenfalls eine ausschleichende Medikation von Lorazepam Xilmac vorzunehmen.

Wie bei anderen Arzneimitteln dieses Wirkungstyps steigt bei fortgesetzter Anwendung die Gefahr einer Abhängigkeitsen­twicklung.

Es gibt Hinweise für eine Toleranzentwicklung gegenüber der sedierenden Wirkung von Benzodiazepinen.

Lokale Wirkungen: Schmerzen, brennendes Gefühl und Rötungen an der Injektionsstelle nach i.m. Applikation sind berichtet worden. Lokale Phlebitis, Schmerzen unmittelbar nach der Injektion und Rötungen um die Injektionsstelle sind nach i.v. Applikation aufgetreten.

Selten können Überempfindlichke­itsreaktionen durch Benzylalkohol auftreten.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Bei jeder Beurteilung einer Intoxikation sollte in Betracht gezogen werden, dass möglicherweise mehrere Arzneimittel angewendet worden sind.

Überdosierung von Benzodiazepinen äußert sich gewöhnlich durch zentralnervöse Dämpfung unterschiedlicher Schweregrade von Benommenheit bis zu komatösen Zuständen.

Symptome leichter Überdosierung können z. B. Benommenheit, Verwirrtheit, Somnolenz, Lethargie, Ataxie, Dysarthrie, Myalgie und Blutdruckabfall sein. In Fällen hochgradiger Intoxikation können zentrale Atem- und Kreislaufdepres­sion, Bewusstlosigkeit auftreten (Intensivüber­wachung!).

Bei Kombination mit anderen zentraldämpfenden Arzneimitteln erhöht sich das Risiko durch Mehrfachintoxi­kation und die Gefahr eines letalen Ausgangs muss in Betracht gezogen werden.

Lorazepam Xilmac enthält die sonstigen Bestandteile Propylenglykol und Polyethylenglykol. Unter hohen Dosen (500 mg/kg/Tag oder mehr) oder bei längerer Anwendung von Propylenglykol wurde über verschiedene unerwünschte Ereignisse berichtet, wie Hyperosmolalität, Lactatacidose, Nierenfunktion­sstörung (akute Tubulusnekrose), akutes Nierenversagen, Kardiotoxizität (Arrhythmie, Hypotonie), Erkrankungen des Zentralnerven­systems (Depression, Koma, Krampfanfälle), Atemdepression, Dyspnoe, Leberfunktion­sstörung, hämolytische Reaktionen (intravaskuläre Hämolyse) und Hämoglobinurie oder Multiorganversagen. Eine solche Exposition kann erreicht werden, wenn die verabreichte Dosis die empfohlene Dosis wesentlich überschreitet, siehe Abschnitt 2 zur Zusammensetzung.

Unerwünschte Wirkungen sind normalerweise nach Absetzen von Propylenglykol reversibel; in schwereren Fällen kann eine Hämodialyse erforderlich sein.

Eine medizinische Überwachung ist erforderlich.

Es gibt auch Berichte über Polyethylenglykol-Toxizität (z. B. akute Tubulusnekrose) bei hohen Dosen.

Die Behandlung erfolgt in der Hauptsache symptomatisch. Vitalfunktionen und Flüssigkeitsbilanz sollen sorgfältig überwacht werden. Für die Offenhaltung der Atemwege ist zu sorgen. Erforderlichenfalls künstliche Beatmung durchführen. Hypotonie kann mit Plasmaersatzflüssig­keit und ggf. peripheren Kreislaufmitteln vom Noradrenalin-Typ behandelt werden. Für die Aufhebung der zentraldämpfenden Wirkung von Benzodiazepinen steht der spezifische Benzodiazepin-Antagonist Flumazenil zur Verfügung. Der Wert der Hämodialyse bei Intoxikationen mit Lorazepam ist gering, sie kann aber bei Mischintoxikationen sinnvoll sein.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Anxiolytikum, Benzodiazepin (Tranquilizer) ATC-Code: N05BA06

Lorazepam ist eine psychotrope Substanz aus der Klasse der 1,4-Benzodiazepine mit spannungs-, erregungs- und angstdämpfenden Eigenschaften sowie sedierenden und hypnotischen Effekten. Darüber hinaus zeigt Lorazepam den Muskeltonus dämpfende und antikonvulsive Wirkungen.

