Mircera - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

MIRCERA 30 Mikrogramm/0,3 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

MIRCERA 40 Mikrogramm/0,3 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

MIRCERA 50 Mikrogramm/0,3 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

MIRCERA 60 Mikrogramm/0,3 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

MIRCERA 75 Mikrogramm/0,3 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

MIRCERA 100 Mikrogram­m/0,3 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

MIRCERA 120 Mikrogram­m/0,3 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

MIRCERA 150 Mikrogram­m/0,3 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

MIRCERA 200 Mikrogram­m/0,3 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

MIRCERA 250 Mikrogram­m/0,3 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

MIRCERA 360 Mikrogram­m/0,6 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

MIRCERA 30 Mikrogramm/0,3 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Eine Fertigspritze enthält 30 Mikrogramm Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta in einer

Konzentration von 100 Mikrogramm/ml.

MIRCERA 40 Mikrogramm/0,3 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Eine Fertigspritze enthält 40 Mikrogramm Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta in einer

Konzentration von 133 Mikrogramm/ml.

MIRCERA 50 Mikrogramm/0,3 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Eine Fertigspritze enthält 50 Mikrogramm Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta in einer

Konzentration von 167 Mikrogramm/ml.

MIRCERA 60 Mikrogramm/0,3 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Eine Fertigspritze enthält 60 Mikrogramm Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta in einer

Konzentration von 200 Mikrogramm/ml.

MIRCERA 75 Mikrogramm/0,3 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Eine Fertigspritze enthält 75 Mikrogramm Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta in einer

Konzentration von 250 Mikrogramm/ml.

MIRCERA 100 Mikrogram­m/0,3 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Eine Fertigspritze enthält 100 Mikrogramm Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta in einer

Konzentration von 333 Mikrogramm/ml.

MIRCERA 120 Mikrogram­m/0,3 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Eine Fertigspritze enthält 120 Mikrogramm Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta in einer

Konzentration von 400 Mikrogramm/ml.

MIRCERA 150 Mikrogram­m/0,3 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Eine Fertigspritze enthält 150 Mikrogramm Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta in einer

Konzentration von 500 Mikrogramm/ml.

MIRCERA 200 Mikrogram­m/0,3 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Eine Fertigspritze enthält 200 Mikrogramm Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta in einer

Konzentration von 667 Mikrogramm/ml.

MIRCERA 250 Mikrogram­m/0,3 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Eine Fertigspritze enthält 250 Mikrogramm Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta in einer

Konzentration von 833 Mikrogramm/ml.

MIRCERA 360 Mikrogram­m/0,6 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Eine Fertigspritze enthält 360 Mikrogramm Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta in einer

Konzentration von 600 Mikrogramm/ml.

Der Gehalt gibt die Menge des Proteinanteils des Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta Moleküls ohne Berücksichtigung der Glykosylierung an.

Die Wirkstärke von Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta sollte nicht mit einem anderen pegylierten oder nicht pegylierten Protein derselben therapeutischen Klasse verglichen werden. Weitere Informationen siehe Abschnitt 5.1.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Injektionslösung in einer Fertigspritze.

Die Lösung ist klar und farblos bis leicht gelblich.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Zur Behandlung der symptomatischen Anämie bei erwachsenen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 dosierung und art der anwendung

Eine Behandlung mit MIRCERA muss unter Aufsicht eines in der Behandlung von Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion erfahrenen Arztes eingeleitet werden.

Dosierung

Behandlung der symptomatischen Anämie bei erwachsenen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung

Die Symptome einer Anämie und deren Folgen können sich aufgrund von Alter, Geschlecht und der Gesamtbelastung durch Krankheiten unterscheiden. Eine ärztliche Bewertung des klinischen Verlaufs und des Zustandes eines jeden Patienten ist daher erforderlich. MIRCERA sollte entweder subkutan oder intravenös verabreicht werden, um das Hämoglobin auf nicht mehr als 12 g/dl (7,45 mmol/l) zu erhöhen. Eine subkutane Anwendung ist bei Patienten zu bevorzugen, die keine Hämodialyse erhalten, um die Punktion peripherer Venen zu vermeiden.

Aufgrund intraindividueller Variabilität können gelegentlich bei einem Patienten einzelne Hämoglobinwerte über und unter dem gewünschten Hämoglobinspiegel beobachtet werden. Hämoglobinschwan­kungen sollten mittels Dosisanpassung unter Berücksichtigung eines Zielbereichs für Hämoglobin von 10 g/dl (6,21 mmol/l) bis 12 g/dl (7,45 mmol/l) behandelt werden. Ein anhaltender Hämoglobinspiegel von mehr als 12 g/dl (7,45 mmol/l) sollte vermieden werden. Eine Anleitung für eine entsprechende Dosisanpassung bei Überschreiten der Hämoglobinwerte von 12 g/dl (7,45 mmol/l) ist nachstehend beschrieben.

