Nexium Control - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Nexium Control 20 mg magensaftresistente Tabletten

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede magensaftresistente Tablette enthält 20 mg Esomeprazol (als Hemimagnesium 1,5 H2O).

Sonstige® Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung

Jede magensaftresistente Tablette enthält 28 mg Sucrose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Magensaftresistente Tablette.

Eine hellrosafarbene, längliche, bikonvexe, 14 mm x 7 mm große, magensaftresistente Filmtablette , in die auf der einen Seite „20 mG“ und auf der anderen Seite „A/EH“ eingeprägt ist.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Nexium Control ist indiziert zur Kurzzeitbehandlung von Refluxsymptomen (z. B. Sodbrennen und saures Aufstoßen) bei Erwachsenen.

4.2 dosierung und art der anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosis ist 20 mg Esomeprazol (eine Tablette) pro Tag.

Es kann notwendig sein, die Tabletten an 2–3 aufeinander folgenden Tagen einzunehmen, um eine Besserung der Symptome zu erreichen. Die Behandlungsdauer beträgt bis zu 2 Wochen. Sobald vollständige Beschwerdefreiheit eingetreten ist, sollte die Behandlung eingestellt werden.

Wenn innerhalb von 2 Wochen kontinuierlicher Behandlung keine Beschwerdefreiheit erzielt wird, sollte der Patient angewiesen werden, einen Arzt aufzusuchen.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Aufgrund der begrenzten Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sollten diese Patienten mit Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Jedoch sollten Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz von einem Arzt beraten werden, bevor sie Nexium Control einnehmen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Ältere Patienten (> 65 Jahre)

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Es gibt im Anwendungsgebiet „Kurzzeitbehandlung von Refluxsymptomen (z. B. Sodbrennen und saures Aufstoßen)“ keinen relevanten Nutzen von Nexium Control bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren.

Art der Anwendung

Die Tabletten sollten im Ganzen mit einem halbvollen Glas Wasser geschluckt werden. Die Tabletten dürfen nicht zerkaut oder zerkleinert werden.

Alternativ kann die Tablette in einem halbvollen Glas kohlensäurefreiem Wasser dispergiert werden. Andere Flüssigkeiten sollten hierzu nicht verwendet werden, weil sich der magensaftresistente Überzug auflösen könnte. Das Wasser sollte so lange gerührt werden, bis die Tablette zerfallen ist. Die pelletshaltige Flüssigkeit sollte sofort oder aber innerhalb von 30 Minuten getrunken werden. Das Glas sollte mit einem halben Glas Wasser nachgespült und das Wasser ausgetrunken werden. Die Pellets dürfen nicht zerkaut oder zerkleinert werden.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, substituierte Benzimidazole oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Esomeprazol darf nicht gleichzeitig mit Nelfinavir angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Allgemein

Die Patienten sollten angewiesen werden, ihren Arzt aufzusuchen:

bei deutlichem unbeabsichtigtem Gewichtsverlust, wiederholtem Erbrechen, Dysphagie,

Hämatemesis oder Meläna und bei Verdacht oder Vorhandensein eines Magengeschwürs. Eine Malignität sollte dabei ausgeschlossen werden, da die Behandlung mit Esomeprazol die Symptome lindern und eine Diagnose verzögern kann.

bei Magengeschwüren oder gastrointestinalen Operationen in der Vorgeschichte. bei kontinuierlicher symptomatischer Behandlung von Verdauungsbes­chwerden oder

Sodbrennen über 4 oder mehr Wochen.

bei Gelbsucht oder schwerer Lebererkrankung. wenn sie älter als 55 Jahre sind und neue oder kürzlich veränderte Symptome zeigen.

Patienten mit rezidivierenden Symptomen von Verdauungsbes­chwerden oder Sodbrennen über einen langen Zeitraum sollten ihren Arzt in regelmäßigen Abständen aufsuchen. Patienten, die älter als 55 Jahre sind und täglich nicht verschreibungspflichti­ge Arzneimittel bei Verdauungsbes­chwerden oder Sodbrennen einnehmen, sollten ihren Apotheker oder Arzt informieren.

Patienten sollten Nexium Control nicht zur vorbeugenden Langzeitbehandlung einnehmen.

