Lumoxiti - Beipackzettel, Nebenwirkungen, Wirkung, Anwendungsgebiete

1. bezeichnung des arzneimittels

Lumoxiti 1 mg Pulver zur Herstellung eines Konzentrats und Lösung zur Herstellung einer Infusionslösung

• 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

  mg/ml

  
  

Eine Durchstechflasche mit Pulver zur Herstellung eines Konzentrats enthält 1 mg Moxe Pasudotox.

Die Rekonstitution mit Wasser für Injektionszwecke ergibt eine Endkonzentratio Moxetumomab-Pasudotox in der Durchstechflasche.

Moxetumomab-Pasudotox wird mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellt.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver zur Herstellung eines Konzentrats und Lösung zur Herstellung einer Infusionslösung.

Lösung (Stabilisator): farblose bis leicht gelbliche, klare Lösung mit einem pH-Wert von 6,0.

pie ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidivierter zellleukämie (hairy cell leukemia, HCL), die zuvor mindestens zwei systemische haben, darunter eine Behandlung mit einem Purin-Nukleosidanalo­gon (PNA).

4.2

erung und Art der Anwendung

Die Behandlung sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der mit der Anwendung von onkologischen Arzneimitteln vertraut ist.

Dosierung

Die empfohlene Lumoxiti-Dosis beträgt 0,04 mg/kg. Sie wird als intravenöse Infusion über eine Dauer von 30 Minuten an den Tagen 1, 3 und 5 jedes 28-tägigen Zyklus gegeben. Die Patienten sollten die Behandlung für maximal 6 Zyklen bzw. bis zur Krankheitspro­gression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortführen. Die Behandlung kann nach Ermessen des Arztes beendet werden, falls ein vollständiges Ansprechen der Behandlung (complete response , CR) ohne minimale Resterkrankung (minimal residual disease , MRD) vor dem Abschluss von 6 Zyklen erreicht wird.

Hydratation

Patienten mit einem Körpergewicht über 50 kg sollten vor und nach jeder Lumoxiti-Infusion 1 Liter (l) isotonische Lösung (z. B. Dextrose 50 mg/ml [5 %] und Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml [0,9 %] oder 4,5 mg/ml [0,45 %]) intravenös über einen Zeitraum von 2–4 Stunden erhalten. Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg benötigen eine Gabe von 0,5 l.

Eine ausreichende Hydratation der Patienten sollte sichergestellt werden. Patienten sollte empfohlen werden, 3 l Flüssigkeit in 24 Stunden an Tag 1 bis 8 jedes 28-tägigen Zyklus zu trinken. Bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg werden 2 l Flüssigkeit pro Tag empfohlen.

Der Flüssigkeitshau­shalt sollte überwacht werden, um eine Hyperhydratation zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).

Prämedikation

30–90 Minuten vor jeder Lumoxiti-InfUsion ist eine Prämedikation mit einem oralen Antihistaminikum (z. B. Hydroxyzin oder Diphenhydramin), einem Antipyretikum ( und einem Histamin-2-Rezeptorantago­nisten (z. B. Ranitidin, Famotidin oder Cimeti

Im Fall einer schweren infusionsbezogenen Reaktion siehe Abschnitt 4.4 für w

Dosisanpassungen

Falls es zu den unten genannten Nebenwirkungen kommt, muss die vorübergehend ausgesetzt und/oder dauerhaft abgesetzt werden.

Das hämolytisch-urämische Syndrom (HUS) und das Kapillarlecksyndrom (capillary leak syndrome , CLS) werden anhand der klinischen Manifestation identifiziert (siehe Tabelle 1).

Hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS)

Bei Patienten mit einem HUS des Grads 2 oder höher sollten bis zum Abklingen entsprechende unterstützende Maßnahmen und eine Flüssigkeitssub­stitution unter Überwachung der chemischen Blutparameter, dem großem Blutbild und der Nierenfunktion (einschließlich der Überwachung von Serumkreatinin und/oder eGFR) eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Tabelle 2 HUS-Schweregrade und Behandlungsle­itlinien

Schweregrade der Nebenwirkungen gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institute (NCI), Version 4.03.

Kreatininerhöhung

Bei Patienten mit Serumkreatinin­werten im Normbereich zu Beginn der Behandlung sollte bei Kreatininerhöhungen des Grads 2 oder höher (über dem 1,5-fachen Wert des Ausgangswerts oder der Obergrenze des Normbereichs) die Behandlung ausgesetzt werden. Bei einem Abklingen auf mindestens Grad 1 (dem 1,0 bis 1,5-fachen Wert des Ausgangswerts oder zwischen der Obergrenze des Normbereichs und dem 1,5-fachen Wert der Obergrenze des Normbereichs) kann die Behandlung mit Lumoxiti wiederaufgenommen werden.

Bei Patienten mit Serumkreatinin-Erhöhungen des Grads 1 oder 2 zu Beginn der Behandlung ist die Behandlung mit Lumoxiti bei Kreatininerhöhungen auf Grad 3 oder höher (über dem 3-fachen Wert des Ausgangswerts oder der Obergrenze des Normbereichs) auszusetzen. Bei einem Abklingen auf den Ausgangswert oder darunter kann die Behandlung mit Lumoxiti wiederaufgenommen werden. Weitere Informationen zur Überwachung und Bewertung, siehe Abschnitt 4.4.

Besondere Populationen

Ältere Patienten

Es ist keine Dosisanpassung bei älteren Patienten (> 65 Jahre alt) erforderlich (siehe Überwachung der Nierenfunktion in Abschnitt 4.4 und Angaben zu älteren Patienten in den Abschnitten 4.8 und 5.1).

Nierenfunktion­sstörung

Bei Patienten mit leichter Nierenfunktion­sstörung wird keine Dosisanpassung von Lumoxiti empfohlen. Es liegen begrenzte Daten zur Anwendung von Moxetumomab-Pasudotox bei mittelschwerer Nierenfunktion­sstörung vor. Moxetumomab-Pasudotox wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung nicht untersucht (siehe Überwachung der Nierenfunktion in Abschnitt 4.4).

Leberfunktion­sstörung

Bei Patienten mit leichter Leberfunktion­sstörung wird keine Dosisanpassung von Lumoxiti empfohlen. Moxetumomab-Pasudotox wurde bei Patienten mit mittelscher schwerer Leberfunktion­sstörung nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Es gibt im Anwendungsgebiet der HCL keinen relevanten Nutzen von Lumoxiti bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 18 Jahren.

Art der Anwendung

Lumoxiti ist zur intravenösen Anwendung bestimmt.

Nach der Infusion wird der Infusionsschlauch mit 0,9%ige Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml) in derselben Geschwindigkeit wie die Infusion gespült. Dadurch wird sichergestellt, dass die vollständige Lumoxiti-Dosis gegeben wird.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 eit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Rückverfolgbar­keit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS)

Bei Patienten, die mit Lumoxiti behandelt wurden, wurde über das Auftreten eines HUS berichtet, das durch die Trias mikroangiopathische hämolytische Anämie, Thrombozytopenie und fortschreitendes Nierenversagen gekennzeichnet ist (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit schwerer thrombotischer Mikroangiopathie (TMA) oder HUS in der Anamnese sollte eine Behandlung mit Lumoxiti vermieden werden. Eine prophylaktische Flüssigkeitssub­stitution während der Behandlung mit Lumoxiti wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). In Studie 1053 erhielten Patienten mit einer Thrombozytenzahl > 100 000/mm3 an Tag 1 bis 8 jedes 28-tägigen Zyklus niedrig dosierte Acetylsalicylsäure zur Vorbeugung einer Niereninsuffizienz.