Ein Anstieg des Hämoglobins um mehr als 2 g/dl (1,24 mmol/l) innerhalb von vier Wochen sollte vermieden werden. In einem solchen Fall muss die Dosis den Vorgaben entsprechend angepasst werden.

Die Patienten sollten engmaschig überwacht werden, um sicherzustellen, dass die niedrigste zugelassene wirksame Dosis von MIRCERA angewandt wird, die eine adäquate Kontrolle der Anämiesymptome unter Beibehaltung einer Hämoglobinkon­zentration unter oder bis zu 12 g/dl (7,45 mmol/l) ermöglicht.

Vorsicht ist geboten bei der Steigerung der MIRCERA Dosis bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz. Bei Patienten mit schlechtem Hämoglobin-Ansprechen auf MIRCERA sollten alternative Ursachen für das schlechte Ansprechen in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Es wird empfohlen, den Hämoglobinwert bis zur Stabilisierung alle zwei Wochen und anschließend in regelmäßigen Abständen zu kontrollieren.

Patienten, die aktuell nicht mit einer Erythropoese-stimulierenden Substanz (EPO) behandelt werden: Um den Hämoglobinwert auf über 10 g/dl (6,21 mmol/l) anzuheben, beträgt die empfohlene Anfangsdosis bei nicht dialysierten Patienten 1,2 Mikrogramm/kg Körpergewicht, die einmal im Monat als einzelne subkutane Injektion angewendet wird.

Alternativ kann eine Anfangsdosis von 0,6 Mikrogramm/kg Körpergewicht einmal alle zwei Wochen als einzelne intravenöse oder subkutane Injektion bei Dialysepatienten oder nicht dialysierten Patienten angewendet werden.

Die Dosis kann um etwa 25 % der vorherigen Dosis erhöht werden, wenn der Hämoglobinwert innerhalb von einem Monat um weniger als 1,0 g/dl (0,621 mmol/l) ansteigt. In monatlichen Intervallen können weitere Dosissteigerungen von etwa 25 % erfolgen, bis der individuelle Zielwert des Hämoglobins erreicht ist.

Wenn der Hämoglobinwert innerhalb eines Monats um mehr als 2 g/dl (1,24 mmol/l) ansteigt oder wenn der Hämoglobinwert ansteigt und sich dem Wert 12 g/dl (7,45 mmol/l) nähert, muss die Dosis um etwa 25 % reduziert werden. Wenn der Hämoglobinspiegel weiter ansteigt, sollte die Therapie unterbrochen werden bis der Hämoglobinspiegel beginnt abzufallen. An diesem Punkt sollte die Therapie mit einer Dosis, die etwa 25 % unter der zuletzt angewendeten Dosis liegt, fortgesetzt werden. Nach Unterbrechung der Anwendung ist ein Hämoglobinabfall von etwa 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) in der Woche zu erwarten. Dosisanpassungen sollten nicht häufiger als einmal monatlich vorgenommen werden.

Patienten mit einer Hämoglobinkon­zentration von über 10 g/dl (6,21 mmol/l), die einmal alle zwei Wochen behandelt werden, können MIRCERA einmal monatlich mit der doppelten Dosis der vorherigen zweiwöchentlichen Dosis erhalten.

Patienten, die aktuell mit einem EPO behandelt werden:

Patienten, die aktuell mit einem EPO behandelt werden, können auf MIRCERA einmal monatlich als einzelne intravenöse oder subkutane Injektion umgestellt werden. Die Anfangsdosis von MIRCERA basiert auf der Berechnung der vorherigen wöchentlichen Dosis von Darbepoetin alfa oder Epoetin zum Zeitpunkt der Substitution, wie in Tabelle 1 dargestellt. Mit der ersten Injektion sollte bei der nächsten geplanten Gabe des vorher angewendeten Darbepoetin alfa oder Epoetin begonnen werden.

Tabelle 1: Anfangsdosierungen von MIRCERA

Ist zur Aufrechterhaltung der angestrebten Hämoglobinkon­zentration von über 10 g/dl (6,21 mmol/l) eine Dosisanpassung erforderlich, kann die monatliche Dosis um etwa 25 % erhöht werden.

