Nespo - Zusammengefasste Informationen

2.  QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Fertigspritze enthält 10 Mikrogramm Darbepoetin alfa in 0,4 ml (25 ^g/ml).

reninsuffizienz bei erwachsenen

Darbepoetin alfa wird gentechnologisch mit Hilfe von Ovarialzellen des chinesischen Hamsters K1) hergestellt.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung (Injektionszu­bereitung) in einer Fertigspritze.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung der symptomatischen Anämie bei chronisc und pädiatrischen Patienten.

Zur Behandlung der

myeloischen malignen Erkrankungen, die eine Chemotherapie erhalten.

nen Tumorpatienten mit nicht-

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Behandlung mit Nespo sollte von Ärzten eingeleitet werden, die mit den oben genannten Indikationen Erfahrung haben.

Nespo ist gebrauchsfertig in einer Fertigspritze erhältlich. Hinweise für die Anwendung, Handhabung und Entsorgung siehe Abschnitt 6.6.

Behandlung der symptomatischen Anämie bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz

Anämiesymptome und Folgeerscheinungen können mit Alter, Geschlecht und der gesamten Krankheitsbelastung variieren. Daher ist es notwendig, dass der Arzt die individuelle klinische Behandlung und das Krankheitsbild berücksichtigt. Nespo sollte entweder subkutan oder intravenös angewendet werden, um den Hämoglobinwert auf maximal 12 g/dl (7,5 mmol/l) zu erhöhen. Die subkutane Anwendung ist bei Patienten, die keine Hämodialyse erhalten, zur Vermeidung der Punktion peripherer Venen vorzuziehen.

Durch intraindividuelle Variabilität können gelegentlich individuelle Hämoglobinwerte eines Patienten ober- oder unterhalb des gewünschten Hämoglobinwertes beobachtet werden. Auf Hämoglobinwer­tschwankungen sollte über Dosierungsanpas­sungen reagiert werden, wobei der Bereich des Zielhämoglobin­wertes von 10 g/dl (6,2 mmol/l) bis 12 g/dl (7,5 mmol/l) beachtet werden sollte. Ein anhaltender Hämoglobinwert über 12 g/dl (7,5 mmol/l) sollte vermieden werden. Eine geeignete Dosisanpassung für den Fall, dass Hämoglobinwerte über 12 g/dl (7,5 mmol/l) beobachtet werden, wird weiter unten beschrieben. Ein Anstieg des Hämoglobinwertes um mehr als 2 g/dl

(1,25 mmol/l) innerhalb von vier Wochen ist zu vermeiden. Bei Auftreten eines solchen Anstiegs sind geeignete Dosisanpassungen – wie unten beschrieben – vorzunehmen.

Die Behandlung mit Nespo besteht aus zwei Phasen, der Korrekturphase und der Erhaltungsphase. Die Anleitung erfolgt im Folgenden separat für erwachsene und pädiatrische Patienten. Die Behandlung von pädiatrischen Patienten, die jünger als 1 Jahr sind, wurde nicht untersucht.

Erwachsene Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz

Korrekturphase

c

Die Anfangsdosis liegt bei subkutaner oder intravenöser Anwendung bei 0,45 ^g/kg Körpergewicht als einzelne Injektion einmal pro Woche. Bei nicht-dialysepflichtigen Patienten kann Nespo subkutan auch in einer Dosis von 0,75 ^g/kg Körpergewicht als einzelne Injektion einmal alle 2 Wochen gegeben werden. Steigt der Hämoglobinwert daraufhin nur unzureichend an (weniger als 1 g/dl [0,6 mmol/l] innerhalb von vier Wochen), ist die Dosis um ca. 25% zu erhöhen. Eine Erhöhung der Dosis darf nicht mehr als einmal in 4 Wochen vorgenommen werden.

Steigt der Hämoglobinwert innerhalb von vier Wochen um mehr als 2 g/dl (1,25 mmol/l), ist die Dosis je nach der Höhe des Anstiegs um ca. 25% zu reduzieren. Wenn der Hämoglobinwert 12 g/dl (7,5 mmol/l) überschreitet, sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden. Wenn der Hämoglobinwert weiter ansteigt, sollte die Dosis um circa 25% gesenkt werden. Wenn nach einer

Dosisreduktion der Hämoglobinwert weiter ansteigt, ist die Ther

Hämoglobinwert zu sinken beginnt. Zu diesem Zeitpunkt sollte ca. 25% unter der zuvor angewendeten Dosis liegt, wieder aufg

solange auszusetzen, bis der ehandlung mit einer Dosis, die

mmen werden.

Der Hämoglobinwert ist jede Woche oder alle zwei Wochen zu überprüfen, bis er stabil ist. Danach kann der Hämoglobinwert in größeren Zeitintervallen bestimmt werden.

Erhaltungsphase

In der Erhaltungsphase kann Nespo einmal pro Woche oder einmal alle 2 Wochen angewendet werden. Dialysepatienten, die von einer wöchentlichen Dosierung auf eine Nespo-Dosierung alle zwei Wochen umgestellt werden, sollten zu Beginn eine Dosis erhalten, welche der doppelten Dosis der bisher angewendeten wöchentlichen Dosis entspricht. Wenn die angestrebte Hämoglobinkon­zentration mit der Anwendung alle 2 Wochen erreicht worden ist, kann Nespo bei nicht-dialysepflichtigen Patienten subkutan auch einmal monatlich angewendet werden. Die Dosis sollte hierbei der doppelten Dosis der zweiwöchentlichen Anwendung entsprechen.

Die Dosierung sollte so eingestellt werden, dass der angestrebte Hämoglobinwert aufrechterhal­ten wird.

Ist eine Dosisanpassung zur Aufrechterhaltung des gewünschten Hämoglobinwertes erforderlich, wird eine Anpassung der Dosis um ca. 25% empfohlen.