Die klinischen Blutparameter und das großes Blutbild sollten vor jeder Dosis und wie klinisch angezeigt, während der Behandlung kontrolliert werden. Eine Kontrolle nach der Hälfte jedes Zyklus wird ebenfalls empfohlen. Die Diagnose eines HUS sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden,

die eine hämolytische Anämie, Verschlechterung oder ein plötzliches Auftreten einer Thrombozytopenie, Verschlechterung der Nierenfunktion oder eine Bilirubin- und/oder LDH-Erhöhung entwickeln und bei denen Schistozyten im peripheren Blutausstrich auf eine Hämolyse hinweisen (siehe Abschnitt 4.2).

Ein HUS kann lebensbedrohlich sein, wenn sich dessen Behandlung verzögert, einhergehend mit einem erhöhten Risiko für eine fortschreitende dialysepflichtige Niereninsuffizienz. Bei Verdacht auf ein HUS sollten entsprechende unterstützende Maßnahmen, einschließlich Flüssigkeitssub­stitution und hämodynamischer Überwachung, eingeleitet und bei entsprechender klinischer ation ein

Krankenhausau­fenthalt in Betracht gezogen werden. Bei einem HUS des Grads lte die

Behandlung mit Lumoxiti bis zum Abklingen vorübergehend ausgesetzt und bei einem HUS des Grads > 3 dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Kapillarlecksyn­drom (CLS)

Bei mit Lumoxiti behandelten Patienten wurde über das Auftreten eines CLS berichtet, das durch Hypoalbuminämie, Hypotonie, Symptome einer Hyperhydratation und Hämokonzentration gekennzeichnet ist (siehe Abschnitt 4.8).

Vor jeder Lumoxiti-Infusion und je nach klinischer

Gewicht und Blutdruck des Patienten überwacht Symptome eines CLS untersucht werden, einsch aktuellen Zyklus), Hypotonie, peripheren Ödeme und/oder seröse Ergüsse. Außerdem könnten Veränderungen der folgenden Laborwerte bei der Diagnose eines CLS hilfreich sein: Hypoalbuminämie, Erhöhung des Hämatokriten, Leukozytose und Thrombozytose (siehe Abschnitt 4.2).

Ein CLS kann lebensbedrohlich oder tödlich sein, wenn sich dessen Behandlung verzögert. Patienten sollte geraten werden, sofort ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen, falls zu irgendeinem Zeitpunkt Anzeichen oder Symptome eines CLS auftreten. Patienten, die ein CLS entwickeln, sollten entsprechende unterstützende Maßnahmen erhalten, einschließlich der begleitenden peroralen oder intravenösen Gabe von Kortikosteroiden, und bei entsprechender klinischer Indikation stationär. Bei einem CLS des Grads 2 sollte die Behandlung mit Lumoxiti bis zum

iend ausgesetzt und bei einem CLS des Grads > 3 dauerhaft abgesetzt werden 4.2).

g der Nierenfunktion

Patienten mit HUS, Patienten im Alter > 65 Jahren oder Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen zu Beginn der Behandlung könnten nach einer Behandlung mit Lumoxiti ein erhöhtes Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion aufweisen (siehe Abschnitt 4.8). Eine Behandlung mit Lumoxiti wird bei Patienten mit vorbestehender schwerwiegender Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance < 29 ml/min) nicht empfohlen.

Die Nierenfunktion sollte vor jeder Lumoxiti-Infusion und je nach klinischer Indikation während der gesamten Behandlung überwacht werden. Bei Patienten mit Kreatininerhöhungen des Grads > 3 oder einer Verschlechterung gegenüber dem Ausgangswert um 2 oder mehr Grade sollte die Behandlung mit Lumoxiti ausgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Infusionsbezogene Reaktionen

Im Fall einer schweren infusionsbezogenen Reaktion sollte die Lumoxiti-Infusion unterbrochen und eine entsprechende medizinische Behandlung eingeleitet werden. Etwa 30 Minuten vor der Wiederaufnahme der Infusion oder vor der/den nächsten Lumoxiti-Infusion(en) sollte peroral oder intravenös ein Kortikosteroid gegeben werden. Siehe Abschnitt 4.2 für weitere Informationen hinsichtlich Prämedikation zur Reduktion des Risikos einer infusionsbezogenen Reaktion.

Lumoxiti enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

• 4.5 Wechselwir­kungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

  
  

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Moxetumoma Pasudotox ist ein rekombinantes Immuntoxin, das spezifisch an CD22-positive B-Zellen bindet. In Anbetracht des Wirkmechanismus von Moxetumomab-Pasudotox sind keine pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Wechselwirkungen zu erwarten.

• 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnis­verhütung

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis von Moxetumomab-Pasudotox eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten aus Untersuchungen an Menschen oder Tieren zur Bewertung des Risikos einer Anwendung von Moxetumomab-Pasudotox während der Schwangerschaft vor. In Anbetracht des Wirkmechanismus und der beobachteten unerwünschten Ereignisse von Moxetumomab-Pasudotox bei nicht trächtigen weiblichen Affen, einschließlich Körpergewichtsver­lust, kann davon ausgegangen werden, dass Moxetumomab-Pasudotox bei G n schwangere Frauen zu Toxizitäten bei der Mutter

und des Embryos/Fötus führt. Moxetumomab- dotox sollte während der Schwangerschaf­t nicht

angewendet werden, es sei denn, der mögliche Nutzen überwiegt das mögliche Risiko für den Fötus.

Stillzeit

Es liegen keine Informationen darüber vor, ob Moxetumomab-Pasudotox beim Menschen in die

gestillten Kind aufgenommen wird und Auswirkungen auf das ktion hat. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht

ss eine Entscheidung getroffen werden, ob abgestillt oder die

gesetzt werden sollte, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind gegen

ung für die Mutter abgewogen werden muss.

breichung von Moxetumomab-Pasudotox an geschlechtsreife Affen wurden keine n Befunde bezogen auf das Gewicht oder die Histopathologie der Fortpflanzungsor­gane. Es liegen keine Daten vor, die unmittelbaren Aufschluss über mögliche Auswirkungen auf ilität beim Menschen geben können (siehe Abschnitt 5.3).

• 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Lumoxiti hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das allgemeine Sicherheitsprofil von Lumoxiti basiert auf Daten von 80 Patienten aus der Studie 1053 (einer Phase-3-Studie).

Die häufigsten Nebenwirkungen (> 20 %) jeglichen Grades waren Ödeme (52,5 %), Übelkeit (35,0 %), infusionsbezogene Reaktionen (25,0 %), Hypoalbuminämie (21,3 %) und erhöhte Transaminasen (21,3 %). Die häufigste Nebenwirkung des Grads 3 oder 4 war HUS (6,3 %).