Wenn der Hämoglobinwert innerhalb eines Monats um mehr als 2 g/dl (1,24 mmol/l) ansteigt oder wenn der Hämoglobinwert ansteigt und sich dem Wert 12 g/dl (7,45 mmol/l) nähert, muss die Dosis um etwa 25 % reduziert werden. Wenn der Hämoglobinspiegel weiter ansteigt, sollte die Therapie unterbrochen werden bis der Hämoglobinspiegel beginnt abzufallen. An diesem Punkt sollte die Therapie mit einer Dosis, die etwa 25 % unter der zuletzt angewendeten Dosis liegt, fortgesetzt werden. Nach der Unterbrechung der Anwendung ist ein Hämoglobinabfall von etwa 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) in der Woche zu erwarten. Dosisanpassungen sollten nicht häufiger als einmal monatlich vorgenommen werden.

Da die Behandlungser­fahrung bei Patienten mit Peritonealdialyse begrenzt ist, wird bei diesen Patienten eine regelmäßige Hämoglobinüber­wachung und eine strenge Beachtung der Anleitung zur Dosisanpassung empfohlen.

Therapieunter­brechung

Die Behandlung mit MIRCERA ist in der Regel eine Langzeittherapie. Sie kann jedoch, falls erforderlich, jederzeit unterbrochen werden.

Versäumte Anwendung

Falls eine Anwendung von MIRCERA versäumt wurde, muss die versäumte Dosis sobald wie möglich nachgeholt werden und die Anwendung von MIRCERA muss wieder in der verordneten Dosierungsfrequenz aufgenommen werden.

Patienten mit Leberfunktion­sstörungen

Bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen sind Änderungen im Dosierungsschema weder bei der Anfangsdosis noch bei der Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten

In klinischen Studien waren 24 % der mit MIRCERA behandelten Patienten im Alter zwischen 65 und 74 Jahren, während 20 % 75 Jahre oder älter waren. Bei Patienten im Alter von > 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

MIRCERA wird für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren aufgrund des Fehlens von Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht empfohlen.

Art der Anwendung

MIRCERA sollte entweder subkutan oder intravenös angewendet werden. Es kann subkutan in Bauch, Arm oder Oberschenkel injiziert werden. Alle drei Injektionsstellen sind gleichermaßen geeignet. Für Anweisungen zur Verabreichung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.6.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Unkontrollierter Hypertonus.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von MIRCERA in anderen Indikationen, einschließlich Anämie bei Krebspatienten, ist nicht nachgewiesen.

Vorsicht ist geboten bei der Steigerung der MIRCERA Dosis bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, da hohe kumulative Epoetin-Dosen mit einem erhöhten Risiko für Mortalität, schwerwiegende kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Ereignisse einhergehen können. Bei Patienten mit schlechtem Hämoglobin-Ansprechen auf Epoetine sollten alternative Ursachen für das schlechte Ansprechen in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Eisensubstitution wird bei allen Patienten mit Serumferritinwerten unter 100 Mikrogramm/l oder mit einer Transferrinsätti­gung unter 20 % empfohlen. Um eine effektive Erythropoese sicherzustellen, muss der Eisenstatus bei allen Patienten vor und während der Behandlung bestimmt werden.

Bei fehlendem Ansprechen auf die MIRCERA Therapie sollte sofort eine Suche nach den Ursachen erfolgen. Ein Mangel an Eisen, Folsäure oder Vitamin B12 vermindert die Wirkung von EPOs und sollte deshalb korrigiert werden. Interkurrente Infektionen, entzündliche oder traumatische Episoden, okkulter Blutverlust, Hämolyse, schwere Aluminiumtoxizität, zugrunde liegende hämatologische Erkrankungen oder Knochenmarkfibrose können auch das erythropoetische Ansprechen beeinträchtigen. Eine Retikulozyten­zählung sollte als Teil der Evaluierung in Betracht gezogen werden. Wenn alle genannten Umstände ausgeschlossen werden können und bei dem Patienten ein plötzlicher Abfall des Hämoglobins in Verbindung mit einer Retikulozytopenie und Antikörpern gegen Erythropoetin (anti-erythropoietin antibodies, AEAB) auftritt, sollte eine Untersuchung des Knochenmarks zur Feststellung einer Erythroblastopenie (Pure Red Cell Aplasia , PRCA) in Betracht gezogen werden. Wird eine PRCA diagnostiziert, muss die Therapie mit MIRCERA abgebrochen werden, und die Patienten dürfen nicht auf ein anderes EPO umgestellt werden.

