Fachinformation - Midazolam Troikaa 5 mg/ml Injektions-/Infusionslösung

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Midazolam Eignapharma 5 mg/ml Injektions-/Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml der Lösung zur Injektion oder Infusion enthält 5 mg Midazolam

Jede 3-ml-Ampulle enthält 15 mg Midazolam

Jede 10-ml-Ampulle enthält 50 mg Midazolam

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Midazolam Eignapharma enthält 1,96 mg Natrium (als Natriumchlorid) pro ml Lösung zur Injektion oder Infusion. Jede 3-ml- bzw. 10-ml-Ampulle enthält 5,88 mg bzw. 19,6 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektions-/Infusionslösung

Klare, farblose bis hellgelbe Lösung

pH-Wert: 2,9 bis 3,7

Osmolalität: 170 bis 230 mOsm/kg.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Midazolam Eignapharma ist ein kurzwirksames, schlafinduzierendes Arzneimittel mit folgenden Indikationen:

Bei Erwachsenen:

Analgosedierung vor und während diagnostischer Verfahren oder therapeutischer Eingriffe mit oder ohne Lokalanästhesie
Allgemeinanästhesie
- Prämedikation vor Einleitung einer Allgemeinanästhesie
- Einleitung einer Allgemeinanästhesie
- sedierende Komponente einer Kombinationsanästhesie
Sedierung auf der Intensivstation

Bei Kindern:

Analgosedierung vor und während diagnostischer Verfahren oder therapeutischer Eingriffe mit oder ohne Lokalanästhesie
Allgemeinanästhesie
- Prämedikation vor Einleitung einer Allgemeinanästhesie
Sedierung auf der Intensivstation.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Standarddosierung

Midazolam ist ein stark wirksames Beruhigungsmittel, das eine einschleichende Dosierung und langsame Anwendung erfordert. Eine Dosistitrationsphase ist sehr zu empfehlen, um den gewünschten Sedierungsgrad entsprechend dem klinischen Bedarf, Allgemeinzustand, Alter und Begleitmedikation zu erzielen. Bei Erwachsenen über 60 Jahren, bei Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand oder chronischer Erkrankung und bei Kindern sollte die Dosis vorsichtig und unter Berücksichtigung der Risikofaktoren für den einzelnen Patienten festgelegt werden.

In der folgenden Tabelle sind Standarddosierungen aufgeführt. Weitere Einzelheiten sind dem Text im Anschluss an die Tabelle zu entnehmen.

Indikation

Erwachsene < 60 J.

Erwachsene ≥ 60 J. / geschwächte oder chronisch kranke Patienten

Kinder

Analgosedierun g

i.v.

Anfangsdosis: 2–2,5 mg

Titrationsdosis: 1 mg

Gesamtdosis: 3,5–7,5 mg

i.v.

Anfangsdosis: 0,5–1 mg

Titrationsdosis: 0,5–1 mg Gesamtdosis: < 3,5 mg

i.v. bei Patienten von 6 Monaten bis 5 Jahren

Anfangsdosis: 0,05–0,1 mg/kg

Gesamtdosis: < 6 mg i.v. bei Patienten von

6–12 Jahren

Anfangsdosis: 0,025–0,05 mg/kg

Gesamtdosis: < 10 mg rektal bei Patienten > 6 Monate

0,3–0,5 mg/kg i.m. bei Patienten von

1–15 Jahren

0,05–0,15 mg/kg

Prämedikation zur Allgemeinanästhesie

i.v.

1–2 mg wiederholt

i.m.

0,07–0,1 mg/kg

i.v.

Anfangsdosis: 0,5 mg

ggf. einschleichende Dosierung

i.m.

0,025–0,05 mg/kg

rektal bei Patienten > 6 Monate

0,3–0,5 mg/kg i.m. bei Patienten von

1–15 Jahren

0,08–0,2 mg/kg

Einleitung einer Allgemein anästhesie

i.v.

0,15–0,2 mg/kg

(0,3–0,35 mg/kg ohne Prämedikation)

i.v.

0,05–0,15 mg/kg

(0,15–0,3 mg/kg

ohne Prämedikation)

Sedierende Komponente einer Kombinationsanästhesie

i.v.

intermittierende Dosierung mit 0,03–0,1 mg/kg

oder Dauerinfusion mit 0,03–0,1 mg/kg/h

i.v.

Dosierung niedriger als bei Erwachsenen <60 Jahre empfohlen

Sedierung auf der Intensivstation

i.v.