Nebenwirkungen, die zu einem dauerhaften Absetzen von Lumoxiti führten, traten bei 10,0 % der Patienten auf. Die häufigste Nebenwirkung, die zum Absetzen von Lumoxiti führte, war HUS (5,0 %). Die Nebenwirkung, die am häufigsten zum Aussetzen der Behandlung führte, war erhöhtes Serumkreatinin (2,5 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind gemäß MedDRA-Systemorganklassen (System Organ Class, SOC) aufgeführt. Innerhalb jeder SOC sind die Nebenwirkungen in der Reihenfolge abnehmender Häufigkeit gelistet, innerhalb jeder Häufigkeitska­tegorie dann nach abnehmendem Schweregrad. Die Häufigkeitska­tegorien pro Nebenwirkung sind wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1 000 bis < 1/100), selten (> 1/10 000 bis < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 4 Nebenwirkungen bei mit Lumoxiti behandelten HCL-Patienten (n = 80)

Nebenwirkungen

Häufigkeitska­tegorie

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Hämolytisch-urämisches Syndrom

Häufig

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Hypoalbuminämiea

Sehr häufig

Gefäßerkrankungen

-Kapiflarlecksvndrom

Häufig

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

VV Übelkeit

Sehr häufig

Allgemeine Erkrankungen un^ Beschwerden am

Verabreichungso­ir^^*

y* Ödemb

Sehr häufig

Untersuchungen

Transaminasen erhöhtc

Sehr häufig

Kreatinin im Blut erhöht

Sehr häufig

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Infusionsbezogene Reaktiond

Sehr häufig

a Hypoalbuminämie: umfasst bevorzugte Begriffe (preferred terms, PTs) „Hypoalbuminämie“ und „Albumin im Blut erniedrigt“

b Ödem: umfasst PTs „peripheres Ödem“, „Ödem“, „lokalisiertes Ödem“, Gesichtsödem“, „Periorbitalödem“ und „periphere Schwellung“

c Transaminasen erhöht: umfasst „Aspartatamino­transferase erhöht“ und/oder „Alaninaminotran­sferase erhöht“

d Infusionsbedingte Reaktion: umfasst alle Ereignisse, ungeachtet ihres Zusammenhangs, wie vom Prüfarzt berichtet oder retrospektiv definiert durch das gleichzeitige Auftreten von 2 oder mehr der folgenden Ereignisse: Kopfschmerzen, Schwindel, Hypotonie, Myalgie, Pyrexie, Schüttelfrost, Übelkeit und/oder Erbrechen am Tag der Infusion der Studienmedikation

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

HUS

In der Studie 1053 mit HCL-Patienten, die mit Lumoxiti behandelt wurden, trat bei 8,8 % der

Patienten ein HUS auf, davon bei 5,0 % ein HUS des Grads 3 und bei 1,3 % ein HUS des Grads 4.

Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines HUS betrug 33 Tage (Bereich: 9–92) und kann in jedem beliebigen Zyklus der Behandlung mit Lumoxiti auftreten. Die meisten Fälle eines HUS wurden in den ersten 9 Tagen (Bereich: 1–16) eines Behandlungszyklus beobachtet. Die mediane Zeit bis zum Abklingen eines HUS betrug 23,5 Tage (Bereich: 2–44). Das HUS bildete sich in allen Fällen zurück, einschließlich in jenen Fällen, in denen Lumoxiti abgesetzt wurde.

Der Medianwert der Kreatinin-Clearance (geschätzt nach Cockcroft-Gault) am Ende der Behandlung bei Patienten ohne ein HUS war höher (89 ml/min, Bereich: 42–195) als bei Patienten mit einem HUS (76 ml/min, Bereich: 19–96).

Zum klinischen Management des HUS siehe Abschnitt 4.4.

CLS

In der Studie 1053 mit HCL-Patienten, die mit Lumoxiti behandelt wurden, trat bei 8,8 % der Patienten ein CLS auf. In den meisten Fällen handelte es sich um ein CLS des Grads 2. 2,5 % waren Ereignisse des Grads 4.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten eines CLS betrug 37 Tage (Bereich: 5–92) und kann in jedem beliebigen Behandlungszyklus auftreten. Die meisten Fälle eines CLS wurden in den ersten 9 Tagen (Bereich: 1–24) eines Behandlungszyklus beobachtet. Sämtliche CLS-Fälle bildeten sich innerhalb einer medianen Zeit von 36 Tagen (Bereich: 10–53) zurück.

Zum klinischen Management des CLS siehe Abschnitt 4.4.

Serumkreatinin-Erhöhung

In Studie 1053 wurden Kreatininerhöhungen auf maximal das 3-Fache der Obergrenze des Normbereichs bei 11,3 % der Patienten beobachtet. Am Ende der Behandlung lagen die Serumkreatininwerte bei den meisten Patienten (82,5 %) innerhalb des Normbereichs. Bei 5 % der Patienten blieben die Serumkreatininwerte über Grad 2 erhöht, zwei dieser Patienten hatten ein HUS des Grads 3 oder 4.

Infusionsbezogene Reaktionen

Infusionsbezogene Reaktionen, vom Prüfarzt berichtet oder retrospektiv definiert durch das gleichzeitige Auftreten von zwei oder mehr der folgenden Symptome: Kopfschmerzen, Schwindel, Hypotonie, Myalgie, Pyrexie, Schüttelfrost, Übelkeit und/oder Erbrechen am Tag der Behandlung mit der Prüfmedikation. Diese traten bei 25 % der Patienten auf, einschließlich Reaktionen des Grads 3 bei 2,5 % der Patienten. Infusionsbezogene Reaktionen können in jedem beliebigen Behandlungszyklus mit Lumoxiti auftreten (siehe Abschnitt 4.2).

Besondere Populationen

Ältere Patienten

In Studie 1053 waren 39 % der mit Lumoxiti behandelten Patienten 65 Jahre alt oder älter. Patienten im Alter von > 65 Jahren wiesen vor Behandlungsbeginn und am Ende der Behandlung eine niedrigere mediane Kreatinin-Clearance auf als Patienten im Alter von < 65 Jahren (78 ml/min bzw. 69 ml/min vs. 114 ml/min bzw. 98 ml/min).

Immunogenität

In der Studie 1053 wurden 88 % (70/80) der Patienten positiv auf Antikörper gegen das Arzneimittel (anti-drug antibodies, ADAs) getestet (vor oder nach der Behandlung). Achtundfünfzig Prozent (45/77) der Patienten wurden bereits vor jeglicher Behandlung mit Moxetumomab-Pasudotox positiv auf ADAs getestet und 66 % (49/74) der Patienten wurden während der Behandlung positiv getestet.

Neutralisierende Antikörper gegen Moxetumomab-Pasudotox wurden bei 84 % der Patienten (67/80) zu beliebiger Zeit ermittelt. Es wurden keine klinisch relevanten Effekte von ADA auf die Sicherheit identifiziert. Siehe Abschnitt 5.2, Immunogenität.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

• 4.9 Überdosierung

Eine spezielle Behandlung nach einer Überdosierung mit Moxetumomab-Pasudotox ist nicht verfügbar. Bei einer Überdosierung sollten die Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symp von Nebenwirkungen überwacht werden und eine entsprechende symptomatische Behandlu umgehend eingeleitet werden.

• 5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

  • 5.1 Pharmakody­namische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: antineoplastische Mittel, andere anti Code: L01XC34

Wirkmechanismus

Moxetumomab-Pasudotox ist ein gegen CD22 vermittelnd zytotoxischen Fragments des Pseudomonas -Exotoxins exprimieren. CD22 ist ein B-Lymphozyt-spezifische höherer Rezeptordichte auf HCL-Zellen im Verglei weisen darauf hin, dass die Antitumoraktivität

Immuntoxins an CD22-exprimierende Tu der Bindung in die Zelle internalisiert un Nach Translokation des Exotoxins in zu einer Hemmung der Proteinsynthe­se führt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Bei HCL-Patienten führte eine Behandlung mit Lumoxiti zu einer Verringerung der zirkulierenden CD19-positiven B-Zellen. In Studie 1053 verringerten sich die zirkulierenden CD19-positiven B-Zellen nach den ersten drei Lumoxiti-Infusionen um 89 % im Vergleich zum Ausgangswert. Diese

r mindestens einen Monat nach der Behandlung an.

