MabCampath - Zusammengefasste Informationen

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Ein ml enthält 10 mg Alemtuzumab.

Jede Ampulle enthält 30 mg Alemtuzumab.

Alemtuzumab ist ein gentechnologisch hergestellter, humanisierter monoklonaler IgG1-Kappa-Antikörper, der spezifisch an ein 21– bis 28-kD-Glykoprotein (CD52) auf der Zelloberfläche von Lymphozyten bindet. Der Antikörper wird in einer Suspensionskultur aus Säugetierzellen (Ovarialzellen des chinesischen Hamsters) in einem Nährmedium hergestellt.

onischer lymphatischer Leukämie vom B-Zell-hemotherapie unangemessen ist, angezeigt.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Farbloses bis hellgelbes Konzentrat.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

MabCampath ist zur Behandlung von Patienten Typ (B-CLL), für die eine Fludarabin-Kom

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Verabreichung von MabCampa Arztes erfolgen.

unter Aufsicht eines in der Krebstherapie erfahrenen

Dosierung

In der ersten Ther an Tag 2 und 30 m

Dosis gut vert 30 mg verabre

ird MabCampath in eskalierenden Dosen von 3 mg an Tag 1, 10 mg n Tag 3 verabreicht, immer vorausgesetzt, dass die jeweils vorangegangene urde. Danach sollten dreimal wöchentlich mit jeweils eintägiger Unterbrechung

t werden. Die Behandlung kann bis zu 12 Wochen lang fortgesetzt werden.

Bei den en Patienten kann eine Dosiseskalation auf 30 mg innerhalb von 3–7 Tagen erreicht werden. Wenn jedoch bei der 3– oder 10-mg-Dosis akute mäßige bis schwere unerwünschte Reaktionen wie z.B. Hypotonie, Rigor, Fieber, Kurzatmigkeit, Schüttelfrost, Hautausschläge und Bronchospasmen (einige davon können durch die Freisetzung von Zytokinen bedingt sein) auftreten, sollte die Dosis, die dieses Ereignis ausgelöst hat, solange täglich wiederholt werden, bis sie besser vertragen wird, bevor eine weitere Dosiserhöhung versucht wird (siehe Abschnitt 4.4).

Die mittlere Behandlungsdauer lag bei 11,7 Wochen für Patienten mit First-Line-Therapie und bei 9,0 Wochen für vortherapierte Patienten.

Nachdem der Patient alle Laborparameter und klinischen Kriterien für eine komplette Remission erfüllt, sollte die MabCampath-Behandlung unterbrochen und der Patient beobachtet werden. Wenn sich das Befinden des Patienten bessert (d.h. partielle Remission oder Stabilisierung der Erkrankung) und dann 4 Wochen lang oder länger ein Plateau erreicht, auf dem keine weitere Besserung mehr

erfolgt, sollte die Behandlung mit MabCampath unterbrochen und der Patient weiter beobachtet werden. Die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn Anzeichen für eine Krankheitspro­gredienz vorliegen.

Gleichzeitig verabreichte Arzneimittel

Prämedikation

openie keine

Eine Prämedikation mit oralen oder intravenösen Steroiden, einem geeigneten Antihistaminikum und Analgetikum sollte 30–60 Minuten vor jeder MabCampath-Infusion, während der Dosiseskalation sowie danach, wenn klinisch indiziert, erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Prophylaktische Antibiotika

Alle Patienten sollten während und nach der Therapie routinemäßig mit Antibiotika und Substanzen behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Anleitungen zur Dosisanpassung

Aufgrund des Wirkungsmechanismus von MabCampath werden für eine s Dosisänderungen empfohlen.

Im Falle einer schweren Infektion oder schwerwiegenden Hämato MabCampath zu unterbrechen, bis das Ereignis verschwindet. unterbrochen werden, wenn die Thrombozytenzahl des Patie Neutrophilenzahl (ANZ) auf < 250/pl abfällt. Die MabC

xizität ist die Therapie mit herapie mit MabCampath sollte ? < 25.000/pl oder die absolute rapie kann nach Abklingen der

gesetzt werden. Bei Auftreten einer

Infektion bzw. Verschwinden der toxischen Erscheinungen f

Autoimmun-Anämie oder Autoimmun-Thrombozyt t MabCampath auf Dauer abzusetzen. Die

folgende Tabelle zeigt die Modifikation der Dosis Therapie.

uftreten von Hämatotoxizität während der

* Wenn die Verzögerung zwischen den Dosierungen > 7 Tage ist, beginnt die Therapie mit MabCampath mit 3 mg und wird auf 10 mg gesteigert und dann auf 30 mg falls verträglich.

