Senozam - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Senozam 1 mg/ml Infusionslösung

Senozam 5 mg/ml Infusionslösung

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Senozam 1 mg/ml Infusionslösung

1 ml Lösung enthält 1 mg Midazolam.

1 Beutel mit 100 ml Infusionslösung enthält 100 mg Midazolam.

Senozam 5 mg/ml Infusionslösung

1 ml Lösung enthält 5 mg Midazolam.

1 Beutel mit 100 ml Infusionslösung enthält 500 mg Midazolam.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Die 1 mg/ml-Dosierungsstärke enthält 357 mg Natrium pro 100 ml.

Die 5 mg/ml-Dosierungsstärke enthält 220 mg Natrium pro 100 ml.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Infusionslösung.

Klare und (fast) farblose Lösung. Der pH-Wert beträgt 2,9–3,7.

Senozam 1 mg/ml Infusionslösung

Die Osmolalität ist 270–320 mosmol/kg.

Senozam 5 mg/ml Infusionslösung

Die Osmolalität ist 180–230 mosmol/kg.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Senozam ist ein schlafinduzierender Wirkstoff mit kurzer Wirkungsdauer und folgenden Indikationen:

Bei Erwachsenen

– Prämedikation vor Einleitung einer Allgemeinanästhesie

– Sedierende Komponente einer Kombinationsanästhe­sie.

Bei Kindern

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Standarddosierung

Midazolam ist ein stark wirksames Beruhigungsmittel, das ein Einschleichen der Dosierung und eine langsame Anwendung erfordert. Eine Dosistitration­sphase wird dringend empfohlen, um den gewünschten Sedierungsgrad entsprechend dem klinischen Bedarf, dem Allgemeinzustand, dem Alter und der Begleitmedikation des Patienten zu erzielen. Die Dosis bei Patienten über 60 Jahren, bei Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand oder chronischer Erkrankung und bei Kindern sollte vorsichtig und unter Berücksichtigung der Risikofaktoren für den einzelnen Patienten festgelegt werden. In der nachstehenden Tabelle sind Standarddosierungen aufgeführt. Weitere Einzelheiten sind dem Text im Anschluss an die Tabelle zu entnehmen.

Art der Anwendung

Analgosedierung

Für die Analgosedierung vor diagnostischen oder operativen Eingriffen wird Midazolam intravenös angewendet. Die Dosierung muss individuell eingestellt und eingeschlichen werden. Von einer raschen Applikation oder einer einzigen Bolusinjektion ist abzusehen. Je nach Körperzustand des Patienten und dem genauen Verabreichungsmodus (z. B. Injektionsges­chwindigkeit, verabreichte Menge) kann der Eintritt der Sedierung individuell unterschiedlich erfolgen. Falls erforderlich, können weitere Dosen individuell nach Bedarf gegeben werden. Der Wirkungseintritt erfolgt etwa 2 Minuten nach der Injektion. Die maximale Wirkung wird nach etwa 5–10 Minuten erreicht.

Erwachsene

Die intravenöse Injektion von Midazolam sollte langsam mit einer Geschwindigkeit von etwa 1 mg/30 Sekunden vorgenommen werden.

Erwachsene unter 60 Jahren

Bei Erwachsenen unter 60 Jahren wird die Anfangsdosis von 2 bis 2,5 mg 5 bis 10 Minuten vor Beginn des Eingriffs injiziert. Je nach Bedarf können weitere Dosen von 1 mg angewendet werden. Die Gesamtdosen betragen im Mittel zwischen 3,5 und 7,5 mg. Eine höhere Gesamtdosis als 5 mg ist normalerweise nicht erforderlich.

Erwachsene über 60 Jahre

Bei Erwachsenen über 60 Jahren sowie bei Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand oder chronischer Erkrankung muss die Anfangsdosis auf 0,5 bis 1,0 mg reduziert und 5–10 Minuten vor Beginn des Eingriffs injiziert werden. Je nach Bedarf können weitere Dosen von 0,5 bis 1 mg angewendet werden. Da bei diesen Patienten die maximale Wirksamkeit möglicherweise nicht so schnell erreicht wird, sollte weiteres Midazolam nur sehr langsam und mit Vorsicht appliziert werden. Eine höhere Gesamtdosis als 3,5 mg ist in der Regel nicht erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Intravenöse Anwendung: Die Midazolamdosis sollte langsam bis zum Erreichen der gewünschten klinischen Wirkung gesteigert werden. Die Anfangsdosis Midazolam muss über einen Zeitraum von 2 bis 3 Minuten gegeben werden. Eine Wartezeit von weiteren 2 bis 5 Minuten ist erforderlich, um die sedierende Wirkung vor Einleitung eines Eingriffs oder einer weiteren Dosisgabe ausreichend einschätzen zu können. Ist eine weitere Sedierung erforderlich, so ist in kleinen Dosisschritten bis zur Erreichung des gewünschten Sedierungsgrads fortzufahren. Kleine Kinder unter 5 Jahren benötigen möglicherweise wesentlich höhere Dosen (mg/kg) als ältere Kinder und Jugendliche.

insgesamt 6 mg nicht überschreiten. Höhere Dosierungen können die Sedierung verlängern und das Risiko einer Hypoventilation bedingen.

Intramuskuläre Anwendung: Die verwendeten Dosen liegen zwischen 0,05 und 0,15 mg/kg. Eine höhere Gesamtdosis als 10,0 mg ist gewöhnlich nicht erforderlich. Diese Anwendungsart ist nur in Ausnahmefällen zu wählen.

Bei Kindern mit einem Körpergewicht unter 15 kg werden Midazolamlösungen mit mehr als 1 mg/ml nicht empfohlen. Höhere Konzentrationen sind auf 1 mg/ml zu verdünnen.