Klinischirksamkeit und Sicherheit

Die Wieit und Sicherheit von Lumoxiti wurde in Studie 1053 untersucht, einer multizentrischen, einarmigen Phase-3-Studie an Patienten mit rezidiviertem/re­fraktärem HCL. Studie 1053 wurde an Patienten mit histologisch bestätigter HCL oder einer HCL-Variante durchgeführt, die zuvor bereits mindestens 2 systemische Therapien erhalten hatten, darunter eine mit PNA, und bei denen eine Therapie basierend auf mindestens einem der folgenden Kriterien erforderlich war: neutrophile Granulozyten < 1,0 × 109/l, Thrombozyten < 100 × 109/l, Hämoglobin < 10 g/dl oder symptomatische Splenomegalie.

Aus der Studie ausgeschlossen waren Patienten, die innerhalb der letzten 4 Wochen vor dem geplanten Behandlungsbeginn eine Chemo-, Immun- oder Strahlentherapie erhalten hatten, sowie Patienten mit vorhergehender allogener Knochenmarktran­splantation, bekannten Hirnmetastasen, Ablösung der Retina oder Chorioidea oder einer unkontrollierten Erkrankung, einschließlich einer unkontrollierten Infektion. Weitere Ausschlusskriterien waren Thromboembolie in der Anamnese, bekannte kongenitale Hyperkoagulopat­hien, thrombotische Mikroangiopat­hien/HUS oder der klinische Nachweis einer schweren disseminierten intravasalen Koagulopathie.

Insgesamt wurden 80 Patienten eingeschlossen, 77 mit klassischer HCL und 3 mit einer HCL-

Variante. Bei der Primäranalyse lag das mediane Alter lag bei 60 Jahren (Bereich: 34–84 Jahre), 79 % der Patienten waren männlich und 94 % Kaukasier. Bei Studienbeginn hatten 98 % der Patienten einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1. Die mediane Anzahl der vorangegangenen Therapien betrug 3 (Bereich: 2–11). Alle Patienten hatten zuvor eine PNA-Therapie erhalten, 29 % von ihnen in Kombination mit Rituximab. Die häufigsten anderen vorangegangenen Therapien waren Rituximab-Monotherapie (51 %), Interferon-alpha (25 %) und BRAF-Inhibitor (18 %). Bei Studienbeginn hatten 33 % der Patienten (26/80) niedrige Hämoglobinwerte (< 10 g/dl), 68 % (54/80) hatten eine Neutropenie (< 1,0 × 109/l) und 84 % (67/80) hatten eine Ausgangs-Thrombozytenzahl von < 100 × 109/l. Fast die Hälfte der Patienten (48 %) wies bei Studienbeginn eine vergrößerte Milz auf. Während des Screenings hatten 23,8 % der Patienten eine bestehende Infektion, die vor Therapiebeginn ausreichend kontrolliert oder abgeklungen war.

Tabelle 5 Wirksamkei

nisse bei HCL-Patienten in Studie 1053

IRC = Beurteilung durch unabhängiges Bewertungsgremium, HR = hämatologische Remission,

KI = Konfidenzintervall, CR = vollständiges Ansprechen (complete response ), OR= Gesamtansprechen (overall response ).

CR definiert als Fehlen erkennbarer Haarzellen im Knochenmark in der routinemäßigen Hämatoxylin-Eosin-Färbung, fehlende Anzeichen einer vorbestehenden Lymphadenopathie und/oder Organomegalie in der Bildgebung sowie hämatologische Remission

PR definiert als Verringerung um > 50 % oder Normalisierung (< 500/mm3) der Anzahl der Lymphozyten im peripheren Blut, Verringerung einer vorbestehenden Lymphadenopathie und/oder Organomegalie sowie hämatologische Remission

SD definiert als Verringerung um > 50 % der Anzahl der Lymphozyten im peripheren Blut, Verringerung einer vorbestehenden Lymphadenopathie und/oder Organomegalie sowie hämatologische Remission oder Verbesserung hämatologischer Parameter um 50 % gegenüber dem Ausgangswert bei Nichterfüllen der Kriterien für eine hämatologische Remission

Das MRD wurde vom IRC anhand immunhistoche­mischer Untersuchungen v Knochenmarkbi­opsien beurteilt. Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse war gemäß IRC-Beurteilung ein CR erreicht hatten, 82 % (27/33) MRD-negat

(89,7 %) mit dauerhaftem CR waren MRD-negativ. Die mediane Da MRD-positiven Patienten (n = 6) 12,0 Monate und bei MRD-negativ 62,8 Monate.

Für die ITT-Population wurden vordefmierte Subgruppenana

Endpunkte durchgeführt, darunter Alter (< 65 Jahre,^ Studienbeginn (Splenektomie, <14 cm, > 14 cm > 2) und HCL-Histologie (klassisch, Variante) dur^ührt. In den Analysen zeigte sich, dass die Rate des dauerhaften CR und die Rate des CR über die Mehrzahl der untersuchten Subgruppen hinweg mit den Ergebnissen in der ITT-Population übereinstimmten. Bei Patienten > 65 Jahre betrug die Rate des dauerhaften CR 19 % (95%-KI: 8 %, 38 %), die CR-Rate gemäß Beurteilung durch das IRC betrug 26 % (95%-KI: 12 %, 47 %). Für die Subgruppen mit Splenektomie und der HCL-Variante liegen begrenzte Daten vor. Es wurden keine CR berichtet. 2 von 4 Patienten in der Splenektomie-Subgruppe und 1 von 3 Patienten in der Subgruppe mit der HCL-Variante erreichten ein PR.

Kinder und Jugendliche ♦.

eimittel-Agentur hat für Lumoxiti eine Freistellung von der Verpflichtung zur sen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei HCL gewährt (siehe formationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Weitere Information

Dieses Arzneimittel wurde unter „Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen. Das bedeutet, dass es aufgrund der Seltenheit der Erkrankung nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten. Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird alle neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlich bewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

• 5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik (PK) von Moxetumomab-Pasudotox wurde bei 68 Patienten mit HCL in einer Dosierung von 0,04 mg/kg untersucht. Dafür wurde das Arzneimittel intravenös über 30 Minuten an Tag 1, 3 und 5 jedes 28-tägigen Zyklus gegeben. Die PK-Exposition erhöhte sich bei nachfolgenden Infusionen im Vergleich zur ersten Infusion. Dies ist wahrscheinlich auf die Verringerung maligner B-Zellen nach der Behandlung mit Moxetumomab-Pasudotox und der nachfolgenden Verringerung von CD22 zurückzuführen. Alle Talspiegel-Konzentrationen waren vernachlässigbar, was auf eine fehlende systemische Akkumulation von Moxetumomab-Pasudotox hinweist.

Verteilung

Basierend auf der nicht-kompartimentellen PK-Analyse und übereinstimmend mit der Beschränkung auf extrazelluläre Flüssigkeit, betrug das mittlere Verteilungsvolumen an Tag 5 des Zyklus 1 6,06 l mit einer interindividuellen Variabilität (coefficient of variation, CV) von 46,3 %.

Biotransformation

Immunogenität

Es gibt die Tendenz einer reduzierten Cmax mit erhöhtem ADA-Titer bei späteren Behandlungszyklen (Zyklus 3 und spätere); dennoch sind diese Ergebnisse nicht beweiskräftig in Bezug auf die Limitierung der bioanalytischen Methode für Moxetumomab-Pasudotox bei hohen ADA-Titern.

• 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Kanzerogenes Potenzial und Mutagenität

Es wurden keine Studien zur Untersuchung des kanzerogenen oder genotoxischen Potenzials von Moxetumomab-Pasudotox durchgeführt.