Eine Behandlung mit Protonenpumpen­hemmern (PPI) kann das Risiko für Magen-Darm-Infektionen, wie z. B. mit Salmonella und Campylobacter und bei hospitalisierten Patienten möglicherweise auch mit Clostridium difficile , leicht erhöhen (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten sollten vor der Einnahme dieses Arzneimittels ihren Arzt aufsuchen, wenn bei ihnen eine Endoskopie oder ein Harnstoffatemtest geplant ist.

Kombination mit anderen Arzneimitteln

Die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und Atazanavir wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Wird die Kombination von Atazanavir mit einem PPI als unvermeidbar angesehen, wird eine engmaschige klinische Überwachung, kombiniert mit einer Dosiserhöhung von Atazanavir auf 400 mg zusammen mit 100 mg Ritonavir, empfohlen. Eine Dosierung von 20 mg Esomeprazol sollte nicht überschritten werden.

Esomeprazol ist ein CYP2C19-Hemmer. Zu Beginn oder am Ende der Behandlung mit Esomeprazol sollte die Möglichkeit von Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die über CYP2C19 metabolisiert werden, berücksichtigt werden. Eine Wechselwirkung wurde zwischen Clopidogrel und Esomeprazol beobachtet. Die klinische Bedeutung dieser Wechselwirkung ist ungewiss. Sicherheitshalber sollte von einer gleichzeitigen Anwendung von Esomeprazol und Clopidogrel abgeraten werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die Patienten sollten keinen anderen PPI oder H2-Antagonisten gleichzeitig anwenden.

Auswirkung auf Laboruntersuchun­gen

Erhöhte Chromogranin-A(CgA)-Spiegel können Untersuchungen auf neuroendokrine Tumoren beeinflussen. Um diese Auswirkung zu vermeiden, sollte die Behandlung mit Nexium Control mindestens fünf Tage vor den CgA-Messungen vorübergehend abgesetzt werden (siehe Abschnitt 5.1). Liegen die CgA- und Gastrinspiegel nach der ersten Messung nicht im Referenzbereich, sind die Messungen 14 Tage nach dem Absetzen des Protonenpumpen­hemmers zu wiederholen.

Subakuter kutaner Lupus erythematodes (SCLE)

Protonenpumpen­hemmer sind mit sehr seltenen Fällen von SCLE assoziiert. Falls Läsionen, insbesondere in den der Sonne ausgesetzten Hautbereichen, auftreten, und falls dies von einer Arthralgie begleitet ist, sollte der Patient umgehend ärztliche Hilfe in Anspruch nehmen und das medizinische Fachpersonal sollte erwägen, Nexium Control abzusetzen. SCLE nach vorheriger Behandlung mit einem Protonenpumpen­hemmer kann das Risiko eines SCLE unter der Einnahme anderer Protonenpumpen-Inhibitoren erhöhen.

Sucrose

Dieses Arzneimittel enthält Zucker-Stärke-Pellets (Sucrose und Maisstärke). Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten das Arzneimittel nicht einnehmen.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d.h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Wirkungen von Esomeprazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Da Esomeprazol ein Enantiomer von Omeprazol ist, ist es sinnvoll, auf die Wechselwirkungen hinzuweisen, die über Omeprazol berichtet wurden.

Protease-Hemmer

Es ist über Interaktionen von Omeprazol mit einigen Proteasehemmern berichtet worden. Die klinische Bedeutsamkeit dieser Interaktionen und die Mechanismen, auf denen sie beruhen, sind nicht immer bekannt. Ein erhöhter pH-Wert im Magen während der Therapie mit Omeprazol kann die Resorption des Proteasehemmers verändern. Andere mögliche Interaktionsmecha­nismen beruhen auf der Hemmung von CYP2C19.