Aufsättigungsdosis: 0,03–0,3 mg/kg in Schritten

von 1–2,5 mg

Erhaltungsdosis: 0,03-0,2 mg/kg/h

i.v. bei Neugeborenen mit Gestationsalter ≤ 32 Wochen

0,03 mg/kg/h

i.v. bei Neugeborenen mit Gestationsalter > 32 Wochen und Kindern bis 6 Monate

0,06 mg/kg/h

i.v. bei Patienten > 6 Monate

Aufsättigungsdosis:

0,05–0,2 mg/kg

Erhaltungsdosis:

0,06–0,12 mg/kg/h

Dosierung für Analgosedierung

Für die Analgosedierung vor diagnostischen oder operativen Eingriffen wird Midazolam intravenös angewendet.

Die Dosierung muss individuell eingestellt und eingeschlichen werden und die Anwendung sollte nicht als schnelle oder Einzelbolusinjektion erfolgen.

Je nach körperlichem Zustand des Patienten und dem genauen Anwendungsmodus (z. B. Anwendungsgeschwindigkeit, angewendete Menge) kann der Eintritt der Sedierung individuell unterschiedlich erfolgen.

Falls erforderlich können anschließend weitere Dosen individuell nach Bedarf gegeben werden.

Der Wirkungseintritt erfolgt etwa 2 Minuten nach der Injektion. Die maximale Wirkung wird nach etwa 5 bis 10 Minuten erreicht.

Erwachsene

Die intravenöse Injektion von Midazolam sollte langsam mit einer Geschwindigkeit von etwa 1 mg in 30 Sekunden vorgenommen werden.

Bei Erwachsenen unter 60 Jahren wird die Anfangsdosis von 2 bis 2,5 mg 5 bis 10 Minuten vor dem Eingriff angewendet. Je nach Bedarf können weitere Dosen von 1 mg angewendet werden.

Die Gesamtdosen betragen im Mittel zwischen 3,5 und 7,5 mg. Eine höhere Dosis als 5 mg ist meist nicht erforderlich.

Bei Erwachsenen über 60 Jahre sowie bei geschwächten oder chronisch kranken Patienten ist mit der Anwendung einer Dosis von 0,5 bis 1 mg 5 bis 10 Minuten vor Beginn des Eingriffs zu beginnen. Je nach Bedarf können weitere Dosen von 0,5 bis 1 mg angewendet werden. Da bei diesen Patienten der maximale Effekt ggf. langsamer erreicht wird, ist zusätzliches Midazolam sehr langsam und sorgfältig zu titrieren. Eine höhere Gesamtdosis als 3,5 mg ist meist nicht erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Intravenöse Anwendung: Midazolam sollte langsam bis zum Erreichen der gewünschten klinischen Wirkung titriert werden. Die Anfangsdosis Midazolam ist über einen Zeitraum von 2 bis 3 Minuten zu geben.

Eine Wartezeit von weiteren 2 bis 5 Minuten ist erforderlich, um die sedierende Wirkung vor Einleitung eines Eingriffs oder einer weiteren Dosisgabe ausreichend einschätzen zu können.

Ist eine weitere Sedierung erforderlich, so ist in kleinen Dosisschritten bis zur Erreichung des gewünschten Sedierungsgrads fortzufahren.

Säuglinge und Kinder unter 5 Jahren benötigen möglicherweise wesentlich höhere Dosen (mg/kg) als ältere Kinder und Erwachsene.

Kinder im Alter von unter 6 Monaten: Kinder unter 6 Monaten sind besonders anfällig für eine Obstruktion der Atemwege und Hypoventilation. Daher wird die Anwendung einer Analgosedierung bei Kindern unter 6 Monaten nicht empfohlen.
Kinder im Alter von 6 Monaten bis 5 Jahren: Anfangsdosis 0,05 bis 0,1 mg/kg. Eine Gesamtdosis von bis zu 0,6 mg/kg kann bis zur Erreichung des gewünschten Endpunktes erforderlich sein, die Gesamtdosis darf jedoch insgesamt 6 mg nicht überschreiten. Höhere Dosierungen können die Sedierung verlängern und das Risiko einer Hypoventilation bedingen.
Kinder im Alter von 6 bis 12 Jahren: Anfangsdosis 0,025 bis 0,05 mg/kg. Eine Gesamtdosis von bis zu 0,4 mg/kg bis zu einem Maximum von 10 mg kann erforderlich sein. Höhere Dosierungen können die Sedierung verlängern und das Risiko einer Hypoventilation bedingen.
Jugendliche im Alter von 12 bis 16 Jahren: Dosierung wie bei Erwachsenen.

Rektale Anwendung: Die Gesamtdosis Midazolam liegt gewöhnlich zwischen 0,3 und 0,5 mg/kg. Die rektale Anwendung der Lösung wird mit einem am Ende der Spritze befestigten Kunststoffapplikator durchgeführt. Ist das zu applizierende Volumen zu gering, kann die Lösung mit Wasser auf bis zu 10 ml aufgefüllt werden. Die Gesamtdosis wird auf einmal appliziert, mehrfache rektale Gaben sind zu vermeiden.