Toxizität bei wiederholter Gabe

Moxetumomab-Pasudotox wurde über einen Zeitraum von 13 Wochen bei Javaner-Affen untersucht. Bei Dosierungen, die > 10-mal höher waren als die für den Menschen empfohlene Dosis, wurde eine minimale bis mittelschwere Degeneration des Herzgewebes mikroskopisch nachgewiesen, ohne dass es zu entsprechenden Änderungen im EKG kam. Bei Dosierungen, die etwa dem 34-Fachen der für den Menschen empfohlenen Dosis entsprachen, wurden mikroskopisch Gliosen im Gehirn und Axon-Degenerationen im Rückenmark nachgewiesen, die mit Tremor des Körpers einhergingen.

Reproduktionsto­xizität

Tierexperimentelle Studien zur Fertilität unter Moxetumomab-Pasudotox wurden nicht durchgeführt. In einer 3-monatigen Studie mit wiederholter Dosis zur Toxizität an geschlechtsreifen Javaner-Affen wurden bei Dosen, die ungefähr dem 34-Fachen der beim Menschen empfohlenen Dosis entsprachen, keine unerwünschten Auswirkungen auf die männlichen oder weiblichen Fortpflanzungsor­gane beobachtet.

• 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

  • 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Pulver zur Herstellung eines Konzentrats Natriumdihydro­genphosphat-Monohydrat Sucrose

Glycin

Polysorbat 80

Natriumhydroxid

Lösung (Stabilisator) Citronensäure-Monohydrat

Natriumcitrat

Polysorbat 80

Wasser für Injektionszwecke

Dieses Arzneimittel darf, außer mit den u Arzneimitteln gemischt werden.

Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Lumoxiti und 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid in Infusionsbeuteln aus Polyvinylchlorid oder Polyolefin beobachtet.

urch den gleichen Infusionsschlauch gegeben werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche

4 Jahre.

Lumoxiti-Konzentrat (d. h. rekonstituiertes Lumoxiti Pulver zur Herstellung eines Konzentrats) Das Lumoxiti-Konzentrat sollte sofort weiter verdünnt werden.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die rekonstituierte Lösung sofort verwendet werden, es sei denn, die Rekonstitution­smethode schließt das Risiko für mikrobielle Kontaminationen aus. Bei nicht sofortiger Verwendung liegen Aufbrauchfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders.

Lumoxiti-Lösung (d. h. verdünntes Lumoxiti-Konzentrat im zubereitetem Infusionsbeutel)

Die chemische und physikalische Stabilität wurde für einen Zeitraum von 24 Stunden bei 2 °C – 8 °C oder 4 Stunden bei Raumtemperatur bis zu 25 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Bei nicht sofortiger Verwendung liegen Aufbrauchfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und betragen normalerweise nicht mehr als 24 Stunden bei 2 °C – 8 °C, sofern die Verdünnung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden hat.

• 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Kühl lagern und transportieren (2 °C – 8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Hinweise zu Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

• 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

  
  

Lumoxiti 1 mg Pulver zur Herstellung eines Konzentrats wird in einer Durchstechflasche (Typ-1-Glas) mit einem elastomeren Stopfen und dunkelblauen Flip-Off -Verschluss aus Aluminium zur Verfügung gestellt.

Die 1-ml-Lösung (Stabilisator) wird in einer Durchstechflasche (Typ-1-Glas) mit einem elastomeren Stopfen und dunkelgrauen Flip-Off -Verschluss aus Aluminium zur Verfügung gestellt.

Jede Lumoxiti-Packung enthält:

• 2 Durchstechflas­chen mit Pulver zur Herstellung eines Koi Lösung (Stabilisator) oder
• 3 Durchstechflas­chen mit Pulver zur Lösung (Stabilisator)

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

• 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Nur zur einmaligen Anwendung. Lumoxiti Pulver zur Herstellung eines Konzentrats ist von einer medizinischen Fachkraft unter aseptischen Bedingungen zu rekonstituieren und zu verdünnen.

g) und die Anzahl an zu rekonstituierenden Lumoxiti-

it Pulver zur Herstellung eines Konzentrats (1 mg/Durchstechflas­che).

stechflaschen mit Lumoxiti Pulver zur Herstellung eines Konzentrats = 0,04 mg/kg x Körpergewicht des Patienten (kg)

1 mg/Durchstechflas­che

Runden Sie bei unvollständig benötigten Durchstechflaschen nicht ab. Beispielsweise werden für eine Person mit einem Körpergewicht von 55 kg 3 Durchstechflas­chen Lumoxiti Pulver

zur Herstellung eines Konzentrats benötigt.

• Bestimmen Sie die individuelle Dosis basierend auf dem konkreten Körpergewicht des Patienten vor der ersten Dosis des ersten Behandlungszyklus.

o Eine Dosisanpassung sollte nur zwischen Zyklen vorgenommen werden, wenn eine Änderung des Gewichts von mehr als 10 % gegenüber dem Gewicht, das zur Berechnung der ersten Dosis des ersten Behandlungszyklus verwendet wurde, beobachtet wird. Während eines laufenden Behandlungszyklus sollte keine Dosisanpassung vorgenommen werden.

Schritt 2: Rekonstitution des Lumoxiti-Pulvers in Durchstechflaschen

Lumoxiti Pulver zur Herstellung eines Konzentrats muss mit Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden. Wasser für Injektionszwecke ist in der Packung nicht enthalten.

In dem Lumoxiti-Umkarton ist eine Lösung (Stabilisator) enthalten, die dem Infusionsbeutel vor dem Zusatz von rekonstituiertem Pulver zur Herstellung eines Konzentrats hinzuzufügen ist. Verwenden Sie diese Lösung (Stabilisator) nicht zur Rekonstitution des Pulvers zur Herstellung des Konzentrats.

• Rekonstituieren Sie den Inhalt jeder Durchstechflasche Lumoxiti Pulver zur Herstellung eines Konzentrats mit 1,1 ml Wasser für Injektionszwecke.

o Bringen Sie das Wasser für Injektionszwecke vorsichtig gegen die Wand der Durchstechflasche ein und nicht direkt auf das lyophilisierte Pulver.

o Die Endkonzentration in der Durchstechflasche des rekonstituierten Lumoxiti Pulver zur Herstellung eines Konzentrats (d. h. des Lumoxiti-Konzentrats) beträgt 1 mg/ml.

• Schwenken Sie die Durchstechflasche vorsichtig, bis sich das Pulver vollständig gelöst hat. Drehen Sie die Durchstechflasche auf den Kopf, um sicherzustellen, dass das Pulver in der Durchstechflasche vollständig gelöst ist. Nicht schütteln.
• Prüfen Sie visuell, ob das Lumoxiti-Konzentrat klar bis leicht opaleszierend, farblos bis blassgelb

und frei von sichtbaren Partikeln ist. Verwenden Sie die Lösung nicht, wenn sie trübe oder verfärbt ist oder Partikel enthält.

Nach der Rekonstitution fahren Sie unverzüglich mit dem Verdünnungsprozess in Schritt 3 und 4 fort. Bewahren Sie das Lumoxiti-Konzentrat nicht auf.

(Sc

Schritt 3: Vorbereitung des Infusionsbeutels

Die Lösung (Stabilisator) darf ausschließlich dem Infusionsbeutel hinzugefügt werden. Die Lösung (Stabilisator) muss dem Infusionsbeutel hinzugefügt werden, bevor das Lumoxiti-Konzentrat hinzugefügt wird. Für jeden Infusionsbeutel darf jeweils nur 1 Durchstechflasche mit Lösung (Stabilisator) verwendet werden. Alle überzähligen Durchstechflaschen mit Lösung (Stabilisator) sollten entsorgt werden.