Bei Atazanavir und Nelfinavir sind bei gleichzeitiger Anwendung von Omeprazol verringerte Serumspiegel beobachtet worden und eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol (40 mg einmal täglich) und Atazanavir 300 mg / Ritonavir 100 mg bei gesunden Probanden führte zu einer deutlichen Verringerung der Exposition von Atazanavir (Verringerung der AUC-, Cmax- und Cmin-Werte um ca. 75 %). Eine Erhöhung der Atazanavir-Dosis auf 400 mg konnte den Einfluss von Omeprazol auf die Exposition von Atazanavir nicht ausgleichen. Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol (20 mg einmal täglich) und Atazanavir 400 mg / Ritonavir 100 mg bei gesunden Probanden führte zu einer etwa 30%igen

Verringerung der Exposition von Atazanavir im Vergleich zur Exposition, die bei 300 mg Atazanavir / 100 mg Ritonavir einmal täglich ohne gleichzeitig 20 mg Omeprazol einmal täglich beobachtet wurde. Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol (40 mg einmal täglich) reduzierte die mittleren AUC-, Cmax- und Cmin-Werte von Nelfinavir um 36–39 % und die mittleren AUC-, Cmax- und Cmin-Werte des pharmakologisch wirksamen Metaboliten M8 um 75–92 %. Aufgrund der ähnlichen pharmakodynamischen Wirkungen und pharmakokinetischen Eigenschaften von Omeprazol und Esomeprazol wird die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und Atazanavir nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und Nelfinavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Bei Saquinavir (gleichzeitig mit Ritonavir) wurden während einer gleichzeitigen Behandlung mit Omeprazol (40 mg einmal täglich) erhöhte Serumspiegel (80–100 %) beobachtet. Eine Behandlung mit 20 mg Omeprazol einmal täglich hatte keinen Einfluss auf die Exposition von Darunavir (gleichzeitig mit Ritonavir) und Amprenavir (gleichzeitig mit Ritonavir).

Eine Behandlung mit 20 mg Esomeprazol einmal täglich hatte keinen Einfluss auf die Exposition von Amprenavir (mit und ohne gleichzeitige Anwendung von Ritonavir). Die Behandlung mit 40 mg Omeprazol einmal täglich hat keinen Effekt auf die Exposition von Lopinavir (gleichzeitig mit Ritonavir).

Methotrexat

Bei einigen Patienten wurde bei gleichzeitiger Anwendung mit PPI über eine Erhöhung der Methotrexat-Spiegel berichtet. Wird Methotrexat in hohen Dosen gegeben, muss möglicherweise ein zeitweiliges Absetzen von Esomeprazol in Betracht gezogen werden.

Tacrolimus

Bei gleichzeitiger Gabe von Esomeprazol und Tacrolimus wurde über eine Erhöhung der Serumspiegel von Tacrolimus berichtet. Die Tacrolimus-Konzentrationen sowie die Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance) sollten verstärkt kontrolliert und die Tacrolimus-Dosis sollte gegebenenfalls angepasst werden.

Arzneimittel mit pH-abhängiger Resorption

Die während der Behandlung mit Esomeprazol oder anderen PPI verminderte intragastrische Azidität kann die Resorption von Arzneimitteln mit einer Magen-pH-Wert abhängigen Resorption vermindern oder erhöhen. Während einer Behandlung mit Esomeprazol kann die Resorption von oral angewendeten Arzneimitteln wie Ketoconazol, Itraconazol und Erlotinib vermindert werden und die Resorption von Digoxin erhöht sein.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Omeprazol (20 mg täglich) und Digoxin erhöhte sich die Bioverfügbarkeit von Digoxin bei gesunden Probanden um 10 % (um bis zu 30 % bei zwei von zehn Probanden). Eine Digoxin-Toxizität wurde selten berichtet. Die Anwendung hoher Esomeprazol-Dosen sollte bei älteren Patienten jedoch mit Vorsicht erfolgen. Die Digoxin-Spiegel sollten dann während der Therapie verstärkt kontrolliert werden.

Arzneimittel, die über CYP2C19 metabolisiert werden

Esomeprazol hemmt CYP2C19, das Enzym, durch das Esomeprazol hauptsächlich metabolisiert wird. Folglich können die Plasmakonzentra­tionen von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln, die über CYP2C19 metabolisiert werden, wie Warfarin, Phenytoin, Citalopram, Imipramin, Clomipramin, Diazepam etc., erhöht sein und eine Dosisreduktion erforderlich machen. In Bezug auf Clopidogrel, ein Prodrug, welches über CYP2C19 in seinen aktiven Metaboliten umgewandelt wird, kann die Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten vermindert sein.