Ärzte können den Zulassungsinhaber auffordern, Serumproben in einem Referenzlabor zu testen oder erneut zu testen in Fällen von vermuteter oder bestätigter AEAB-vermittelter PRCA oder nicht erklärbarem Wirkungsverlust unter der Behandlung mit MIRCERA (z.B. klinisch beobachtet durch schwere Anämie und niedrige Retikulozytenzahl).

Erythroblasto­penien ( Pure Red Cell Aplasia ) , die durch Anti-Erythropoetin Antikörper ausgelöst wurden, wurden in Zusammenhang mit allen EPOs, einschließlich MIRCERA, berichtet. Es hat sich gezeigt, dass diese Antikörper mit allen EPOs kreuzreagieren. Daher dürfen Patienten, bei denen Antikörper gegen Erythropoetin vermutet werden oder bestätigt wurden, nicht auf MIRCERA umgestellt werden (siehe Abschnitt 4.8).

PRCA bei Patienten mit Hepatitis C: Eine paradoxe Hämoglobin-Abnahme und die Entwicklung einer schweren Anämie in Verbindung mit niedrigen Retikulozyten-Zahlen sollten zum Abbruch der Behandlung mit Epoetin und zur Durchführung von Tests auf Antikörper gegen Erythropoetin veranlassen. Es wurde über Fälle berichtet bei Patienten mit Hepatitis C, die mit Interferon und Ribavirin behandelt wurden, wenn begleitend Epoetine angewendet wurden. Epoetine sind nicht zugelassen für die Behandlung einer Anämie in Verbindung mit Hepatitis C.

Blutdrucküber­wachung: Wie bei anderen EPOs kann der Blutdruck während der Therapie mit MIRCERA ansteigen. Der Blutdruck muss daher bei allen Patienten vor, zu Beginn und während der Therapie mit MIRCERA sorgfältig überwacht werden. Ist der Blutdruck durch eine medikamentöse Therapie oder diätetische Maßnahmen nur schwer zu kontrollieren, muss die Dosis reduziert oder die Anwendung unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Es wurde über schwere arzneimittelin­duzierte Hautreaktionen (SCARs), einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxisch-epidermaler Nekrolyse (TEN), die lebensbedrohlich oder tödlich sein können, im Zusammenhang mit Epoetin-Behandlungen berichtet. Schwerere Fälle wurden im Zusammenhang mit langwirkenden Epoetinen beobachtet. Zum Zeitpunkt der Verschreibung sollten die Patienten auf die Anzeichen und Symptome hingewiesen und engmaschig im Hinblick auf Hautreaktionen überwacht werden. Wenn Anzeichen und Symptome, die auf diese Reaktionen hinweisen, auftreten, sollte die Behandlung mit MIRCERA unverzüglich beendet und eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden. Wenn ein Patient aufgrund der Anwendung von MIRCERA eine schwere Hautreaktion, wie SJS oder TEN, entwickelt, darf bei dem Patienten die Behandlung mit einem ESA zu keinem Zeitpunkt erneut begonnen werden.

Hämoglobinkon­zentration : Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung sollte in der Erhaltungsphase die Hämoglobinkon­zentration die in Abschnitt 4.2 empfohlene Obergrenze der angestrebten Hämoglobinkon­zentration nicht überschreiten. In klinischen Studien wurden ein erhöhtes Sterberisiko, ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse, darunter Thrombose, oder zerebrovaskuläre Ereignisse einschließlich Schlaganfall beobachtet, wenn EPOs verabreicht wurden, um ein Hämoglobin von mehr als 12 g/dl (7,5 mmol/l) zu erzielen (siehe Abschnitt 4.8).

Kontrollierte klinische Studien haben keinen signifikanten Nutzen für die Anwendung von Epoetinen gezeigt, wenn die Hämoglobinkon­zentration über den für die Kontrolle der Symptome einer Anämie und zur Vermeidung von Bluttransfusionen benötigten Spiegel erhöht wurde.

Die Sicherheit und Wirksamkeit der MIRCERA Therapie bei Patienten mit Hämoglobinopathien, Anfallsleiden, Blutungen oder kürzlich aufgetretenen Blutungen, die Transfusionen erfordern, oder Thrombozytenkon­zentrationen von mehr als 500 × 109/l wurden nicht untersucht. Deshalb ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten.

Wirkung auf das Tumorwachstum: MIRCERA ist wie andere EPOs ein Wachstumsfaktor, der primär die Bildung der Erythrozyten stimuliert. Erythropoetin-Rezeptoren können auf der Oberfläche verschiedener Tumorzellen exprimiert werden. Wie bei allen Wachstumsfaktoren bestehen daher Bedenken, dass EPOs das Wachstum jeder Art von maligner Erkrankung anregen könnten. In zwei kontrollierten klinischen Studien, in denen Epoetine bei Patienten mit verschiedenen Krebserkrankungen einschließlich Kopf- und Hals-Tumoren und Mammakarzinom angewendet wurden, zeigte sich eine ungeklärte erhöhte Mortalität.