Dosierung bei Allgemeinanästhe­sie

Prämedikation

Eine Prämedikation mit Midazolam kurz vor einem Eingriff führt zu einer Sedierung (Auslösen von Schläfrigkeit, Benommenheit und Angstlösung) sowie einer präoperativen Beeinträchtigung des Erinnerungsver­mögens. Die gleichzeitige Gabe von Midazolam und Anticholinergika ist möglich. In diesem Fall ist Midazolam intravenös oder intramuskulär (in eine große Muskelmasse, 20–60 Minuten vor Einleitung der Allgemeinanästhe­sie) bzw. bei Kindern vorzugsweise rektal (siehe unten) zu verabreichen. Die Patienten müssen nach der Prämedikation engmaschig und kontinuierlich beobachtet werden, da die Empfindlichkeit einzelner Patienten unterschiedlich sein kann und Symptome einer Überdosierung auftreten können.

Erwachsene

Zur präoperativen Sedierung und zur Abschwächung des Erinnerungsver­mögens an präoperative Ereignisse wird für körperlich stabile Erwachsene (ASA I/II) bis zu einem Alter von 60 Jahren eine Dosis von 1–2 mg intravenös, nach Bedarf wiederholt, oder 0,07–0,1 mg/kg intramuskulär empfohlen. Bei Erwachsenen über 60 Jahren sowie bei Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand oder chronischer Erkrankung ist die Dosis zu reduzieren und individuell anzupassen. Die empfohlene intravenöse Anfangsdosis beträgt 0,5 mg und ist nach Bedarf langsam zu steigern. Empfohlen wird eine i.m. Dosis von 0,025–0,05 mg/kg. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Anästhetika muss die Midazolamdosis reduziert werden. In der Regel beträgt die Dosis 2–3 mg.

Sedierende Komponente einer Kombinationsanästhe­sie

Erwachsene

Ist Midazolam die sedierende Komponente einer Kombinationsanästhe­sie, so erfolgt die Applikation entweder durch weitere intermittierende kleine intravenöse Gaben (Dosisbereich 0,03–0,1 mg/kg) oder als intravenöse Midazolam-Dauerinfusion (Dosisbereich 0,03–0,1 mg/kg/h), in der Regel zusammen mit Analgetika. Dosishöhe und -intervalle richten sich nach dem Ansprechen des einzelnen Patienten.

Bei Erwachsenen über 60 Jahren sowie bei Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand oder chronischer Erkrankung sind niedrigere Erhaltungsdosen erforderlich.

Sedierung auf der Intensivstation

Der gewünschte Sedierungsgrad wird durch schrittweise Dosiserhöhung von Midazolam mit nachfolgender Dauerinfusion oder intermittierender Bolusgabe erreicht und richtet sich nach dem klinischen Bedarf sowie dem körperlichen Zustand, dem Alter und der Begleitmedikation des Patienten (siehe Abschnitt 4.5).

Erwachsene

Intravenöse Aufsättigungsdosis: 0,03–0,3 mg/kg sind langsam und schrittweise zu verabreichen. Jeder Dosisschritt von 1–2,5 mg wird über einen Zeitraum von 20–30 Sekunden injiziert, zwischen den

einzelnen Dosisschritten sollten 2 Minuten liegen. Bei Patienten mit Hypovolämie, Vasokonstriktion oder Hypothermie ist die Aufsättigungsdosis zu reduzieren oder ganz auszulassen.

Wird Midazolam zusammen mit potenten Analgetika appliziert, sollten diese zuerst verabreicht werden, damit die sedierende Wirkung von Midazolam sicher zu der durch diese Analgetika ausgelösten Sedierung addiert werden kann.

Intravenöse Erhaltungsdosis: Die Dosis kann in einem Bereich von 0,03–0,2 mg/kg/h liegen. Bei Patienten mit Hypovolämie, Vasokonstriktion oder Hypothermie ist die Erhaltungsdosis zu reduzieren. Der Sedierungsgrad ist regelmäßig zu beurteilen. Bei langfristiger Sedierung kann sich eine Toleranz (Gewöhnung) einstellen und die Dosis muss dann unter Umständen erhöht werden.

Kinder und Jugendliche

Neugeborene und Frühgeborene: Die Anwendung von Midazolam bei Neugeborenen wird nicht empfohlen, da nur begrenzte Daten vorliegen.

Kinder im Alter von 28 Tagen bis 6 Monate:

Bei Kindern ≥ 28 Tage bis zu 6 Monaten sollte Midazolam als i.v. Dauerinfusion mit 0,06 mg/kg/h (1 µg/kg/min) gegeben werden. In der Regel ist eine Kombination mit Morphin oder Fentanyl erforderlich.

Bei Kindern bis zu einem Alter von 6 Monaten wird die Gabe einer intravenösen Aufsättigungsdosis nicht empfohlen; um die therapeutischen Plasmaspiegel zu erreichen, sollte vorzugsweise die Infusionsgeschwin­digkeit in den ersten Stunden erhöht werden. Die Infusionsgeschwin­digkeit ist, vor allem nach den ersten 24 Stunden, wiederholt und sorgfältig engmaschig zu beurteilen, damit die niedrigste wirksame Dosis verabreicht wird und die Möglichkeit einer Anreicherung des Arzneimittels verringert wird.

Atemfrequenz und Sauerstoffsättigung müssen sorgfältig überwacht werden.

Kinder über 6 Monate:

Bei intubierten und beatmeten Kindern ist eine i.v. Aufsättigungsdosis von 0,05–0,2 mg/kg langsam über mindestens 2–3 Minuten zur Erreichung der gewünschten klinischen Wirkung zu verabreichen. Midazolam darf nicht rasch intravenös verabreicht werden. Auf die Gabe der Aufsättigungsdosis folgt eine i.v. Dauerinfusion von 0,06–0,12 mg/kg/h (1–2 μg/kg/min). Die Infusionsgeschwin­digkeit kann bei Bedarf erhöht oder reduziert werden (in der Regel um ein Viertel der anfänglichen oder darauffolgenden Infusionsgeschwin­digkeit). Ebenso ist es möglich, zur Erhöhung oder Aufrechterhaltung des gewünschten Effekts Midazolam zusätzlich intravenös anzuwenden.

