Losartan comp. Heumann 100 mg/25 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Losartan comp. Heumann 50 mg/12,5 mg enthält 50 mg Losartan-Kalium, dies entspricht 45,76 mg

Losartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid (HCTZ).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Filmtablette enthält 70,31 mg Lactose-Monohydrat.

Losartan comp. Heumann 100 mg/25 mg enthält 100 mg Losartan-Kalium, dies entspricht 91,52 mg

Losartan und 25 mg Hydrochlorothiazid (HCTZ).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Filmtablette enthält 140,61 mg Lactose-Monohydrat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Filmtablette

Losartan comp. Heumann 50 mg/12,5 mg Tablette:

gelbe, runde Filmtabletten (Durchmesser: 8,1 mm).

Losartan comp. Heumann 100 mg/25 mg Tablette:

gelbe, runde Filmtabletten (Durchmesser: 10,7 mm).

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Losartan comp. Heumann ist zur Behandlung von essentieller Hypertonie indiziert bei Patienten, deren Blutdruck mit Losartan oder Hydrochlorothiazid alleine nicht ausreichend kontrolliert werden kann.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Hypertonie

Losartan und Hydrochlorothiazid dient nicht zur Anfangsbehandlung, sondern ist für Patienten bestimmt, deren Bluthochdruck mit Losartan-Kalium oder Hydrochlorothiazid alleine nicht ausreichend eingestellt werden kann.

Eine individuelle Dosiseinstellung mit den Einzelsubstanzen (Losartan-Kalium und Hydrochlorothiazid) wird empfohlen.

Wenn klinisch vertretbar, kann bei Patienten mit unzureichender Blutdruckkontrolle eine direkte Umstellung von der Monotherapie auf die fixe Kombination in Erwägung gezogen werden.

Die übliche Erhaltungsdosis von Losartan/HCT beträgt einmal täglich eine Tablette Losartan comp. Heumann 50 mg/12,5 mg (50 mg Losartan/12,5 mg HCT). Bei Patienten, die nicht ausreichend auf Losartan comp. Heumann 50 mg/12,5 mg ansprechen, kann die Dosis auf einmal täglich eine Tablette mit 100 mg Losartan/25 mg HCT erhöht werden. Die maximale Dosis ist eine Tablette mit 100 mg/25 mg einmal täglich. Im Allgemeinen tritt die blutdrucksenkende Wirkung innerhalb von drei bis vier Wochen nach Therapiebeginn ein.

Spezielle Patientengruppen

Anwendung bei älteren Patienten

Eine Dosisanpassung ist bei älteren Patienten in der Regel nicht erforderlich.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Hämodialysepa­tienten

Bei Patienten mit einer mäßig eingeschränkten Nierenfunktion (d. h. einer Kreatinin-Clearance von 30 – 50 ml/min) ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Losartan-Kalium/Hydrochlo­rothiazid-Tabletten sind nicht für Hämodialyse-Patienten empfohlen. Losartan-Kalium/Hydrochlo­rothiazid-Tabletten dürfen nicht bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (d. h. einer Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min) angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Anwendung bei Patienten mit intravaskulärem Flüssigkeitsver­lust

Ein Flüssigkeits- und/oder Natriumverlust ist vor der Gabe von Losartan/HCT-Tabletten auszugleichen.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Losartan-Kalium/Hydrochlo­rothiazid ist bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche

Kinder und Jugendliche (< 18 Jahren)

Es gibt keine Erfahrungen bei Kindern und Jugendlichen. Deshalb sollte Losartan-Kalium/Hydrochlo­rothiazid nicht bei Kindern und Jugendlichen angewendet werden.

Art der Anwendung

Losartan-Kalium/Hydrochlo­rothiazid kann mit anderen Antihypertonika angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1).

Die Tablette sollte ungeteilt mit ausreichend Flüssigkeit (z. B. einem Glas Wasser) eingenommen werden.

Losartan-Kalium/Hydrochlo­rothiazid kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

4.3    gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen Losartan, Sulfonamid-Derivate (wie Hydrochlorothi­azid), oder einen der in Abschnitt 6.1 aufgeführten sonstigen Bestandteile

– Therapieresistente Hypokaliämie oder Hypercalcämie

– Schwere Einschränkung der Leberfunktion, Cholestase und obstruktive Erkrankungen der Gallenwege

– Refraktäre Hyponatriämie

– Symptomatische Hyperurikämie/Gicht

– Zweites und drittes Trimenon der Schwangerschaft (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

– Schwere Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min)

– Anurie

– Die gleichzeitige Anwendung von Losartan comp. Heumann mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1)

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Losartan

Angioödeme

Patienten mit einem Angioödem (Schwellung von Gesicht, Lippen, Rachen und/oder Zunge) in der Vorgeschichte sollten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Hypotonie und intravaskulärer Flüssigkeitsver­lust

Bei Patienten mit Natrium- und/oder Flüssigkeitsverlust durch hochdosierte Diuretikabehan­dlung, salzarme Diät, Durchfall oder Erbrechen kann eine symptomatische Hypotonie, insbesondere nach der ersten Dosis, auftreten. Diese Zustände sollten vor der Gabe von Losartan comp. Heumann ausgeglichen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).

Störungen des Elektrolythau­shalts

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit oder ohne Diabetes mellitus liegt häufig ein Elektrolytungle­ichgewicht vor, das berücksichtigt werden sollte. Deshalb sollten die SerumKaliumspiegel und Kreatinin-Clearance-Werte engmaschig überwacht werden; besonders Patienten mit Herzinsuffizienz und einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 – 50 ml/min sollten engmaschig überwacht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Losartan/Hydrochlo­rothiazid mit kaliumsparenden Diuretika, Kaliumergänzun­gsmitteln und kaliumhaltigem Salzersatz oder anderen Arzneimitteln, die den SerumKalium-Spiegel erhöhen können (z. B. Trimethoprim-haltige Arzneimittel) wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Leberfunktion­sstörungen

Auf Grundlage von pharmakokinetischen Daten, die zeigen, dass es zu einer signifikanten Erhöhung der Plasmakonzentration von Losartan-Kalium bei Patienten mit Leberzirrhose kommt, sollte Losartan comp. Heumann bei leicht oder mäßig eingeschränkter Leberfunktion in der Vorgeschichte mit Vorsicht eingesetzt werden. Es gibt keine therapeutische Erfahrung mit Losartan bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion. Daher ist Losartan comp. Heumann bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).

Nierenfunktion­sstörungen

Auf Grund der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems wurde über Veränderungen der Nierenfunktion, einschließlich Nierenversagen, berichtet (vor allem bei Patienten, deren Nierenfunktion

vom Renin-Angiotensin-Aldosteron-System abhängig ist, wie bei schwerer Herzinsuffizienz oder einer vorbestehenden Nierenfunktion­sstörung).