Missbrauch von MIRCERA durch gesunde Personen kann zu einem exzessiven Anstieg des Hämoglobins führen, der mit lebensbedrohlichen kardiovaskulären Komplikationen einhergehen kann.

Rückverfolgbarkeit von MIRCERA: Um die Rückverfolgbarkeit der EPOs zu verbessern, sollte der Handelsname des verabreichten EPOs in der Patientenakte eindeutig dokumentiert (oder angegeben) sein.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro ml, d.h. es ist nahezu natriumfrei.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Es gibt keinen Hinweis, dass MIRCERA den Metabolismus anderer Arzneimittel verändert.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten für die Verwendung von MIRCERA bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen, aber weisen auf eine Substanzklassen-bezogene reversible Abnahme des fetalen Gewichts hin (siehe Abschnitt 5.3). Bei der Anwendung in der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob MIRCERA in die menschliche Muttermilch übergeht. Eine Tierstudie zeigte die Sekretion von Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta in die Muttermilch. Bei der Entscheidung, entweder das Stillen fortzusetzen oder abzubrechen oder die Therapie mit MIRCERA fortzusetzen oder abzubrechen, sind der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der MIRCERA Therapie für die Frau abzuwägen.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien ergaben keinen Hinweis auf eine Beeinträchtigung der Fertilität (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

MIRCERA hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 nebenwirkungen

(a) Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheitsda­tenbank aus klinischen Studien umfasste 3.042 CKD-Patienten, von denen 1.939 Patienten mit MIRCERA und 1.103 mit einem anderen EPO behandelt wurden. Bei etwa 6 % der mit MIRCERA behandelten Patienten sind Nebenwirkungen zu erwarten. Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung war Hypertonie (häufig).

Die Nebenwirkungen in Tabelle 2 sind nach Häufigkeit und Systemorganklassen gemäß MedDRA-Konvention aufgelistet und die Häufigkeitska­tegorien sind entsprechend der folgenden Konvention definiert:

Sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100); selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Patienten. Nebenwirkungen, die nur nach der Markteinführung beobachtet wurden, sind mit einem * markiert

Fälle von Thrombozytopenie wurden nach der Markteinführung berichtet. In den klinischen Studien wurde eine leichte Abnahme der Thrombozytenzahl beobachtet, die aber innerhalb des Normbereichs blieb.

Thrombozytenzahlen unter 100 × 109/l wurden bei 7 % der mit MIRCERA behandelten Patienten und bei 4 % der mit anderen EPOs behandelten Patienten beobachtet. In einer Sicherheitsstudie nach der Zulassung mit Langzeit-Behandlungsex­position von bis zu 8,4 Jahren, wurden bei 2,1 % der Patienten aus der Gruppe mit MIRCERA und bei 2,4 % der Patienten aus der EPO-Gruppe Thrombozytenzahlen von unter 100 × 109/l zu Behandlungsbeginn beobachtet. Während der Studie wurden bei 1,5 % bis 3,0 % der mit MIRCERA behandelten Patienten und bei 1,6 % bis 2,5 % der mit anderen EPOs behandelten Patienten Thrombozytenzahlen von unter 100 × 109/l jährlich beobachtet.

Daten aus einer kontrollierten klinischen Studie mit Epoetin alfa oder Darbepoetin alfa haben das Auftreten eines Schlaganfalls als häufig beschrieben. Eine Sicherheitsstudie nach der Zulassung zeigte eine vergleichbare Inzidenz von Schlaganfällen zwischen MIRCERA (6,3 %) und der Referenzgruppe mit EPOs (Epoetin alfa, Darbepoetin alfa und Epoetin beta) (7 %).