Die Anwendung bei Kindern unter 6 Monaten wird nicht empfohlen, da nur begrenzte Daten für diese Population verfügbar sind.

Intramuskuläre Anwendung: Die anzuwendenden Dosen liegen zwischen 0,05 und 0,15 mg/kg. Eine höhere Dosis als 10,0 mg ist meist nicht erforderlich. Diese Anwendungsart ist nur in Ausnahmefällen zu wählen. Die rektale Anwendung ist der intramuskulären Injektion vorzuziehen, da diese Art der Anwendung schmerzhaft ist.

Bei Kindern mit einem Körpergewicht unter 15 kg wird von der Verwendung von Midazolamlösungen mit einer Konzentration von mehr als 1 mg/ml abgeraten. Höhere Konzentrationen sind auf 1 mg/ml zu verdünnen.

Dosierung für Prämedikation der Allgemeinanästhesie

Eine Prämedikation mit Midazolam kurz vor einem Eingriff bewirkt eine Sedierung (Auslösen von Schläfrigkeit oder Benommenheit und Angstlösung), Muskelentspannung und anterograde Amnesie.

Die gleichzeitige Anwendung von Midazolam und Anticholinergika ist möglich.

Bei dieser Indikation ist Midazolam intravenös oder tief intramuskulär in einen großen Muskel, 20 bis 60 Minuten vor Einleitung der Allgemeinanästhesie bzw. bei Kindern vorzugsweise rektal (siehe unten) zu anzuwenden.

Die Patienten müssen nach der Prämedikation entsprechend beobachtet werden, da die Empfindlichkeit einzelner Patienten unterschiedlich sein kann und Symptome einer Überdosierung auftreten können.

Erwachsene

Zur präoperativen Sedierung und zur Abschwächung des Erinnerungsvermögens an präoperative Ereignisse wird für Erwachsene mit einem ASA-Status von I und II und einem Alter von weniger als 60 Jahren eine Dosis von 1 bis 2 mg intravenös (bei Bedarf wiederholt) oder 0,07 bis 0,1 mg/kg intramuskulär empfohlen.

Bei Erwachsenen über 60 Jahre sowie bei geschwächten oder chronisch kranken Patienten ist die Dosis zu reduzieren und individuell anzupassen. Die empfohlene intravenöse Anfangsdosis beträgt 0,5 mg, die langsam entsprechend der Bedürfnisse auftitriert werden sollte. Die empfohlene intramuskuläre Dosis beträgt 0,025 bis 0,05 mg/kg, die übliche Dosierung beträgt 2 bis 3 mg. Bei einer Begleitmedikation mit Anästhetika ist die Dosierung von Midazolam zu reduzieren.

Kinder und Jugendliche

Neugeborene und Kinder bis 6 Monate:

Die Anwendung bei Kindern jünger als 6 Monaten wird nicht empfohlen, da nur begrenzte Daten verfügbar sind.

Kinder über 6 Monate

Rektale Anwendung: Die Gesamtdosis Midazolam, die im Normalfall 0,3 bis 0,5 mg/kg beträgt, ist 15 bis 30 Minuten vor der Einleitung der Allgemeinanästhesie anzuwenden.

Die rektale Anwendung der Lösung wird mit einem am Ende der Spritze befestigten Kunststoffapplikator durchgeführt. Ist das zu applizierende Volumen zu gering, kann die Lösung mit Wasser auf bis zu 10 ml aufgefüllt werden.

Intramuskuläre Anwendung: Da die intramuskuläre Injektion für die Patienten schmerzhaft ist, sollte sie nur in Ausnahmefällen gewählt werden. Vorzuziehen ist eine rektale Verabreichung. Ein Dosisbereich von 0,08 bis 0,2 mg/kg intramuskulär appliziertem Midazolam hat sich jedoch als sicher und wirksam erwiesen.

Bei Kindern im Alter von 1 bis 15 Jahren sind im Verhältnis zum Körpergewicht proportional höhere Dosen erforderlich als bei Erwachsenen.

Einleitung der Allgemeinanästhesie

Erwachsene

Wird Midazolam zur Einleitung einer Allgemeinanästhesie vor anderen Anästhetika angewendet, so ist das Ansprechen der einzelnen Patienten unterschiedlich. Die Dosis ist bis zur gewünschten Wirkung je nach Alter und klinischem Zustand des Patienten zu titrieren.

Soll die Allgemeinanästhesie mit Midazolam vor oder zusammen mit der Gabe von anderen intravenösen oder Inhalationsanästhetika eingeleitet werden, so ist die Anfangsdosis der einzelnen Wirkstoffe deutlich zu reduzieren, in einigen Fällen bis auf 25 % der üblichen Anfangsdosis der einzelnen Wirkstoffe.