Warfarin

Im Rahmen einer klinischen Studie lagen bei gleichzeitiger Anwendung von 40 mg Esomeprazol bei mit Warfarin behandelten Patienten die Gerinnungszeiten innerhalb des empfohlenen Bereiches. Jedoch wurde seit Markteinführung bei der gleichzeitigen Behandlung über wenige Einzelfälle von klinisch signifikant erhöhten INR-Werten berichtet. Bei Patienten, die gleichzeitig Warfarin oder andere Cumarin-Derivate einnehmen, werden entsprechende Kontrollen bei Beginn und am Ende einer Behandlung mit Esomeprazol empfohlen.

Clopidogrel

Ergebnisse aus Studien an gesunden Probanden zeigten eine pharmakokinetische (PK)/pharmako­dynamische (PD) Interaktion zwischen Clopidogrel (300 mg Initialdosis/75 mg tägliche Erhaltungsdosis) und Esomeprazol (40 mg oral täglich). Die Exposition des aktiven Metaboliten von Clopidogrel wurde dabei im Mittel um 40 % und die maximale Hemmung der (ADP-induzierten) Plättchenaggre­gation im Mittel um 14 % verringert.

In einer Studie an gesunden Probanden wurde die Exposition des aktiven Metaboliten von Clopidogrel bei gleichzeitiger Anwendung eines Kombinationsar­zneimittels aus Esomeprazol 20 mg + Acetylsalicylsäure 81 mg und Clopidogrel verglichen mit der alleinigen Anwendung von Clopidogrel um nahezu 40 % verringert. Allerdings war die maximale Hemmung der (ADP-induzierten) Plättchenaggre­gation bei diesen Probanden in beiden Gruppen gleich.

Widersprüchliche Daten bezüglich der klinischen Bedeutung dieser PK/PD-Interaktion in Bezug auf schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse sind sowohl bei Beobachtungsstudien als auch bei klinischen Studien berichtet worden. Sicherheitshalber sollte von einer gleichzeitigen Anwendung von Esomeprazol und Clopidogrel abgeraten werden.

Phenytoin

Epileptiker, die gleichzeitig Phenytoin und 40 mg Esomeprazol erhielten, wiesen eine 13%ige Steigerung des Talplasmaspiegels von Phenytoin auf. Deshalb wird empfohlen, die Phenytoin-Plasmakonzentration zu kontrollieren, wenn eine Behandlung mit Esomeprazol begonnen oder beendet wird.

Voriconazol

Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol (40 mg einmal täglich) und Voriconazol erhöhte die Cmax und die AUCt von Voriconazol (einem CYP2C19-Substrat) um 15 % bzw. um 41 %.

Cilostazol

Omeprazol sowie auch Esomeprazol sind CYP2C19-Hemmer. Bei gesunden Probanden erhöhte die Gabe von 40-mg-Dosen Omeprazol in einer Cross-Over-Studie die Cmax- und AUC-Werte von Cilostazol um 18 % bzw. um 26 % und die entsprechenden Werte für einen seiner aktiven Metaboliten um 29 % bzw. um 69 %.

Cisaprid

Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Anwendung von 40 mg Esomeprazol zu einer 32%igen Erhöhung der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und zu einer Verlängerung der Eliminationshal­bwertszeit (t1/2) um 31 %, aber zu keinem signifikanten Anstieg der maximalen Plasmaspiegel von Cisaprid. Die leichte Verlängerung des QTc-Intervalls, die nach der Gabe von Cisaprid allein beobachtet wurde, nahm bei kombinierter Gabe von Cisaprid und Esomeprazol nicht weiter zu.

Diazepam

Die gleichzeitige Anwendung von 30 mg Esomeprazol führte zu einer Abnahme der Clearance des CYP2C19-Substrats Diazepam um 45 %.

Untersuchte Arzneimittel ohne klinisch relevante Wechselwirkungen

Amoxicillin und Chinidin

Es konnte gezeigt werden, dass Esomeprazol keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Amoxicillin oder Chinidin hat.