Midazolam wird in Kombination mit dem Analgetikum Morphin oder Fentanyl verabreicht.

Bei Einleitung einer Midazolaminfusion bei kreislaufgeschwächten Patienten ist die übliche Aufsättigungsdosis in kleinen Schritten anzuheben und der Patient auf hämodynamische Instabilitäten wie z. B. Hypotonie zu überwachen. Diese Patienten sind auch anfällig für die atemdepressiven Wirkungen von Midazolam und benötigen eine sorgfältige Überwachung von Atemfrequenz und Sauerstoffsätti­gung.

Bei Kindern mit einem Körpergewicht unter 15 kg werden Midazolamlösungen mit mehr als 1 mg/ml nicht empfohlen. Höhere Konzentrationen sind auf 1 mg/ml zu verdünnen.

Besondere Patientengruppen

Niereninsuffi­zienz

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance unter 30 ml/min) kann Midazolam mit einer stärker ausgeprägten und längeren Sedierung einschließlich einer klinisch relevanten Atem-und kardiovaskulären Depression einhergehen. Bei dieser Patientengruppe muss Midazolam sorgfältig dosiert und bis zum Erreichen der gewünschten Wirkung titriert werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance < 10 ml/min) entspricht die Pharmakokinetik von ungebundenem Midazolam nach einer intravenösen Einzeldosis der von gesunden Probanden. Nach längerer Infusion bei Patienten auf der Intensivstation war die mittlere Dauer der sedierenden Wirkung bei Patienten mit Niereninsuffizienz jedoch deutlich erhöht. Dies ist wahrscheinlich auf die Anreicherung von 1‘-Hydroxymidazo­lamglucuronid zurückzuführen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Leberinsuffizienz

Leberinsuffizienz verringert die Clearance von Midazolam i.v. mit einem nachfolgenden Anstieg der terminalen Halbwertszeit. Aus diesem Grund kann sich die klinische Wirkung bei Patienten mit Leberinsuffizienz verstärken und verlängern. Die erforderliche Dosis Midazolam kann ggf. reduziert werden und die Vitalparameter sollten sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Siehe oben und Abschnitt 4.4.

Jeder Beutel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt (siehe Abschnitt 6.6). Für die Gabe geringerer Volumen wird empfohlen, andere Midazolam-Produkte, die in kleineren Verpackungen erhältlich sind, zu verwenden.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Benzodiazepine oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Analgosedierung bei Patienten mit schwerer Ateminsuffizienz oder akuter Atemdepression.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Midazolam darf nur von erfahrenen Ärzten verabreicht werden, sofern die entsprechenden Geräte zur Überwachung und Unterstützung der Atem- und Herz-Kreislauf-Funktionen vorhanden sind, sowie von speziell für das Erkennen und Behandeln erwarteter gesundheitsschädlicher Ereignisse wie etwa in der Herz-Lungen-Reanimation geschultem Personal.

Schwere kardiorespira­torische Nebenwirkungen wurden berichtet. Hierzu zählten Atemdepression, Apnoe, Atemstillstand und/oder Herzstillstand. Die Wahrscheinlichkeit des Eintretens solcher lebensbedrohlichen Ereignisse ist höher, wenn die Injektion zu rasch erfolgt oder eine hohe Dosis verabreicht wird (siehe Abschnitt 4.8). Besondere Vorsicht ist bei der Anwendung als Analgosedierung bei Patienten mit beeinträchtigter Atemfunktion erforderlich.

Kinder unter 6 Monaten sind besonders anfällig für Atemwegsobstruktion und Hypoventilation.

Deshalb ist es in diesen Fällen unbedingt erforderlich, dass die Dosiserhöhung in kleinen Schritten bis zum Eintreten der klinischen Wirkung erfolgt und Atemfrequenz sowie Sauerstoffsättigung sorgfältig überwacht werden.

Bei Anwendung von Midazolam zur Prämedikation muss der Patient nach Gabe des Arzneimittels entsprechend beobachtet werden, da die Empfindlichkeit einzelner Patienten unterschiedlich sein kann und Symptome einer Überdosierung auftreten können.

Besondere Vorsicht ist bei der Gabe von Midazolam bei Risikopatienten geboten:

Diese Hochrisikopatienten benötigen niedrigere Dosierungen (siehe Abschnitt 4.2) und sollten kontinuierlich auf frühe Anzeichen von Veränderungen der Vitalfunktionen überwacht werden.

Wie bei allen Substanzen mit zentraldämpfenden und/oder muskelrelaxierenden Eigenschaften ist besondere Vorsicht geboten, wenn Midazolam bei Patienten mit Myasthenia gravis angewendet werden soll.

Toleranz (Gewöhnung):

Es liegen Berichte über einen gewissen Wirksamkeitsverlust vor, wenn Midazolam zur Langzeitsedierung auf Intensivstationen angewendet wurde.

Abhängigkeit:

Wenn Midazolam zur Langzeitsedierung auf einer Intensivstation angewendet wird, so ist an die mögliche Entwicklung einer körperlichen Abhängigkeit von Midazolam zu denken. Das Abhängigkeitsrisiko steigt mit der Dosis und der Dauer der Behandlung. Es ist ebenfalls erhöht bei Patienten, bei denen ein Alkohol- bzw. Medikamenten-/Drogenmissbrauch bekannt ist (siehe Abschnitt 4.8).