Der gewünschte Anästhesiegrad wird durch eine schrittweise Titration erreicht. Die intravenöse Einleitungsdosis Midazolam sollte allmählich und schrittweise verabreicht werden, wobei jeder Dosisschritt von maximal 5 mg über 20 bis 30 Sekunden, mit einem Zeitintervall von 2 Minuten zwischen den einzelnen Dosisschritten, injiziert wird.

Bei Erwachsenen unter 60 Jahren mit Prämedikation reicht in der Regel eine intravenöse Dosis von 0,15 bis 0,2 mg/kg aus.
Bei Patienten unter 60 Jahren ohne Prämedikation kann die Dosis höher sein (0,3 bis 0,35 mg/kg intravenös). Falls für eine vollständige Narkoseeinleitung notwendig, können die einzelnen Dosisschritte etwa 25 % der Anfangsdosis des Patienten betragen. Alternativ kann die Einleitung der Allgemeinanästhesie mit Inhalationsanästhetika abgeschlossen werden. Bei schlechtem Ansprechen kann die Dosis zur Einleitung der Allgemeinanästhesie bis zu 0,6 mg/kg betragen, nach solch hohen Dosen kann sich jedoch die Aufwachphase verlängern.
Bei Erwachsenen über 60 Jahre sowie bei geschwächten oder chronisch kranken Patienten mit Prämedikation muss die Dosis deutlich reduziert werden, z. B. auf 0,05 bis 0,15 mg/kg intravenös über 20 bis 30 Sekunden, wobei bis zum Wirkungseintritt 2 Minuten vergehen können.
Bei Erwachsenen über 60 Jahre ohne Prämedikation ist gewöhnlich eine größere Menge Midazolam zur Einleitung erforderlich. Empfohlen wird eine Anfangsdosis von 0,15 bis 0,3 mg/kg. Bei Patienten ohne Prämedikation mit schweren systemischen Erkrankungen oder anderen Schwächezuständen ist die zur Einleitung benötigte Midazolamdosis üblicherweise niedriger. Eine Anfangsdosis von 0,15 bis 0,25 mg/kg reicht hier gewöhnlich aus.

Sedierende Komponente bei Kombinationsanästhesie

Erwachsene

Midazolam kann bei der Kombinationsanästheis als sedierende Komponente entweder in Form weiterer intermittierender kleiner intravenöser Dosen (Dosisbereich 0,03 bis 0,1 mg/kg) oder als intravenöse Midazolam-Dauerinfusion (Dosisbereich 0,03 bis 0,1 mg/kg/h) typischerweise in Kombination mit Analgetika verabreicht werden. Die Dosis und die Dosierungsintervalle richten sich nach dem Ansprechen des einzelnen Patienten.

Bei Erwachsenen über 60 Jahren sowie bei geschwächten oder chronisch kranken Patienten sind niedrigere Erhaltungsdosen erforderlich.

Sedierung auf der Intensivstation

Der gewünschte Sedierungsgrad wird durch schrittweise Dosistitration von Midazolam mit nachfolgender Dauerinfusion oder intermittierender Bolusgabe erreicht und richtet sich nach klinischem Bedarf, körperlichem Zustand, Alter und Begleitmedikation (siehe Abschnitt 4.5).

Erwachsene

Intravenöse Aufsättigungsdosis: 0,03 bis 0,3 mg/kg sind langsam und schrittweise anzuwenden. Jeder Dosisschritt von 1 bis 2,5 mg wird über einen Zeitraum von 20 bis 30 Sekunden injiziert, zwischen den einzelnen Dosisschritten sollten 2 Minuten liegen.

Bei Patienten mit Hypovolämie, Vasokonstriktion oder Hypothermie ist die Aufsättigungsdosis zu reduzieren oder ganz wegzulassen.

Wird Midazolam mit anderen potenten Analgetika appliziert, sollten diese zuerst angewendet werden, damit die sedierende Wirkung von Midazolam sicher zu der durch diese Analgetika ausgelösten Sedierung addiert werden kann.

Intravenöse Erhaltungsdosis: Die Dosis kann in einem Bereich von 0,03 bis 0,2 mg/kg/h liegen.

Bei Patienten mit Hypovolämie, Vasokonstriktion oder Hypothermie ist die Erhaltungsdosis zu reduzieren. Der Sedierungsgrad ist regelmäßig zu beurteilen.

Bei langfristiger Sedierung kann sich eine Gewöhnung einstellen und die Dosis muss dann unter Umständen erhöht werden.