Spezielle Populationen

Ältere Menschen (über 65 Jahre)

Es gelten die gleichen Dosisempfehlungen wie für Erwachsene (siehe oben). Die Patienten müssen sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion

Hierzu wurden keine Studien durchgeführt.

Kinder und Jugendliche

werden durch

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von MabCampath bei Kindern unter 17 Jahren ist ni nachgewiesen. Es liegen keine Studien vor.

Art der Anwendung

Die MabCampath-Lösung wird wie in Abschnitt 6.6 beschrieben zubereite intravenöse Infusion über einen Zeitraum von ca. 2 Stunden verabreicht.

4.3 Gegenanzeigen

en oder einem der sonstigen

Überempfindlichkeit gegenüber Alemtuzumab, murin Bestandteile;

Floride systemische Infektionen;

HIV-Infektion;

Aktiver Zweittumor;

Schwangerschaft.

4.4 Besondere Warnhinweise und

Zu den akuten unerwünschten Wirk zum Teil durch die Freisetzung Schüttelfrost/Ri­gor, Fieber, Kur

sind Übelkeit, Urtikaria, Er

Bronchospasmen. Die First-Line-Therapie be Behandlungswoc

ie während der ersten Dosiseskalation auftreten und die kinen bedingt sein können, gehören Hypotonie, igkeit und Hautausschläge. Weitere unerwünschte Wirkungen

chen, Erschöpfung, Dyspnoe, Kopfschmerzen, Pruritus, Diarrhoe und eit von Infusionsreaktionen bei Patienten, die mit MabCampath als worden waren, und bei vortherapierten Patienten war in der ersten

chsten und ging in der zweiten und dritten Behandlungswoche zurück.

Bei mittelgradiger bis schwerer Ausprägung dieser Ereignisse ist vor der nächsten Eskalation unter entsprechender Prämedikation solange mit der jeweiligen Dosis fortzufahren, bis diese gut vertragen wird. einer Unterbrechung der MabCampath-Therapie für mehr als 7 Tage muss bei Fortsetzung apie wieder eine allmähliche Dosiseskalation durchgeführt werden.

de

atienten, die mit MabCampath behandelt wurden, wurde eine vorübergehende Hypotonie beobachtet. Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder Angina und/oder bei Patienten angezeigt, die mit einem antihypertensiven Arzneimittel behandelt werden. Bei dieser Patientenpopulation wurden im Zusammenhang mit der Infusion von MabCampath Fälle von Herzinfarkt und Herzstillstand beobachtet.

Bei Patienten, die früher mit potenziell kardiotoxischen Wirkstoffen behandelt worden sind, sollte eine Beurteilung und kontinuierliche Überwachung der Herzfunktion (z. B. Echokardiographie, Messung der Herzfrequenz und des Körpergewichts) in Betracht gezogen werden.

Es wird empfohlen, während der Dosiseskalation und wenn klinisch indiziert, 30–60 Minuten vor jeder MabCampath-Infusion eine Prämedikation mit oralen oder intravenösen Steroiden durchzuführen. Die Steroide können abgesetzt werden, soweit dies angemessen ist, nachdem die Dosiseskalation vorgenommen wurde. Zusätzlich können ein orales Antihistaminikum, z.B. 50 mg Diphenhydramin, und ein Analgetikum, z.B. 500 mg Paracetamol, gegeben werden. Bei Fortbestehen akuter Infusionsreaktionen kann die Infusionsdauer auf bis zu 8 Stunden vom Zeitpunkt der Herstellung der gebrauchsfertigen MabCampath-Infusionslösung verlängert werden.

Eine starke Lymphozytende­pletion gehört zu den erwarteten pharmakologischen Wirkungen von MabCampath und kann über einen längeren Zeitraum auftreten. Die Zahl der CD-4– und CD-8-T-Zellen beginnt ab der 8.-12. Behandlun­gswoche zu steigen und erholt sich nach Absetzen der Behandlung über einen Zeitraum von mehreren Monaten weiter. Bei Patienten, die MabCampath First-Line-Therapie erhielten, dauerte es 6 Monate ab der Behandlung, bis sich die CD4±Werte wieder auf > 200 Zellen/^l erholt hatten; 2 Monate nach der Behandlung lag der Medianwert bei 1 Zellen/^l. Bei vortherapierten Patienten, die MabCampath erhielten, dauerte es durchschnittlich 2

Monate nach der letzten Infusion von MabCampath, bis ein Wert von 200 Zellen/^l e kann jedoch mehr als 12 Monate dauern, bis der Ausgangswert ungefähr wieder e Zeit kann eine erhöhte Anfälligkeit für opportunistische Infektionen bestehen. Es

unbedingt eine Infektionsprop­hylaxe (z.B. Trimethoprim/Sul­famethoxazol – zwe Tablette, dreimal wöchentlich – oder eine anderweitige Prophylaxe gegen Pneum Pneumonie (PCP) sowie die Verabreichung eines wirksamen oralen Anti-Herpes

ist; es

In dieser

glich eine

-Präparats wie

Famciclovir – 250 mg zweimal täglich) empfohlen; die Prophylaxe sollte während der Therapie eingeleitet und für mindestens 2 Monate nach Abschluss der Behng mit MabCampath oder bis zum Erreichen eines CD4±Werts von mindestens 200 Zellen/^l setzt werden, je nachdem was später eintritt.