Entzugsersche­inungen:

Bei längerfristiger Behandlung mit Midazolam auf der Intensivstation kann sich eine körperliche Abhängigkeit entwickeln. Deshalb führt ein plötzliches Absetzen der Behandlung zu Entzugsersche­inungen. Folgende Symptome können dann auftreten: Kopfschmerzen, Durchfall, Muskelschmerzen, extreme Angst, Spannung, Ruhelosigkeit, Verwirrtheit, Reizbarkeit, Schlafstörungen, Stimmungsschwan­kungen, Halluzinationen und Krämpfe. In schweren Fällen können die folgenden Symptome auftreten: Depersonalisierung, Taubheit und Kribbeln in den Extremitäten, Überempfindlichkeit gegen Licht, Geräusche und körperliche Berührung. Da die Gefahr von Entzugsersche­inungen nach einem plötzlichen Absetzen der Behandlung größer ist, wird ein allmähliches Ausschleichen des Arzneimittels empfohlen.

Amnesie:

Bei therapeutischen Dosen kann eine anterograde Amnesie auftreten (häufig ist dies sogar sehr erwünscht, z. B. vor und während operativer und diagnostischer Eingriffe), deren Dauer direkt proportional zur verabreichten Dosis ist, wobei das Risiko bei höheren Dosierungen steigt. Bei ambulanten Patienten, die nach einem Eingriff entlassen werden sollen, kann eine länger anhaltende Amnesie problematisch sein. Nach parenteraler Gabe von Midazolam sollten die Patienten deshalb nur in Begleitung aus dem Krankenhaus oder der ärztlichen Praxis entlassen werden.

Paradoxe Reaktionen:

Paradoxe Reaktionen wie z. B. Ruhelosigkeit, Agitiertheit, Reizbarkeit, unwillkürliche Bewegungen (einschließlich tonischer/klo­nischer Krämpfe und Muskeltremor), Hyperaktivität, Feindseligkeit, Wahnvorstellungen, Wut, Aggressivität, Angst, Albträume, Halluzinationen, Psychosen, unangemessenes Verhalten und andere negative Verhaltenseffekte, paroxysmale Erregung und Tätlichkeiten wurden unter Midazolam berichtet. Diese Reaktionen können unter hohen Dosen und/oder bei rascher Injektion auftreten. Die höchste Inzidenz dieser Reaktionen wurde bei Kindern und älteren Menschen beobachtet. Bei Auftreten solcher Reaktionen sollte ein Absetzen des Arzneimittels erwogen werden.

Veränderte Ausscheidung von Midazolam:

Die Ausscheidung von Midazolam kann bei Patienten verändert sein, die CYP3A4-hemmende oder -induzierende Arzneimittel erhalten. Entsprechend ist die Midazolam-Dosis anzupassen (siehe Abschnitt 4.5).

Die Midazolam-Ausscheidung kann ferner bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen, niedrigem Herzminutenvolumen und bei Neugeborenen verzögert sein (siehe Abschnitt 5.2).

Schlafapnoe:

Bei Patienten mit Schlafapnoe-Syndrom sind Midazolam-Injektionen mit äußerster Vorsicht anzuwenden und die Patienten regelmäßig zu überwachen.

Früh- und Neugeborene:

Aufgrund eines erhöhten Apnoerisikos ist äußerste Vorsicht geboten, wenn nicht intubierte Frühgeborene oder ehemals Frühgeborene sediert werden sollen. Atemfrequenz und

Sauerstoffsättigung müssen sorgfältig überwacht werden. Bei Neugeborenen ist eine rasche Injektionsges­chwindigkeit zu vermeiden.

Die Organfunktionen von Neugeborenen sind reduziert bzw. nicht ausgereift, außerdem sind diese Kinder anfällig für die ausgeprägten und/oder nachhaltigen Atemwegseffekte von Midazolam.

Bei Kindern mit Herz-Kreislauf-Schwäche wurden unerwünschte hämodynamische Wirkungen beobachtet. Bei dieser Patientengruppe ist deshalb eine rasche intravenöse Gabe zu vermeiden.

Kinder unter 6 Monaten:

Bei dieser Patientengruppe darf Midazolam ausschließlich bei der Sedierung auf der Intensivstation verwendet werden. Kinder unter 6 Monaten sind besonders anfällig für Atemwegsobstruktion und Hypoventilation. Deshalb ist es in diesen Fällen unbedingt erforderlich, dass die Dosiserhöhung in kleinen Schritten bis zum Eintreten der klinischen Wirkung erfolgt und Atemfrequenz sowie Sauerstoffsättigung sorgfältig überwacht werden (siehe auch Abschnitt „Früh- und Neugeborene“ weiter oben).

Gleichzeitige Anwendung von Alkohol/ZNS-dämpfenden Mitteln

Die gleichzeitige Anwendung von Midazolam und Alkohol und/oder ZNS-dämpfenden Mitteln ist zu vermeiden. Der gleichzeitige Gebrauch kann die klinische Wirkung von Midazolam verstärken. Dies kann zu schwerer Sedierung bis hin zum Koma oder Tod oder klinisch relevanter Atemdepression führen (siehe Abschnitt 4.5).

Risiken bei gleichzeitiger Anwendung von Opioiden:

Die gleichzeitige Anwendung von Midazolam und Opioiden kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken sollte eine gleichzeitige Verschreibung von Sedativa wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln wie Midazolam zusammen mit Opioiden nur bei Patienten erfolgen, für die es keine alternativen Behandlungsmöglichke­iten gibt. Wenn die Entscheidung getroffen wird, Midazolam zusammen mit Opioiden zu verschreiben, sollte die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden und die Behandlungsdauer sollte so kurz wie möglich sein (siehe auch allgemeine Dosierungsempfeh­lungen in Abschnitt 4.2).

Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome von Atemdepression und Sedierung überwacht werden. In diesem Zusammenhang wird dringend empfohlen, Patienten und ggf. ihre Pflegepersonen über diese Symptome zu informieren, damit sie darauf achten können (siehe Abschnitt 4.5).