• Nehmen Sie einen Infusionsbeutel, der 50 ml Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9 %) für Injektionszwecke enthält.
• Geben Sie 1 ml Lösung (Stabilisator) in den Infusionsbeutel.

o Drehen Sie den Beutel vorsichtig auf den Kopf, um die Lösung zu mischen. Nicht schütteln.

Schritt 4: Fügen Sie Lumoxiti-Konzentrat dem Infusionsbeutel zu

Entnehmen Sie das benötigte Volumen an Lumoxiti-Konzentrat, das in Schritt 1 berechnet wurde, der/den Durchstechflas­che(n) mit dem rekonstituierten Konzentrat.

• Injizieren Sie das Lumoxiti-Konzentrat aus den rekonstituierten Durchstechflaschen in den Infusionsbeutel, der bereits 50 ml Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9 %) für Injektionszwecke sowie 1 ml der Stabilisator-Lösung enthält.
• Drehen Sie den Beutel vorsichtig auf den Kopf, um die Lösung zu mischen. Nicht schütteln.
• Prüfen Sie visuell das verdünnte Lumoxiti-Konzentrat (d. h. die Lumoxiti-Lösung). Verwenden Sie diese Lösung nicht, wenn sie trübe ist oder Partikel enthält.

Nach dem Verdünnungsschritt ist die verdünnte Lumoxiti-Lösung (aus dem zubereiteten Infusionsbeutel) unverzüglich zu infundieren (Schritt 5).

Schritt 5: Anwendung von Lumoxiti

• Geben Sie die Lumoxiti-Lösung unverzüglich intravenös über einen Zeitraum von 30 Minuten. Verwenden Sie dabei ein Infusionsset mit einem sterilen 0,22-Mikrometer-In-line-Filter mit niedriger Protein-Bindungskapazität.
• Mischen Sie Lumoxiti nicht mit anderen Arzneimitteln. Geben Sie Lumoxiti nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln in einer Infusion.
• Spülen Sie den Infusionsschlauch nach der Infusion mit Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) in derselben Geschwindigkeit wie die Infusion. Dadurch wird sichergestellt, dass die vollständige Lumoxiti-Dosis gegeben wird.

Entsorgung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den lokal geltenden Anforderungen zu entsorgen.

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje Schweden

EU/1/20/1522/001

EU/1/20/1522/002

el sind auf den Internetseiten der Europäischen erfügbar.

HERSTELLER DES WIRKSTOFF URSPRUNGS UND HERSTELL CHARGENFREIGABE VE

BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN GEBRAUCH

GEN UND AUFLAGEN DER R DAS INVERKEHRBRINGEN

ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE

D WIRKSAME ANWENDUNG DES ITTELS

FISCHE VERPFLICHTUNG ZUM ABSCHLUSS VON SSNAHMEN NACH DER ZULASSUNG UNTER ESONDEREN BEDINGUNGEN

A. HERSTELLER DES WIRKSTOFFS BIOLOGISCHEN URSPRUNGS UND

Name und Anschrift des Herstellers des Wirkstoffs biologischen Ursprungs

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Dr, Boehringer-Gasse 5–11

A-1121 Wien

Österreich

Name und Anschrift des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist

MedImmune Pharma B.V.

Lagelandseweg 78

Nijmegen

6545CG

Niederlande

B. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE AB GEBRAUCH

Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4.2).

• C. SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AU INVERKEHRBRINGEN

  DER GENEHMIGUNG FÜR DAS

  
  
  
  

  Regelmäßig aktualisierte Sicher

  
  

  richte [periodic safety update reports (PSURs)]

  
  

  Die Anforderungen an die Einreich

  
  

  107 c Absatz 7 der Richtlinie 20 Arzneimittel veröffentlichten Li künftigen Aktualisierungen – fes

  
  
  
  

  PSURs für dieses Arzneimittel sind in der nach Artikel orgesehenen und im europäischen Internetportal für

  
  

  der in der Union festgelegten Stichtage (EURD-Liste) – und allen elegt.

  
  

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen (marketing authorisation holder , MAH) legt den ersten PSUR innerhalb von 6 Monaten nach der Zulassung vor.

UNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE UND SAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen (MAH) führt die notwendigen, im vereinbarten RMP beschriebenen und in Modul 1.8.2 der Zulassung dargestellten Pharmakovigilan­zaktivitäten und Maßnahmen sowie alle künftigen vereinbaren Aktivitäten des RMP durch.

Ein aktualisierter RMP ist einzureichen:

• nach Aufforderung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur;
• jedes Mal, wenn das Risikomanagement-System geändert wird, insbesondere infolge neuer eingegangener Informationen, die zu einer wesentlichen Änderung des Nutzen-Risiko-

Verhältnisses führen können, oder infolge des Erreichens eines wichtigen Meilensteins (in Bezug auf Pharmakovigilanz oder Risikominimierung).

E. SPEZIFISCHE VERPFLICHTUNG ZUM ABSCHLUSS VON MASSNAHMEN NACH DER ZULASSUNG UNTER „AUSSERGEWÖHNLICHEN UMSTÄNDEN“

1. bezeichnung des arzneimittels

Lumoxiti 1 mg Pulver zur Herstellung eines Konzentrats und Lösung zur Herstellung einer

Infusionslösung

Moxetumomab-Pasudotox

Eine Durchstechflasche mit Pulver enthält 1 mg Moxetumomab-Pasudotox.

Nach Rekonstitution mit Wasser für Injektionszwecke enthält jede Durchstechflasc Moxetumomab-Pasudotox.

Pulver zur Herstellung eines Konzentrats Natriumdihydro­genphosphat-Monohydrat Sucrose Glycin

Polysorbat 80

Natriumhydroxid

Lösung (Stabilisator)

Citronensäure-Monohydrat

Natriumcitrat

Polysorbat 80

Wasser für Injektionszwe

Pulver zur ies Konzentrats und

• 2 Durchste Pulver zur Herstellung eines Konzentrats

• 3 Durchstechflas­chen mit Pulver zur Herstellung eines Konzentrats

1 Durchstechflasche mit Lösung (Stabilisator) – nur dem Natriumchlorid-Infusionsbeutel hinzufügen

• 5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Intravenöse Anwendung nach Rekonstitution und Verdünnung Packungsbeilage beachten.

6. warnhinweis, dass das arzneimittel für kinder unzugänglich aufzubewahren ist

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

• 7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

14. VERKAUFSAB­GRENZUNG

• 15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

• 16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Der Begründung, keine Angaben in Blindenschrift aufzunehmen, wird zugestimmt

• 17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE 2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal

• 18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL -VOM MENSCHEN LESBARES FORMAT

PC

SN

DURCHSTECHFLASCHE MIT PULVER

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART DER ANWENDUNG

Lumoxiti 1 mg Pulver zur Herstellung eines Konzentrats Moxetumomab-Pasudotox

i.v. nach Rekonstitution und Verdünnung

LÖSUNG (STABILISATOR) DURCHSTECHFLASCHE

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART DER ANWENDUNG

Lösung (Stabilisator) Lumoxiti

Gebrauchsinfor­mation: Information für Patienten

Lumoxiti 1 mg Pulver zur Herstellung eines Konzentrats und Lösung zur Herstellung einer Infusionslösung

Moxetumomab-Pasudotox

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Sie können dabei helfen, indem Sie jede auftretende Nebenwirkung melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Ende Abschnitt 4.