Nach einer Behandlung mit mehreren chemotherapeutis Gefahr von Komplikationen aufgrund eines erhöhte

iologischen Präparaten besteht die

ionsrisikos.

Da bei Patienten mit schwerer Lymphopenie die Gefahr einer transfusionsas­soziierten Graft-versus-Host-Reaktion besteht, sollten Patienten, die mit MabCampath behandelt wurden, nur bestrahlte Blutprodukte erhalten.

Eine asymptomatische laborpositiv schwerwiegende Infektion gewertet

egalievirus-Virämie (CMV) sollte nicht unbedingt als , die eine Unterbrechung der Therapie erfordert. Während

der MabCampath-Therapie und für mindestens 2 Monate nach Abschluss der Behandlung sollte bei einer symptomatischen CMV-Infektion eine fortlaufende klinische Überwachung erfolgen.

5–8 Wochen nach Grades auf. Eine beiden Behan eine hämat

andlungsbeginn tritt sehr häufig eine vorübergehende Neutropenie 3. oder 4. bergehende Thrombozytopenie 3. oder 4. Grades tritt sehr oft in den ersten ochen auf, bildet sich danach jedoch bei den meisten Patienten zurück. Daher ist

Überwachung der Patienten angezeigt. Bei Auftreten von schwerer

Hämatoto

Ereigniss

ität sollte die MabCampath-Behandlung bis zum Abklingen des hämatotoxischen erbrochen werden. Nach Verschwinden der Hämatotoxizität kann die Behandlung den (siehe Abschnitt 4.2). Bei Auftreten einer Autoimmun-Anämie oder Autoimmun-

ozytopenie ist MabCampath auf Dauer abzusetzen.

Während der MabCampath-Therapie müssen das große Blutbild und die Thrombozytenzahl regelmäßig überwacht werden; eine engmaschigere Bestimmung ist beim Auftreten von Zytopenien erforderlich.

Es wird nicht empfohlen, eine regelmäßige, systematische Überwachung der CD52-Expression als klinische Routinemaßnahme durchzuführen. Vor einem erneuten Behandlungszyklus empfiehlt es sich jedoch, das Vorliegen einer CD52-Expression zu bestätigen. In den Daten, die von Patienten, die mit MabCampath als First-Line-Therapie behandelt wurden, vorliegen, wurde zum Zeitpunkt der Krankheitspro­gredienz oder des Eintritts des Todes kein Verlust der CD52-Expression beobachtet.

Es können allergische Reaktionen oder Überempfindlichke­itsreaktionen gegen MabCampath und gegen murine oder chimäre monoklonale Antikörper auftreten.

Es ist notwendig, Arzneimittel für die Behandlung von Überempfindlichke­itsreaktionen bereit zu stellen sowie Vorbereitungen zur Durchführung von Notfallmaßnahmen im Falle einer Reaktion während der Verabreichung zu treffen (siehe Abschnitt 4.2).

Männer und Frauen im zeugungs- bzw. gebärfähigen Alter müssen während der MabCampath-Behandlung und 6 Monate danach wirksame Mittel zur Schwangerschaf­tsverhütung anwenden (siehe Abschnitt 4.6 und 5.3).

Bisher liegen keine Studien vor, die sich gezielt mit der Auswirkung des Alters auf die Wahrscheinlichkeit eines Ansprechens auf MabCampath und die Toxizität des Präparats befasse

Ältere Patienten (ab 65 Jahren) vertragen eine Zytostatikatherapie allgemein weniger gut Patienten. Da die CLL häufig bei älteren Patienten auftritt, müssen diese Patienten engma überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2). In den Studien an First-Line-Patienten und an v Patienten wurden keine wesentlichen altersbedingten Unterschiede der Sicherheit beobachtet; der Umfang der Datenbanken ist jedoch beschränkt.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige We

n

erapierten amkeit

Auch wenn keine formellen Studien zur Untersuchung der Wechselw

ungen von MabCampath mit und anderen Arzneimitteln

anderen Arzneimitteln durchgeführt wurden, sind zwischen Mab keine bekannten klinisch signifikanten Wechselwirkungen zu e um ein rekombinantes, humanisiertes Protein handelt, wird eine anderen Arzneimitteln nicht erwartet. MabCampath sollte j oder nach der Behandlung mit anderen Chemotherapeu

en. Da es sich bei MabCampath -vermittelte Wechselwirkung mit ht innerhalb von drei Wochen vor icht werden.