Neugeborene und Kinder bis 6 Monate

Midazolam sollte als intravenöse Dauerinfusion gegeben werden, wobei die Anfangsdosis bei Neugeborenen mit einem Gestationsalter ≤ 32 Wochen 0,03 mg/kg/h (0,5 µg/kg/min) bzw. bei Neugeborenen mit einem Gestationsalter > 32 Wochen und Kindern bis zu einem Alter von 6 Monaten 0,06 mg/kg/h (1 µg/kg/min) betragen sollte.

Bei Frühgeborenen, Neugeborenen und Kindern bis zu einem Alter von 6 Monaten wird eine intravenöse Aufsättigungsdosis zum Erreichen therapeutischer Plasmaspiegel nicht empfohlen. Die Infusionsgeschwindigkeit sollte vorzugsweise in den ersten Stunden erhöht werden. Die Infusionsgeschwindigkeit ist, vor allem nach den ersten 24 Stunden, wiederholt und sorgfältig engmaschig zu beurteilen, damit die niedrigste wirksame Dosis angewendet wird und die Möglichkeit einer Anreicherung des Arzneimittels verringert wird.

Atemfrequenz und Sauerstoffsättigung müssen sorgfältig überwacht werden.

Kinder über 6 Monate

Bei intubierten und beatmeten Kindern ist eine Aufsättigungsdosis von 0,05 – 0,2 mg/kg langsam intravenös über mindestens 2 bis 3 Minuten zur Erreichung der gewünschten klinischen Wirkung anzuwenden. Midazolam darf nicht rasch intravenös angewendet werden. Auf die Aufsättigungsdosis folgt eine intravenöse Dauerinfusion mit 0,06 bis 0,12 mg/kg/h (1 bis 2 μg/kg/min). Die Infusionsgeschwindigkeit kann bei Bedarf erhöht oder reduziert werden (gewöhnlich um ein Viertel der anfänglichen oder darauffolgenden Infusionsgeschwindigkeit). Ebenso ist es möglich, zur Erhöhung oder Aufrechterhaltung des gewünschten Effekts zusätzliche Midazolamdosen intravenös anzuwenden.

Bei Einleitung einer Midazolaminfusion bei kreislaufgeschwächten Patienten ist die übliche Aufsättigungsdosis in kleinen Schritten zu titrieren und der Patient auf hämodynamische Instabilitäten wie z. B. Hypotonie zu überwachen. Diese Patienten sind auch anfällig für die atemdepressiven Wirkungen von Midazolam und benötigen eine sorgfältige Überwachung von Atemfrequenz und Sauerstoffsättigung.Bei Frühgeborenen, Neugeborenen und Kindern mit einem Körpergewicht unter 15 kg sollte die Konzentration der Midazolamlösung 1 mg/ml nicht überschreiten. Höhere Konzentrationen sind auf 1 mg/ml zu verdünnen.

Anwendung bei besonderen Patientengruppen

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen kann Midazolam eine stärkere und länger anhaltende Sedierung einschließlich klinisch relevanter Atem- und kardiovaskulärer Depression hervorrufen.

Bei dieser Patientengruppe muss Midazolam sorgfältig dosiert und bis zum Erreichen der gewünschten Wirkung titriert werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten mit Nierenversagen (Creatinin-Clearance < 10 ml/min) entspricht die Pharmakokinetik von ungebundenem Midazolam nach einer intravenösen Einzeldosis der von gesunden Probanden. Nach längerer Infusion bei Patienten auf der Intensivstation war die mittlere Dauer der sedierenden Wirkung bei Patienten mit Nierenversagen jedoch deutlich erhöht. Dies ist wahrscheinlich auf die Anreicherung von 1' Hydroxymidazolam-Glucuronid zurückzuführen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Leberfunktionsstörungen verringern die Clearance von intravenös verabreichtem Midazolam und erhöhen so die terminale Halbwertszeit. Aus diesem Grund kann sich die klinische Wirkung verstärken und verlängern. Die erforderliche Dosis Midazolam kann ggf. reduziert werden und die Vitalparameter sollten entsprechend überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Siehe oben und Abschnitt 4.4.

Art der Anwendung

Dieses Arzneimittel ist für die intravenöse Anwendung, die intramuskuläre Anwendung und die rektale Anwendung gemäß den oben genannten Anweisungen bestimmt.

Anweisungen zur Verdünnung des Arzneimittels mit Infusionslösungen vor der Anwendung finden siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Midazolam, Benzodiazepine oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
Analgosedierung bei Patienten mit schwerer respiratorischer Insuffizienz oder akuter Atemdepression.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Midazolam darf nur von erfahrenen Ärzten angewendet werden, die auch über eine vollständige Einrichtung zur Überwachung und Unterstützung der Atem- und Herzkreislauf-Funktion verfügen, sowie von Personen, die besonders in der Erkennung und Behandlung von erwarteten unerwünschten Ereignissen einschließlich respiratorischer und kardialer Reanimation geschult wurden.