Wie bei anderen EPOs wurden nach der Markteinführung Fälle von Thrombose, einschließlich Lungenembolie, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Neutralisierende Anti-Erythropoetin Antikörper-vermittelte Erythroblastopenie (Pure Red Cell Aplasia, PRCA) wurde berichtet, Häufigkeit unbekannt. Wird die Diagnose einer PRCA gestellt, muss die Behandlung mit MIRCERA abgebrochen werden. Die betreffenden Patienten dürfen nicht auf ein anderes rekombinantes erythropoetisches Protein umgestellt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

MIRCERA hat eine große therapeutische Breite. Bei der Einleitung der Therapie ist die individuelle Ansprechbarkeit zu berücksichtigen. Eine Überdosierung kann zu Manifestationen einer verstärkten pharmakodynamischen Wirkung führen, wie z.B. zu einer exzessiven Erythropoese. Bei stark überhöhten Hämoglobinwerten sollte die Behandlung mit MIRCERA vorübergehend unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.2). Falls klinisch indiziert, kann eine Phlebotomie vorgenommen werden.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Andere Antianämika, ATC-Code: B03X A03

Wirkmechanismus

Durch Interaktion mit den Erythropoietin-Rezeptoren auf den Vorläuferzellen im Knochenmark stimuliert MIRCERA die Erythropoese. Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta, der Wirkstoff von MIRCERA, ist ein kontinuierlicher Erythropoetin-Rezeptoraktivator, der im Unterschied zu Erythropoetin auf Rezeptorebene eine andersartige Aktivität zeigt. Diese ist gekennzeichnet durch eine langsamere Assoziation zum und eine schnellere Dissoziation vom Rezeptor, eine verringerte spezifische Aktivität in vitro und eine größere Aktivität in vivo sowie durch eine verlängerte Halbwertszeit. Das durchschnittliche Molekulargewicht beträgt etwa 60 kDa, wobei der Proteinanteil zusammen mit dem Kohlenhydratanteil etwa 30 kDa ausmacht.

Pharmakodynamische Wirkungen

Das natürliche Hormon Erythropoetin wird als primärer Wachstumsfaktor für die Erythrozytenen­twicklung in der Niere gebildet und als Reaktion auf eine Hypoxie in den Blutstrom freigesetzt. Als Reaktion auf die Hypoxie interagiert das natürliche Hormon Erythropoetin mit den Vorläuferzellen der Erythrozyten, um die Erythrozytenpro­duktion zu erhöhen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Daten aus Korrekturstudien mit Patienten, die einmal alle zwei Wochen und einmal alle vier Wochen behandelt werden, zeigen, dass die Ansprechraten, bezogen auf den Hämoglobinwert in der MIRCERA Gruppe, am Ende der Korrekturphase hoch waren und vergleichbar mit den Ansprechraten von Patienten im Vergleichsarm. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 43 Tage im Studienarm mit MIRCERA und 29 Tage im Vergleichsarm, mit Anstiegen des Hämoglobins innerhalb der ersten 6 Wochen von 0,2 g/dl/Woche bzw. 0,3 g/dl/Woche.

Vier randomisierte kontrollierte Studien wurden bei Dialysepatienten durchgeführt, die mit Darbepoetin alfa oder Epoetin zum Zeitpunkt des Einschlusses behandelt wurden. Die Patienten erhielten zum Erhalt stabiler Hämoglobinkon­zentrationen randomisiert entweder weiterhin ihre Therapie wie zum Zeitpunkt des Einschlusses oder wurden auf MIRCERA umgestellt. Während der Beurteilungsphase (Woche 29 – 36) waren die mittlere und mediane Hämoglobinkon­zentration bei den mit MIRCERA behandelten Patienten praktisch identisch mit ihrem Hämoglobinausgan­gswert.

In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit 4.038 Patienten mit CNV und Typ 2 Diabetes, die nicht dialysiert wurden und Hämoglobinwerte von < 11 g/dl hatten, erhielten die Patienten entweder eine Behandlung mit Darbepoetin alfa, um die Zielhämoglobinwerte von 13 g/dl zu erreichen, oder Placebo (siehe Abschnitt 4.4). Die Studie erreichte weder das primäre Ziel einer Reduktion des Risikos der Gesamtmortalität, der kardiovaskulären Morbidität noch der terminalen Niereninsuffizienz (TNI). Die Analyse der individuellen Komponenten der zusammengesetzten Endpunkte zeigte die folgenden HRs (95 % KI): Tod 1,05 (0,92; 1,21), Schlaganfall 1,92 (1,38; 2,68), kongestive Herzinsuffizienz (CHF) 0,89 (0,74; 1,08), Myokardinfarkt (MI) 0,96 (0,75; 1,23), Hospitalisierung aufgrund einer Myokardischämie 0,84 (0,55; 1,27), TNI 1,02 (0,87; 1,18).