Wenngleich bisher keine entsprechenden Studien

mindestens 12 Monate nach Ende der MabC behandeln. Bisher wurde nicht untersucht, ob Immunantwort auf irgendeinen Impfstoff ent

n, wird empfohlen, die Patienten für apie nicht mit Lebendimpfstof­fen zu

ese Patienten eine primäre oder sekundäre humorale keln können.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft

llzeit

Schwangerschaft

MabCampath ist während hwangerschaft kontraindiziert. Menschliches IgG passiert die Plazentaschranke; MabCampath kann ebenfalls die Plazentaschranke überschreiten und dadurch möglicherweise zur Depletion der fetalen B- und T-Lymphozyten führen. Bisher wurden mit MabCampath ortpflanzungsstu­dien an Tieren durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob MabCamp wangeren Frauen zur Fruchtschädigung führen kann.

Män

zeit

im zeugungs- bzw. gebärfähigen Alter müssen während der MabCampath-ng und 6 Monate danach eine wirksame Schwangerschaf­tsverhütungmet­hode anwenden schnitt 5.3).

Es ist nicht bekannt, ob MabCampath in die Muttermilch übergeht. Falls eine Behandlung erforderlich ist, darf während der Behandlung und mindestens 4 Wochen nach der MabCampath-Therapie nicht gestillt werden.

Fertilität

Es gibt keine eindeutigen Untersuchungen zu MabCampath, die seinen Einfluss auf die Fertilität bemessen. MabCampath kann die menschliche Fortpflanzungsle­istung beeinträchtigen (si­ehe

Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch ist Vorsicht geboten, da Berichten zufolge Verwirrung und Somnolenz während der Behandlung auftreten können.

4.8 Nebenwirkungen

In den unten stehenden Tabellen werden die unerwünschten Arzneimittelwir­kungen nach MedD Systemorgan-Klassen (MedDRA-SOCs) aufgelistet. Die Häufigkeit basiert auf Daten aus klinisc Studien.

Zur Beschreibung einer bestimmten Reaktion und deren Synonymen und assoziierten Störungen der am besten geeignetste MedDRA-Begriff verwendet.

ird

Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 – < 1/10), gele (> 1/1.000– < 1/100), selten (> 1/10.000 bis <1/1.000), sehr selten (<1/10.000 ge­ringerer Häufigkeit auftreten, liegen aufgrund der Größe der untersuchten ion keine Informationen vor; n=147 für Patienten auf First-Line-Therapie und n=149 für vortherapierte Patienten.

to

Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwir­kungen von Ma (Fieber, Schüttelfrost, Hypotonie, Urtikaria, Übelkeit, Hautauss Zytopenie (Neutropenie, Lymphopenie, Thrombozytopeni CMV-Infektion, andere Infektionen), Gastrointestinals

tlich ignisse, die in

path sind: Infusionsreaktionen ag, Tachykardie, Dispnoe),

), Infektionen (CMV-Virämie, belkeit, Erbrechen,

Abdominalschmerzen) sowie neurologische Symptome laflosigkeit, Ängstlichkeit). Die häufigsten schweren unerwünschten Arzneimittelwir­kungen sind Zytopenie, Infusionsreaktionen und Immunsuppressi­on/Infektionen.

Unerwünschte Arzneimittelwir­kungen be,

Die Sicherheitsdaten von First-L Arzneimittelwir­kungen, die im V nahmen an einer randomisierten,

Monotherapie mit einer Dos der Dosiseskalationszei

erhielten, traten u mit First-Line-

ine-Patienten

enten mit B-CLL basieren auf unerwünschten iner Studie an 147 Patienten auftraten. Diese Patienten lierten Studie von MabCampath, intravenös gegeben als

s von drei mal wöchentlich 30 mg für bis zu 12 Wochen, einschließlich Bei etwa 97% der Patienten, die MabCampath als First-Line-Therapie e Wirkungen auf; die am häufigsten berichteten Wirkungen bei Patienten

ten zumeist in der ersten Therapiewoche auf.

Die in der nachfolgenden Tabelle aufgeführten und im Verlauf der Behandlung oder innerhalb von 30 Tagen nach Abschluss der Behandlung mit MabCampath beobachteten Nebenwirkungen sind innerhalb der Häufigkeitsgruppen mit abnehmendem Schweregrad dargestellt.