Schwere kardiorespiratorische Nebenwirkungen wurden berichtet, u. a. Atemdepression, Apnoe sowie Atem- und/oder Herzstillstand. Die Wahrscheinlichkeit des Eintretens solcher lebensbedrohlichen Ereignisse ist höher, wenn die Injektion zu rasch erfolgt oder eine hohe Dosis angewendet wird (siehe Abschnitt 4.8).

Der Einsatz von Benzodiazepinen zur Primärbehandlung von psychotischen Erkrankungen wird nicht empfohlen.

Besondere Vorsicht ist bei der Analgosedierung bei Patienten mit beeinträchtigter Atemfunktion erforderlich.

Kinder unter 6 Monaten sind besonders anfällig für Atemwegsobstruktion und Hypoventilation. Deshalb ist es in diesen Fällen unbedingt erforderlich, dass die Dosis in kleinen Schritten bis zum Eintreten der klinischen Wirkung erhöht wird und Atemfrequenz sowie Sauerstoffsättigung sorgfältig überwacht werden.

Bei Anwendung von Midazolam zur Prämedikation muss der Patient nach Anwendung des Arzneimittels entsprechend beobachtet werden, da die Empfindlichkeit einzelner Patienten unterschiedlich sein kann und Symptome einer Überdosierung auftreten können.

Besondere Vorsicht ist bei der Gabe von Midazolam bei Risikopatienten geboten:

Erwachsene über 60 Jahre
chronisch kranke oder geschwächte Patienten, z. B.
Patienten mit chronischer respiratorischer Insuffizienz
Patienten mit chronischem Nierenversagen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen (bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung können Benzodiazepine eine Enzephalopathie auslösen oder verstärken)
Patienten mit eingeschränkter Herzfunktion
Kinder und Jugendliche, vor allem jene mit kardiovaskulärer Instabilität

Die Dosierung bei diesen Risikopatienten muss niedriger sein (siehe Abschnitt 4.2). Außerdem müssen sie ständig auf frühe Anzeichen von Änderungen der Vitalfunktionen überwacht werden.

Wie bei allen Substanzen mit zentralnervös dämpfenden bzw. muskelrelaxierenden Eigenschaften ist besondere Vorsicht geboten, wenn Midazolam bei Patienten mit Myasthenia gravis angewendet wird.

Gewöhnung

Es liegen Berichte über einen gewissen Wirksamkeitsverlust vor, wenn Midazolam zur Langzeitsedierung auf Intensivstationen angewendet wurde.

Abhängigkeit

Wenn Midazolam zur Langzeitsedierung auf einer Intensivstation angewendet wird, so ist an die mögliche Entwicklung einer körperlichen Abhängigkeit von Midazolam zu denken. Das Abhängigkeitsrisiko steigt mit der Dosis und der Dauer der Behandlung. Es ist ebenfalls erhöht bei Patienten mit Alkohol- bzw. Drogenmissbrauch in der Anamnese (siehe Abschnitt 4.8).

Entzugserscheinungen

Bei längerfristiger Behandlung mit Midazolam auf der Intensivstation kann sich eine körperliche Abhängigkeit entwickeln. Deshalb führt ein plötzliches Absetzen der Behandlung zu Entzugserscheinungen. Folgende Symptome können auftreten: Kopfschmerzen, Diarrhoe, Muskelschmerz, extreme Angst, Anspannung, Ruhelosigkeit, Verwirrtheit, Reizbarkeit, Schlafstörungen, Stimmungsschwankungen, Halluzinationen und Konvulsionen. In schweren Fällen können folgende Symptome auftreten: Depersonalisation, taubes Gefühl und Kribbeln der Extremitäten, Überempfindlichkeit gegenüber Licht, Lärm und Körperkontakt. Da die Gefahr von Entzugserscheinungen nach einem plötzlichen Absetzen der Behandlung größer ist, wird eine allmähliche Reduzierung der Dosis empfohlen.

Amnesie

Therapeutische Dosen können – mit steigendem Risiko bei höherer Dosis – eine anterograde Amnesie auslösen, deren Dauer direkt proportional zur angewendeten Dosis ist (häufig ist dies sogar sehr erwünscht, z. B. vor und während operativer und diagnostischer Eingriffe). Bei ambulanten Patienten, die nach einem Eingriff entlassen werden sollen, kann eine länger anhaltende Amnesie problematisch sein. Nach parenteraler Anwendung von Midazolam sollten die Patienten deshalb nur in Begleitung aus dem Krankenhaus oder der ärztlichen Praxis entlassen werden.

Paradoxe Reaktionen

Paradoxe Reaktionen wie z. B. Ruhelosigkeit, Agitiertheit, Reizbarkeit, unwillkürliche Bewegungen (einschließlich tonisch-klonischer Krämpfe und Muskeltremor), Hyperaktivität, Feindseligkeit, Wahn, Ärger, Aggressivität, Angst, Albträume, Halluzinationen, Psychosen, unangemessenes Verhalten und andere Verhaltensstörungen, paroxysmale Erregung und Übergriffe wurden unter Midazolam berichtet. Diese Reaktionen können unter hohen Dosen und/oder bei rascher Injektion auftreten.

Die höchste Inzidenz dieser Reaktionen wurde bei Kindern und älteren Menschen beobachtet. Bei Auftreten dieser Reaktionen sollte ein Abbruch der Anwendung des Arzneimittels erwogen werden.

Veränderte Ausscheidung von Midazolam

Die Ausscheidung von Midazolam kann bei Patienten verändert sein, die CYP3A4-hemmende oder -induzierende Substanzen erhalten. Die Midazolam-Dosis ist entsprechend anzupassen (siehe Abschnitt 4.5).

Die Midazolam-Ausscheidung kann ferner bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen, niedrigem Herzminutenvolumen und bei Neugeborenen verzögert sein (siehe Abschnitt 5.2).

Schlafapnoe

Bei Patienten mit Schlafapnoe-Syndrom sind die Midazolam-Ampullen mit äußerster Vorsicht anzuwenden und die Patienten engmaschig zu überwachen.

Früh- und Neugeborene

Aufgrund eines erhöhten Apnoerisikos ist äußerste Vorsicht geboten, wenn Frühgeborene oder ehemals Frühgeborene ohne Intubation sediert werden. In diesen Fällen ist eine sorgfältige Überwachung von Atemfrequenz und Sauerstoffsättigung erforderlich.

Bei Neugeborenen ist eine rasche Injektion zu vermeiden.

Die Organfunktionen von Neugeborenen sind reduziert und/oder nicht ausgereift, außerdem sind diese Kinder anfällig für ausgeprägte und/oder länger anhaltende Wirkungen von Midazolam auf die Atmung. Bei Kindern mit kardiovaskulärer Instabilität wurden unerwünschte hämodynamische Ereignisse beobachtet. Bei dieser Patientengruppe ist deshalb eine rasche intravenöse Anwendung zu vermeiden.

Kinder unter 6 Monaten

In dieser Altersgruppe ist Midazolam nur für die Sedierung auf der Intensivstation indiziert. Kinder unter 6 Monaten sind besonders anfällig für Atemwegsobstruktion und Hypoventilation. Die Dosiserhöhung bis zur klinischen Wirkung muss daher in kleinen Schritten erfolgen, und es ist eine sorgfältige Überwachung von Atemfrequenz und Sauerstoffsättigung erforderlich (siehe auch Abschnitt „Früh- und Neugeborene“).

Gleichzeitige Einnahme/Anwendung von Alkohol / zentralnervös dämpfenden Mitteln

Die gleichzeitige Anwendung von Midazolam und Alkohol und/oder zentralnervös dämpfenden Mitteln ist zu vermeiden. Eine solche gleichzeitige Anwendung kann die klinischen Wirkungen von Midazolam verstärken und möglicherweise zu schwerer Sedierung bis hin zu Koma oder Tod oder zu klinisch relevanter Atemdepression führen (siehe Abschnitt 4.5)

Alkohol- und Drogenbrauch in der Anamnese

Midazolam ist wie andere Benzodiazepine bei Patienten mit Alkohol- oder Drogenabusus in der Anamnese zu vermeiden.

Entlassungskriterien

Nach der Anwendung von Midazolam sollten die Patienten das Krankenhaus oder die Arztpraxis erst verlassen, wenn dies vom behandelnden Arzt empfohlen und der Patient unter Begleitung ist. Es wird angeraten, dass der Patient nach der Entlassung unter Begleitung nach Hause zurückkehrt.

Besondere Warnhinweise/Vorsichtsmaßnahmen für Hilfsstoffe

Dieses Arzneimittel enthält 5,88 mg Natrium pro 3-ml-Ampulle. Dies entspricht 0,3 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g.

Dieses Arzneimittel enthält 19,6 mg Natrium pro 10-ml-Ampulle. Dies entspricht 0,98 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Midazolam wird über CYP3A4 und CYP3A5 abgebaut. CYP3A-Inhibitoren und -Induktoren haben die Fähigkeit, die Plasmakonzentrationen zu erhöhen und zu erniedrigen, weshalb die Wirkungen von Midazolam entsprechende Dosisanpassungen erfordern.

Die pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren sind bei oraler Gabe von Midazolam im Vergleich zur intravenösen Anwendung stärker ausgeprägt, vor allem da CYP3A4 auch im oberen Magen-Darm-Trakt vorliegt. Der Grund dafür ist, dass beim oralen Applikationsweg sowohl die systemische Clearance als auch die Verfügbarkeit geändert werden, während beim parenteralen Applikationsweg nur eine Änderung in der systemischen Clearance zum Tragen kommt. Nach einer intravenösen Einzelgabe von Midazolam wird die Auswirkung auf die maximale klinische Wirkung aufgrund der CYP3A4-Hemmung gering sein, während die Wirkungsdauer verlängert sein kann. Nach längerer Midazolam-Anwendung werden jedoch sowohl das Ausmaß als auch die Dauer der Wirkung in Anwesenheit einer CYP3A4-Hemmung gesteigert sein.

Es liegen keine Studien zur CYP3A4-Modulierung der Pharmakokinetik von Midazolam nach rektaler und intramuskulärer Anwendung vor. Es wird erwartet, dass diese Wechselwirkungen für den rektalen Applikationsweg weniger ausgeprägt sind als für den oralen Weg, da der Magen-Darm-Trakt umgangen wird, während die Wirkungen einer CYP3A4-Modulation nach i.m. Gabe sich nicht wesentlich von denen unterscheiden sollten, die unter Midazolam i.v. beobachtet werden.

Es wird daher empfohlen, die klinischen Wirkungen und Vitalparameter während der Anwendung von Midazolam sorgfältig zu überwachen, wobei zu berücksichtigen ist, dass diese nach gleichzeitiger Gabe eines CYP3A4-Inhibitors ausgeprägter sein und länger anhalten können, auch wenn dieser nur einmal angewendet wird. Zu bedenken ist, dass die Verabreichung von hohen Dosierungen oder Dauerinfusionen von Midazolam bei Patienten, die z. B. auf einer Intensivstation mit starken CYP3A4- Inhibitoren behandelt werden, zu lang andauernden hypnotischen Wirkungen, verzögerter Genesung und Atemdepression führen kann und daher Dosisanpassungen erforderlich sind.

Es ist zu beachten, dass der Prozess der Einleitung einer Anästhesie mehrere Tage benötigt, um die maximale Wirkung zu erreichen, und auch wieder einige Tage, um abzuklingen. Im Gegensatz zu einer mehrtägigen Behandlung mit einem Induktor wird erwartet, dass eine kurzfristige Behandlung zu weniger offensichtlichen Arzneimittelwechselwirkungen mit Midazolam führen wird. Bei starken Induktoren kann jedoch sogar nach kurzzeitiger Behandlung eine deutliche Induktion nicht ausgeschlossen werden.

Soweit bekannt, verändert Midazolam die pharmakokinetischen Eigenschaften anderer Arzneimittel nicht.

Wechselwirkungen zwischen Midazolam und Arzneimitteln, die CYP3A hemmen

Antimykotika vom Azol-Typ:

Ketoconazol erhöhte die Plasmakonzentration bei intravenöser Gabe von Midazolam um das 5-Fache, während die terminale Halbwertszeit um etwa das 3-Fache anstieg. Wird Midazolam gleichzeitig mit dem starken CYP3A-Inhibitor Ketoconazol parenteral appliziert, so sollte dies auf einer Intensivstation oder in einer ähnlichen Einrichtung erfolgen, in der sichergestellt ist, dass der Patient engmaschig überwacht und im Falle von Atemdepression und/oder verlängerter Sedierung entsprechend medizinisch behandelt wird.
Zeitversetzte Dosierung und Dosisanpassungen sind zu erwägen, vor allem, wenn mehr als eine Einzelgabe Midazolam intravenös appliziert wird. Dieselbe Empfehlung kann auch für die anderen Azol-Antimykotika ausgesprochen werden (siehe unten), da erhöhte sedierende Wirkungen von intravenös angewendetem Midazolam, wenn auch von geringerer Intensität, gemeldet werden.
Voriconazol erhöhte die Plasmakonzentrationen von intravenös angewendetem Midazolam um das 3- bis 4-Fache, während die Eliminationshalbwertszeit um etwa das 3-Fache anstieg.
Fluconazol und Itraconazol erhöhten beiden die Plasmakonzentration von intravenös verabreichtem Midazolam um das 2- bis 3-Fache bei gleichzeitiger Verlängerung der terminalen Halbwertszeit um das 2,4-Fache bei Itraconazol und um das 1,5-Fache bei Fluconazol.
Posaconazol erhöhte die Plasmakonzentration von intravenös angewendetem Midazolam um etwa das 2-Fache.

Es ist zu bedenken, dass bei oraler Anwendung die Verfügbarkeit von Midazolam die oben genannten Werte deutlich übersteigt, vor allem zusammen mit Ketoconazol, Itraconazol und Voriconazol.

Midazolam-Ampullen sind nicht für die orale Anwendung geeignet.