Steigt der Hämoglobinwert innerhalb von vier Wochen um mehr als 2 g/dl (1,25 mmol/l), ist die Dosis je nach der Höhe des Anstiegs um ca. 25% zu reduzieren. Wenn der Hämoglobinwert 12 g/dl (7,5 mmol/l) überschreitet, sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden. Wenn der Hämoglobinwert weiter ansteigt, sollte die Dosis um circa 25% gesenkt werden. Wenn nach einer Dosisreduktion der Hämoglobinwert weiter ansteigt, ist die Therapie solange auszusetzen, bis der Hämoglobinwert zu sinken beginnt. Zu diesem Zeitpunkt sollte die Behandlung mit einer Dosis, die ca. 25% unter der zuvor angewendeten Dosis liegt, wieder aufgenommen werden.

Patienten sollten engmaschig überwacht werden, um sicherzustellen, dass die niedrigste zugelassene Dosis von Nespo angewandt wird, um die Symptome der Anämie adäquat zu kontrollieren.

Nach jeder Dosis- oder Behandlungspla­nanpassung ist der Hämoglobinwert wöchentlich bzw. alle zwei Wochen zu bestimmen. Änderungen der Dosierung sollten in der Erhaltungsphase der Behandlung nicht öfter als alle zwei Wochen vorgenommen werden.

Bei einer Änderung der Applikationsart muss weiterhin dieselbe Dosis wie bisher verwendet werden und der Hämoglobinwert wöchentlich bzw. alle zwei Wochen kontrolliert werden, so dass entsprechende Dosisanpassungen zur Erhaltung des gewünschten Hämoglobinwertes durchgeführt werden können.

Klinische Studien haben gezeigt, dass erwachsene Patienten, die r-HuEPO ein-, zwei- oder dreima pro Woche erhalten, auf eine wöchentliche oder zweiwöchentliche Nespo-Anwendung umgestellt werden können. Die wöchentliche Anfangsdosis von Nespo (pg/Woche) kann bestimmt werden durch Division der wöchentlichen Gesamtdosis von r-HuEPO (I.E./Woche) durch 200. Die zweiwöchentliche Anfangsdosis von Nespo (^ig/2 Wochen) kann berechnet werden, indem man die kumulative Gesamtdosis von r-HuEPO, die über zwei Wochen angewendet wurde, durch 200 dividiert. Wegen individueller Schwankungsmöglichke­iten muss die Einstellung der optimalen therapeutischen Dosis bei jedem Patienten individuell erfolgen. Wird von r-HuEPO auf Nespo umgestellt, sollte die gleiche Applikationsart gewählt werden und der Hämoglobinwert wöchentlich oder alle zwei Wochen kontrolliert werden.

Pädiatrische Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz

Korrekturphase

Bei pädiatrischen Patienten > 11 Jahre beträgt die Anfangsdosis bei subkutaner oder intravenöser Anwendung 0,45 pg/kg Körpergewicht als einzelne Injektion einmal pro Woche. Bei nichtdialysep­flichtigen Patienten kann Nespo subkutan auch in einer Dosis von 0,75 pg/kg Körpergewicht als einzelne Injektion einmal alle 2 Wochen gegeben werden. Steigt der Hämoglobinwert daraufhin nur unzureichend an (weniger als 1 g/dl [0,6 mmol/l] innerhalb von vier Wochen), ist die Dosis um ca. 25% zu erhöhen. Eine Erhöhung der Dosis darf nicht mehr als einmal in 4 Wochen vorgenommen werden.

Steigt der Hämoglobinwert innerhalb von vier Wochen um mehr als 2 g/dl (1,25 mmol/l), ist die Dosis je nach der Höhe des Anstiegs um ca. 25% zu reduzieren. Wenn der Hämoglobinwert 12 g/dl (7,5 mmol/l) überschreitet, sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden. Wenn der Hämoglobinwert weiter ansteigt, sollte die Dosis um circa 25% gesenkt werden. Wenn nach einer Dosisreduktion der Hämoglobinwert weiter ansteigt, ist die Therapie solange auszusetzen, bis der Hämoglobinwert zu sinken beginnt. Zu diesem Zeitpunkt sollte die Behandlung mit einer Dosis, die ca. 25% unter der zuvor angewendeten Dosis liegt, wieder aufgenommen werden.

Der Hämoglobinwert ist jede Woche oder alle zwei Wochen zu überprüfen, bis er stabil ist. Danach kann der Hämoglobinwert in größeren Zeitintervallen bestimmt werden.

Eine Anleitung bezüglich der Hämoglobinkorrektur für pädiatrische Patienten im Alter von 1 – 10 Jahren ist nicht verfügbar.

rhaltungsphase

Bei pädiatrischen Patienten > 11 Jahre kann Nespo in der Erhaltungsphase einmal pro Woche oder einmal alle 2 Wochen angewendet werden. Dialysepatienten, die von einer wöchentlichen Dosierung auf eine Nespo-Dosierung alle zwei Wochen umgestellt werden, sollten zu Beginn eine Dosis erhalten, welche der doppelten Dosis der bisher angewendeten wöchentlichen Dosis entspricht. Wenn die angestrebte Hämoglobinkon­zentration mit der Anwendung alle 2 Wochen erreicht worden ist, kann Nespo bei nicht-dialysepflichtigen Patienten subkutan auch einmal monatlich angewendet werden. Die Dosis sollte hierbei der doppelten Dosis der zweiwöchentlichen Anwendung entsprechen.

Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1–18 Jahren haben klinische Daten gezeigt, dass pädiatrische Patienten, die r-HuEPO zwei- oder dreimal pro Woche erhalten, auf eine wöchentliche Nespo-Anwendung und solche, die r-HuEPO einmal pro Woche erhalten, auf eine zweiwöchentliche Nespo-Anwendung umgestellt werden können. Die wöchentliche oder zweiwöchentliche Anfangsdosis von Nespo (pg/Woche) bei pädiatrischen Patienten kann durch Division der wöchentlichen Gesamtdosis von r-HuEPO (I.E./Woche) durch 240 bestimmt werden. Wegen individueller Schwankungsmöglichke­iten muss die Einstellung der optimalen therapeutischen Dosis bei jedem Patienten individuell erfolgen. Wird von r-HuEPO auf Nespo umgestellt, sollte der Hämoglobinwert wöchentlich oder alle zwei Wochen kontrolliert und die gleiche Applikationsart gewählt werden.

Die Dosierung sollte so eingestellt werden, dass der angestrebte Hämoglobinwert aufrechterhal­ten wird.

Ist eine Dosisanpassung zur Aufrechterhaltung des gewünschten Hämoglobinwertes erforderlich, wird eine Anpassung der Dosis um ca. 25% empfohlen.

Steigt der Hämoglobinwert innerhalb von vier Wochen um mehr als 2 g/dl (1,25 mmol/l), ist die Dosis je nach der Höhe des Anstiegs um ca. 25% zu reduzieren. Wenn der Hämoglobinwert 12 g/dl (7,5 mmol/l) überschreitet, sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden. Wenn der Hämoglobinwert weiter ansteigt, sollte die Dosis um circa 25% gesenkt werden. Wenn nach einer Dosisreduktion der Hämoglobinwert weiter ansteigt, ist die Therapie solange auszusetzen, bis der Hämoglobinwert zu sinken beginnt. Zu diesem Zeitpunkt sollte die Behandlung mit einer Dosis, die ca. 25% unter der zuvor angewendeten Dosis liegt, wieder aufgenommen werden.

Patienten sollten engmaschig überwacht werden, um sicherzustellen, dass die niedrigste zugelassene Dosis von Nespo angewandt wird, um die Symptome der Anämie adäquat zu kontrollieren.

Nach jeder Dosis- oder Behandlungspla­nanpassung zwei Wochen zu bestimmen. Änderungen der Dosierung sollten in der Erhaltungsphase der Behandlung nicht öfter als alle zwei Wochen vorgenommen werden.

ämoglobinwert wöchentlich bzw. alle

Bei einer Änderung der Applikationsart muss weiterhin dieselbe Dosis wie bisher verwendet werden und der Hämoglobinwert wöchentlich bzw. alle zwei Wochen kontrolliert werden, so dass entsprechende Dosisanpassungen zur Erhaltung des gewünschten Hämoglobinwertes durchgeführt werden können.

Behandlung der symptomatischen, chemotherapie­induzierten Anämie bei Tumorpatienten

Nespo sollte bei P

it Anämie (z.B. Hämoglobinkon­zentration < 10 g/dl (6,2 mmol/l)) subkutan angewendet werden, um den Hämoglobinwert auf maximal 12 g/dl (7,5 mmol/l) zu erhöhen. Anämiesymptome und Folgeerscheinungen können mit Alter, Geschlecht und der gesamten Krankheitsbelastung variieren. Daher ist es notwendig, dass der Arzt die individuelle klinische Behandlung und das Krankheitsbild berücksichtigt.

Durch intraindividuelle Variabilität können gelegentlich individuelle Hämoglobinwerte eines Patienten

ober- oder unterhalb des gewünschten Hämoglobinwertes beobachtet werden. Auf Hämoglobinwer­tschwankungen sollte über Dosierungsanpas­sungen reagiert werden, wobei der Bereich des Zielhämoglobin­wertes von 10 g/dl (6,2 mmol/l) bis 12 g/dl (7,5 mmol/l) beachtet werden sollte. Ein anhaltender Hämoglobinwert über 12 g/dl (7,5 mmol/l) sollte vermieden werden. Eine geeignete Dosisanpassung für den Fall, dass Hämoglobinwerte über 12 g/dl (7,5 mmol/l) beobachtet werden, wird weiter unten beschrieben.

Die empfohlene Anfangsdosis ist 500 pg (6,75 pg/kg Körpergewicht), bei Anwendung einmal alle 3 Wochen. Alternativ kann eine wöchentliche Dosierung von 2,25 pg/kg Körpergewicht angewendet werden.

Sofern der Patient nach 9 Wochen ein nur unzureichendes klinisches Ansprechen zeigt (Fatigue, Hämoglobinanstieg), ist eine weitere Therapie möglicherweise nicht wirksam.

Die Behandlung mit Nespo sollte ungefähr 4 Wochen nach Beendigung der Chemotherapie abgesetzt werden.

Wenn das therapeutische Ziel für den einzelnen Patienten erreicht wurde, muss eine Dosisreduktion um 25–50% erfolgen, um sicherzustellen, dass die niedrigste zugelassene Dosis von Nespo angewandt wird, um den Hämoglobinwert in einem Bereich zu halten, in dem die Symptome der Anämie adäquat kontrolliert werden. Eine angemessene Dosistitration zwischen 500 ^g, 300 ^g und 150 ^g sollte Betracht gezogen werden.

Patienten sollten engmaschig überwacht werden, falls der Hämoglobinwert 12 g/dl (7,5 mm übersteigt; es sollte eine Dosisreduktion um ca. 25–50% erfolgen. Die Behandlung mit Nespo muss vorübergehend ausgesetzt werden, falls der Hämoglobinwert 13 g/dl (8,1 mmol/l) übersteigt. Nachdem der Hämoglobinwert auf unter 12 g/dl (7,5 mmol/l) oder niedriger abgesunken ist, sollte die Behandlung mit einer Dosis, die ca. 25% unterhalb der zuvor angewendeten Dosis liegt, wieder aufgenommen werden.

Eine Dosisreduktion um 25–50% ist dann erforderlich, falls der Anstieg des Hämoglobinwertes mehr als 2 g/dl (1,25 mmol/l) innerhalb von vier Wochen beträgt.

4.3 Gegenanzeigen

nem der sonstigen Bestandteile.

Überempfindlichkeit gegenüber Darbepoetin alfa, r-HuEPO

Schwer kontrollierbarer Bluthochdruck.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichts

men für die Anwendung

Allgemein

Der Blutdruck muss bei allen Patienten kontrolliert werden, insbesondere zu Beginn einer Nespo-Therapie. Bleibt der Blutdruck trotz Einleiten geeigneter Maßnahmen schwer kontrollierbar, kann der Hämoglobinwert möglicherweise durch eine Reduktion oder durch Aussetzen der Nespo-Dosis gesenkt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Zur Sicherstellung einer effektiven Erythropoese muss bei allen Patienten der Eisenstatus vor und

während der Behan notwendig.

immt werden und eine Eisensubstitution wird möglicherweise

Bei Nicht-Ansprechen auf die Nespo-Therapie, sollten unverzüglich die Ursachen hierfür gesucht werden. Eingel an Eisen, Folsäure oder Vitamin B12 reduziert die Wirksamkeit von Wirkstoffen, die die Ery oese stimulieren und muss daher korrigiert werden. In ähnlicher Weise können zwischenzeitlich auftretende Infektionen, entzündliche oder traumatische Episoden, okkulter Blutverlust, Hämolyse, schwere Aluminiumtoxizität, hämatologische Grunderkrankungen oder eine Knochenmarkfibrose das Ansprechen der Erythropoese beeinträchtigen. Die Bestimmung der Retikulozytenzahl sollte in die Evaluierung einbezogen werden. Wenn typische Ursachen eines NichtAnsprechens ausgeschlossen werden konnten und der Patient eine Retikulozytopenie aufweist, sollte eine Untersuchung des Knochenmarks in Betracht gezogen werden. Wenn sich in dieser Untersuchung eine Erythroblastopenie (PRCA) zeigt, sollte ein Test auf anti-erythropoetische Antikörper durchgeführt werden.

Erythroblasto­penien, durch neutralisierende Antikörper gegen Erythropoetin ausgelöst, wurden im Zusammenhang mit rekombinanten erythropoetischen Proteinen, einschließlich Darbepoetin alfa, berichtet. Dies wurde überwiegend bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz berichtet, die subkutan behandelt wurden. Es zeigte sich, dass diese Antikörper mit allen erythropoetischen Proteinen kreuzreagieren. Patienten, bei denen neutralisierende Antikörper gegen Erythropoetine vermutet oder bestätigt wurden, sollten daher nicht auf Darbepoetin alfa umgestellt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Eine aktive Lebererkrankung war ein Ausschlusskriterium in allen Studien mit Nespo, daher sind keine Daten von Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion verfügbar. Da die Leber als Haupteliminati­onsweg für Nespo und r-HuEPO angenommen wird, muss Nespo bei Patienten mit Lebererkrankungen mit Vorsicht angewendet werden.

Bei Patienten mit Sichelzellanämie oder Epilepsie muss Nespo mit Vorsicht angewendet werden.

Die missbräuchliche Anwendung von Nespo durch gesunde Personen kann zu einem übermäßigen Anstieg des Hämatokrits führen. Dies kann mit lebensbedrohlichen Komplikationen des kardiovaskulären Systems einhergehen.

Die Nadelschutzkappe der Fertigspritze enthält getrockneten Naturkautschuk (ein Latexderivat), der Allergien verursachen kann.

Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz darf die Hämoglobinkon­zentration in der Erhaltungsphase den oberen Grenzwert, wie er in Abschnitt 4.2 empfohlen wird, nicht überschreiten. In klinischen Studien wurde ein erhöhtes Risiko für Tod, schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse und Shunt-Thrombosen beobachtet, wenn Wirkstoffe, die die Erythropoese stimulieren, angewendet wurden, um einen Zielhämoglobinwert von über 12 g/dl (7,5 mmol/l) zu erreichen.

Kontrollierte klinische Studien zeigten keinen signifikanten Nutzen im Zusammenhang mit der Anwendung von Epoetinen, wenn die Hämoglobinkon­zentration auf einen Wert erhöht wurde, der höher lag als der Wert, der zur Kontrolle der Symptome der Anämie und zur Vermeidung von Bluttransfusionen erforderlich war.

Nespo sollte bei Patienten mit Epilepsie mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, die Nespo erhielten, wurde über Krampfanfälle berichtet.

Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz

Eine zusätzliche Eisengabe wird für alle Patienten empfohlen, deren Serumferritinwert unter 100 p.g/l oder dekompensierter Herzinsuffizienz muss der Zielhämoglobinwert individuell bestimmt werden. Ein oberer Grenzwert von 12 g/dl (7,5 mmol/l) sollte bei diesen Patienten angestrebt werden, es sei denn, schwere Symptome, wie z.B. Angina pectoris, machen ein anderes Vorgehen notwendig.

bzw. deren Transferrinsätti­gung unter 20% liegt.

Bei Patienten mit chronischem Nierenversagen und klinisch evidenter ischämischer Herzerkrankung oder dekompensierter Herzinsuffizienz muss der Zielhämoglobinwert individuell bestimmt werden.

Die Serum-Kaliumspiegel müssen während der Nespo-Therapie regelmäßig kontrolliert werden. Nach Nespo-Anwendung wurde bei wenigen Patienten über eine Kaliumerhöhung berichtet, ein kausaler Zusammenhang konnte jedoch nicht hergestellt werden. Wenn ein erhöhter oder steigender KaliumSpiegel beobachtet wird, muss eine Unterbrechung der Nespo-Anwendung in Betracht gezogen werden, bis sich der Spiegel normalisiert hat.

Tumorpatienten

Auswirkungen auf Tumorwachstum

Epoetine sind Wachstumsfaktoren, die primär die Bildung von Erythrozyten anregen. Erythropoetin­rezeptoren können auf der Oberfläche verschiedener Tumorzellen exprimiert werden. Wie bei allen Wachstumsfaktoren gibt es Bedenken, dass Epoetine das Wachstum von Tumoren anregen könnten. In mehreren kontrollierten Studien zeigten Epoetine keine Verbesserung des Gesamtüberlebens oder eine Verminderung des Risikos einer Tumorprogression bei Patienten mit tumorassoziierter Anämie.

In kontrollierten klinischen Studien zeigte die Anwendung von Nespo und anderen, die Erythropoese stimulierenden Wirkstoffen:

eine verkürzte Gesamtüberleben­szeit und erhöhte Zahl an Todesfällen, zurückzuführen auf Tumorprogression nach 4 Monaten, bei Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs, die Chemotherapie erhielten und bei denen Hämoglobinwerte zwischen 12–14 g/dl (7,5–8,7 mmol/l) angestrebt wurden.

Daher sollte in einigen klinischen Situationen die symptomatische Anämie bei Tumorpatienten bevorzugt mit Bluttransfusionen behandelt werden. Die Entscheidung zur Anwendung rekombinanter Erythropoetine sollte auf einer Nutzen-Risiko-Abwägung unter Einbeziehung des einzelnen Patienten beruhen, unter Berücksichtigung der jeweils spezifischen klinischen Umstände. Faktoren wie Tumorart und -stadium, Schweregrad der Anämie, Lebenserwartung, Behandlungsumfeld des Patienten und Wunsch des Patienten sollten in diese Beurteilung mit einbezogen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Falls der Hämoglobinwert 12 g/dl (7,5 mmol/l) überschreitet, sollte bei Patienten mit soliden Tumoren oder lymphoprolife­rativen malignen Erkrankungen eine Dosisanpassung, wie in Abschnitt 4.2 beschrieben, genau eingehalten werden, um das potentielle Risiko thromboembolischer Ereignisse zu minimieren. Die Thrombozytenzahl und der Hämoglobinwert sollten in regelmäßigen Abständen bestimmt werden.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Die bisher vorliegenden klinischen Ergebnisse weisen auf keinerlei Wechselwirkung von Nespo mit anderen Substanzen hin. Jedoch besteht potentiell die Möglichkeit einer Wechselwirkung mit Arzneimitteln, die stark an Erythrozyten binden, z.B. Ciclosporin und Tacrolimus. Wird Darbepoetin alfa zusammen mit einem dieser Arzneistoffe angewendet, müssen die Blutspiegel dieser Arzneimittel kontrolliert und die Dosis dem steigenden Hämoglobinwert angepasst werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Al

Für Nespo sind keine klinischen Daten zur Anwendung in der Schwangerschaft verfügbar.

Studien bei Tieren geben keine Hinweise auf eine direkte schädigende Wirkung in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung.

Eine Verordnung für Schwangere sollte mit Vorsicht erfolgen.

Da keine klinischen Erfahrungen mit stillenden Frauen vorliegen, darf Nespo in der Stillzeit nicht angewendet werden. Wenn eine Nespo-Therapie absolut indiziert ist, muss das Stillen beendet werden.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Bei der Anwendung von Nespo wurden keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beobachtet.

4.8 nebenwirkungen

Allgemein

Es wurde über schwerwiegende allergische Reaktionen einschließlich anaphylaktischer Reaktionen Angioödeme, Dyspnoe, Hautrötungen und Urtikaria in Verbindung mit Darbepoetin alfa berich

Erfahrungen aus klinischen Studien

Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz

Die dargelegten Daten aus kontrollierten Studien schlossen 1357 Patienten ein, 766 die Nespo erhielten, und 591 Patienten, die r-HuEPO erhielten. In der Nespo-Gruppe erhielten 83% eine Dialyse und 17 % erhielten keine Dialyse.

Schmerzen an der Einstichstelle, die auf die Behandlung zurückgeführt werden, traten in Studien, in welchen Nespo als subkutane Injektion angewendet wurde, auf. Diese wurden im Vergleich zur r-HuEPO-Anwendung häufiger beobachtet. Die Beschwerden an der Einstichstelle waren im Allgemeinen leicht und von vorübergehender Art und traten überwiegend nach der ersten Injektion auf.

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen, die in kontrollierten klinischen Studien mit der Behandlung mit Nespo in Zusammenhang gebracht wurden, ist folgende:

Herzerkrankungen

Sehr häufig (>1/10)

Bluthochdruck

Erkankungen der Haut und des

Unterhautzellge­webes

Häufig (>1/100, <1/10)

Rash/Erytheme

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich (>1/1.000, <1/100)

Thromboembolische Ereignisse

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig (>1/100, <1/10)

Schmerzen an der Einstichstelle

Tumorpatienten

Die Nebenwirkungen wurden basierend auf gepoolten Daten von sieben randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien mit Nespo, die insgesamt 2112 Patienten (Nespo 1200, Placebo 912) umfassten, bestimmt. In diese klinischen Studien wurden Patienten mit soliden Tumoren (d.h. Bronchial-, Mamma-, Kolon-, Ovarialkarzinome) und lymphoiden malignen Erkrankungen (d.h. Lymphome, Multiple Myelome) eingeschlossen.

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen, die in kontrollierten klinischen Studien mit der Behandlung mit Nespo in Zusammenhang gebracht wurden, ist folgende:

Erkankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Häufig (>1/100, <1/10)

Rash/Erytheme

Gefäßerkrankungen

Häufig (>1/100, <1/10)

Thromboembolische Ereignisse einschließlich pulmonaler Embolien

Allgemeine Erkrankungen und

Sehr häufig (>1/10)

Ödeme

Beschwerden am

Verabreichungsort

Häufig (>1/100, <1/10)

Schmerzen an der Einstichstelle 4

Z1

Erfahrungen nach der Zulassung

Die nachfolgenden Nebenwirkungen wurden während der Anwendung von Nespo nach der Zulassung identifiziert:

Hautrötungen und Urtikaria.

4.9 überdosierung

Die therapeutische Breite von Nespo ist sehr groß. Selbst bei sehr hohen Serumspiegeln wurden keine Symptome einer Überdosierung beobachtet.

Im Falle einer Polyglobulie sollte Nespo vorübergehend abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2). Falls klinisch indiziert, kann eine Phlebotomie durchgeführt werden.

5. pharmakologische eigenschaften

5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antianämikum, ATC Code: B03XA02.

Menschliches Erythropoetin ist ein endogenes Glykoproteinhormon, das durch spezifische Interaktion mit dem Erythropoetin­rezeptor auf den erythroiden Vorläuferzellen im Knochenmark der

Hauptregulator der Erythropoese ist. Erythropoetin wird primär von der Niere gebildet und von ihr – in

Abhängigkeit von Veränderungen der Sauerstoffsättigung des Gewebes – reguliert. Die Bildung von endogenem Erythropoetin ist bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz vermindert. Der Hauptgrund für ihre Anämie ist der Mangel an Erythropoetin. Bei Tumorpatienten, die eine Chemotherapie erhalten, ist die Ätiologie der Anämie durch eine Vielzahl von Faktoren bedingt. Bei diesen Patienten trägt sowohl der Mangel an Erythropoetin als auch ein vermindertes Ansprechen der erythroiden Vorläuferzellen auf endogenes Erythropoetin signifikant zu ihrer Anämie bei.

Darbepoetin alfa stimuliert die Erythropoese durch denselben Mechanismus wie das endogene Hormon. Darbepoetin alfa hat fünf stickstoffgebundene Kohlenhydratketten, während das endogene Hormon und die rekombinanten humanen Erythropoetine (r-HuEPO) drei derartige Ketten haben. Die zusätzlichen Zuckerreste unterscheiden sich molekular nicht von denen des endogenen Hormons. Aufgrund seines erhöhten Kohlenhydratanteils hat Darbepoetin alfa eine längere terminale Halbwertszeit als r-HuEPO und infolgedessen eine größere in vivo Aktivität. Trotz dieser Veränderungen am Molekül behält Darbepoetin alfa eine sehr enge Spezifität für den Erythropoetin­rezeptor bei.

Tumorpatienten, die eine Chemotherapie erhalten

In einer prospektiven, randomisierten doppelblinden, placebokontro­llierten Studie, welche mit 314 Patienten mit Lungenkrebs, die eine platinhaltige Chemotherapie erhielten, durchgeführt wurde, ze sich eine signifikante Reduktion der Transfusionsrate (p < 0,001).

Klinische Studien haben gezeigt, dass Darbepoetin alfa eine ähnliche Wirksamkeit ohne jeglic Erhöhung des Dosisbedarfes hatte, wenn es als einzelne Injektion entweder alle drei Wochen, alle zwei Wochen oder einmal wöchentlich verabreicht wurde.

In einer randomisierten, doppelblinden, multinationalen Studie wurde die Unbedenklit und Wirksamkeit einer alle 3 Wochen erfolgenden Nespo-Therapie hinsichtlich der Reduktion des Bedarfs von Erythrozyten-Transfusionen bei Patienten, die eine Chemotherapie erhielten, untersucht. Diese Studie wurde bei 705 anämischen Patienten mit nicht-myeloischen malignen Erkrankungen, die eine multi-zyklische Chemotherapie erhielten, durchgeführt. Die Patienten wurden in zwei Gruppen randomisiert, wobei eine Gruppe 500 ^g Nespo alle 3 Wochen, die andere Gruppe 2,25 ^g/kg Nespo wöchentlich, erhielt. In beiden Gruppen wurde die Dosis um 40% der vorherigen Dosis reduziert, wenn der Hämoglobinwert innerhalb von 14 Tagen um mehr als 1 g/dl anstieg (d.h. bei der ersten Dosisreduktion auf 300 ^g in der Gruppe, die Nespo alle 3 Wochen erhielt und auf 1,35 ^g/kg in der Gruppe, die eine wöchentliche Dosierung erhielt). In der Gruppe, in der Nespo alle 3 Wochen angewendet wurde, benötigten 72% der Patienten eine Dosisreduktion. In der Gruppe, in der Nespo wöchentlich gegeben wurde, benötigten 75% der Patienten eine Dosisreduktion. Diese Studie zeigt, dass in Hinblick auf die Zahl der Patienten, die mindestens eine Erythrozyten-Transfusion ab Woche 5 bis zum Ende der Behandlung erhielten, die Dosierung von 500 ^g Nespo alle 3 Wochen vergleichbar zur wöchentlichen Dosierung ist.

In einer prospektiven, randomisierten doppelblinden, placebokontro­llierten Studie, welche mit 344 anämischen Patienten mit lymphoprolife­rativen malignen Erkrankungen, die eine Chemotherapie erhielten, durchgeführt wurde, zeigten sich eine signifikante Reduktion des Transfusionsbedarfs und eine Verbesserung des Ansprechens hinsichtlich des Hämoglobinwertes (p < 0,001). Eine Besserung des Erschöpfungszus­tandes, gemessen anhand des „Functional Assessment of Cancer Therapy-Fatigue“ (FACT-fatigue) Scores, wurde ebenfalls beobachtet.

Erythropoetin ist ein Wachstumsfaktor, der primär die Bildung von Erythrozyten anregt.

Erythropoetin­rezeptoren können auf der Oberfläche verschiedener Tumorzellen exprimiert werden.

In fünf großen kontrollierten Studien, die insgesamt 2833 Patienten einschlossen, wurde das Überleben und die Tumorprogression untersucht. Vier dieser fünf Studien waren doppelblind, placebokontro­lliert, eine Studie war offen. In zwei dieser Studien wurden Patienten rekrutiert, die mit Chemotherapie behandelt wurden. Bei zwei Studien betrug die Zielhämoglobin­konzentration > 13 g/dl, bei den anderen drei Studien betrug die Zielhämoglobin­konzentration 12–14 g/dl. In der offenen Studie gab es keinen Unterschied im Gesamtüberleben zwischen Patienten, die mit humanen rekombinanten Erythropoetinen behandelt wurden und der Kontrollgruppe. In den vier placebokontro­llierten Studien betrugen die Hazard-Ratios für das Gesamtüberleben zwischen 1,25 und 2,47 zugunsten des Kontrollarms.

Diese Studien zeigten eine konsistente, nicht-erklärbare, statistisch signifikante Erhöhung der

Sterblichkeit im Vergleich zum Kontrollarm bei Patienten, die zur Behandlung ihrer Anämie, aufgrund unterschiedlicher, häufig auftretender Tumore, rekombinantes humanes Erythropoetin erhielten. Das Resultat bezüglich der Gesamtüberleben­szeit in diesen Studien ließ sich nicht allein durch die unterschiedliche Thromboseinzidenz und den damit verbundenen Komplikationen zwischen der Kontrollgruppe und der mit ESAs behandelten Gruppe erklären.

Zudem wurde ein systematischer Review von 57 klinischen Studien mit insgesamt 9000 Tumorpatienten durchgeführt. Die Meta-Analyse der Daten des Gesamtüberlebens ergab einen Schätzwert für die Hazard-Ratio von 1,08 zugunsten der Kontrollgruppe (95% KI: 0,99, 1,18; 42 Studien und 8167 Patienten).

Ein erhöhtes relatives Risiko für thromboembolische Ereignisse (RR 1,67, 95% KI: 1,35; 2,06; 35 Studien und 6769 Patienten) wurde bei Patienten beobachtet, die rekombinante humane Erythropoetine erhielten. Daher bestehen übereinstimmende Hinweise darauf, dass Tumorpatienten, die mit rekombinanten humanen Erythropoetinen behandelt werden, erheblichen Schaden nehmen können. Es ist unklar, inwieweit diese Resultate auch für Tumorpatienten, die eine Chemotherapie erhalten und die mit rekombinanten humanen Erythropoetinen behandelt werden, um Hämoglobinkon­zentrationen unterhalb von 13 g/dl zu erreichen, zutreffen, da nur wenige dieser Patienten in die Datenauswertung einbezogen wurden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Aufgrund seines erhöhten Kohlenhydratgehalts bleibt der Spiegel von Darbepoetin alfa im Blutkreislauf für eine längere Zeit über der minimalen, die Erythropoese stimulierenden Konzentration als die äquimolare Dosis von r-HuEPO. Daher kann Darbepoetin alfa seltener verabreicht werden, um das gleiche biologische Ansprechen zu erreichen.

Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz

Zur Pharmakokinetik von Darbepoetin alfa wurden klinische Studien bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz nach intravenöser und subkutaner Anwendung durchgeführt. Die terminale Halbwertszeit von Darbepoetin alfa liegt nach intravenöser Anwendung bei 21 Stunden (Standardabweichung [SD] 7,5). Die Clearance von Darbepoetin alfa beträgt 1,9 ml/Stunde/kg (SD 0,56), und das Verteilungsvolumen (Vss) entspricht ungefähr dem Plasmavolumen (50 ml/kg). Die Bioverfügbarkeit beträgt bei subkutaner Anwendung 37%. Die terminale Halbwertszeit nach Anwendung von Darbepoetin alfa in Dosierungen von 0,6 – 2,1 ^g/kg alle 4 Wochen lag bei 73 Stunden (SD 24). Subkutan angewendetes Darbepoetin alfa zeigt aufgrund der subkutanen Absorptionskinetik eine längere terminale Halbwertszeit als intravenös angewendetes Darbepoetin alfa. Bei beiden Applikationsarten wurde in klinischen Studien eine minimale Akkumulation beobachtet. In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass die renale Clearance minimal ist (bis zu 2% der Gesamtclearance) und die Serumhalbwertszeit nicht beeinflusst.

Daten von 809 Patienten, welche Nespo in europäischen klinischen Studien erhalten haben, wurden analysiert, um die Dosis, die für die Erhaltung des Hämoglobinwertes notwendig ist, zu bestimmen; zwischen der intravenösen oder subkutanen Injektionsart wurde kein Unterschied hinsichtlich der anzuwendenden durchschnittlichen wöchentlichen Dosis beobachtet.

Die pharmakokinetischen Profile für den Erhebungszeitraum von bis zu einer Woche (168 Stunden)

nach einer einzeln angewendeten subkutanen oder intravenösen Dosis wurden untersucht, um die Pharmakokinetik von Darbepoetin alfa bei dialyse- oder nicht-dialysepflichtigen pädiatrischen Patienten (3 bis 16 Jahre) mit chronischer Niereninsuffizienz zu bestimmen. Ein Vergleich mit den pharmakokinetischen Profilen von erwachsenen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, bei denen der gleiche Erhebungszeitraum untersucht wurde, ergab, dass die Pharmakokinetik von Darbepoetin alfa bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz vergleichbar war. Nach intravenöser Anwendung wurde ein Unterschied von ungefähr 25% zwischen pädiatrischen und erwachsenen Patienten bei der „Area under the curve“ vom Zeitpunkt 0 bis unendlich (AUC[0-w]) beobachtet. Dieser Unterschied war jedoch weniger als der 2-fache Bereich der AUC(0-w), der für pädiatrische Patienten beobachtet wurde. Nach subkutaner Anwendung war die AUC(0-w) bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz vergleichbar. Nach subkutaner und intravenöser Anwendung war auch die Halbwertszeit bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz ähnlich.

Tumorpatienten, die eine Chemotherapie erhalten

Nach subkutaner Anwendung von 2,25 pg/kg bei erwachsenen Tumorpatienten wurde eine mittlere maximale Konzentration von 10,6 ng/ml (SD 5,9) Darbepoetin alfa nach einer durchschnittlichen Zeit von 91 Stunden (SD 19,7) erreicht. Diese Parameter zeigten über einen breiten Dosierungsbereich (0,5 bis 8 pg/kg wöchentlich und 3 bis 9 pg/kg alle zwei Wochen) eine dosislineare Pharmakokinetik. Die pharmakokinetischen Parameter veränderten sich bei mehrmaliger Anwendung über 12 Wochen (Dosierung wöchentlich oder alle zwei Wochen) nicht. Mit Erreichen des Fließgleichgewichts kam zu einem erwarteten mäßigen (< 2-fachen) Anstieg der Serumkonzentration. Jedoch gab es kei unerwartete Akkumulation bei wiederholter Anwendung. Eine Pharmakokinetik­studie bei Pati mit chemotherapie­induzierter Anämie, die subkutan mit 6,75 pg/kg Nespo alle drei Wo Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, wurde durchgeführt. Die Ergebniss tudie ermöglichen die vollständige Charakterisierung der terminalen Halbwertszeit. In dieser Studie betrug die durchschnittliche terminale Halbwertszeit 74 Stunden (SD 27).

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Bei allen Studien an Ratten und Hunden führte Nespo zu deutlichen Anstiegen des Hämoglobinwertes, des Hämatokritwertes, der Erythrozytenzahl und der Retikulozyten, welche mit den erwarteten pharmakologischen Wirkungen korrespondierten. Unerwünschte Ereignisse bei sehr hohen Dosierungen wurden alle einer verstärkten pharmakologischen Wirkung (herabgesetzte Gewebsperfusion aufgrund erhöhter Blutviskosität) zugeschrieben. Diese schlossen sowohl Knochenmarkfibrose und Milzhypertrophie als auch eine Verbreiterung des EKG-QRS-Komplexes bei Hunden ein, jedoch wurden weder Herzrhythmusstörun­gen noch Veränderungen des QT-Intervalls beobachtet.

Nespo zeigte weder ein genotoxisches Potential noch hatte es irgendeine Wirkung auf die Proliferation nicht-hämatologischer Zellen in vitro oder in vivo. In Studien zur chronischen Toxizität wurden bei keinem Gewebetyp kanzerogene oder unerwartete mitogene Reaktionen beobachtet. Das kanzerogene Potential von Darbepoetin alfa wurde nicht in Langzeit-Tierstudien untersucht.

Studien, die an Ratten und Kaninchen durchgeführt wurden, ergaben keine klinisch relevanten Hinweise auf eine schädigende Wirkung in Bezug auf Trächtigkeit, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder die postnatale Entwicklung. Die Plazentagängigkeit war minimal. Es wurde keine Veränderung der Fertilität festgestellt.

6. PHAR

ISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumdihydro­genphosphat, Dinatriumhydro­genphosphat, Natriumchlorid,

sorbat 80,

ser für Injektionszwecke.

6.2 Inkompatibilitäten

6.3 Dauer der Haltbarkeit

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2°C – 8°C).

Nicht einfrieren.

Behältnis in der Umverpackung lagern, um es vor Licht zu schützen.

Zur Ermöglichung der ambulanten Anwendung kann Nespo einmalig über einen Zeitraum von maximal sieben Tagen bei Raumtemperatur (bis zu 25°C) gelagert werden. Wenn eine Fertigspritze aus dem Kühlschrank entnommen wurde und Raumtemperatur (bis zu 25°C) erreicht hat, muss sie entweder innerhalb von 7 Tagen angewendet oder verworfen werden.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Eine Packung enthält eine bzw. vier Fertigspritze(n) mit 10 pg Nespo Injektionslösung in 0,4 ml (25 pg/ml).

Die Fertigspritzen sind entweder in Blister verpackt (1er- und 4er Packung) oder ohne Blisterpackung (nur 1er-Packung).

Die Fertigspritzen sind aus Glas (Glasart I) mit 27 Gauge Injektionsnadeln aus rostfreiem Stahl hergestellt. Die Nadelschutzkappe der Fertigspritze enthält getrockneten Naturkautschuk (ein Latexderivat). Siehe Abschnitt 4.4.

Möglicherweise werden nicht alle Packungen in den Handel gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Nespo ist ein steriles, aber nicht konserviertes Produkt. Es darf nicht mehr als eine Dosis pro Spritze angewendet werden. Jegliches in der Fertigspritze verbleibende Arzneimittel muss verworfen werden.

Vor der Anwendung muss die Nespo-Lösung auf sichtbare Schwebeteilchen untersucht werden. Es dürfen nur farblose, klare oder leicht opaleszente Lösungen injiziert werden. Nicht schütteln. Fertigspritze sollte vor der Injektion Raumtemperatur erreichen.

Die Einstichstelle sollte gewechselt werden und die Injektion sollte langsam erfolgen, um Beschwerden an der Injektionsstelle zu vermeiden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Verpackungsmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Dompe Biotec S.p.A. Via San Martino 12 I-20122 Mailand Italien

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/01/184/001 -(1-er Packung, Blister)

EU/1/01/184/002 (4-er Packung, Blister)

EU/1/01/184/033 (1-er Packung, ohne Blister)

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Zulassung: 8. Juni 2001

Datum der letzten Verlängerung: 19. Mai 2006

10. stand der information

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMEA) verfügbar.