Akute Infusionsreaktionen einschließlich Fieber, Schüttelfrost, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Erschöpfung, Hautausschlag, Urtikaria, Dyspnoe, Kopfschmerzen, Pruritus and Diarrhoe sind berichtet worden. In den meisten Fällen sind diese Nebenwirkungen von gering- bis mittelgradiger Schwere. Akute Infusionsreaktionen treten meist in der ersten Therapiewoche auf und klingen danach deutlich ab. Infusionsreaktionen 3. oder 4. Grades kommen gelegentlich nach der ersten Therapiewoche vor.

Unerwünschte Arzneimittelwir­kungen bei vortherapierten Patienten

Die Sicherheitsdaten von vortherapierten Patienten mit B-CLL basieren auf 149 Patienten, die in Einzelarm-Studien mit MabCampath (Studien 1, 2 und 3) aufgenommen worden waren. Bei mehr als 80% der vorbehandelten Patienten kann mit Nebenwirkungen gerechnet werden; die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen kommen meist während der ersten Therapiewoche vor.

Die aufgeführten Nebenwirkungen sind innerhalb der Häufigkeitsgruppen mit abnehmendem Schweregrad dargestellt.

Nebenwirkungen aus Beobachtungen nach der Markteinführung

Infusionsreak­tionen: Schwere und manchmal tödliche Reaktionen einschließlich Bronchospasmen, Hypoxie, Synkopen, Lungeninfiltraten, akutes Lungenversagen (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS), Atemstillstand, Myokardinfarkt, Arrhythmien, akute Herzinsuffizienz und Herzstillstand sind beobachtet worden. Schwere anaphylaktische und andere Überempfindlichke­itsreaktionen, einschließlich anaphylaktischer Schock und Angioödem, sind nach

Verabreichung von MabCampath berichtet worden. Die Symptome können durch eine Prämedikation und eine einschleichende Dosierung (Dosiseskalation) gelindert oder ganz vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen: Nach Markteinführung traten schwere und manchmal tödliche virale (z.B. Adenovirus, Parainfluenza- und Hepatitis-B-Virus, progressive multifokale Leukoenzephalo­pathie (PML)), bakterielle (einschließlich Tuberkulose und atypischer Mykobakteriosen, Nokardiose), Protozoeninfek­tionen (z. B. Toxoplasma gondii ) und Pilzinfektionen (z. B. rhinozerebrale Mukormykosen), einschließlich solcher infolge einer Reaktivierung latenter Infektionen, auf. Die empfohlene Infektionsprop­hylaxe scheint das Risiko von Pneumocystis-jirovecii- Pneumonie (PCP)- und Herpes- Infektionen wirksam zu senken (siehe Abschnitt 4.4).

Epstein-Barr-Virus (EBV)-assoziierte lymphoproliferative Krankheiten mit in einigen Fällen tödlichem Ausgang sind berichtet worden.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems : Schwere Blutungen sind berichtet w

Erkrankungen des Immunsystems : Schwere und manchmal tödliche Autoimmu einschließlich autoimmunhämo­lytische Anämie, Autoimmunthrom­bozytopenie,

e Anämie,

Guillain Barre-Syndrom und dessen chronische Form, chronische entzünd] Polyradikulone­uropathie sind berichtet worden. Ein positiver Coombs-Tes worden. Tödliche transfusionsas­soziierte Graft-versus-Host-Reaktio worden.

yelinisierende uch beobachtet D) ist ebenso berichtet

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen : Tumorlysesyndro worden.

Erkrankungen des Nervensystems: Bei Patienten mi mit tödlichem Ausgang aufgetreten.

ozytopenie ist eine intrakranielle Blutung

chem Ausgang ist berichtet

Herzerkrankungen: Kongestive Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie und eine verringerte Auswurffraktion sind bei Patienten berichtet worden, die zuvor mit potenziell kardiotoxischen Arzneimitteln behandelt worden s

4.9

Patienten wurden mit bis z

5.

diesen Patienten kö und Anämie auftr

AKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

in wiederholten Dosiseinheiten behandelt. Bei

Überdosierung is Therapiemaß

ehrt unerwünschte Ereignisse 3. oder 4. Grades wie Fieber, Hypotonie ezifische Antidotbehandlung besteht bei MabCampath nicht. Bei Campath-Behandlung zu unterbrechen, und es sind adjuvante einzuleiten.

rmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Wirkstoffe, monoklonale Antikörper, ATC-Code: XC04.

Alemtuzumab ist ein gentechnologisch hergestellter, humanisierter monoklonaler IgG1-Kappa-Antikörper, der spezifisch an ein 21– bis 28-kD-Glykoprotein (CD52) auf der Zelloberfläche von Lymphozyten bindet, das primär auf der Oberfläche von normalen und malignen B- und T-Lymphozyten im peripheren Blut exprimiert wird. Alemtuzumab wurde durch Insertion von sechs Komplementarität-determinierenden Regionen eines monoklonalen IgG2a-Antikörpers von der Ratte in ein menschliches IgG1-Immunglobulin­molekül hergestellt.