Alkohol- oder Medikamenten-/Drogenmissbrauch in der Anamnese:

Midazolam ist wie andere Benzodiazepine bei Patienten mit Alkohol- oder Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte zu vermeiden.

Entlassungskri­terien:

Nach der Gabe von Midazolam sollten die Patienten nur auf Empfehlung des behandelnden Arztes und in Begleitung aus dem Krankenhaus oder der ärztlichen Praxis entlassen werden. Es wird empfohlen, dass Patienten nach ihrer Entlassung in Begleitung nach Hause gebracht werden.

Natrium

Senozam 1 mg/ml enthält 357 mg Natrium pro 100 ml, entsprechend 17,85 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Senozam 5 mg/ml enthält 220 mg Natrium pro 100 ml, entsprechend 10,96 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Midazolam wird über CYP3A4 und CYP3A5 abgebaut.

CYP3A-Hemmer und -Induktoren können die Plasmakonzentration bzw. die Wirksamkeit von Midazolam erhöhen bzw. reduzieren. Entsprechend ist die Dosierung anzupassen.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen mit CYP3A4-Hemmern bzw. -Induktoren sind bei oraler Anwendung von Midazolam stärker ausgeprägt als bei intravenöser Gabe, da CYP3A4 ebenfalls im oberen Verdauungstrakt vorhanden ist. Bei der oralen Anwendung sind sowohl die systemische Clearance als auch die Verfügbarkeit verändert, während bei der parenteralen Gabe lediglich eine Änderung der systemischen Clearance zum Tragen kommt.

Nach einer intravenösen Einzeldosis Midazolam sind die Auswirkungen auf die maximale klinische Wirkung aufgrund der CYP3A4-Hemmung gering, während sich die Wirkungsdauer verlängern kann. Bei einer Anwendung von Midazolam über einen längeren Zeitraum können sich dagegen die Intensität und die Dauer der Wirkung durch CYP3A4-Hemmung erhöhen.

Es liegen keine Studien zur CYP3A4-Modulierung der Pharmakokinetik von Midazolam nach intramuskulärer Anwendung vor. Die Auswirkungen einer CYP3A4-Modulation nach i.m. Gabe dürften sich nicht wesentlich von denen einer i.v. Gabe von Midazolam unterscheiden.

Bei gleichzeitiger Anwendung eines CYP3A4-Hemmers können die klinischen Wirkungen von Midazolam stärker ausfallen und länger anhalten, und es kann eine niedrigere Dosierung erforderlich sein. Daher wird empfohlen, die klinischen Wirkungen und Vitalparameter während der Anwendung von Midazolam sorgfältig zu überwachen, wobei zu berücksichtigen ist, dass sie nach gleichzeitiger Gabe eines CYP3A4-Inhibitors ausgeprägter sein und länger anhalten können, auch wenn dieser nur einmal angewendet wird. Zu bedenken ist, dass die Anwendung von hohen Dosierungen oder Dauerinfusionen von Midazolam bei Patienten die starke CYP3A4-Hemmer erhalten, wie etwa auf der Intensivstation, zu langdauernden hypnotischen Effekten, einer verlängerten Aufwachzeit und Atemdepression führen kann und daher Dosisanpassungen erforderlich sind. Bei gleichzeitiger Anwendung eines CYP3A-Induktors kann die Wirkung von Midazolam schwächer ausfallen und kürzer anhalten, und es kann eine höhere Dosierung erforderlich sein.

Bezüglich der Induktion muss damit gerechnet werden, dass der Induktionsprozess mehrere Tage dauern kann, bis die maximale Wirkung erreicht wird, bzw. mehrere Tage, bis sie nachlässt. Im Gegensatz zu einer mehrtägigen Behandlung mit einem Induktor ist bei einer kurzfristigen Behandlung mit weniger offensichtlichen Arzneimittelwechsel­wirkungen mit Midazolam zu rechnen. Bei starken Induktoren kann selbst bei einer kurzfristigen Behandlung eine relevante Induktion nicht ausgeschlossen werden.

Soweit bekannt, verändert Midazolam nicht die pharmakokinetischen Eigenschaften anderer Arzneimittel.

Arzneimittel, die CYP3A hemmen

Azol-Antimykotika

Senozam Infusionslösung ist nicht für die orale und rektale Anwendung bestimmt.

Makrolid-Antibiotika

Intravenöse Anästhetika

HIV-Protease-Hemmer

Midazolam-Plasmakonzentra­tionen auf das 5,4-Fache, bei gleichzeitig vergleichbarer Verlängerung der terminalen Halbwertszeit. Wird Midazolam parenteral zusammen mit HIV-Proteasehemmern verabreicht, sollte die Behandlung entsprechend der Beschreibung im vorstehenden Abschnitt für Azol-Antimykotika, Ketoconazol, erfolgen.

Calciumkanalbloc­ker

Andere Arzneimittel

Arzneistoffe, die CYP3A induzieren

Phytopharmaka und Nahrungsmittel

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Midazolam mit anderen sedierenden und hypnotischen Wirkstoffen und ZNS-dämpfenden Mitteln, einschließlich Alkohol, bewirkt wahrscheinlich eine verstärkte Sedierung und kardiorespira­torische Depression. Dazu gehören beispielsweise Opiatderivate (wenn sie als Analgetika, Antitussiva oder in der Substitutionsthe­rapie eingesetzt werden), Antipsychotika, andere Benzodiazepine (bei Anwendung als Anxiolytika oder Hypnotika), Barbiturate, Propofol, Ketamin, Etomidat; sedierende Antidepressiva, ältere H1-Antihistaminika und zentral wirkende Antihypertensiva.