Von klinischen Studien mit EPOs bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (dialysepflichtige und nicht dialysepflichtige Patienten mit oder ohne Diabetes) wurden gepoolte post-hoc Analysen durchgeführt. Im Zusammenhang mit höheren kumulativen EPO-Dosen, unabhängig vom Diabetesoder Dialysestatus, wurde eine Tendenz zu höheren Risiko-Schätzwerten für die Gesamtmortalität sowie für kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Ereignisse beobachtet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Erythropoetin ist ein Wachstumsfaktor, welcher in erster Linie die Produktion von roten Blutkörperchen stimuliert. Erythropoetin-Rezeptoren können auf der Oberfläche verschiedenster Tumorzellen gebildet werden.

Das Überleben und die Tumorprogression wurden in fünf großen kontrollierten Studien, darunter vier doppelblinden, placebokontro­llierten Studien und einer offenen Studie, an insgesamt 2.833 Patienten untersucht. In zwei Studien wurden Patienten eingeschlossen, die eine Chemotherapie erhielten. In zwei Studien wurde eine Hämoglobinkon­zentration von > 13 g/dl angestrebt, in den verbleibenden drei Studien 12 – 14 g/dl. In der offenen Studie gab es keine Unterschiede im Gesamtüberleben zwischen den Patienten, die mit rekombinantem humanen Erythropoetin behandelt wurden, und der Kontrollgruppe. In den vier placebokontro­llierten Studien bewegte sich die Hazard Ratio für das Gesamtüberleben zwischen 1,25 und 2,47 zugunsten der Kontrollgruppe. In diesen Studien zeigte sich ein durchgängig ungeklärter, statistisch signifikanter Anstieg der Mortalität bei Patienten mit Anämie assoziiert mit verschiedenen häufigen Krebsarten, die rekombinantes humanes Erythropoetin erhielten, im Vergleich zur Kontrollgruppe. Das Ergebnis des Gesamtüberlebens in den Studien konnte nicht hinreichend durch Unterschiede bei der Inzidenz von Thrombose und damit verbundenen Komplikationen zwischen Patienten, die rekombinantes humanes Erythropoetin erhielten, und Patienten der Kontrollgruppe erklärt werden.

Eine Datenanalyse auf Patientenebene wurde ebenfalls für mehr als 13.900 Krebspa­tienten (unter Chemo-, Radio-, Chemoradiotherapie oder ohne Therapie) durchgeführt, die an 53 kontrollierten klinischen Studien mit verschiedenen Epoetinen teilgenommen haben. Eine Metaanalyse der Daten zum Gesamtüberleben ergab einen Schätzwert der Hazard Ratio von 1,06 zugunsten der Kontrollgruppe (95 % KI: 1,00; 1,12; 53 Studien und 13.933 Patienten) und für Krebspatienten unter Chemotherapie lag die Hazard Ratio für das Gesamtüberleben bei 1,04 (95 % KI: 0,97; 1,11; 38 Studien und 10.441 Patienten). Metaanalysen weisen auch übereinstimmend auf ein signifikant erhöhtes relatives Risiko für thromboembolische Ereignisse bei Krebspatienten hin, die mit rekombinanten humanen Erythropoetinen behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4). Es wurden keine mit MIRCERA behandelten Patienten in diese Datenanalyse eingeschlossen.

MIRCERA ist nicht zugelassen für die Behandlung von Patienten mit Chemotherapie-induzierter Anämie (siehe Abschnitt 4.1 und 4.4).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta wurde bei Probanden und bei anämischen dialysierten und nicht dialysierten CKD-Patienten untersucht.

Nach subkutaner Anwendung bei nicht dialysierten CKD-Patienten wurden die maximalen Serumspiegel von Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta 95 Stunden (medianer Wert) nach der Anwendung beobachtet. Die absolute Bioverfügbarkeit von Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta betrug nach subkutaner Gabe 54 %. Die beobachtete terminale Halbwertszeit betrug 142 Stunden bei nicht dialysierten CKD-Patienten.

Nach subkutaner Anwendung bei dialysierten CKD-Patienten wurden die maximalen Serumspiegel von Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta 72 Stunden (medianer Wert) nach der Anwendung beobachtet. Die absolute Bioverfügbarkeit von Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta betrug nach subkutaner Anwendung 62 %. Die beobachtete terminale Halbwertszeit betrug 139 Stunden bei dialysierten CKD-Patienten.

Nach intravenöser Anwendung bei dialysierten CKD-Patienten betrug die systemische Gesamtclearance 0,494 ml/h pro kg. Die Eliminationshal­bwertszeit betrug nach intravenöser Anwendung von Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta 134 Stunden.

Ein Vergleich der vor und nach der Hämodialyse gemessenen Serumkonzentra­tionen von Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta bei 41 CKD-Patienten ergab keinen Einfluss der Hämodialyse auf die Pharmakokinetik dieses Arzneimittels.

Eine Analyse von 126 CKD-Patienten zeigte keinen Unterschied in der Pharmakokinetik zwischen dialysierten und nicht dialysierten Patienten.

In einer Einzeldosisstudie ergab sich nach intravenöser Anwendung von Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta bei Patienten mit schweren Leberfunktion­sstörungen eine ähnliche Pharmakokinetik wie bei gesunden Probanden (siehe Abschnitt 4.2).

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Die präklinischen Daten, die auf den konventionellen Studien zur kardiovaskulären Sicherheitsphar­makologie, zur Toxizität bei wiederholter Gabe und zur Reproduktionsto­xizität basieren, lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Das kanzerogene Potenzial von Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta wurde nicht in Langzeitstudien an Tieren untersucht. Es induzierte in vitro keine proliferative Reaktion in nicht hämatologischen Tumorzelllinien. In einer 6-monatigen Toxizitätsstudie an Ratten wurden in nicht hämatologischen Geweben keine tumorbildenden oder unerwarteten mitogenen Reaktionen beobachtet. Darüber hinaus wurde bei Verwendung eines Panels menschlicher Gewebe die In-vitro Bindung von Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta nur in den Zielzellen (Vorläuferzellen im Knochenmark) festgestellt.

Bei der Ratte wurde kein signifikanter Plazentatransfer von Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta beobachtet und Tierstudien zeigten keine schädigende Wirkung auf Trächtigkeit, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung. Es gab jedoch eine Substanzklassen-bezogene Abnahme des fetalen Gewichts und eine Abnahme beim postnatalen Körpergewicht der Nachkommen bei Dosen, die überhöhte pharmakodynamische Effekte bei den Muttertieren verursachen. Physische, kognitive oder sexuelle Entwicklungen der Nachkommen von Muttertieren, die während der Trächtigkeit und Laktationsperiode Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta erhalten hatten, waren nicht beeinträchtigt. Wurde MIRCERA vor und während der Paarung subkutan bei männlichen und weiblichen Ratten angewendet, blieben Reproduktionsle­istung, Fertilität und Parameter zur Spermienbeurteilung unbeeinflusst.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Natriumdihydro­genphosphat 1 H2O

Natriumsulfat

Mannitol (E 421)

Methionin

Poloxamer 188

Wasser für Injektionszwecke

6.2 inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im Kühlschrank aufbewahren (2 °C – 8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Fertigspritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Der Endverbraucher kann das Arzneimittel für einen einmaligen Zeitraum von einem Monat aus dem Kühlschrank nehmen und bei einer Raumtemperatur nicht über 30 °C lagern. Wenn das Arzneimittel aus dem Kühlschrank genommen wurde, muss es innerhalb dieses Zeitraums angewendet werden.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Fertigspritze (Glasart I) mit laminiertem Kolbenstopfen (Bromobutyl-Kautschuk) und Verschlusskappe auf der Spitze (Bromobutyl-Kautschuk) und eine Nadel 27G1/2.

Fertigspritzen mit 30, 40, 50, 60, 75, 100, 120, 150, 200 und 250 Mikrogramm enthalten 0,3 ml Lösung.

Fertigspritzen mit 360 Mikrogramm enthalten 0,6 ml Lösung.

Fertigspritzen mit 30, 50 und 75 Mikrogramm sind erhältlich in Packungsgröße von 1 oder 3 Fertigspritze(n).

Fertigspritzen mit 40, 60, 100, 120, 150, 200, 250 und 360 Mikrogramm sind erhältlich in einer Packungsgröße von 1 Fertigspritze.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Die Fertigspritze ist gebrauchsfertig. Die sterile Fertigspritze enthält keine Konservierungsstof­fe und darf nur zur einmaligen Injektion angewendet werden. Pro Fertigspritze darf nur eine Dosis angewendet werden. Es dürfen nur klare, farblose bis leicht gelbliche Lösungen injiziert werden, die keine sichtbaren Partikel enthalten.

Nicht schütteln.

Bringen Sie die Fertigspritze vor der Injektion auf Raumtemperatur.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Straße 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Deutschland

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/07/400/008

EU/1/07/400/009

EU/1/07/400/010

EU/1/07/400/011

EU/1/07/400/012

EU/1/07/400/013

EU/1/07/400/017

EU/1/07/400/018

EU/1/07/400/019

EU/1/07/400/020

EU/1/07/400/021

EU/1/07/400/022

EU/1/07/400/023

EU/1/07/400/024

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. Juli 2007

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 15. Mai 2012