Wie bei anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, wurde bei Patienten mit bilateraler Nierenarterien­stenose oder einer Arterienstenose bei Einzelniere ein Anstieg von Blutharnstoff und Serum-Kreatinin beobachtet; diese Veränderungen der Nierenfunktion können nach Beendigung der Therapie reversibel sein. Losartan-Kalium sollte bei Patienten mit bilateraler Nierenarterien­stenose oder Nierenarterien­stenose bei Einzelniere mit Vorsicht eingesetzt werden.

Nierentransplan­tation

Es gibt keine Erfahrungen bei Patienten mit kürzlich erfolgter Nierentransplan­tation.

Primärer Hyperaldostero­nismus

Patienten mit primärem Aldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertonika an, deren Wirkung auf der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems beruht. Daher wird die Anwendung von Losartan-Kalium/Hydrochlo­rothiazid bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Dualblockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Koronare Herzerkrankung und zerebrovaskuläre Erkrankung

Wie bei jedem blutdrucksenkenden Arzneimittel könnte ein übermäßiger Blutdruckabfall bei Patienten mit ischämischer Kardiomyopathie oder kardiovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen.

Herzinsuffizienz

Bei herzinsuffizienten Patienten mit oder ohne Nierenfunktion­sstörung besteht, wie bei anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, das Risiko eines starken arteriellen Blutdruckabfalls und einer (oft akuten) Beeinträchtigung der Nierenfunktion.

Aorten- und Mitralklappen­stenose, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie

Wie bei anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mitralklappen­stenose oder obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie besondere Vorsicht geboten.

Ethnische Unterschiede

Wie bei ACE-Hemmern beobachtet, sind Losartan-Kalium und andere Angiotensin-Antagonisten bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe offensichtlich weniger wirksam in der Blutdrucksenkung als bei Patienten mit nicht-schwarzer Hautfarbe. Dies könnte auf ein häufigeres Vorkommen eines niedrigen Renin-Spiegels in der Bevölkerung von Hypertonikern mit schwarzer Hautfarbe zurückzuführe­n sein.

Schwangerschaft

Eine Behandlung mit AIIRA sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaf­tswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit AIIRA ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit AIIRA unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Hydrochlorothi­azid

Hypotonie und Störungen des Elektrolyt-/Flüssigkeitshau­shalts

Wie bei jeder antihypertensiven Therapie kann es bei einigen Patienten zu einem symptomatischen Blutdruckabfall kommen. Patienten sollten hinsichtlich klinischer Anzeichen einer Störung des Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalts beobachtet werden, wie z. B. Flüssigkeitsver­lust, Hyponatriämie, hypochlorämische Alkalose, Hypomagnesiämie oder Hypokaliämie, die bei zusätzlichem Durchfall oder Erbrechen auftreten können. Regelmäßige Bestimmungen der Elektrolyte im Serum sollten in angemessenen zeitlichen Abständen bei solchen Patienten durchgeführt werden. Bei heißem Wetter kann bei Patienten mit Ödemen eine Verdünnungshy­ponatriämie auftreten.

Metabolische und endokrine Effekte

Eine Thiazid-Therapie kann die Glucose-Toleranz beeinträchtigen. Eine Dosisanpassung von Antidiabetika einschließlich Insulin kann erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.5). Ein latenter Diabetes mellitus kann unter Thiazid-Therapie manifest werden.

Thiazide können zu einer Erniedrigung der Calciumausscheidung über den Urin und zu einer vorübergehenden geringen Erhöhung des Serum-Calciums führen. Eine ausgeprägte Hypercalcämie kann ein Hinweis auf eine unerkannte Nebenschilddrüsenüber­funktion sein. Bevor Nebenschilddrüsen­funktionstests durchgeführt werden, sollten Thiazide abgesetzt werden.

Unter einer Diuretikabehandlung mit Thiaziden kann es zu einer Erhöhung der Cholesterin- und Triglycerid-Werte kommen.

Eine Thiazid-Therapie kann bei einigen Patienten eine Hyperurikämie und/oder Gicht verursachen. Da Losartan den Harnsäuregehalt reduziert, kann die Kombination von Losartan-Kalium und Hydrochlorothiazid die durch Diuretika induzierte Hyperurikämie abschwächen.

Leberfunktion­sstörung

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder einer progressiven Lebererkrankung sollten Thiazide mit Vorsicht angewendet werden, da sie eine intrahepatische Cholestase verursachen können, und bereits kleine Veränderungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts zum hepatischen Koma führen können.

Losartan comp. Heumann ist bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Nicht-melanozytärer Hautkrebs

In zwei epidemiologischen Studien auf der Grundlage des dänischen nationalen Krebsregisters wurde ein erhöhtes Risiko von nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC) [Basalzellkarzinom (BCC) und Plattenepithel­karzinom (SCC)] mit steigender kumulativer Dosis von Hydrochlorothiazid (HCTZ) beobachtet. Photosensibili­sierende Wirkungen von HCTZ könnten zur Entstehung von NMSC beitragen.

Patienten, die HCTZ einnehmen, sollten über das NMSC-Risiko informiert werden, und es sollte ihnen geraten werden, ihre Haut regelmäßig auf neue Läsionen zu prüfen und unverzüglich alle verdächtigen

Hautveränderungen zu melden. Den Patienten sollten mögliche vorbeugende Maßnahmen empfohlen werden, um das Risiko von Hautkrebs zu minimieren; z. B. Einschränkung der Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV-Strahlung oder im Fall einer Exposition Verwendung eines angemessenen Sonnenschutzes. Verdächtige Hautveränderungen sollten unverzüglich untersucht werden, ggf. einschließlich histologischer Untersuchungen von Biopsien. Bei Patienten, bei denen bereits ein NMSC aufgetreten ist, sollte die Verwendung von HCTZ überprüft werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Aderhauterguss (choroidaler Erguss), akute Myopie und sekundäres Engwinkelglaukom

Sulfonamide und Sulfonamid-Derivate können eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu einem Aderhauterguss mit Gesichtsfelddefekt, transienter Myopie und zu einem akuten Engwinkelglaukom führen kann. Symptome beinhalten eine akut einsetzende Verringerung der Sehschärfe oder Augenschmerzen und treten typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Therapiebeginn auf. Ein unbehandeltes akutes Engwinkelglaukom kann zu permanentem Sehverlust führen. Als Erstmaßnahme ist die Arzneimittele­innahme so schnell als möglich zu beenden. Sofortige medizinische oder chirurgische Behandlung kann in Erwägung gezogen werden, wenn der Augeninnendruck unkontrolliert bleibt. Eine Allergie gegenüber Sulfonamiden oder Penicillin zählt zu den Risikofaktoren, ein akutes Engwinkelglaukom zu entwickeln.