Lorazepam besitzt eine sehr hohe Rezeptoraffinität zu spezifischen Bindungsstellen im Zentralnerven­system. Diese Benzodiazepin-Rezeptoren stehen in enger funktioneller Verbindung mit den Rezeptoren des inhibitorischen Neurotransmitters GammaAminobut­tersäure (GABA). Nach Bindung an den Benzodiazepin-Rezeptor verstärkt Lorazepam die hemmende Wirkung der GABA-ergen Übertragung.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik nach intramuskulärer Gabe entspricht weitgehend der Anflutung nach oraler Gabe. Nach oraler und i.m. Gabe wird Lorazepam rasch und nahezu vollständig resorbiert. Bei einer Dosis von 2 (und 4 mg) schwanken die gemessenen durchschnittlichen Resorptionshal­bwertszeiten zwischen 10,8 und 40,4 min bei oraler bzw. 12,1 und 40 min nach i.m. Gabe. Maximale Plasmaspiegel von etwa 14 ng/ml pro 1 mg i.m. verabreichtem Lorazepam werden nach etwa 60 bis 90 Minuten erreicht.

Nach intravenöser Applikation werden maximale Plasmaspiegel von mehr als 30 ng/ml pro 1 mg verabreichtem Lorazepam unmittelbar nach der Injektion beobachtet. Der Wirkungseintritt ist gewöhnlich nach 0,5 bis 5 Minuten nachweisbar.

Verteilung

Nach intravenöser Applikation beträgt das durchschnittliche Verteilungsvolumen etwa 1,3 l/kg. Ungebundenes Lorazepam durchdringt die Blut-Hirn-Schranke mittels passiver Diffusion. Lorazepam ist bei einer Konzentration von 160 ng/ml zu etwa 92 % an humane Plasmaproteine gebunden.

Die Angaben über die Plasmaprotein­bindung von Lorazepam liegen damit etwas über den Werten von 65 bis 70 %, die für den Hauptmetaboliten, das Lorazepamgluku­ronid, ermittelt wurden.

Übertritt in das Zentralnerven­system

Die im Liquor gefundenen Lorazepam- und Konjugatkonzen­trationen liegen deutlich niedriger als die gleichzeitigen Plasmakonzentra­tionen (im Mittel weniger als 5 % der jeweiligen Plasmaspiegel).

Plazentagängig­keit

Lorazepam und Lorazepamglukuronid passieren die Plazentaschranke und gelangen in den Kreislauf des Feten und in das Fruchtwasser. Weder Lorazepam noch das Glukuronid kumulieren im Feten. Das Neugeborene inaktiviert Lorazepam ebenfalls durch Glukuronidierung, jedoch langsamer als die Mutter.

Übergang in die Muttermilch

Lorazepam und das Glukuronid treten in geringem Maße in die Muttermilch über. Gemessen wurden ca. 13 % der maximalen mütterlichen Serumkonzentration für das Lorazepam und ca. 20 % für das Glukuronid. Dies entspricht je 1 mg täglicher mütterlicher Dosis einem Gehalt von 2,4 µg Lorazepam und 7 µg Lorazepamglukuronid pro Liter Muttermilch.

Biotransformation

Lorazepam wird in einem einfachen, einstufigen Prozess zu einem pharmakologisch inaktiven Glukuronid biotransformiert. Hauptmetabolit des Lorazepams, das praktisch vollständig biotransformiert wird, ist das im Tierversuch kaum wirksame Glukuronid. Es besteht ein minimales Risiko der Akkumulation nach wiederholten Dosen, sodass eine große Sicherheitsspanne besteht. Die gesamte Clearance von Lorazepam nach intravenöser Dosis beträgt etwa 1,0 bis 1,2 ml/min/kg.

Es gibt keine wichtigen aktiven Metabolite.

Nach i.m. Gabe von 4 mg Lorazepam kann bereits nach wenigen Minuten die Konzentration des Glukuronids, das mit einer Halbwertszeit von etwa 3,8 h gebildet wird, gemessen werden. Die Konzentration dieses Metaboliten erreicht nach 4 h einen Plateauwert, der über ca. 8 h gehalten wird. Auf Grundlage von In-vitro- Studien tragen mehrere UGT-Enzyme zur hepatischen Glukuronidierung von R- und S-Lorazepam bei. Sowohl R- als auch S-Lorazepam wurden durch UGT2B4, 2B7 und 2B15 glukuronidiert, zusätzliche hepatische und extrahepatische UGT-Enzyme metabolisierten ebenfalls sowohl R- als auch S-Lorazepam in vitro.

Die Eliminationshal­bwertszeit beträgt bei intramuskulärer oder intravenöser Gabe etwa 12 bis 16 Stunden. Nach einer intravenösen Einzeldosis von 2 mg und 4 mg Lorazepam bei kleinen Gruppen von gesunden Probanden (n = 6 bzw. n = 7 Probanden) wurde die kumulative Urinausscheidung von Lorazepamglukuronid auf mehr als 80 % der Dosis beziffert.

Werden 2 mg Lorazepam i.m. gegeben, so stellt sich der für die Bioverfügbarkeit ermittelte Wert im Vergleich zur i.v. Gabe auf 95,9 % ein.

Besondere Patientengruppen

Auswirkung des Alters/ Pädiatrie

Neugeborene (Geburt bis 1 Monat): Nach einer intravenösen Einzeldosis von 0,05 mg/kg (n = 4) oder 0,1 mg/kg (n = 6) Lorazepam war die, auf das Körpergewicht normalisierte, mittlere Gesamtclearance im Vergleich zu Erwachsenen um 80 % reduziert, die terminale Halbwertszeit um das 3-fache verlängert und das Verteilungsvolumen bei Neugeborenen mit Asphyxia neonatorum im Vergleich zu Erwachsenen um 40 % verringert. Alle Neugeborenen hatten ein Gestationsalter von ≥ 37 Wochen.

Nach Beobachtung von 50 Kindern im Alter von 2,3 bis 17,8 Jahren konnte festgestellt werden, dass es keinen signifikanten altersbedingten Unterschied in der auf das Körpergewicht normalisierten Clearance bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen gibt. Populationsphar­makokinetische Analysen an pädiatrischen Patienten (mit Ausnahme von Neugeborenen) deuteten ebenfalls auf eine ähnliche Pharmakokinetik wie bei Erwachsenen hin.

Auswirkung des Alters/ Ältere Menschen

Nach intravenöser Einzeldosis von 1,5 bis 3 mg Lorazepam nahm die mittlere Gesamtkörpercle­arance von Lorazepam bei älteren Probanden im Vergleich zu jüngeren Erwachsenen um etwa 20 % ab.

Wirkung des Geschlechts

Das Geschlecht hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Lorazepam.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Pharmakokinetische Einzeldosis-Studien an Patienten mit unterschiedlichen Niereninsuffi­zienzgraden, die von leichter Beeinträchtigung bis hin zu Nierenversagen reichen, haben keine signifikanten Veränderungen der Absorption, Clearance oder Ausscheidung von Lorazepam ergeben. Die Hämodialyse hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von intaktem Lorazepam, entfernte aber das inaktive Glukuronid im Wesentlichen aus dem Plasma.

Dialysierbarkeit und Verhalten bei forcierter Diurese, z. B. bei Intoxikationen

Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die Lorazepam-Clearance normal, während das pharmakodynamisch inaktive Lorazepamglukuronid kumuliert. Durch eine 6-stündige Hämodialyse konnten nur 8 % der nichtkonjugierten Substanz eliminiert werden, aber 40 % des Glukuronids. Somit ist der Wert der Hämodialyse im Falle hochgradiger Intoxikationen nicht groß. Gleiches gilt für die forcierte Diurese.