Naproxen oder Rofecoxib

In Kurzzeitstudien, in denen die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und Naproxen oder Rofecoxib untersucht wurde, sind keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen festgestellt worden.

Beeinflussung der Pharmakokinetik von Esomeprazol durch andere Arzneimittel

Arzneimittel, die CYP2C19 und/oder CYP3A4 hemmen

Esomeprazol wird über die Enzyme CYP2C19 und CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und dem CYP3A4-Hemmer Clarithromycin (zweimal täglich 500 mg (b.i.d.)) führte zu einer Verdoppelung der Bioverfügbarkeit (AUC) von Esomeprazol.

Die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und einem kombinierten CYP2C19– und CYP3A4-Hemmer kann zu einer mehr als verdoppelten Bioverfügbarkeit von Esomeprazol führen. Voriconazol, ein CYP2C19– und CYP3A4-Hemmer, erhöhte die AUCt von Omeprazol um 280 %. Üblicherweise ist in den oben genannten Fällen keine Dosisanpassung von Esomeprazol erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz und bei Patienten, bei denen eine Langzeitanwendung indiziert ist, sollte jedoch eine Dosisanpassung in Erwägung gezogen werden.

Arzneimittel, die CYP2C19 und/oder CYP3A4 induzieren

Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie CYP2C19 oder CYP3A4 oder beide induzieren (wie z. B. Rifampicin und Johanniskraut (Hypericum perforatum)) können durch Erhöhung der Stoffwechselrate von Esomeprazol zu einer verringerten Esomeprazol-Konzentration im Serum führen.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Eine mäßige Datenmenge über die Anwendung bei Schwangeren (zwischen 300 und

1.000 Schwanger­schaften) deutet nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder fetale-/neonatale Toxizität von Esomeprazol hin.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionsto­xizität (siehe Abschnitt 5.3).

Als Vorsichtsmaßnahme sollte eine Anwendung von Nexium Control während der Schwangerschaft möglichst vermieden werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Esomeprazol / Metabolite in die Muttermilch ausgeschieden werden. Es gibt nur unzureichende Informationen über die Wirkung von Esomeprazol bei Neugeborenen / Säuglingen. Esomeprazol sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien mit der razemischen Mischung Omeprazol, oral angewendet, weisen nicht auf Auswirkungen auf die Fertilität hin.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Esomeprazol hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Nebenwirkungen wie Schwindel und Sehstörungen treten gelegentlich auf (siehe Abschnitt 4.8). Betroffene Patienten sollten nicht Auto fahren oder Maschinen bedienen.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Diarrhö und Erbrechen gehören zu den Nebenwirkungen, über die in klinischen Studien am häufigsten berichtet wurde (auch nach Markteinführung). Im Übrigen ist das Sicherheitsprofil in Bezug auf die unterschiedlichen Darreichungsformen, Anwendungsgebiete, Alters- und Patientengruppen ähnlich. Dosisabhängige Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen sind im Rahmen von klinischen Studien zu Esomeprazol sowie seit Markteinführung festgestellt bzw. vermutet worden. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10);

gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten	Nicht bekannt
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems			Leukopenie, Thrombozytopenie	Agranulozytose, Panzytopenie
Erkrankungen des Immunsystems			Überempfindlichke­itsreaktionen, z. B. Fieber, angioneurotisches Ödem und anaphylaktische Reaktionen/ Schock
StoffWechsel-und Ernährungsstörungen		Periphere Ödeme	Hyponatriämie		Hypomagnesiämie; eine schwere Hypomagnesiämie kann mit einer Hypokal-zämie einhergehen; Hypomagnesiämie kann zu einer Hypokaliämie führen
Psychiatrische Erkrankungen		Schlaflosigkeit	Erregung, Verwirrtheitszus­tände, Depressionen	Aggression, Halluzinationen
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen	Schwindel, Parästhesie, Müdigkeit	Geschmacksverände­rungen
Augenerkrankungen			V erschwommen sehen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths		Vertigo
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums			Bronchospasmus