Opioide:

Die gleichzeitige Anwendung von Midazolam und sedierenden Arzneimitteln, wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln wie Opioiden, verstärkt das Risiko für Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod aufgrund der additiven ZNS-dämpfenden Wirkung. Die Dosierung und Dauer der gleichzeitigen Anwendung sollten begrenzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Alkohol kann die sedierende Wirkung von Midazolam deutlich verstärken. Unter Midazolam-Therapie ist gleichzeitiger Alkoholgenuss streng untersagt (siehe Abschnitt 4.4).

Midazolam senkt die minimale alveoläre Konzentration (MAC) von Inhalationsanästhe­tika.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine oder nur begrenzte Daten zur Anwendung von Midazolam bei schwangeren Frauen vor. Aus tierexperimentellen Studien haben sich keine Hinweise auf teratogene Wirkungen ergeben, aber wie bei anderen Benzodiazepinen wurde Fetotoxizität beobachtet.

Daten über exponierte Schwangerschaften liegen für die beiden ersten Schwangerschaf­tstrimester nicht vor. Es wird angenommen, dass mit der Anwendung von Benzodiazepinen im ersten Schwangerschaf­tstrimenon ein erhöhtes Risiko für angeborene Fehlbildungen assoziiert ist.

Es wurde berichtet, dass die Anwendung von hochdosiertem Midazolam im letzten Trimenon, während der Geburt oder zur Narkoseeinleitung bei Kaiserschnitt zu Nebenwirkungen bei Mutter und Fötus (Risiko der Aspiration von Flüssigkeiten und Mageninhalt während der Wehen bei der Mutter, Unregelmäßigkeiten der fötalen Herzfrequenz, Hypotonus, Saugschwäche, Hypothermie und Atemdepression beim Neugeborenen) führt.

Säuglinge, deren Mütter während der letzten Schwangerschaf­tsphase längerfristig mit Benzodiazepinen behandelt wurden, können zudem eine körperliche Abhängigkeit entwickelt haben und daher einem gewissen Risiko von Entzugsersche­inungen nach der Geburt ausgesetzt sein.

Deshalb ist Midazolam während der Schwangerschaft nur bei zwingender Indikation anzuwenden. Bei einem Kaiserschnitt ist von der Anwendung dieses Arzneimittels abzuraten.

Bei geburtsnahen Eingriffen sollte das Risiko für das Neugeborene durch eine Midazolamgabe berücksichtigt werden.

Stillzeit

Midazolam geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Stillenden Frauen sollte geraten werden, nach einer Anwendung von Midazolam das Stillen für 24 Stunden zu unterbrechen.

Fertilität

Es liegen keine oder nur begrenzte Daten zur Auswirkung von Midazolam auf die Fertilität vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine hinreichenden Daten bezüglich der Fertilität.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Senozam hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Sedierung, Amnesie, Schwindel, beeinträchtigte Aufmerksamkeit und gestörte Muskelfunktionen können die Fähigkeit zum Führen von Kraftfahrzeugen oder Bedienen von Maschinen negativ beeinflussen. Bevor ein Patient Midazolam erhält, sollte er ausdrücklich darauf hingewiesen werden, sich nicht ans Steuer eines Fahrzeugs zu setzen oder eine Maschine zu bedienen, bis er sich vollständig erholt hat. Der Arzt entscheidet darüber, wann diese Aktivitäten wieder aufgenommen werden können. Es wird empfohlen, dass Patienten nach ihrer Entlassung in Begleitung nach Hause gebracht werden.

4.8 Nebenwirkungen

Nach Injektion von Midazolam wurde über das Auftreten der folgenden Nebenwirkungen berichtet: Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist wie folgt klassifiziert:

Diese paradoxen Reaktionen wurden vor allem bei Kindern und älteren Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Die anterograde Amnesie kann auch am Ende der Behandlung noch vorhanden sein, und in seltenen Fällen wurde verlängerte Amnesie berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Es gibt Berichte über Stürze und Frakturen bei Personen, die Benzodiazepine anwenden. Das Risiko für Stürze und Knochenbrüche ist erhöht bei Personen, die gleichzeitig Sedativa (einschließlich alkoholischer Getränke) einnehmen, und bei älteren Personen.

**** Insbesondere nach parenteraler Anwendung

Abhängigkeit:

Die Anwendung von Midazolam, auch in therapeutischer Dosierung, kann zu einer körperlichen Abhängigkeit führen. Nach längerer intravenöser Gabe kann insbesondere ein abruptes Absetzen des Arzneimittels von Entzugsersche­inungen insbesondere Entzugskrämpfen begleitet sein (siehe Abschnitt 4.4). Es wurden Fälle von Missbrauch berichtet.

Es sind schwere kardiorespira­torische unerwünschte Ereignisse aufgetreten. Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens lebensbedrohlicher Ereignisse ist bei Erwachsenen über 60 Jahre und bei Patienten mit vorbestehender Atemwegsinsuf­fizienz oder beeinträchtigter Herzfunktion erhöht, vor allem bei zu rasch durchgeführter Injektion oder hoher Dosis (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgelistete nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Symptome

Wie andere Benzodiazepine führt Midazolam häufig zu Benommenheit, Ataxie, Dysarthrie und Nystagmus. Eine Überdosierung mit Midazolam ist bei alleiniger Einnahme des Arzneimittels selten lebensbedrohlich, sie kann jedoch zu Areflexie, Apnoe, Hypotonie, Kreislauf- und Atemdepression sowie in seltenen Fällen zu Koma führen. Falls Koma auftritt, dauert dieses in der Regel einige Stunden an, es kann sich aber auch länger hinziehen und zyklisch verlaufen, vor allem bei älteren Patienten. Die atemdepressiven Wirkungen von Benzodiazepinen sind bei Patienten mit vorbestehenden Atemwegserkran­kungen schwerwiegender.

Benzodiazepine verstärken die Wirkungen anderer zentraldämpfender Mittel, einschließlich Alkohol.