Patienten mit Lebererkrankungen

Es wurde keine Veränderung der Lorazepamclearance bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktion­sstörung berichtet (z. B. Hepatitis, alkoholische Zirrhose). Offenbar ist die Glukuronidierung bei Lebererkrankungen nicht sonderlich beeinträchtigt. Schwere Leberfunktion­sstörungen können jedoch zu einer Verlängerung der terminalen Halbwertszeit führen.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Akute Toxizität

Die LD50 bei intravenöser, intramuskulärer oder intraperitonealer Applikation lag je nach Tierspezies zwischen 24 und 70 mg/kg KG.

Siehe auch Abschnitt 4.9.

Subchronische und chronische Toxizität

In Untersuchungen zur chronischen Toxizität wurde Lorazepam an Ratten (80 Wochen) und Hunden (12 Monate) bei peroraler Applikation untersucht. Histopathologische, ophthalmologische und hämatologische Untersuchungen sowie Organfunktion­sproben zeigten bei hoher Dosierung nahezu keine oder nur wenig signifikante, biologisch nicht relevante Veränderungen.

Die Injektionslösung wurde Ratten in Dosen bis zu 20 mg Lorazepam pro kg KG (4 ml/kg) und Hunden in Dosen bis zu 10 mg/kg (2 ml/kg) bis zu 5 Wochen intramuskulär verabreicht. Intravenös wurden Ratten Dosen von bis zu 8 mg/kg (3,2 ml/kg) über 10 Tage injiziert. Einige der Tiere, denen größere Volumina des Präparats oder des Lösungsmittels verabreicht wurden, starben. Wie bei der oralen Verabreichung ergaben sich keine auffälligen Befunde außer reversiblen Gewebsreaktionen an den Einstichstellen sowohl nach Injektion des Arzneimittels als auch der entsprechenden Menge des Lösungsmittels.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial

Lorazepam wurde in begrenztem Umfang einer Mutagenitätsprüfung unterzogen. Die bisherigen Tests verliefen negativ. In Untersuchungen an Ratten und Mäusen wurden nach oraler Gabe von Lorazepam keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potenzial gefunden.

Reproduktionsto­xizität

Die Wirkungen von oralem Lorazepam auf die embryonale und fetale Entwicklung und die Reproduktivität wurden an Kaninchen, Ratten und Mäusen untersucht, außerdem wurde Lorazepam Xilmac intravenös an Ratten (6. bis 15. Trächtigke­itstag) und Kaninchen (6. bis 18. Trächtigke­itstag) verabreicht. Die verwendeten Tierstämme waren nachweislich empfindlich gegenüber bekannten Teratogenen. Im Rahmen dieser Prüfungen konnten keine Anzeichen für teratogene Wirkungen oder eine Störung der Reproduktivität festgestellt werden.

Die experimentellen Studien ergaben Hinweise auf Verhaltensstörungen der Nachkommen Benzodiazepin-langzeitexponierter Muttertiere.

Es gibt Fallberichte über äußere dysmorphe Befunde und spätere geistige Retardierung bei Kindern, deren Mütter in der Schwangerschaft länger dauernd hoch dosiert Benzodiazepine eingenommen hatten.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Benzylalkohol, Propylenglykol (E 1520), Polyethylenglykol 400 (Macrogol 400)

6.2    inkompatibilitäten

Nicht bekannt.

Kompatible Lösungen: siehe Abschnitt 4.2.

Es wird angeraten, jedes weitere Arzneimittel in einer getrennten Spritze zu applizieren.

6.3    dauer der haltbarkeit

15 Monate

Injektionslösung nach Öffnen der Ampullen sofort verwenden; nicht verwendete Reste sind zu verwerfen.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C bis 8 °C). In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5    art und inhalt des behältnisses

5 Ampullen zu 1 ml Injektionslösung (N1)

10 Ampullen zu 1 ml Injektionslösung (N2)

50 Ampullen zu 1 ml Injektionslösung (KP)

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

7.    inhaber der zulassung

Macure Healthcare Ltd.

62 Archlight Building

Triq L-Gharbiel

Is-Swieqi

Malta

8.    zulassungsnummer

7379.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 22. Juni 1988

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 28. Dezember 2010

10.    stand der information

Feb 2023

11.    VERKAUFSABGRENZUNG