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor mit der Anwendung dieses Arzneimittels begonnen wird, denn sie enthält wichtige Informationen.

• Heben Sie diese Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
• Wenn Sie Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder an das medizinische Fachpersonal.
• Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben.
• Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder an das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

• 1. Was ist Lumoxiti und wofür wird es angewendet?

• 2. Was sollten Sie vor der Anwendung von Lumoxiti beachten?

• 3. Wie ist Lumoxiti anzuwenden?

• 4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

• 5. Wie ist Lumoxiti aufzubewahren?

• 6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. was ist lumoxiti und wofür wird es angewendet?

Was ist Lumoxiti?

Lumoxiti enthält den Wirkstoff Moxetumomab-Pasudotox.

Wofür wird Lumoxiti angewendet?

• Lumoxiti wird als alleinige Behandlung einer seltenen Krebserkrankung, der sogenannten Haarzellleukämie (hairy cell leukaemia, HCL), angewendet, bei der das Knochenmark abnormale weiße Blutzellen produziert. Es ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten bestimmt, wenn: der Krebs erneut aufgetreten ist oder
• die vorherige Behandlung nicht angesprochen hat.

Lumoxiti wird bei Patienten angewendet, die mindestens 2 andere Therapien zur Behandlung ihrer HCL durchla fen haben, darunter eine mit einem Purin-Nukleosidanalogon.

Wie Lumoxiti wirkt

Lumoxiti wirkt, indem es an Zellen mit einem Protein namens CD22 bindet. HCL-Zellen weisen dieses Protein auf. Nach der Bindung an die HCL-Zellen gibt das Arzneimittel eine Substanz in die Zellen ab, die die HCL-Zellen zum Absterben veranlasst.

2. was sollten sie vor der anwendung von lumoxiti beachten?

Lumoxiti darf nicht angewendet werden,

• wenn Sie allergisch gegen Moxetumomab-Pasudotox oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile des Arzneimittels sind.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Lumoxiti bei Ihnen angewendet wird, wenn Sie:

eine Nieren- und Blutgefäßerkran­kung, ein sogenanntes hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS), gehabt haben. Ein HUS ist eine schwerwiegende Nebenwirkung von Lumoxiti (siehe Abschnitt 4).

Bildungen von Blutgerinnseln in den kleinen Blutgefäßen aufgrund eines Zustands einer sogenannten schweren thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) gehabt haben.

eine Krankheit gehabt haben, bei der Flüssigkeit aus den kleinen Blutgefäßen in den Körper ausgetreten ist. Dieses wird als Kapillarlecksyndrom bezeichnet. Ein Kapillarlecksyndrom ist eine schwerwiegende Nebenwirkung von Lumoxiti (siehe Abschnitt 4).

Nierenprobleme haben.

Patienten, bei denen in der Vergangenheit eine der zuvor genannten Erkrankungen aufgetret besitzen ein erhöhtes Risiko, dass diese während der Behandlung mit Lumoxiti erneut au Sie meinen, dass einer der oben genannten Punkte auf Sie zutrifft (oder wenn Sie sich sind), fragen Sie Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal, bevor di bei Ihnen anwendet wird.

Untersuchungen und Kontrollen

Vor und während der Behandlung mit Lumoxiti wird der Arzt möglicherweise Ihren Blutdruck und Ihr Gewicht kontrollieren und einige Untersuchungen durchführen. Zum Beispiel können Blutuntersuchungen und Urinproben erforderlich sein, um zu kontrollieren, wie gut Ihre Nieren funktionieren.

Kinder und Jugendliche

Lumoxiti sollte nicht bei Kindern und Jugendlichen an unter 18 Jahren aufgrund der extremen Seltenhei wurde.

Anwendung von Lumoxiti zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen.

Verhütung, Schwangerschaft und Stillzeit

Verhütung

Wenn Sie eine Frau im gebärfähigen Alter sind, müssen Sie während der Behandlung mit Lumoxiti eine zuverlässige Empfängnisver­hütungsmethode anwenden. Sie müssen die Empfängnisverhütung auch noch mindestens 30 Tage nach Ihrer letzten Dosis weiterführen. Besprechen Sie mit Ihrem Arzt die am besten geeigneten Verhütungsmethoden.

anger sind oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein, oder beabsichtigen, schwanger agen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels Ihren Arzt um Rat. Der Grund dafür umoxiti Ihrem ungeborenen Baby schaden könnte.

Wenden Sie Lumoxiti nicht während der Schwangerschaft an – es sei denn, Sie und Ihr Arzt stimmen darüber überein, dass dies die beste Option ist.

Sollten Sie während der Anwendung von Lumoxiti schwanger werden – informieren Sie umgehend Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal.

Stillzeit

Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie stillen oder beabsichtigen zu stillen. Es ist nicht bekannt, ob Lumoxiti in die Muttermilch übergeht.

Sie und Ihr Arzt müssen entscheiden, was das Beste für Sie und Ihr Baby ist.

Das kann bedeuten, dass Sie entweder nicht stillen und Lumoxiti erhalten oder dass Sie stillen und Lumoxiti nicht erhalten.

3. Wie ist Lumoxiti anzuwenden?

Wie alle Arzneimittel kann dieses Arzneimittel Nebenwirkungen verursachen, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Lumoxiti kann einige schwerwiegende Nebenwirkungen hervorrufen. Teilen Sie Ihrem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal unverzüglich mit, wenn bei Ihnen eine der nachfolgenden Nebenwirkungen auftritt, weil diese behandlungsbedürftig sein könnte und Ihre Behandlung mit Lumoxiti möglicherweise ausgesetzt oder beendet werden muss:

• Blutige Durchfälle, Bauchschmerzen, Erbrechen, Fieber, Gefühl von Müdigkeit, Verwirrtheit, eine verminderte Urinmenge oder dunkler Urin oder ungewöhnliche Blutungen oder Blutergüsse. Dieses können Symptome einer Erkrankung der Blutgefäße und der Niere sein, ein sogenanntes hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS) (häufig, kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen).
• Schnelle Gewichtszunahme, niedriger Blutdruck, Schwindel oder ein Gefühl der

Benommenheit, Schwellungen an den Armen oder Beinen, Atemnot oder Husten. Dies können Symptome eines Austritts von Flüssigkeit aus kleinen Blutgefäßen in den Körper sein, ein sogenanntes Kapillarlecksyndrom (häufig , kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen).

• Reaktionen während der Infusion können zu einem beliebigen Zeitpunkt während Ihrer Infusion und während eines beliebigen Behandlungszyklus auftreten (sehr häufig, kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen). Symptome können Kopfschmerzen, Schwindel, niedriger Blutdruck, Muskelschmerzen, Fieber, Schüttelfrost, Übelkeit oder Erbrechen sein.

Weitere Nebenwirkungen umfassen:

Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen):

Schwellung von Gesicht, Augen, Armen und Beinen (Ödeme)

Verringerte Proteinmenge, sogenanntes Albumin, im Blut

Erhöhte Leberenzymwerte

Erhöhte Kreatininwerte im Blut

Übelkeit

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. wie ist lumoxiti aufzubewahren?