Behandlung

Die Vitalparameter des Patienten sind zu überwachen. Unterstützende Maßnahmen sollten je nach dem klinischen Zustand des Patienten eingeleitet werden. Insbesondere kann eine symptomatische Behandlung kardiorespira­torischer oder zentralnervöser Wirkungen erforderlich werden.

Bei oraler Einnahme ist eine weitere Resorption durch geeignete Maßnahmen wie z. B. die Gabe von Aktivkohle innerhalb der ersten 1–2 Stunden zu verhindern. Wenn Aktivkohle gegeben wird, ist das Freihalten der Atemwege bei schläfrigen Patienten zwingend erforderlich. Bei Mehrfachintoxi­kation kann eine Magenspülung in Betracht gezogen werden, dies sollte jedoch keine Routinemaßnah­me sein.

Bei schwerer ZNS-Dämpfung ist die Anwendung von Flumazenil, einem BenzodiazepinAn­tagonisten, in Betracht zu ziehen. Flumazenil darf nur unter engmaschiger Überwachung angewendet werden. Das Arzneimittel hat eine kurze Halbwertszeit (ca. 1 Stunde) und daher müssen Patienten, denen Flumazenil verabreicht wurde, nach Abklingen der Wirkung überwacht werden. Flumazenil ist bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die die Krampfschwelle herabsetzen

(z. B. trizyklischen Antidepressiva) mit äußerster Vorsicht anzuwenden. Weitere Informationen zum bestimmungsgemäßen Gebrauch dieses Arzneimittels finden sich in der Fachinformation von Flumazenil.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Hypnotika und Sedativa (Benzodiazepin-Derivate), ATC-Code: N05CD08

Wirkmechanismus

Die zentralen Wirkungen von Benzodiazepinen beruhen auf der Verstärkung der durch GABA vermittelten synaptischen Hemmung. Bei Anwesenheit von Benzodiazepinen wird die Affinität des GABA-Rezeptors für Neurotransmitter durch positive allosterische Modulation vergrößert. Dies führt zu einer verstärkten Wirkung des freigesetzten GABA auf den postsynaptischen transmembranen Chloridionenfluss.

Chemisch gesehen ist Midazolam ein Abkömmling der Imidazobenzodi­azepin-Gruppe. Obwohl die freie Base eine lipophile Substanz mit geringer Wasserlöslichkeit ist, bewirkt der basische Stickstoff an Position 2 des Imidazobenzodi­azepin-Rings, dass der Wirkstoff von Midazolam mit Säuren wasserlösliche Salze bilden kann. Diese ergeben eine stabile und gut verträgliche Injektionslösung. Zusammen mit der raschen Metabolisierung ist dies der Grund für den schnellen Wirkungseintritt und die kurze Wirkungsdauer. Aufgrund seiner geringen Toxizität hat Midazolam ein breites therapeutisches Spektrum.

Pharmakodynamische Wirkungen

Midazolam hat hypnotische und sedierende Wirkungen, die durch einen schnellen Eintritt und eine kurze Dauer gekennzeichnet sind. Außerdem hat es anxiolytische, antikonvulsive und muskelrelaxierende Effekte. Midazolam hemmt die psychomotorische Funktion nach Einzel- und/oder Mehrfachgabe, verursacht aber nur minimale hämodynamische Veränderungen.

Nach intramuskulärer oder intravenöser Applikation tritt eine anterograde Amnesie von kurzer Dauer auf (der Patient erinnert sich nicht an Ereignisse, die während der maximalen Aktivität der Substanz geschahen).

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Resorption nach intramuskulärer Injektion

Midazolam wird aus dem Muskelgewebe rasch und vollständig resorbiert. Die maximalen Plasmakonzentra­tionen werden innerhalb von 30 Minuten erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit nach intramuskulärer Injektion liegt über 90 %.

Verteilung

Nach i.v. Injektion von Midazolam zeigen sich auf der Plasmakonzentra­tions-Zeit-Kurve eine oder zwei deutliche Verteilungsphasen. Das Verteilungsvolumen im Steady State beträgt 0,7–1,2 l/kg. 96– 98 % des Midazolams ist an Plasmaproteine gebunden, vor allem an Albumin. Midazolam geht langsam und in geringen Mengen in den Liquor über. Beim Menschen wurde gezeigt, dass Midazolam die Plazenta langsam passiert und in den fötalen Kreislauf gelangt. In der menschlichen Muttermilch werden geringe Midazolam-Mengen gefunden. Midazolam ist kein Substrat für Wirkstofftran­sporter.

Biotransformation

Midazolam wird fast vollständig durch Biotransformation abgebaut. Der Anteil der Dosis, der über die Leber eliminiert wird, wurde auf 30–60 % geschätzt. Midazolam wird von Cytochrom P450-CYP3A4-und -CYP3A5-Isoenzymen hydroxyliert, der Hauptmetabolit in Harn und Plasma ist 1'-Hydroxymidazolam (auch als α-Hydroxymidazolam bezeichnet). Die Plasmakonzentra­tionen von 1'-Hydroxymidazolam betragen 12 % der Ausgangsverbindung. 1'-Hydroxymidazolam ist pharmakologisch aktiv, trägt aber nur in geringem Ausmaß (etwa 10 %) zu den Wirkungen von intravenös appliziertem Midazolam bei.

Elimination

Bei jungen, gesunden Probanden beträgt die Eliminationshal­bwertszeit von Midazolam 1,5–

2,5 Stunden. Die Eliminationshal­bwertszeit des Metaboliten liegt unter 1 Stunde; daher nehmen die Konzentrationen der Ausgangsverbindung und des Hauptmetaboliten nach der Verabreichung von Midazolam parallel ab. Die Plasma-Clearance von Midazolam liegt bei 300–500 ml/Minute. Die Metaboliten von Midazolam werden vorwiegend über die Nieren ausgeschieden (60–80 % der injizierten Dosis) und als Glucuronid-konjugiertes 1'-Hydroxymidazolam wiedergefunden. Weniger als 1 % der Dosis wird als unveränderte Substanz im Urin wiedergefunden. Wenn Midazolam als intravenöse Infusion verabreicht wird, ist die Eliminationskinetik die gleiche wie nach Bolusinjektion. Wiederholte Gaben von Midazolam induzieren keine Enzyme, die den Wirkstoff metabolisieren.

Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen

Ältere Menschen

Die Eliminationshal­bwertszeit kann bei Patienten über 60 Jahre bis auf das Vierfache verlängert sein.

Kinder

Die rektale Resorptionsrate bei Kindern ist ähnlich wie bei Erwachsenen, die Bioverfügbarkeit ist jedoch niedriger (5–18 %). Die Eliminationshal­bwertszeit nach intravenöser und rektaler Applikation ist bei Kindern im Alter von 3–10 Jahren (1 bis 1,5 Stunden) kürzer verglichen mit Erwachsenen. Der Unterschied entspricht der erhöhten Stoffwechselcle­arance bei Kindern.

Neugeborene

Die Eliminationshal­bwertszeit bei Frühgeborenen und reifen Neugeborenen beträgt durchschnittlich 6–12 Stunden, vermutlich wegen der Leberunreife, außerdem ist die Clearance verringert. Bei Neugeborenen mit asphyxiebedingter Leber- und Niereninsuffizienz besteht aufgrund der wesentlich verringerten und variablen Clearance das Risiko, dass unerwartet hohe Serumkonzentra­tionen von Midazolam auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Übergewichtige Patienten

Bei übergewichtigen Patienten ist die mittlere Halbwertszeit im Vergleich zu nicht-übergewichtigen Personen größer (5,9 gegenüber 2,3 Stunden). Grund dafür ist eine etwa 50%ige Zunahme des um das Körpergesamtgewicht korrigierten Verteilungsvo­lumens. Die Clearance bei Über- und Normalgewichtigen unterscheidet sich nicht wesentlich.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Bei Zirrhosepatienten kann die Clearance vermindert und die Eliminationshal­bwertszeit länger sein als bei gesunden Probanden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Niereninsuffizienz

Die Pharmakokinetik von freiem Midazolam ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz unverändert. Der pharmakokinetisch leicht aktive Hauptmetabolit von Midazolam, 1‘-Hydroxymidazo­lamglucuronid, der über die Nieren ausgeschieden wird, kumuliert bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz. Diese Akkumulation führt zu einer verlängerten Sedierung. Midazolam sollte daher mit Vorsicht angewendet und die Dosis sollte bis zum Erreichen des gewünschten Effekts titriert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Schwerkranke

Bei Schwerkranken ist die Eliminationshal­bwertszeit von Midazolam bis auf das Sechsfache verlängert.

Patienten mit Herzinsuffizienz

Die Eliminationshal­bwertszeit bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz ist länger verglichen mit gesunden Probanden (siehe Abschnitt 4.4).

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Neben den bereits in anderen Abschnitten der Fachinformation aufgeführten Informationen gibt es für den verordnenden Arzt keine weiteren relevanten präklinischen Da­ten.

6.    pharmazeutische angaben

6.1. liste der sonstigen bestandteile

Natriumchlorid

Salzsäure (zur pH-Anpassung)

Natriumhydroxid (zur pH-Anpassung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2    inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    dauer der haltbarkeit

Haltbarkeit vor Anbruch

3 Jahre

Nach Anbruch sofort verbrauchen.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Midazolam 1 mg/ml Infusionslösung

100 ml (100 mg) in einem transparenten Beutel (Polypropylen/Po­lyolefin/SEB (Styrol-Ethylen-Butylen)-Blockcopolymer)/TPE (Thermoplastisches Elastomer)-Copolymer).

Es sind zwei Anschlüsse vorhanden (Polypropylen/Po­lyolefin/SEB-Blockcopolymer), ein Schraubverschluss (Ethylen- und Propylen-Monomere/Ziegler-Natta-Katalysatoren) und der andere mit einem weiblichen Luer-Lock mit Zweirichtungsventil (Makrolon® Rx1805-Polycarbonat), das mit dem Infusionsschlauch einer patientengeste­uerten Anästhesiepumpe oder mit einer Injektionsstelle zu verbinden ist.

Alle Beutel sind umhüllt von einer äußeren Hülle, die aus PET (Polyester)/OPA (Polyamid)/Alu­minium/PP (Polypropylen) besteht. Ein Beutel ist in einem Umkarton verpackt.

Midazolam 5 mg/ml Infusionslösung

100 ml (500 mg) in einem transparenten Beutel (Polypropylen/Po­lyolefin/SEB (Styrol-Ethylen-Butylen)-Blockcopolymer)/TPE (Thermoplastisches Elastomer)-Copolymer).

Es sind zwei Anschlüsse vorhanden (Polypropylen/Po­lyolefin/SEB-Blockcopolymer), ein Schraubverschluss (Ethylen- und Propylen-Monomere/Ziegler-Natta-Katalysatoren) und der andere mit einem weiblichen Luer-Lock mit Zweirichtungsventil (Makrolon® Rx1805-Polycarbonat), das mit dem Infusionsschlauch einer patientengeste­uerten Anästhesiepumpe oder mit einer Injektionsstelle zu verbinden ist.

Alle Beutel sind umhüllt von einer äußeren Hülle, die aus PET (Polyester)/OPA (Polyamid)/Alu­minium/PP (Polypropylen) besteht. Ein Beutel ist in einem Umkarton verpackt.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Jeder Beutel ist zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

Eurocept International BV

Trapgans 5

1244 RL Ankeveen

die Niederlande

8.    zulassungsnummer(n)

1 mg/ml: 7007593.00.00

5 mg/ml: 7007594.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 05. Mai 2023

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: