Montelukast Synthon 10 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1.  bezeichnung des arzneimittels

Montelukast Synthon 10 mg Filmtabletten

2.  qualitative und quantitative zusammensetzung

Eine Filmtablette enthält Montelukast-Natrium, entsprechend 10 mg Montelukast.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Dieses Arzneimittel enthalt 89,3 mg Lactose-Monohydrat pro Tablette.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Filmtablette.

Hellgelbe bis beigfarbene, runde, bikonvexe

Tabletten (etwa 3 × 9 mm) mit der Prägung “M9UT” und „10“ auf einer Seite.

4.1    anwendungsgebiete

Montelukast Synthon 10 mg Filmtabletten werden angewendet als Zusatzbehandlung bei Patienten, die unter einem leichten bis mittelgradigen persistierenden Asthma leiden, das mit einem inhalativen Kortikoid nicht ausreichend behandelt und das durch die “bedarfsweise” Anwendung von kurz wirksamen β-Sympathomimetika nicht ausreichend unter Kontrolle gebracht werden kann. Bei den Asthmapatienten, bei denen Montelukast zur Asthmabehandlung angewendet wird, kann es auch eine Verbesserung der Symptome von saisonaler allergischer Rhinitis bewirken.

Außerdem können Montelukast Synthon 10 mg Filmtabletten zur Vorbeugung von Belastungsasthma eingesetzt werden, dessen überwiegende Komponente die durch körperliche Belastung ausgelöste Bronchokonstriktion darstellt.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Die empfohlende Dosierung für Erwachsene und Jugendliche ab 15 Jahren mit Asthma oder mit Asthma und gleichzeitig auftretender saisonaler allergischer Rhinitis beträgt eine 10 mg-Filmtablette täglich am Abend.

Allgemeine Hinweise

Die therapeutische Wirkung von Montelukast auf die Asthmasymptomatik setzt bereits nach einem Tag ein. Montelukast kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Patienten sind anzuweisen, die Therapie mit Montelukast sowohl bei Beschwerdefreiheit als auch während einer Verschlechterung der Asthmasymptomatik fortzusetzen. Montelukast Natrium sollte nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln mit demselben Wirkstoff (Montelukast) angewendet werden.

Bei älteren Patienten oder Patienten mit Niereninsuffizienz oder leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz müssen keine Dosisanpassungen vorgenommen werden. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz liegen keine Erfahrungen vor. Die Dosierung ist für männliche und weibliche Patienten gleich.

Montelukast Synthon und andere Behandlungsformen bei Asthma

Montelukast kann zusätzlich zu einer bereits bestehenden Behandlung hinzugefügt werden.

Inhalative Kortikosteroide

Die Behandlung mit Montelukast kann zusätzlich erfolgen, wenn inhalative Kortikosteroide und die “bedarfsweise” Anwendung von kurz wirksamen β-Sympathomimetika keine ausreichende klinische Kontrolle erreichen. Montelukast sollte nicht abrupt als Ersatz für inhalative Kortikosteroide eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.4)

Kinder und Jugendliche

Montelukast Synthon 10 mg-Filmtabletten darf bei Kindern unter 15 Jahren nicht angewendet werden. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Montelukast Synthon 10 mg-Filmtabletten bei Kindern im Alter unter 15 Jahren ist nicht erwiesen.

Montelukast Synthon 5 mg-Kautabletten sind für pädiatrischen Patienten im Alter von 6–10 Jahren erhältlich. Montelukast Synthon 4 mg-Kautabletten sind für pädiatrischen Patienten im Alter von 2–5 Jahren erhältlich.

Art der Anwendung

Orale Anwendung

4.3  gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Die Patienten sind anzuweisen, orales Montelukast niemals zur Behandlung eines akuten Asthmaanfalls einzusetzen. Die Patienten sollten eine geeignete Notfallmedikation stets mit sich führen. Bei Auftreten eines Asthmaanfalls sollte ein kurz wirksamer inhalativer β-Agonist angewendet werden. Falls der Patient diesen häufiger als üblich anwenden muss, sollte er so bald wie möglich seinen Arzt aufsuchen.

Von einem inhalativen oder oralen Kortikoid soll nicht abrupt ersatzweise auf Montelukast umgestellt werden.

Es liegen keine Daten vor, die belegen, dass unter der zusätzlichen Therapie mit Montelukast orale Kortikosteroide reduziert werden können.

In seltenen Fällen kann bei Patienten unter der Therapie mit Antiasthmatika, einschließlich Montelukast, eine systemische Eosinophilie, manchmal mit klinischen Zeichen einer Vaskulitis wie bei Churg-Strauss-Syndrom auftreten, ein Krankheitsbild, das häufig mit systemischen Steroiden behandelt wird. Diese Fälle waren manchmal mit der Reduktion oder dem Absetzen einer oralen Kortikoidtherapie assoziiert. Obwohl ein kausaler Zusammenhang mit dem Leukotrien-Rezeptorantago­nisten nicht hergestellt wurde, Ärzte sollten bei ihren Patienten sorgfältig auf das Auftreten einer Eosinophilie, eines vaskulären Exanthems, Verschlechterung der pulmonalen Symptomatik, kardialer Komplikationen und/oder Neuropathien achten. Patienten, die diese Symptome entwickeln, sollten erneut untersucht und deren Therapie überprüft werden.

Die Behandlung mit Montelukast ändert nichts daran, dass Patienten mit Acetylsalicylsäure-sensitivem Asthma weiterhin die Einnahme von Acetylsalicylsäure und anderen nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs) vermeiden müssen.

Nach der Einnahme von Montelukast wurden bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern neuropsychiatrische Ereignisse berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten und Ärzte sollen auf neuropsychiatrische Ereignisse achten. Patienten und/oder Pflegepersonal sollen angewiesen werden, den Arzt zu informieren, wenn derartige Veränderungen auftreten. Die Fortführung einer Therapie mit Montelukast soll nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung durch verschreibende Personen erfolgen, wenn derartige Ereignisse auftreten.

Hilfsstoffe

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-GalactoseMalab­sorption sollten Montelukast Synthon 10 mg Filmtabletten nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthalt weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5  wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Montelukast kann zusammen mit routinemäßig zur Prophylaxe und Dauerbehandlung von Asthma eingesetzten Therapien angewandt werden. In Arzneimittel-Interaktionsstudien hatte die empfohlene therapeutische Dosis von Montelukast keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik folgender Arzneimittel: Theophyllin, Prednison, Prednisolon, orale Kontrazeptiva (Ethinylestra­diol/Norethin­dron 35/1), Terfenadin, Digoxin und Warfarin.

Die für Montelukast errechnete Fläche unterhalb der Plasmakonzentra­tions-Zeit-Kurve (AUC) war bei gleichzeitiger Verabreichung von Phenobarbital um ca. 40 % vermindert. Da Montelukast durch Cytochrom P450 (CYP3A4), 2C8, und 2C9, metabolisiert wird, ist – besonders bei Kindern – Vorsicht angebracht, wenn Montelukast gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, welche die Aktivität von CYP3A4, 2C8, und 2C9, induzieren. Dazu gehören Substanzen wie Phenytoin, Phenobarbital und Rifampicin.

In-vitro -Studien haben gezeigt, dass Montelukast ein potenter CYP2C8-lnhibitor ist. Daten einer klinischen Interaktionsstudie mit Montelukast und Rosiglitazon (ein repräsentatives Arzneimittel für vorwiegend über CYP2C8 metabolisierte Arzneimittel) zeigten, dass Montelukast CYP2C8 in vivo nicht hemmt. Daher wird nicht erwartet, dass Montelukast deutlich den Metabolismus von Arzneimitteln verändert, die über dieses Enzym metabolisiert werden (z. B. Paclitaxel, Rosiglitazon, Repaglinid).

In-vitro- Studien haben gezeigt, dass Montelukast ein Substrat von CYP 2C8 und in geringerem Ausmaß von 2C9 und 3A4 ist. In einer klinischen Wechselwirkun­gsstudie mit Montelukast und Gemfibrozil (ein Inhibitor sowohl von CYP 2C8 als auch von 2C9) erhöhte Gemfibrozil die systemische Exposition von Montelukast um das 4,4-Fache. Es ist keine routinemäßige Dosisanpassung von Montelukast bei gleichzeitiger Gabe von Gemfibrozil oder anderen potenten Inhibitoren von CYP 2C8 erforderlich, aber der Arzt sollte sich über die Möglichkeit vermehrten Auftretens von Nebenwirkungen. bewusst sein.

Basierend auf in-vitro-Daten werden keine klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen mit weniger potenten Inhibitoren von CYP 2C8 (z. B. Trimethoprim) erwartet. Die gleichzeitige Gabe von Montelukast mit Itraconazol, einem potenten Inhibitor von CYP 3A4, führte zu keinem signifikanten Anstieg in der systemischen Exposition von Montelukast.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Tierstudien zeigten im Hinblick auf die Schwangerschaft oder die embryonale/fötale Entwicklung keine schädlichen Wirkungen. Die verfügbaren Daten aus veröffentlichten prospektiven und retrospektiven

Kohortenstudien mit Montelukast bei schwangeren Frauen, die schwerwiegende Geburtsfehler bewerten, haben kein drogenassoziiertes Risiko nachgewiesen. Die verfügbaren Studien weisen methodische Einschränkungen auf, einschließlich geringer Stichprobengröße, in einigen Fällen retrospektiver Datenerfassung und inkonsistenter Vergleichsgruppen

Montelukast darf während der Schwangerschaft nur eingenommen werden, wenn es als eindeutig erforderlich erachtet wird.

Stillzeit

Studien an Ratten zeigten, dass Montelukast in die Milch abgegeben wird (siehe Abschnitt 5.3). Es ist nicht bekannt, ob Montelukast/Me­taboliten in die menschliche Muttermilch abgegeben werden.

Montelukast Synthon darf von stillenden Müttern nur eingenommen werden, wenn es als eindeutig erforderlich erachtet wird.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Montelukast has keine oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.Aller­dings wurde von einzelnen Patienten über Benommenheit oder Schwindel berichtet.

4.8    nebenwirkungen

Montelukast wurde in klinischen Studien wie folgt untersucht:

saisonaler allergischer Rhinitis.

Folgende arzneimittelbe­dingte Nebenwirkungen wurden im Rahmen klinischer Studien von Asthmapatienten unter Montelukast häufig (≥1/100 bis < 1/10) und häufiger als unter Placebo berichtet:

In den Verlängerungsphasen klinischer Prüfungen mit einer reduzierten Patientenzahl (Dauer bis zu 2 Jahren für Erwachsene und bis zu 12 Monaten für pädiatrische Patienten zwischen 6 und 14 Jahren) kam es zu keiner Änderung des Sicherheitsprofils.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen­Nebenwirkungen, über die nach Markteinführung berichtet wurde, sind in der folgenden Tabelle nach Systemorganklasse und nach spezifischer Bezeichnung der Nebenwirkung geordnet. Die Häufigkeitsangaben wurden basierend auf relevanten klinischen Studien bewertet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in:

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3

D-53175 Bonn

Website:

aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9    überdosierung

In Studien zu chronischem Asthma wurde Montelukast in Dosierungen bis zu 200 mg/Tag für 22 Wochen erwachsenen Patienten verabreicht und in Kurzzeitstudien in Dosierungen bis zu 900 mg/Tag für ungefähr eine Woche ohne dass klinisch bedeutsame Nebenwirkungen auftraten.

Nach Markteinführung und im Rahmen klinischer Studien wurden akute Überdosierungen mit Montelukast berichtet. Darunter sind Berichte über Erwachsene und Kinder mit einer Dosis bis zu einer Höhe von 1.000 mg (ca. 61 mg/kg für ein Kind von 42 Monaten). Die dabei beobachteten klinischen und Labor-Parameter entsprachen dem Nebenwirkungsprofil bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern.

Symptome einer Überdosierung In den meisten Berichten zu Überdosierungen wurden keine Nebenwirkungen beobachtet. Die am häufigsten aufgetretenen Nebenwirkungen entsprachen dem Sicherheitsprofil von Montelukast und umfassten Bauchschmerzen, Schläfrigkeit, Durst, Kopfschmerzen, Erbrechen und psychomotorische Hyperaktivität.

Behandlung einer Überdosierung

Zur behandlung einer Überdosierung mit Montelukast liegen keine spezifischen Informationen vor.

Es ist nicht bekannt, ob Montelukast peritoneal- oder hämodialysier­bar ist.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Leukotrienrezeptor-Antagonist

ATC-Code: R03D C03

Wirkmechanismus

Bei Cysteinyl-Leukotrienen (LTC4, LTD4, LTE4) handelt es sich um wirksame, u. a. von Mastzellen und eosinophilen Granulozyten freigesetzte, entzündungs-fördernde Eikosanoide. Diese wichtigen asthmabegünsti­genden Mediatoren binden an die in den Atemwegen des Menschen vorhandenen Cysteinyl-Leukotrien-Rezeptoren (CysLT). Der CysLT-Typ 1 (CysLT1)-Rezeptor findet sich in den menschlichen Atemwegen (einschließlich glatter Muskelzellen und Makrophagen der Atemwege) und auf anderen entzündungsan­zeigenden Zellen (einschließlich Eosinophile und gewisse myeloide Stammzellen). CysLTs wurden mit der Pathophysiologie von Asthma und allergischer Rhinitis in Verbindung gebracht. Bei Asthma kommt es durch Leukotriene zu Verengung der Bronchien, Schleimsekretion, Gefäßpermeabilität und Anreicherung von eosinophilen Granulozyten.

Bei allergischer Rhinitis werden CysLTs nach einem Allergenkontakt sowohl während der Früh- als auch der Spätreaktion aus der Nasenschleimhaut freigesetzt und stehen im Zusammenhang mit Symptomen der saisonalen Rhinitis. Es wurde gezeigt, dass eine intranasale Provokation mit CysLTs den nasalen Atemwegswiderstand erhöht und die Symptome der nasalen Obstruktion verstärkt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Bei Montelukast handelt es sich um eine oral wirksame Substanz, die mit hoher Affinität und Selektivität an CysLT1-Rezeptoren bindet. In klinischen Studien bewirkte bereits eine Dosis von 5 mg Montelukast eine Hemmung der durch LTD4 hervorgerufenen Bronchokonstrik­tion. Nach oraler Gabe war eine Bronchodilatation innerhalb von 2 Stunden nachweisbar. Hierbei handelt es sich um einen zur bronchospasmo­lytischen Wirkung von β-Agonisten additiven Effekt.

Unter der Therapie mit Montelukast konnte eine Hemmung sowohl der Früh- als auch Spätreaktion nach Allergenprovokation erzielt werden. Sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern bewirkte Montelukast im Vergleich zu Placebo eine Senkung der eosinophilen Granulozyten im peripheren Blut. In einer weiteren Studie war unter der Behandlung mit Montelukast eine signifikante Reduktion der eosinophilen Granulozyten in den Atemwegen (gemessen im Sputum) und im peripheren Blut mit verbesserter Asthmakontrolle nachzuweisen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In Prüfungen an Erwachsenen konnte unter der einmal täglichen Gabe von 10 mg Montelukast im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verbesserung folgender Parameter erzielt werden: forciertes exspiratorisches Volumen (FEV1) am Morgen (10,4 % vs. 2,7 % Veränderung zum Ausgangswert), morgendlicher Peak-Flow-Wert (PEF) (24,5 l/min vs. 3,3 l/min Veränderung zum Ausgangswert) sowie eine signifikante Senkung des Bedarfs an β-Agonisten (-26,1 % vs. –4,6 % Veränderung zum Ausgangswert).

Ferner beurteilten die Patienten die Verbesserung der Asthmasymptomatik tagsüber und während der Nacht unter Montelukast signifikant günstiger als unter Placebo.

In Studien an Erwachsenen konnte gezeigt werden, dass unter Montelukast die klinische Wirkung von inhalativen Kortikoiden verstärkt werden kann (% Verän-derung zum Ausgangswert für inhalatives Beclometason in Kombination mit Montelukast vs. Beclometason für FEV1: 5,43 % vs. 1,04 % bzw. Bedarf an β-Agonisten: –8,70 % vs. +2,64 %). Verglichen mit inhalativem Beclometason (200 µg zweimal täglich mittels Inhalationshilfe) konnte für Montelukast zwar ein initial rascheres Ansprechen auf die Therapie nachgewiesen werden, jedoch war der Therapieeffekt unter Beclometason über die gesamte zwölfwöchige Studiendauer im Durchschnitt größer (% Veränderung zum Ausgangswert für Montelukast vs. Beclometason für FEV1: 7,49 %

vs. 13,3 % bzw. Bedarf an β-Agonisten: –28,28 % vs. –43,89 %). Allerdings erreichte ein hoher Prozentsatz der mit Montelukast behandelten Patienten ähnliche klinische Resultate wie die mit Beclometason behandelten Patienten. So erzielten zum Beispiel 50 % der mit Beclometason und 42 % der mit Montelukast behandelten Patienten im Vergleich zum Ausgangswert eine Verbesserung des FEV1 von ca. 11 % und mehr.

Eine klinische Studie wurde durchgeführt, um Montelukast für die symptomatische Behandlung von saisonaler allergischer Rhinitis bei erwachsenen Asthmapatienten ab 15 Jahren mit gleichzeitiger saisonaler allergischer Rhinitis zu untersuchen. In dieser Studie zeigten Montelukast 10 mg Tabletten im Vergleich zu Placebo bei einmal täglicher Einnahme eine statistisch signifikante Verbesserung des „Daily Rhinitis Symptoms score“. Der „Daily Rhinitis Symptoms score“ ist der Durchschnitt des „Daytime Nasal Symptoms score“ (durchschnittliche Verstopfung der Nase, Rhinorrhö, Niesen, Juckreiz der Nase) und der „Night-time Symptoms score“ (durchschnittliche Verstopfung der Nase beim Aufwachen, Schwierigkeiten einzuschlafen und nächtliches Erwachen). Die Gesamteinschätzung der allergischen Rhinitis durch Patienten und Ärzte war signifikant besser im Vergleich zu Placebo. Die Beurteilung der Wirksamkeit bei Asthma war kein primäres Studienziel.

Im Rahmen einer achtwöchigen klinischen Studie an Kindern zwischen 6 und 14 Jahren konnte unter der einmal täglichen Gabe von 5 mg Montelukast im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verbesserung der Lungenfunktion (FEV1: 8,71 % vs. 4,16 % Veränderung zum Ausgangswert, des morgendlichen PEF: 27,9 l/min vs. 17,8 l/min Veränderung zum Ausgangswert) und eine Senkung des Bedarfs an β-Agonisten (-11,7 % vs. +8,2 % Veränderung zum Ausgangswert) erzielt werden.

In einer zwölfmonatigen Studie bei pädiatrischen Patienten zwischen 6 und 14 Jahren mit leichtem persistierenden Asthma wurde die Wirksamkeit von Montelukast mit inhalativem Fluticason zur Asthmakontrolle verglichen. Hinsichtlich der Steigerung des Prozentsatzes der Tage ohne Bedarf an Notfallmedikation, des primären Endpunkts, war Montelukast dem Fluticason nicht unterlegen. Im Durchschnitt wurde der Prozentsatz der Tage ohne Bedarf an Notfallmedikation über die 12-monatige Behandlungsdauer in der Montelukast-Gruppe von 61,6 % auf 84,0 % und in der Fluticason-Gruppe von 60,9 % auf 86,7 % gesteigert. Der Unterschied zwischen den Gruppen war in Bezug auf die adjustierten Mittelwerte (LS [Least Square] means) des Prozentsatzes der Tage ohne Bedarf an Notfallmedikation statistisch signifikant (-2,8 %; 95 % KI:-4,7;-0,9), jedoch innerhalb der vordefinierten Grenze für eine klinische Nicht-Unterlegenheit. Sowohl Montelukast als auch Fluticason verbesserten über die 12-monatige Behandlung asthmaspezifische sekundäre Endpunkte:

In einer zwölfwöchigen Studie an Erwachsenen war eine signifikante Reduktion der belastungsindu­zierten Bronchokonstriktion (exercise induced bronchoconstric­tion, EIB) nachweisbar (maximaler Abfall des FEV1: 22,33 % unter Montelukast vs. 32,40 % unter Placebo; Erholungszeit bis zum Erreichen von mindestens 95 %

des FEV1 vor Belastung: 44,22 min vs. 60,64 min). Dieser Effekt blieb über die gesamte zwölfwöchige Studiendauer unverändert bestehen. Eine Reduktion der EIB konnte ebenso in einer Kurzzeitstudie an Kindern zwischen 6 und 14 Jahren nachgewiesen werden (maximaler Abfall des FEV1: 18,27 % vs. 26,11 %;

Erholungszeit bis zum Erreichen von mindestens 95 % des FEV1 vor Belastung: 17,76 min vs. 27,98 min). Die Messung erfolgte in beiden Studien jeweils zum Ende des einmal täglichen Dosierungsinter­valls.

Bei Acetylsalicylsäure-sensitiven Asthmapatienten, die zusätzlich mit inhalativen und/oder oralen Kortikoiden behandelt wurden, konnte unter der Therapie mit Montelukast eine signifikante Verbesserung asthmaspezifischer Zielkriterien im Vergleich zu Placebo erreicht werden (FEV1: 8,55 % vs. –1,74 % Veränderung zum Ausgangswert und Senkung des Bedarfs an β-Agonisten: –27,78 % vs. 2,09 % Veränderung zum Ausgangswert).

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach Einnahme wird Montelukast rasch resorbiert. Für die 10 mg-Filmtablette wird der mittlere Plasmaspitzen­spiegel (Cmax) bei nüchternen Erwachsenen 3 Stunden (Tmax) nach der Einnahme erreicht. Die bei durchschnittlich 64 % liegende orale Bioverfügbarkeit und Cmax bleiben von einer Standardmahlzeit unbeeinflusst. In klinischen Prüfungen, die dem Nachweis der Wirksamkeit und der Unbedenklichkeit bzw. Verträglichkeit dienten, wurde die 10 mg-Filmtablette unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen.

Für die 5-mg-Kautablette wird Cmax bei nüchternen Erwachsenen innerhalb von 2 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die orale Bioverfügbarkeit liegt im Mittel bei 73 % und sinkt durch eine Standardmahlzeit auf 63 % ab.

Verteilung

Montelukast liegt zu mehr als 99 % an Plasmaeiweiß gebunden vor. Das Verteilungsvolumen von Montelukast beträgt im Steady-State durchschnittlich 8–11 l. Untersuchungen an Ratten mit radioaktiv markiertem Montelukast wiesen auf einen minimalen Durchtritt durch die Blut-Hirn-Schranke hin. Darüber hinaus waren die Konzentrationen an radioaktiv markiertem Material 24 Stunden nach der Gabe in allen anderen Geweben minimal.

Metabolismus

Montelukast wird in großem Umfang verstoffwechselt. In Studien mit therapeutischen Dosen liegen im SteadyState die Plasmakonzentra­tionen der Metaboliten von Montelukast unterhalb der Nachweisgrenze. Dies trifft sowohl für Erwachsene als auch für Kinder zu.

Cytochrom P450 2C8 ist das vorrangige Enzym bei der Metabolisierung von Montelukast. Außerdem können CYP 3A4 und 2C9 einen geringfügigen Beitrag zur Metabolisierung leisten, obwohl gezeigt wurde, dass Intraconazol, ein Inhibitor von CYP 3A4, bei gesunden Testpersonen, die 10 mg Montelukast täglich erhielten keine pharmakokinetischen Variablen von Montelukast, veränderte. Nach Befunden, die an Mikrosomen der menschlichen Leber in vitro erhoben wurden, werden Cytochrom P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 und 2D6 bei therapeutischen Montelukast-Plasmakonzentra­tionen nicht gehemmt. Der Anteil der Metaboliten an der therapeutischen Wirkung von Montelukast ist vernachlässigbar.

Elimination

Die Plasma-Clearance von Montelukast beträgt bei gesunden Erwachsenen im Mittel 45 ml/min. Nach einer oral verabreichten Dosis von radioaktiv markiertem Montelukast wurden 86 % der Radioaktivität in den fünf Tage lang gesammelten Fäzes und < 0,2 % im Urin wiedergefunden. Diese Ergebnisse und die Abschätzung der oralen Bioverfügbarkeit von Montelukast sprechen dafür, dass Montelukast und seine Metaboliten nahezu ausschließlich biliär ausgeschieden werden.

Spezielle Charakteristika bei Patienten

Bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit leichter bis mäßiggradiger Leberinsuffizienz sind Dosisanpassungen nicht erforderlich. Studien bei Patienten mit Niereninsuffizienz liegen nicht vor. Da Montelukast und seine Metaboliten biliär ausgeschieden werden, ist nicht zu erwarten, dass eine Dosisanpassung notwendig ist. Für

Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score > 9) liegen noch keine pharmakokinetischen Daten von Montelukast vor.

Unter hohen Dosierungen von Montelukast (20– und 60-fach über der für Erwachsene empfohlenen Dosis) war eine Senkung der Theophyllin-Plasmakonzentration zu beobachten. Dieser Effekt war nicht unter der empfohlenen Tagesdosis von 10 mg feststellbar.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

In tierexperimentellen Toxizitätsstudien wurden geringfügige vorübergehende biochemische Serumveränderungen bei ALT [GPT], Glucose, Phosphor und Triglyzeriden beobachtet. Anzeichen für Toxizität bei Tieren waren erhöhter Speichelfluss, gastrointestinale Symptome, weicher Stuhl und Ionen-Ungleichgewicht. Diese traten bei Dosen auf, die dem > 17-fachen der systemischen Exposition bei klinischen Dosierungen entsprachen. Bei Affen traten die Nebenwirkungen bei Dosen von 150 mg/kg/Tag (> 232-fache der systemischen Exposition bei klinischer Dosierung) auf. In Tierstudien beeinträchtige Montelukast die Fertilität oder reproduktive Leistungsfähigkeit bei systemischer Exposition, die die klinische systemische Exposition um mehr als das 24-fache überschritt, nicht. Eine leichte Abnahme des Körpergewichts von Welpen wurde in einer Fertilitätsstudie an weiblichen Ratten bei 200 mg/kg/Tag (> 69-fache der klinischen systemischen Exposition) beobachtet. In Studien an Kaninchen, wurde bei systemischer Exposition, die der > 24-fachen der klinischen systemischen Exposition bei klinischen Dosen entspricht, ein höheres Auftreten unvollständiger Ossifikation im Vergleich zu Kontrolltieren beobachtet. Bei Ratten wurden keine Abnormalitäten beobachtet. Es wurde gezeigt, dass Montelukast die Plazentaschranke überwindet und in die Muttermilch von Tieren übertritt.

Es traten bei Mäusen und Ratten nach einer oralen Einzeldosis von bis zu 5.000 mg/kg Montelukast-Natrium (15.000 mg/m2 und 30.000 mg/m2 bei Mäusen bzw. Ratten), was die getestete Maximaldosis war, keine Todesfälle auf. Diese Dosis entspricht dem 25.000-fachen der empfohlenen Tagesdosis für Erwachsene (basierend auf dem Körpergewicht eines erwachsenen Patienten von 50 kg).

Montelukast erwies sich bei Mäusen als nicht phototoxisch weder für UVA, UVB noch sichtbare Lichtspektren bei Dosierungen bis zu 500 mg/kg/Tag (ungefähr > 200-fache einer systemischen Exposition).

Montelukast war weder in In-vitro – noch in In-vivo -Tests mutagen noch tumorigen in Nagetieren.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern

Mikrokristalline Cellulose

Lactose-Monohydrat

Croscarmellose-Natrium

Hyprolose (5,0 – 16,0 % Hydroxypropoxy-Gruppen)

Magnesiumstearat [pflanzlich]

Filmüberzug

Hypromellose (E464)

Hyprolose (E463)

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Eisen(III)-oxid (E 172)

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 30º lagern.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Kautabletten in OPA/Aluminium/PVC/A­luminium blistern und Packungen.

In diesem Abschnitt sind die für Deutschland relevanten Packungsgrößen aufzuführen.

Packungsgrößen:

Die Blisterpackungen enthalten 7, 10, 20, 28, 30, 50, 56, 90, 98 und 100 Kautabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6  besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7.    inhaber der zulassung

Synthon B.V.

Microweg 22

6545 CM Nijmegen

Niederlande

8.    zulassungsnummer

84265.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 30.04.2012

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 10.02.2014

10.    stand der information

09.07.2019