Akute Atemwegstoxizität

Es wurden sehr seltene schwere Fälle von akuter Atemwegstoxizität, einschließlich des akuten Atemnotsyndroms (ARDS), nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid berichtet. Ein Lungenödem entwickelt sich typischerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid. Zu den Symptomen gehören zu Beginn Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Verdacht auf ARDS sollte Losartan comp. Heumann abgesetzt und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden. Hydrochlorothiazid darf nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid bereits einmal ein ARDS aufgetreten ist.

Sonstiges

Bei Patienten unter Thiaziden kann es zu Überempfindlichke­itsreaktionen kommen, unabhängig davon, ob eine Allergie oder ein Bronchialasthma in der Vorgeschichte bekannt ist oder nicht. Unter der Anwendung von Thiaziden wurde über eine Exazerbation oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes berichtet.

Die Anwendung von Losartan-Kalium/Hydrochlo­rothiazid kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Eine missbräuchliche Anwendung dieses Arzneimittels zu Dopingzwecken kann die Gesundheit gefährden.

Hilfsstoffe

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Losartan comp. Heumann nicht einnehmen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Losartan

Es wurde berichtet, dass Rifampicin und Fluconazol die Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten verringern. Die klinische Bedeutung dieser Wirkung ist unbekannt.

Wie bei anderen Arzneimitteln, die Angiotensin II oder seine Wirkungen hemmen, kann die gleichzeitige Gabe von kaliumsparenden Diuretika (z. B. Spironolacton, Triamteren, Amilorid), von Kalium-, oder kaliumhaltigen Salzergänzungsmit­teln oder anderen Arzneimitteln, die den SerumKalium-Spiegel erhöhen können (z. B. Trimethoprim-haltige Arzneimittel), zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration führen. Eine Komedikation ist nicht ratsam.

Wie bei anderen Arzneimitteln, die die Natriumausscheidung beeinflussen, kann die Lithiumausscheidung reduziert werden. Deshalb sollte eine sorgfältige Überwachung des SerumLithium-Spiegels bei gleichzeitiger Anwendung von Lithiumsalzen mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten stattfinden.

Wenn Angiotensin-II-Antagonisten gleichzeitig mit nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR; d. h. selektive COX-2-Hemmer, Acetylsalicylsäure in antiinflammato­rischer Dosierung und nicht-selektive NSAR) verabreicht werden, kann es zu einer Minderung der antihypertensiven Wirkung kommen. Die gleichzeitige Gabe von Angiotensin-II-Antagonisten oder Diuretika und NSAR kann zu einem erhöhten Risiko einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion, einschließlich akuten Nierenversagens, und zu einem Anstieg des Serumkaliums führen, besonders bei Patienten mit bereits bestehender eingeschränkter Nierenfunktion. Die Kombination sollte, besonders bei älteren Patienten, mit Vorsicht erfolgen. Die Patienten sollten ausreichend Flüssigkeit zu sich nehmen. Eine Überwachung der Nierenfunktion sollte zu Beginn und in regelmäßigen Abständen während der Kombinationsthe­rapie in Betracht gezogen werden.

Bei einigen Patienten mit bestehender Einschränkung der Nierenfunktion, die mit nicht-steroidalen Antirheumatika einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2-Hemmer behandelt werden, kann die gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Diese Effekte sind in der Regel reversibel.

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-AngiotensinAl­dosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einhergeht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Andere Substanzen, die eine Hypotonie induzieren, wie etwa trizyklische Antidepressiva, Antipsychotika, Baclofen und Amifostin

Die gleichzeitige Anwendung mit diesen Arzneimitteln, deren Haupt- oder Nebenwirkung die Blutdrucksenkung ist, kann das Risiko einer Hypotonie erhöhen.

Hydrochlorothi­azid

Bei gleichzeitiger Gabe der folgenden Arzneimittel mit Thiazid-Diuretika kann es zu Wechselwirkungen kommen:

Alkohol, Barbiturate, Narkotika oder Antidepressiva

Eine Verstärkung einer orthostatischen Hypotonie kann auftreten.

Antidiabetika (orale Arzneimittel und Insulin)

Die Behandlung mit Thiaziden kann die Glucosetoleranz beeinflussen. Eine Dosisanpassung des Antidiabetikums kann erforderlich sein. Metformin sollte aufgrund des Risikos einer Laktatazidose

durch eine durch Hydrochlorothiazid verursachte mögliche Beeinträchtigung der Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden.

Andere antihypertensive Arzneimittel

Additiver Effekt.

Colestyramin und Colestipolharze

Bei gleichzeitiger Gabe von anionischen Austauscherharzen wird die Resorption von Hydrochlorothiazid gestört. Einzeldosen von Colestyramin- oder Colestipolharzen binden Hydrochlorothiazid und vermindern dessen Resorption aus dem Gastrointesti­naltrakt um bis zu 85 % bzw. 43 %.

Corticosteroide, ACTH

Verstärkter Elektrolytverlust, vor allem Hypokaliämie.

Blutdruckstei­gernde Amine (z. B. Adrenalin)

Möglicherweise vermindertes Ansprechen auf blutdrucksteigernde Amine, aber nicht in einem Ausmaß, das deren Anwendung ausschließen würde.

Nicht-depolarisierende Muskelrelaxantien (z. B. Tubocurarin)

Mögliches erhöhtes Ansprechen auf die Muskelrelaxantien.

Lithium

Diuretische Arzneimittel reduzieren die renale Clearance von Lithium und erhöhen dadurch stark das Risiko für eine Lithium-Toxizität; eine gleichzeitige Gabe wird nicht empfohlen.

Arzneimittel zur Behandlung der Gicht (Probenecid, Sulfinpyrazon und Allopurinol)

Eine Dosisanpassung der urikosurischen Arzneimittel kann notwendig sein, da Hydrochlorothiazid den Spiegel der Harnsäure im Serum erhöhen kann. Eine Erhöhung der Dosis von Probenecid oder Sulfinpyrazon kann erforderlich sein. Die gleichzeitige Gabe von Thiaziden kann die Inzidenz von Überempfindlichke­itsreaktionen auf Allopurinol erhöhen.

Anticholinergika (z. B. Atropin, Biperidin)

Durch abnehmende gastrointestinale Motilität und Entleerungsrate des Magens wird die Bioverfügbarkeit der Diuretika vom Thiazid-Typ erhöht.

Zytostatika (z. B. Cyclophosphamid, Methotrexat)

Thiazide können die renale Ausscheidung von Zytostatika reduzieren und so deren myelosuppressive Wirkung verstärken.

Salizylate

Unter hohen Dosen von Salizylaten kann Hydrochlorothiazid die toxischen Effekte der Salizylate auf das zentrale Nervensystem erhöhen.

Methyldopa

Es gab vereinzelte Berichte über das Auftreten einer hämolytischen Anämie unter gleichzeitiger Anwendung von Hydrochlorothiazid und Methyldopa.

Cyclosporin

Die gleichzeitige Anwendung mit Cyclosporin kann das Risiko einer Hyperurikämie und gichtähnlicher Komplikationen erhöhen.

Digitalisglyko­side

Thiazid-induzierte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie kann das Auftreten von Digitalis-induzierten Herzrhythmusstörun­gen begünstigen.

Arzneimittel, die durch Schwankungen des Serum-Kaliums beeinflusst werden

Regelmäßiges Überwachen des Serum-Kaliums und des EKGs wird bei Gabe von Losartan/Hydrochlo­rothiazid mit Arzneimitteln, die durch Schwankungen des Serum-Kaliums beeinflusst werden (z. B. Digitalisglykoside und Antiarrhythmika) sowie mit den folgenden Torsades de Pointes (ventrikuläre Tachykardie) induzierenden Arzneimitteln (einschl. einiger Antiarrhythmika) empfohlen, da Hypokaliämie als prädisponierender Faktor für Torsades de Pointes (ventrikuläre Tachykardie) gilt:

Calciumsalze

Thiazid-Diuretika können die Serum-Calcium-Spiegel aufgrund verminderter Exkretion erhöhen. Wenn Calciumersatzmittel verordnet werden müssen, sollte der Serum-Calcium-Spiegel überwacht und die Calciumdosierung entsprechend angepasst werden.

Arzneimittel/Labor-Test-Wechselwirkungen

Wegen ihrer Wirkung auf den Calcium-Stoffwechsel können Thiazide

Nebenschilddrüsen­funktionstests beeinflussen (siehe Abschnitt 4.4).

Carbamazepin

Risiko einer symptomatischen Hyponatriämie. Klinische Überwachung und die Überwachung der biologischen Funktionen sind erforderlich.

Iodhaltige Kontrastmittel

Im Falle einer Diuretika-induzierten Dehydrierung besteht ein erhöhtes Risiko eines akuten Nierenversagens, besonders bei hohen Dosen des iodhaltigen Mittels. Die Patienten sollten vor der Anwendung rehydriert werden.

Amphotericin B (parenteral), Corticosteroide, ACTH oder stimulierende Laxantien oder Glycyrrhizin (vorkommend in der Süßholzwurzel)

Hydrochlorothiazid kann das Elektrolytungle­ichgewicht intensivieren, insbesondere eine Hypokaliämie.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Angiotension-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRA)

Die Anwendung von ACE-Hemmern/AIIRA wird im 1. Schwangerschaf­tstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmern/AIIRA im 2. und 3. Schwangerschaf­tstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es liegen keine aussagekräftigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaf­tstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Solange keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von Angiotension-II-Rezeptor-Hemmern (AIIRA) vorliegen,bestehen möglicherweise für diese Arzneimittelklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der AIIRA-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative anithypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit AIIRA unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIRA während des 2. und 3. Schwangerschaf­tstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifi­kation) und neonataltoxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliäme) hat (siehe auch Abschnitt 5.3).

Im Falle einer Exposition mit AIIRA ab dem zweiten Schwangerschaf­tstrimester werden Ultraschallun­tersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter AIIRA eingenommen haben, sollten engmaschig auf eine Hypotonie überwacht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).

Hydrochlorothi­azid

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.

Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Auf Grund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenie kommen.

Auf Grund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothiazid bei Schwangerschaf­tsödemen, Schwangerschaf­tshypertonie oder einer Präeklampsie nicht zur Anwendung kommen.

Bei essentieller Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hydrochlorothiazid nur in den seltenen Fällen, in denen keine andere Behandlung möglich ist, angewandt werden.

Stillzeit

Angiotension-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRA)

Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Losartan comp. Heumann in der Stillzeit vorliegen, wird Losartan comp. Heumann nicht empfohlen. Eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei der Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

Hydrochlorothi­azid

Hydrochlorothiazid wird in geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden. Thiazide verursachen in hohen Dosierungen eine verstärkte Diurese und können die Milchbildung hemmen. Die Anwendung von Losartan comp. Heumann während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Falls Losartan comp.

Heumann während der Stillzeit angewendet wird, sollte die Dosis so gering wie möglich gehalten werden.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Allerdings ist bei aktiver Teilnahme am Straßenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen zu beachten, dass unter antihypertensiver Therapie gelegentlich Schwindel oder Benommenheit auftreten können, insbesondere bei Behandlungsbeginn oder Dosiserhöhung.

4.8    nebenwirkungen

Die nachstehenden Nebenwirkungen werden gegebenenfalls nach System-Organklassen und Häufigkeit gemäß der folgenden Definition eingestuft:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

In klinischen Studien mit Losartan-Kalium-Salz und Hydrochlorothiazid wurden keine besonderen Nebenwirkungen für diese Arzneimittelkom­bination beobachtet. Die aufgetretenen Nebenwirkungen waren auf jene beschränkt, die bereits unter Losartan-Kalium und/oder Hydrochlorothiazid beobachtet wurden.

In kontrollierten klinischen Studien bei essentieller Hypertonie war Schwindel die einzige als substanzbedingt angegebene Nebenwirkung, die mit einer Inzidenz von 1 % oder mehr häufiger bei den mit Losartan und Hydrochlorothiazid behandelten Patienten auftrat als unter Placebo.

Neben diesen Effekten wurden weitere Nebenwirkungen nach Markteinführung wie folgt berichtet:

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Hepatitis

Untersuchungen

Selten: Hyperkaliämie, Erhöhung der ALT

Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen wurden bei den Einzelkomponenten beobachtet und können potentielle Nebenwirkungen von Losartan-Kalium/Hydrochlo­rothiazid sein:

Losartan

Folgende Nebenwirkungen wurden unter Losartan in klinischen Studien und nach Markteinführung berichtet:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Anämie, Purpura Schoenlein-Henoch, Ekchymosen, Hämolyse

Nicht bekannt: Thrombozytopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichke­it: anaphylaktische Reaktionen, Angioödem einschließlich Schwellung von Larynx und Glottis mit Atembeschwerden und/oder Schwellung von Gesicht, Lippen, Pharynx und/oder Zunge; bei einigen dieser Patienten wurde bereits ein Angioödem im Zusammenhang mit der Anwendung von ACE-Hemmern berichtet

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen

Gelegentlich: Anorexie, Gicht

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Schlaflosigkeit

Gelegentlich: Angst, Angst-/Panikstörungen, Verwirrung, Depression, verändertes Träumen, Schlafstörungen, Somnolenz, Gedächtnisstörungen

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel

Gelegentlich: Nervosität, Parästhesien, periphere Neuropathie, Tremor, Migräne, Synkope

Nicht bekannt: Dysgeusie

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Verschwommensehen, Brennen/Stechen im Auge, Konjunktivitis, Verschlechterung der Sehschärfe

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Vertigo, Tinnitus

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Hypotonie, orthostatische Hypotonie, Sternalgie, Angina pectoris, AV-Block II. Grades, zerebraler Insult, Myokardinfarkt, Palpitationen, Arrhythmien (Vorhofflimmern, Sinusbradykardie, Tachykardie, ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern)

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: Vaskulitis

Nicht bekannt: Dosisabhängige orthostatische Effekte

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Häufig: Husten, Infektion der oberen Atemwege, verstopfte Nase, Sinusitis, Erkrankungen der Nasennebenhöhlen

Gelegentlich: Beschwerden im Rachenraum, Pharyngitis, Laryngitis, Dyspnoe, Bronchitis, Nasenbluten, Rhinitis, verstopfte Atemwege

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Häufig: Bauchschmerzen, Übelkeit, Durchfall, Dyspepsie

Gelegentlich: Verstopfung, Zahnschmerzen, Mundtrockenheit, Flatulenz, Gastritis, Erbrechen

Nicht bekannt: Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Nicht bekannt: Leberfunktion­sstörungen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Gelegentlich: Alopezie, Dermatitis, trockene Haut, Erythem, Flush, Lichtempfindlichke­it, Pruritus, Hautausschlag, Urtikaria, Schwitzen

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen

Häufig: Muskelkrämpfe, Rückenschmerzen, Schmerzen in den Beinen, Myalgie

Gelegentlich: Schmerzen in den Armen, Gelenkschwellungen, Knieschmerzen, muskuloskelettale Schmerzen, Schulterschmerzen, Steifigkeit, Arthralgie, Arthritis, Coxalgie, Fibromyalgie, Muskelschwäche

Nicht bekannt: Rhabdomyolyse

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Nierenfunktion­sstörungen, Nierenversagen

Gelegentlich: Nykturie, häufiges Wasserlassen, Harnwegsinfektionen

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: verminderte Libido, erektile Dysfunktion/Im­potenz

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Asthenie, Müdigkeit, Schmerzen im Brustkorb

Gelegentlich: Gesichtsödem, Ödeme, Fieber

Nicht bekannt: Grippeartige Symptome, Unwohlsein

Untersuchungen

Häufig: Hyperkaliämie, leichte Abnahme des Hämatokrit und Hämoglobin, Hypoglykämie

Gelegentlich: leichter Anstieg von Blut-Harnstoff und der Serum-Kreatinin-Spiegel

Sehr selten: Anstieg von Leberenzymen und Bilirubin

Nicht bekannt: Hyponatriämie

Hydrochlorothi­azid

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Agranulozytose, aplastische Anämie, hämolytische Anämie, Leukozytopenie, Purpura, Thrombozytopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: anaphylaktische Reaktionen

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen

Gelegentlich: Appetitlosigkeit, Hyperglykämie, Hyperurikämie, Hypokaliämie, Hyponatriämie

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Schlaflosigkeit

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen

Augenerkrankungen

Gelegentlich: vorübergehendes verschwommenes Sehen, Xanthopsie

Nicht bekannt: Aderhauterguss (choroidaler Erguss), akute Myopie, akutes Engwinkelglaukom

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: nekrotisierende Angiitis (Vaskulitis, kutane Vaskulitis)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Gelegentlich: Atemnotsyndrom einschließlich Pneumonitis und Lungenödem

Sehr selten: akutes Atemnotsyndrom (ARDS) (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Gelegentlich: Sialoadenitis, Magenkrämpfe, Magenreizung, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Verstopfung

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Ikterus (intrahepatische Cholestase), Pankreatitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Gelegentlich: Photosensibilität, Urtikaria, toxische epidermale Nekrolyse

Nicht bekannt: kutaner Lupus erythematodes

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen

Gelegentlich: Muskelkrämpfe

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Glykosurie, interstitielle Nephritis, Nierenfunktion­sstörung, Nierenversagen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Fieber, Schwindel

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Nicht bekannt: Nicht-melanozytärer Hautkrebs (Basalzellkarzinom und Plattenepithel­karzinom)

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSC festgestellt (siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn, Website: , anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Es liegen keine spezifischen Informationen zur Behandlung einer Überdosierung mit Losartan/Hydrochlo­rothiazid vor. Die Behandlung erfolgt symptomatisch und unterstützend. Die Therapie mit Losartan/Hydrochlo­rothiazid muss abgebrochen und der Patient engmaschig überwacht werden. Empfohlene Maßnahmen beinhalten induziertes Erbrechen, falls die Einnahme erst kürzlich

erfolgte, sowie Korrektur von Dehydrierung, Elektrolytstörun­gen, hepatischem Koma und Blutdruckabfall entsprechend den Leitlinien.

Losartan

Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Überdosierungen beim Menschen vor. Wahrscheinliche Symptome einer Überdosierung sind Blutdruckabfall und Tachykardie; eine Bradykardie kann durch parasympathische (vagale) Stimulation auftreten. Wenn ein symptomatischer Blutdruckabfall auftreten sollte, sollten unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.

Weder Losartan noch der aktive Metabolit können durch Hämodialyse entfernt werden.

Hydrochlorothi­azid

Die häufigsten Anzeichen und Symptome sind diejenigen, die durch einen Elektrolytverlust (Hypokaliämie, Hypochloridämie, Hyponatriämie) und eine Dehydrierung aufgrund von starker Diurese verursacht werden. Wurde zusätzlich Digitalis angewendet, kann eine Hypokaliämie Herzrhythmusstörun­gen verstärken.

Das Ausmaß, mit dem Hydrochlorothiazid durch Hämodialyse entfernt werden kann, ist bisher nicht bekannt.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und Diuretika, ATC-Code: C09DA01

Losartan-Kalium/Hydrochlo­rothiazid-Kombination

Losartan-Kalium/Hydrochlo­rothiazid ist eine Kombination von einem Angiotensin-II-Rezeptorenhemmer (Losartan-Kalium) und einem Thiazid-Diuretikum (Hydrochlorot­hiazid). Es hat sich gezeigt, dass die Kombination dieser Bestandteile einen additiven Effekt auf die Blutdruckreduktion hat, und den Blutdruck stärker als die jeweiligen Komponenten allein reduziert. Dieser Effekt scheint ein Ergebnis der komplementären Wirkung beider Bestandteile zu sein. Durch den diuretischen Effekt steigert Hydrochlorothiazid die Plasma-Renin-Aktivität, die Aldosteronsekretion sowie die Angiotensin-II-Spiegel und verringert das Serum-Kalium. Losartan blockiert alle physiologisch wichtigen Wirkungen von Angiotensin-II und durch Hemmung von Aldosteron könnte dies tendenziell zu einer Abschwächung des Kaliumverlusts in Verbindung mit dem Diuretikum führen.

Losartan besitzt nachweislich einen vorübergehenden leichten urikosurischen Effekt. Hydrochlorothiazid führt zu mäßigen Anstiegen der Harnsäure. Die Kombination aus Losartan und Hydrochlorothiazid führt tendenziell zu einer Abschwächung der durch Diuretika induzierten Hyperurikämie.

Der antihypertensive Effekt von Losartan-Kalium/Hydrochlo­rothiazid bleibt für 24 Stunden bestehen. In klinischen Studien von mindestens einjähriger Dauer blieb die antihypertensive Wirkung bei fortlaufender Behandlung erhalten. Trotz deutlicher Senkung des Blutdrucks hatte die Losartan/Hydrochlo­rothiazid-Kombination keine klinisch signifikante Wirkung auf die Herzfrequenz. In klinischen Studien wurde nach einer 12-wöchigen Behandlung mit 50 mg Losartan/12,5 mg Hydrochlorothiazid eine Senkung der Werte am Ende des Dosierungsinter­valls beim diastolischen Blutdruck im Sitzen um durchschnittlich bis zu 13,2 mmHg erreicht.

Die Losartan/Hydrochlo­rothiazid-Kombination reduziert effektiv den Blutdruck bei Männern und Frauen, bei Patienten mit schwarzer und nicht schwarzer Hautfarbe sowie bei jüngeren (< 65 Jahre) und älteren (≥ 65 Jahre) Patienten und ist bei allen Schweregraden der Hypertonie wirksam.

Losartan

Losartan-Kalium ist ein synthetisch hergestellter oraler Angiotensin-II-Rezeptor(Typ AT1)-Antagonist. Angiotensin II, ein potenter Vasokonstriktor, ist das primär aktive Hormon des Renin-AngiotensinSystems und eine wichtige Determinante der Pathophysiologie der Hypertonie. Angiotensin II bindet an den AT1-Rezeptor, der in vielen Geweben zu finden ist (z. B. glatte Gefäßmuskulatur, Nebenniere, Niere, Herz), und ruft wichtige biologische Wirkungen hervor, einschließlich Vasokonstriktion und die Freisetzung von Aldosteron. Angiotensin II stimuliert auch die Proliferation glatter Muskelzellen.

Losartan-Kalium blockiert selektiv den AT1-Rezeptor. In vitro und in vivo hemmen Losartan und sein pharmakologisch aktiver Carboxylsäure-Metabolit E-3174 alle physiologisch relevanten Wirkungen von Angiotensin II, unabhängig von dessen Herkunft oder vom Weg seiner Entstehung.

Losartan-Kalium besitzt keine agonistische Wirkung, auch erfolgt keine Hemmung anderer Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, die bei der kardiovaskulären Regulation eine Rolle spielen. Losartan Kalium hemmt auch nicht ACE (= Kininase II), das Enzym, das Bradykinin abbaut. Somit kommt es nicht zu einer Verstärkung bradykininver­mittelter unerwünschter Wirkungen.

Während der Gabe von Losartan-Kalium führt der Wegfall der negativen Rückkopplung von Angiotensin II auf die Reninbildung zum Anstieg der Plasma-Renin-Aktivität (PRA). Ein Anstieg der PRA führt zum Anstieg von Angiotensin II im Plasma. Trotz dieser Anstiege bleiben die antihypertensive Wirkung und die Suppression der Plasma-Aldosteron-Konzentration erhalten, was auf eine effektive Angiotensin-II-Rezeptor-Blockade hinweist. Nach Absetzen von Losartan Kalium sanken die PRA- und Angiotensin-II-Werte binnen drei Tagen wieder auf die Ausgangswerte.

Sowohl Losartan als auch sein aktiver Hauptmetabolit haben eine viel größere Affinität für den AT1-Rezeptor als für den AT2-Rezeptor. Der aktive Metabolit ist auf Gewichtsbasis 10– bis 40-fach wirksamer als Losartan.

In einer Studie, deren Design daraufhin abzielte, die Inzidenz von Husten bei Patienten unter Losartan mit der bei Patienten unter ACE-Hemmern zu vergleichen, wurde eine ähnliche Inzidenz von Husten bei Patienten unter Losartan oder Hydrochlorothiazid berichtet, die signifikant geringer war als die bei Patienten unter einem ACE-Hemmer. Insgesamt war darüber hinaus die Inzidenz von Spontanberichten über Husten in einer Meta-Analyse von 16 doppelblinden klinischen Studien mit 4.131 Patienten bei den Patienten unter Losartan (3,1 %) ähnlich wie bei den Patienten unter Placebo (2,6 %) oder unter Hydrochlorothiazid (4,1 %), wohingegen die Inzidenz unter ACE-Hemmern 8,8 % betrug.

Bei nicht-diabetischen Bluthochdruck-Patienten mit Proteinurie reduzierte die Gabe von Losartan-Kalium signifikant die Proteinurie und die fraktionelle Ausscheidung von Albumin und IgG. Unter Losartan bleibt die glomeruläre Filtrationsrate erhalten und die Filtrationsfraktion reduziert. Losartan erniedrigt die Serum-Harnsäure (gewöhnlich < 0,4 mg/dl) anhaltend auch unter Dauertherapie.

Losartan hat keine Wirkung auf die autonomen Reflexe und keinen anhaltenden Effekt auf Noradrenalin im Plasma.

Bei Patienten mit linksventrikulärer Herzinsuffizienz führten 25 mg und 50 mg Losartan zu positiven hämodynamischen und neurohormonalen Effekten. Diese zeichnen sich durch eine Erhöhung des

Herzindex und einer Erniedrigung des pulmonalen arteriellen Verschlussdrucks, systemischen Gefäßwiderstands, mittleren systemischen arteriellen Drucks und Herzfrequenz sowie einer Erniedrigung der Aldosteron- bzw. Noradrenalinspiegel im Blutkreislauf aus.

Das Auftreten eines Blutdruckabfalls war bei diesen herzinsuffizienten Patienten dosisabhängig.

Hypertonie-Studien

In kontrollierten klinischen Studien reduzierte die einmal tägliche Gabe von Losartan bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer essentieller Hypertonie statistisch signifikant den systolischen und diastolischen Blutdruck. Messungen der Blutdruckwerte 24 Stunden nach der Einnahme im Vergleich zu 5 – 6 Stunden nach der Einnahme zeigten eine Blutdrucksenkung über 24 Stunden; der zirkadiane Rhythmus blieb erhalten. Die Blutdrucksenkung am Ende des Dosierungsinter­valls betrug etwa 70 – 80 % des Effekts, der 5 – 6 Stunden nach der Gabe zu sehen war.

Absetzen von Losartan-Kalium führte bei Hypertonikern nicht zu einem abrupten Blutdruckanstieg (Rebound). Trotz der deutlichen Blutdrucksenkung zeigte Losartan-Kalium keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Herzfrequenz.

Losartan-Kalium ist bei Männern ebenso wirksam wie bei Frauen und bei jüngeren Hypertonikern (unter 65 Jahren) ebenso wie bei älteren.

LIFE-Studie

Die Losartan-Interventionsstudie zur Endpunktreduktion bei Hypertonie (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension, LIFE) war eine randomisierte, dreifach-verblindete und aktivkontrollierte Studie mit 9.193 Hypertonikern zwischen 55 und 80 Jahren mit EKG-dokumentierter linksventrikulärer Hypertrophie.

Die Patienten erhielten zu Beginn randomisiert entweder Losartan 50 mg oder Atenolol 50 mg einmal täglich. Wenn der Zielblutdruck (< 140/90 mmHg) nicht erreicht wurde, wurde zunächst Hydrochlorothiazid (12,5 mg) zugegeben und dann gegebenenfalls die Losartan- oder Atenolol-Dosis auf 100 mg einmal täglich erhöht. Falls notwendig, wurden andere Antihypertonika (nicht jedoch ACEHemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Betarezeptoren­blocker) in beiden Gruppen zusätzlich gegeben, um das Ziel einer vergleichbaren Erniedrigung des Blutdrucks in beiden Gruppen zu erreichen.

Die mittlere Beobachtungsdauer betrug 4,8 Jahre.

Der primäre Endpunkt war die Kombination aus kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität gemessen als Reduktion der kombinierten Inzidenz von kardiovaskulärem Tod, Schlaganfall und Myokardinfarkt. In beiden Behandlungsgruppen kam es zu einer signifikanten, vergleichbaren Erniedrigung des Blutdrucks. Die Behandlung mit Losartan führte im Vergleich zu Atenolol zu einer Risikoreduktion um 13,0 % (p = 0,021, 95 % Konfidenzintervall 0,77 – 0,98) in Bezug auf den primären zusammengesetzten Endpunkt. Dies war hauptsächlich auf die Senkung der Schlaganfallsrate zurückzuführen. Die Behandlung mit Losartan senkte das relative Risiko für einen Schlaganfall um 25 % (p = 0,001, 95 %-Konfidenzintervall 0,63 – 0,89) im Vergleich zu Atenolol. Die Rate der Inzidenz kardiovaskulärer Todesfälle und Myokardinfarkte unterschied sich nicht signifikant zwischen den Behandlungsgruppen.

Dualblockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs

Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.

Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktion­sstörung).

Hydrochlorothi­azid

Hydrochlorothiazid ist ein Thiazid-Diuretikum. Der Mechanismus der antihypertensiven Wirkung von Thiazid-Diuretika ist nicht vollständig bekannt. Thiazide beeinflussen die Elektrolytrückre­sorption im renalen Tubulus und erhöhen direkt die Ausscheidung von Natrium und Chlorid in ungefähr äquivalenten Mengen.

Die diuretische Wirkung von Hydrochlorothiazid reduziert das Plasmavolumen, erhöht die Plasmareninak­tivität und die Aldosteronsekretion gefolgt von einer erhöhten Kalium- und Bikarbonataussche­idung über den Urin und einer Abnahme des Serumkaliumspi­egels. Die Verbindung der Renin-Aldosteron-Achse erfolgt über Angiotensin II, daher führt die gleichzeitige Verabreichung eines Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und einem Thiazid tendenziell zu einer Umkehr des mit Thiazid-Diuretika assoziierten Kaliumverlusts.

Nach oraler Gabe tritt die Diurese innerhalb von 2 Stunden ein, mit maximaler diuretischer Wirkung nach 4 Stunden. Die Wirkdauer beträgt 6 – 12 Stunden. Die antihypertensive Wirkung hält bis zu 24 Stunden an.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs

Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSC beobachtet. Eine Studie umfasste eine Grundgesamtheit aus 71.533 Fällen von BCC und 8.629 Fällen von SCC mit Kontrollgruppen von 1.430.833 bzw. 172.462 Personen. Eine hohe HCTZ-Dosierung (≥ 50.000 mg kumulativ) war assoziiert mit einer bereinigten Odds-Ratio von 1,29 (95 % Konfidenzintervall: 1,23 – 1,35) für BCC und 3,98 (95 %-Konfidenzintervall: 3,68 – 4,31) für SCC. Sowohl bei BCC als auch bei SCC wurde eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung ermittelt. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen Lippenkrebs (SCC) und der Exposition gegenüber HCTZ: 633 Fälle von Lippenkrebs wurden mittels eines risikoorientierten Stichprobenver­fahrens mit einer Kontrollgruppe von 63.067 Personen abgeglichen. Es wurde eine kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung mit einer bereinigten Odds-Ratio von 2,1 (95 % Konfidenzintervall: 1,7 – 2,6) festgestellt, die sich bei hoher

Exposition (~ 25.000 mg) auf eine Odds-Ratio von 3,9 (3,0 – 4,9) und bei der höchsten kumulativen Dosis (~ 100.000 mg) auf eine Odds-Ratio von 7,7 (5,7 – 10,5) erhöhte (siehe auch Abschnitt 4.4).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Resorption

Losartan

Nach oraler Einnahme wird Losartan gut resorbiert und unterliegt einem First-pass-Metabolismus. Es werden ein aktiver Carboxylsäure-Metabolit und weitere inaktive Metaboliten gebildet.

Die systemische Bioverfügbarkeit von Losartan-Filmtabletten beträgt ca. 33 %. Mittlere maximale Plasmakonzentra­tionen von Losartan werden in einer Stunde, und die seines aktiven Metaboliten in 3 –4 Stunden erreicht.

Bei gleichzeitiger Verabreichung des Arzneimittels mit einer standardisierten Mahlzeit wurde kein signifikanter klinischer Effekt auf das Plasmakonzentra­tionsprofil von Losartan beobachtet.

Verteilung

Losartan

Losartan und sein aktiver Metabolit sind zu ≥ 99 % eiweißgebunden, vor allem an Albumin. Das Verteilungsvolumen von Losartan beträgt 34 Liter. Studien bei Ratten zeigen, dass Losartan die BlutHirn-Schranke kaum – wenn überhaupt – passiert.

Hydrochlorothi­azid

Hydrochlorothiazid ist plazentagängig, passiert aber nicht die Blut-Hirn-Schranke und geht in die Muttermilch über.

Biotransformation

Losartan

Etwa 14 % von intravenös oder oral verabreichtem Losartan werden zum aktiven Metaboliten umgewandelt. Die Untersuchungen mit 14C-markiertem Losartan-Kalium zeigten nach oraler und intravenöser Gabe, dass die Radioaktivität im Plasma vorwiegend Losartan und seinem aktiven Metaboliten zuzuschreiben ist. Bei etwa 1 % der Probanden war eine minimale Konversion von Losartan in seinen aktiven Metaboliten festzustellen.

Zusätzlich zum aktiven Metaboliten werden inaktive Metaboliten gebildet, einschließlich zweier Hauptmetaboliten, die durch Hydroxylierung der Butylseitenkette gebildet werden, und eines Nebenmetaboliten, eines N-2-Tetrazol-Glucuronids.

Elimination

Losartan

Die Plasma-Clearance von Losartan bzw. seines aktiven Metaboliten beträgt etwa 600 ml/min bzw. 50 ml/min. Die Werte für die renale Clearance liegen bei etwa 74 ml/min (Losartan) und 26 ml/min (aktiver Metabolit). Nach oraler Einnahme werden etwa 4 % der Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden, etwa 6 % der Dosis erscheinen im Urin als aktiver Metabolit. Bis zu oralen Dosen von 200 mg Losartan-Kalium ist die Pharmakokinetik von Losartan und seines aktiven Metaboliten linear.

Nach oraler Einnahme verlaufen die Plasmakonzentra­tionen von Losartan und dem aktiven Metaboliten polyexponentiell mit einer terminalen Halbwertszeit von ca. 2 Stunden bzw. 6 – 9 Stunden. Bei einer Dosierung mit 100 mg einmal täglich akkumulieren weder Losartan noch sein aktiver Metabolit signifikant im Plasma.

Die Ausscheidung von Losartan und seinen Metaboliten erfolgt biliär und renal. Nach oraler

Verabreichung von 14C-markiertem Losartan werden beim Menschen etwa 35 % der Radioaktivität im Urin und 58 % im Stuhl wiedergefunden.

Hydrochlorothi­azid

Hydrochlorothiazid wird nicht metabolisiert, sondern schnell über die Niere ausgeschieden. Bei der Messung des Plasmaspiegels über mindestens 24 Stunden wurde beobachtet, dass die PlasmaHalbwertszeit zwischen 5,6 und 14,8 Stunden schwankt. Mindestens 61 % der oralen Dosis wird unverändert innerhalb 24 Stunden ausgeschieden.

Besondere Patientengruppen

Losartan/Hydrochlo­rothiazid

Bei älteren Hypertonikern waren die Plasmakonzentra­tionen von Losartan und seines aktiven Metaboliten sowie die Resorption von Hydrochlorothiazid nicht signifikant unterschiedlich zu jenen, die bei jungen Hypertonikern beobachtet wurden.

Losartan

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger alkoholinduzierter Leberzirrhose waren die Plasmaspiegel von Losartan und seines aktiven Metaboliten nach oraler Gabe 5fach bzw. 1,7fach höher als bei jungen männlichen Probanden.

Pharmakokinetik-Studien zeigten, dass die AUC von Losartan bei gesunden männlichen Probanden japanischer und nicht japanischer Herkunft sich nicht unterscheidet. Die AUC des Carboxylsäure-Metaboliten (E-3174) zeigte sich jedoch offenbar bei beiden Gruppen unterschiedlich, wobei die Exposition bei den japanischen Probanden 1,5fach größer war als bei den nicht japanischen Probanden. Die klinische Bedeutung dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.

Weder Losartan noch der aktive Metabolit können durch Hämodialyse entfernt werden.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Die präklinischen Daten konventioneller Studien zur allgemeinen Pharmakologie, zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Das toxische Potential einer Kombination von Losartan/Hydrochlo­rothiazid nach oraler Gabe wurde in Studien zur chronischen Toxizität mit bis zu sechsmonatiger Dauer mit Ratten und Hunden bewertet. Die in diesen Studien mit der Kombination beobachteten Veränderungen wurden hauptsächlich durch den Bestandteil Losartan bewirkt. Die Verabreichung der Losartan/Hydrochlo­rothiazid-Kombination führte zu einer Abnahme der roten Blutzellparameter (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit), einem Anstieg des Harnstoff-Stickstoffs im Serum, einer Abnahme im Herzgewicht (ohne histologisches Korrelat) und gastrointestinalen Veränderungen (Schleimhautläsi­onen, Ulzera, Erosionen, Hämorrhagien).

Kein Hinweis auf Teratogenität ergab sich bei Ratten oder Kaninchen bei Gabe der Losartan/Hydrochlo­rothiazid-Kombination. Bei Ratten wurde fetale Toxizität, erkennbar an einem leichten Anstieg überzähliger Rippen in der F1-Generation, beobachtet, wenn weibliche Tiere vor und während der Gestation therapiert wurden. Wie auch in Studien mit Losartan allein festgestellt, kam es zu unerwünschten Wirkungen an Feten und Neonaten, wie renaler Toxizität oder Tod der Feten, wenn trächtigen Ratten während der späten Gestation und/oder Laktation Losartan/Hydrochlo­rothiazid verabreicht wurde.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern

Mikrokristalline Cellulose

Vorverkleisterte Maisstärke

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat [pflanzlich] (Ph. Eur.)

Filmüberzug

Hyprolose (HPC-L)

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 30 ºC lagern.

6.5  art und inhalt des behältnisses

Transparente Aluminium-PVC/PE/PVdC-Blisterpackung.

HDPE-Flaschen

Packungsgrößen:

Blister: 14, 28, 30, 56, 98 und 98 (als Klinikpackung) Filmtabletten

HDPE-Flaschen mit PP-Schraubverschluss und integriertem Silikagel-Trockenmittel: 105, 112 und 120 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6  besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.    inhaber der zulassungen

HEUMANN PHARMA

GmbH & Co. Generica KG

Südwestpark 50

90449 Nürnberg

E-Mail:

Mitvertrieb:

Heunet Pharma GmbH

Südwestpark 50

90449 Nürnberg

8.    zulassungsnummern

Losartan comp. Heumann 50 mg/12,5 mg Filmtabletten: 95892.00.00

Losartan comp. Heumann 100 mg/25 mg Filmtabletten: 95893.00.00

9.    datum der erteilung der zulassungen

Datum der Erteilung der Zulassungen: 24.10.2016