Alemtuzumab bewirkt die Lyse von Lymphozyten, indem es an CD52, ein stark exprimiertes, nicht modulierendes Antigen bindet, das auf der Oberfläche praktisch aller B- und T-Lymphozyten sowie von Monozyten, Thymozyten und Makrophagen vorkommt. Der Antikörper führt durch Komplementfixierung und eine antikörperabhängi­ge, zellvermittelte Zytotoxizität zur Lyse der Lymphozyten. Das Antigen wird von einem kleinen Teil (< 5%) der Granulozyten, nicht jedoch von Erythrozyten oder Thrombozyten exprimiert. Alemtuzumab scheint die hämatopoetischen Stammzellen oder Vorläuferzellen nicht zu schädigen.

First-Line-B-CLL-Patienten

In einer randomisierten, nicht verblindetenVer­gleichsstudie der Phase 3 wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von MabCampath bei therapiebedürftigen First-Line-B-CLL-Patienten (keine Vortherapie) der Rai-Stadien I-IV bewertet (Studie 4). Gemessen am primären Endpunkt des progredienzfreien Überlebens (PFS) (siehe Abb. 1) erwies sich MabCampath gegenüber Chlo als überlegen.

Abb. 1: Progredienzfreies Überleben in First-Line-Studie (nach Behandlu

Wahrscheinlichkeit (geschätzt)

Stratifizierter Log-Rank Test: p=0,0001

Hazard ratio: 0,58 VI 95%: 0,43; 0,77

100

■s

12

16 20 24

28

32

36 40

Anzahl mit Risiko

_____MabCampath !■

–Chlorambucil 148

122

102

83

77

60

Zeit (Monate) ti2 40 31

40 25 17

Die sekundären Endpunkte waren komplette Remissionsrate (CR; complete response) und Gesamtremissi­onsrate (CR oder partielle Remissionsrate) unter Verwendung der 1996 NCIWG-Kriterien, Dauer der Remission, Zeit bis zur alternativen Behandlung sowie Sicherheit der beiden Behasarme.

Zusammenfassung von First-Line-Patientenpopulation und Ergebnissen

Mittleres Alter (Jahre) _______________

Rai-Stadium III/IV der Krankheit _______

Gesamtremissi­onsrate Komplette Remission MRD negativ**** Partielle Remission Dauer der Remission, CR oder PR (Monate) K-M Median (95% Vertrauensinter­vall) Zeit bis zur alternativen Behandlung (Monate) K-M Median (95% Vertrauensinter­vall) 

*

***

59

Chlorambucil n=148 60

33,6%

33,1%

83,2%

24,2% 7,4%

59,1% N=124

16,2 (11,5; 23,0)

23,3 (20,7; 31,0)

Chi-Quadrat-Test nach Pearson oder Exact-Test

Dauer der besten Remission

Log-Rank-Test stratifiziert nach Rai-Klasse (Stadien I-II im V

**** Nach 4-Farben-Fluss

Zytogenetische Analysen bei B-CLL-First-Line-Pat

55,4% 2,0% 0,0%

53,4%

N=82

12,7 (10,2; 14,3)

14,7 (12,6; 16,8)

Nicht zutreffend

Nicht zutreffend

0,0001***

<0,0001*

<0,0001*

____0,0008*

Nicht

Nicht

Zunehmend wird deutlich, dass das zytogenetische Profil von B-CLL wichtige prognostische Informationen liefert und vielleicht sos Ansprechen auf bestimmte Therapien vorhersagen kann. Bei den First-Line-Therapien (n=282) enen zytogenetische Ausgangswerte (FISH) in Studie 4 vorlagen, wurden bei 82% der Patienten chromosomale Aberrationen nachgewiesen, der normale

Karyotyp wurde bei 18% f hierarchischem Modell kla Chlorambucil verw Patienten mit Tris Deletion.

Bei Patiente

estellt. Die chromosomalen Aberrationen wurden nach Döhners

iziert. Unter den First-Line-Therapien, die entweder MabCampath oder b es 21 Patienten mit 17 p-Deletion, 54 Patienten mit 11 q-Deletion, 34

Patienten mit normalem Karyotyp und 67 Patienten mit nur 13 q-

icher 11 q-Deletion (87% im Vergl. zu 29%, p<0,0001) oder nur 13 q-Deletion

leich zu 62%, p=0,0087) war die Gesamtremissi­onsrate (ORR) bei den mit

Vergleich zu den mit Chlorambucil behandelten Patienten überlegen. Bei den mit behandelten Patienten mit 17 p-Deletion wurde ein Trend in Richtung verbesserter ORR

MabC

MabC

t (64% im Vergleich zu 20%, p=0,0805). Bei Patienten mit nur 13 q-Deletion, die mit

Campath behandelt wurden, war auch die komplette Remission überlegen (27% im Vergleich zu , p=0,0009). Bei Patienten mit nur 13 q-Deletion, die mit MabCampath behandelt wurden, war das ittlere PFS überlegen (24,4 im Vergleich zu 13,0 Monaten, p=0,0170, stratifiziert nach Rai-

Stadium). Bei Patienten mit 17 p-Deletion, Trisomie 12 und normalem Karyotyp wurde ein Trend in Richtung verbessertes PFS beobachtet, aufgrund der geringen Stichprobengröße konnte hier jedoch keine Signifikanz nachgewiesen werden.

Bestimmung von CMV durch PCR:

In der randomisierten, kontrollierten Studie mit First-Line-therapierten Patienten (Studie 4) wurden die Patienten im MabCampath-Arm wöchentlich vom Beginn bis zur Beendigung der Behandlung und

dann alle zwei Wochen in den ersten beiden Monaten nach Abschluss der Therapie mittels PCR-Assay (Polymerase-Kettenreaktion) auf CMV getestet. In dieser Studie wurde eine asymptomatische nur für CMV positive PCR bei 77/147 (52,4%) der mit MabCampath behandelten Patienten berichtet. Eine symptomatische CMV-Infektion wurde weniger häufig bei nur 23/147 mit MabCampath behandelten Patienten berichtet (16%). Im MabCampath-Arm der Studie erhielten 36/77 (46,8%) der Patienten mit asymptomatischer PCR-positiver CMV eine antivirale Therapie; bei 47/77 (61%) dieser Patienten wurde die MabCampath-Therapie unterbrochen. Die Anwesenheit einer asymptomatischen positiven PCR für CMV oder einer symptomatischen PCR-positiven CMV-Infektion während der Behandlung mit MabCampath hatte keine nachweisbare Wirkung auf das progredienzfreie Überleben (PFS).

Vortherapierte B-CLL-Patienten:

Die Wirksamkeit von MabCampath wird anhand der allgemeinen Remissions- und der Überlebensraten bestimmt. In der folgenden Tabelle sind die Daten von drei nicht kontrollie Studien mit B-CLL-Patienten zusammengefasst:

NE = nicht erreicht

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Eigenschaften wurden bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie des B-Zell-Typs (B-CLL) charakterisiert, die vorher nicht mit MabCampath behandelt worden waren und bei denen nach einer früheren Therapie mit Purinanaloga keine Remission aufgetreten war. MabCampath wurde als zweistündige intravenöse Infusion nach dem empfohlenen Dosierungsschema (beginnend mit 3 mg und ansteigend auf 30 mg, dreimal wöchentlich, bis zu 12 Wochen lang) verabreicht. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von MabCampath folgten einem 2-Kompartiment-Modell und zeigten eine nicht lineare Eliminationski­netik. Nach der letzten 30-mg-Dosis betrug das mittlere Distributionsvo­lumen im Steady-state 0,15 l/kg (Bereich: 0,1–0,4 l/kg), was darauf schließen lässt, dass vor allem eine Verteilung in die Extrazellular­flüssigkeit- und das Plasma erfolgte. Die systemische Clearance nahm bei wiederholter Gabe aufgrund der herabgesetzten rezeptorvermit­telten Clearance (d.h. aufgrund des Rückgangs von CD52-Rezeptoren im peripheren Blut) ab. Mit einer wiederholten Gabe und der hieraus resultierenden Erhöhung der Plasmakonzentration näherte sich die Ausscheidungsrate einer Kinetik nullter Ordnung. Die Halbwertszeit lag bei 8 Stunden (Bereich: 2–32 Stunden) nach der ersten 30-mg-Dosis und bei 6 Tagen (Bereich: 1–14 Tage) nach der letzten 30-mg-Dosis. Die Steady-state-Konzentrationen wurden nach ca. 6 Wochen Behandlung erreicht. Es waren keine offensichtlichen Unterschiede in der Pharmakokinetik bei Männern und Frauen oder bei unterschiedlichen Altersgruppen erkennbar.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Die präklinische Untersuchung von Alemtuzumab in Tierversuchen hat sich aufgrund der mangelnden Expression des CD52-Antigens bei Nicht-Primaten auf Studien an Affen der Spezies Macacus cynomolgus beschränkt.

Am häufigsten trat im Zusammenhang mit der Therapie bei dieser Spezies eine Lymphozytopenie auf. Im Vergleich zu Einzeldosisun­tersuchungen wurde bei Studien mit wiederholter Gabe eine leicht kumulative Wirkung auf den Grad der Lymphozytende­pletion beobachtet. Die Lymphozytende­pletion war nach Ende der Behandlung rasch reversibel. Eine reversible Neutropenie wurde nach täglicher intravenöser oder subkutaner Gabe über einen Zeitraum von 30 Tagen, nicht jedoch nach Einzeldosen oder täglichen Gaben über einen Zeitraum von 14 Tagen beobachtet. Die histopathologischen Ergebnisse von Knochenmarkun­tersuchungen zeigten keine nennenswerten Veränderungen, die auf die Behandlung zurückzuführen gewesen wären. Intravenöse Einzeldosen von 10 und 30 mg/kg riefen eine mittelgradige bis schwere dosisbedingte Hypotonie hervor, die von leichter Tachykardie begleitet.

Eine Fab-Fragment-Bindung von MabCampath wurde im lymphatischen Gewebe und im mononukleären Phagozytensystem beobachtet. Eine signifikante Fab-Fragment-Bindung wurde auch im männlichen Genitaltrakt (Epididymis, Sperma, Samenblase) und im Bereich der Haut festgestellt.

Darüber hinaus ergaben die oben genannten Toxizitätsstudien keine für den klinischen Einsatz relevanten Informationen.

Kurz- oder langfristige Tierversuche zur Untersuchung des tumorgenen und mutagenen Potentials von

MabCampath wurden nicht durchgeführt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Dinatriumedetat

Polysorbat 80

Kaliumchlorid

Kaliumdihydro­genphosphat

Natriumchlorid

Dinatriumphosphat

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht m Arzneimitteln gemischt werden.

Inkompatibilitäten mit anderen Arzneimitteln sind nicht bekannt. Jedoch sollten andere Arzneimittel nicht der MabCampath-Infusion beigemischt oder gleichzeitig über lben intravenösen Zugang verabreicht werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Ampulle: 3 Jahre.

Rekonstituierte Lösung: MabCampath enthält kei

krobiellen Konservierungsstof­fe.

MabCampath sollte innerhalb von 8 Stunden nach der Verdünnung verwendet werden. Die Lösungen können bei 15°C-30°C oder gekühlt gelagert werden. Dies ist nur akzeptabel, wenn die Lösung unter streng aseptischen Bedingungen zubereitet und vor Licht geschützt wird.

6.4 Besondere

Im Kühlschrank lagern (2°C-8° Nicht einfrieren.

Im Originalbehältnis aufbewahr

en, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Lagerungsbedin

s rekonstituierten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art

arglas Typ I mit 3 ml Konzentrat.

Amp

sgröße: Karton mit 3 Ampullen.

Der Ampulleninhalt muss vor der Infusion auf Schwebestoffe und Verfärbungen untersucht werden. Falls Schwebestoffe oder Verfärbungen erkennbar sind, darf die Ampulle nicht verwendet werden.

MabCampath enthält keine antimikrobiellen Konservierungsstof­fe. Es wird daher empfohlen, MabCampath unter streng aseptischen Bedingungen für die intravenöse Infusion vorzubereiten und die Infusionslösung innerhalb von 8 Stunden nach der Verdünnung zu infundieren und vor Licht zu schützen. Den erforderlichen Ampulleninhalt über einen sterilen, faserfreien Filter (5 pm) mit

niedriger Proteinbindung zu 100 ml Infusionslösung mit 9 mg/ml Natriumchlorid (0,9%ige Lösung) oder 5%iger Glukose-Infusionslösung geben. Den Beutel zur guten Durchmischung der Lösung vorsichtig schwenken. Besonders sorgfältig auf die Sterilität der zubereiteten Lösung achten, da diese keine antimikrobiellen Konservierungsstof­fe enthält.

Andere Arzneimittel dürfen nicht der MabCampath-Infusionslösung zugesetzt oder gleichzeitig durch dieselbe Infusionsleitung infundiert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei der Handhabung und Zubereitung der MabCampath-Lösung ist entsprechende Sorgfalt erforderlich. Das Tragen von Latexhandschuhen und Sicherheitsbrille wird empfohlen, um bei einem Brechen der Ampulle oder anderweitigem versehentlichem Verschütten einen Kontakt zu vermeide Schwangere Frauen und Frauen, die versuchen, schwanger zu werden, dürfen nicht mit MabCampa in Kontakt kommen.

Die Verfahren für die korrekte Handhabung und Entsorgung sind zu beachten. Verschütte überschüssiges Material muss durch Verbrennung entsorgt werden.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Genzyme Europe BV Gooimeer 10

1411 DD Naarden Niederlande

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/01/193/001

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der ersten Zulassung: 0

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 10/07/2011

10. STAND D

Ausführli

ATION

nformationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen gentur verfügbar:.

Arznei