Die Gabe von Lumoxiti erfolgt ambulant oder in einem Krankenhaus. Das medizinische Fachpersonal ist verantwortlich für die Lagerung. Die Lagerungsbedin­gungen sind wie folgt:

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

ht mehr nach dem auf dem Etikett der Durchstechflasche nach endbar bis“ aufgedruckten Verfalldatum. Das Verfalldatum

Ungeöffnete Durchstei

transportieren (2 °C – 8 °C).

rpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

6. inhalt der packung und weitere informationen

Was Lumoxiti enthält

• Der Wirkstoff ist Moxetumomab-Pasudotox. Jede Durchstechflasche mit Pulver enthält 1 mg Moxetumomab-Pasudotox. Nach Rekonstitution mit Wasser für Injektionszwecke enthält die Durchstechflasche eine Konzentration von 1 mg/ml Moxetumomab-Pasudotox.
• Die sonstigen Bestandteile des Pulvers sind Natriumdihydro­genphosphat-Monohydrat, Sucrose, Glycin, Polysorbat 80 und Natriumhydroxid (siehe Abschnitt 2 „Lumoxiti enthält Natrium“).
• Die Lösung (Stabilisator) enthält Citronensäure­monohydrat, Natriumcitrat, Polysorbat 80 und Wasser für Injektionszwecke.

Wie Lumoxiti aussieht und Inhalt der Packung

Lumoxiti ist ein Pulver zur Herstellung eines Konzentrats und Lösung zur Herstellung einer Infusionslösung

• Das Pulver ist weiß bis gebrochen weiß.
• Die Lösung (Stabilisator) ist eine farblose bis leicht gelbliche, klare Lösung.

Jede Lumoxiti-Packung enthält:

• 2 Durchstechflas­chen mit Pulver zur Herstellung eines Konzentrats und 1 Durchstechflasche mit Lösung (Stabilisator) oder

• 3 Durchstechflas­chen mit Pulver zur Herstellung eines Konzentrats und 1 Durchstechflasche mit Lösung (Stabilisator).

  ten

  
  

Das Pulver zur Herstellung eines Konzentrats und die Lösung (Stabilisator) sind jeweils i Durchstechflas­chen aus Glas mit einem Stopfen und einem Aluminium-Verschluss en

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Schweden

Hersteller

MedImmune Pharma B.V.

Lagelandseweg 78

Nijmegen

6545CG

Niederlande

Falls Sie weitere Informationen über das Arzneimittel wünschen, setzen Sie sich bitte mit dem örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur verfügbar:

Die folgenden Informationen sind nur für Ärzte bzw. medizinisches Fachpersonal bestimmt:

Art der Anwendung

Lumoxiti ist zur intravenösen Anwendung bestimmt.

Lumoxiti Pulver zur Herstellung eines Konzentrats ist von einer medizinischen Fachkraft unter aseptischen Bedingungen zu rekonstituieren und zu verdünnen.

Schritt 1: Berechnung der Dosis

• Berechnen Sie die Dosis (mg) und die Anzahl an zu rekonstruierenden Lumoxiti-

Durchstechflaschen mit Pulver zur Herstellung eines Konzentrats (1 mg/Durchstechflas­che).

Anzahl von Durchstechflaschen mit Lumoxiti Pulver zur Herstellung eines = 0,04 mg/kg x Körpergewicht des Patienten (kg)

1 mg/Durchstechflas­che

o Runden Sie bei unvollständig benötigten Durchstechflaschen nicht ab. für eine Person mit einem Körpergewicht von 55 kg 3 Durchstec zur Herstellung eines Konzentrats benötigt.

• Bestimmen Sie die individuelle Dosis basierend auf dem konkrete vor der ersten Dosis des ersten Behandlungszyklus.

o Eine Dosisanpassung sollte nur zwischen Zyklen vorgenommen werden, wenn eine Änderung des Gewichts von mehr als 10 % gegenüber dem Gewicht, das zur Berechnung der ersten Dosis des ersten Behandlungszyklus verwendet wurde, beobachtet wird. Während eines laufenden Behandlungszyklus sollte keine Dosisanpassung vorgenommen werden.

• Rekonstituieren Sie den Inhalt jeder Durchstechflasche mit Lumoxiti-Pulver zur Herstellung eines Konzentrats mit 1,1 ml Wasser für Injektionszwecke.

o Bringen Sie das Wasser für Injektionszwecke vorsichtig gegen die Wand der asche ein und nicht direkt auf das lyophilisierte Pulver.

entration in der Durchstechflasche des rekonstituierten Lumoxiti Pulver zur ng eines Konzentrats (d. h. des Lumoxiti-Konzentrats) beträgt 1 mg/ml.

ie die Durchstechflasche vorsichtig, bis sich das Pulver vollständig gelöst hat. Sie die Durchstechflasche auf den Kopf, um sicherzustellen, dass das Pulver in der techflasche vollständig gelöst ist. Nicht schütteln.

Prüfen Sie visuell, ob das Lumoxiti-Konzentrat klar bis leicht opaleszierend, farblos bis blassgelb und frei von sichtbaren Partikeln ist. Verwenden Sie die Lösung nicht, wenn sie trübe oder verfärbt ist oder Partikel enthält.

Nach der Rekonstitution fahren Sie unverzüglich mit dem Verdünnungsprozess in Schritt 3 und 4 fort. Bewahren Sie das Lumoxiti-Konzentrat nicht auf.

Schritt 3: Vorbereitung des Infusionsbeutels

Die Lösung (Stabilisator) darf ausschließlich dem Infusionsbeutel hinzugefügt werden. Die Lösung (Stabilisator) muss dem Infusionsbeutel hinzugefügt werden, bevor das Lumoxiti-Konzentrat

Lagerun

md transportieren (2 °C – 8 °C) ieren.

riginalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Für Lagerungsbedin­gungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe folgenden Abschnitt zur Haltbarkeit.

Haltbarkeit

Lumoxiti ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Ungeöffnete Durchstechflasche:

• 4 Jahre

Lumoxiti-Konzentrat (d. h. rekonsituiertes Lumoxiti Pulver zur Herstellung eines Konzentrats):

• Das Lumoxiti-Konzentrat sollte sofort weiter verdünnt werden.
• Aus mikrobiologischer Sicht sollte die rekonstituierte Lösung unverzüglich verwendet werden, es sei denn, die Rekonstitution­smethode schließt das Risiko für mikrobielle Kontaminationen aus. Bei nicht sofortiger Verwendung liegen Aufbrauchfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders.

Lumoxiti-Lösung (d. h. verdünntes Lumoxiti-Konzentrat im zubereiteten Infusionsbeutel):

Nach der Verdünnung des Lumoxiti-Konzentrats ist die Lumoxiti-Lösung (aus dem zubereiteten Infusionsbeutel) unverzüglich zu infundieren.

Die Gesamtzeit ab dem Beginn der Rekonstitution des Lumoxiti Pulver zur Herstellung eines Konzentrats bis zum Beginn der Infusion darf bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) nicht mehr als 4 Stunden betragen.

Wenn der Infusionsbeutel nicht sofort verwendet wird, lagern Sie ihn in einem Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C und verwenden sie ihn innerhalb von 24 Stunden nach der Rekonstitution der ersten Lumoxiti-Durchstechflasche mit Pulver zur Herstellung eines Konzentrats. Nicht einfrieren oder

SCHLUSSFOLGERUNGEN DER EUROPÄI ERTEILUNG DER GENEHMIGUNG

N ARZNEIMITTEL-AGENTUR ZUR

S INVERKEHRBRINGEN UNTER EN UMSTÄNDEN“

Schlussfolgerungen der Europäischen Arzneimittel-Agentur

• Genehmigung für das Inverkehrbringen unter „außergewöhnlichen Umständen“

Der CHMP ist nach Prüfung des Antrages der Ansicht, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis positiv ist, und empfiehlt die Erteilung der Genehmigung für das Inverkehrbringen unter „außergewöhnlichen Umständen“, wie im Europäischen Öffentlichen Beurteilungsbericht näher erläutert wird.

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