	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten	Nicht bekannt
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Bauchschmerzen, Verstopfung, Diarrhö, Blähungen, Übelkeit/ Erbrechen, Drüsenpolypen des Fundus (gutartig)	Mundtrockenheit	Mundschleimhau­tentzündung, gastrointestinale Candidose		Mikroskopische Colitis
Leber- und Gallenerkrank ungen		erhöhte Leberenzyme	Hepatitis mit oder ohne Gelbsucht	Leberversagen, Enzephalopathie bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes		Dermatitis, Pruritus, Hautausschlag, Urtikaria	Haarausfall, Photosensibilität	Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxischepidermale Nekrolyse (TEN)	Subakuter kutaner Lupus erythematodes (siehe Abschnitt4.4 )
Skelettmuskulatur-, Bindege-webs- und Knochenerkrankungen			Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen	Muskelschwäche
Erkrankungen der Nieren und Harnwege				interstitielle Nephritis
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse				Gynäkomastie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort			Unwohlsein, vermehrtes Schwitzen

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Bisher liegen sehr begrenzte Erfahrungen zur absichtlichen Überdosierung vor. Die im Zusammenhang mit der Einnahme von 280 mg Esomeprazol beschriebenen Symptome waren gastrointestinale Symptome und Schwäche. Bei Einzeldosen von 80 mg Esomeprazol wurden keine Nebenwirkungen beobachtet. Es ist kein spezielles Gegenmittel bekannt. Esomeprazol ist stark plasmaprotein­gebunden und deshalb nicht leicht dialysierbar. Die Behandlung sollte symptomatisch erfolgen, verbunden mit der Einleitung allgemein unterstützender Maßnahmen.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Mittel bei säurebedingten Erkrankungen, Protonenpumpen­hemmer, ATC-Code: A02BC05.

Esomeprazol ist das S-Isomer von Omeprazol und vermindert die Sekretion von Magensäure über einen speziellen, gezielten Wirkmechanismus. Es ist ein spezifischer Protonenpumpen­hemmer in der Parietalzelle. Die pharmakodynamische Aktivität des S- und R-Isomers von Omeprazol ist gleich.

Wirkmechanismus

Esomeprazol ist eine schwache Base und wird im stark sauren Milieu der sekretorischen Canaliculi der Parietalzelle konzentriert und in die aktive Form umgewandelt, wo es das Enzym H+K±ATPase (die Protonenpumpe) hemmt und sowohl die basale als auch die stimulierbare Säuresekretion verringert.

Pharmakodynamische Wirkungen

Nach oraler Gabe von 20 mg bzw. 40 mg Esomeprazol setzt die Wirkung innerhalb einer Stunde ein. Bei wiederholter Anwendung von 20 mg Esomeprazol 1-mal täglich über 5 Tage ist die durchschnittliche maximale Pentagastrin-stimulierte Säureproduktion, gemessen am 5. Tag, 6–7 Stunden nach der Anwendung um 90 % vermindert.

Bei einer oralen Gabe von 20 mg bzw. 40 mg Esomeprazol über 5 Tage wurde der intragastrische pH-Wert bei Patienten mit symptomatischer gastroösophagealer Refluxkrankheit (GERD) über einen mittleren Zeitraum von 13 bzw. 17 von 24 Stunden auf Werte über 4 beibehalten. Der Anteil der Patienten, bei denen der pH-Wert im Magen für mindestens 8, 12 bzw. 16 Stunden bei über 4 lag, betrug für Esomeprazol 20 mg 76 %, 54 % und 24 %. Für 40 mg Esomeprazol betrug der entsprechende Anteil 97 %, 92 % und 56 %.

Durch Verwendung der AUC als Surrogatparameter für die Plasmakonzentration konnte ein Zusammenhang zwischen der Hemmung der Säuresekretion und der Dosis gezeigt werden.

Während der Behandlung mit sekretionshemmenden Arzneimitteln steigt das Serumgastrin als Reaktion auf die verminderte Säuresekretion an. CgA steigt aufgrund der erniedrigten gastrischen Azidität ebenfalls an. Die erhöhten CgA-Spiegel können Untersuchungen auf neuroendokrine Tumoren beeinflussen.

Vorliegende veröffentlichte Daten legen den Schluss nahe, dass Protonenpumpen­hemmer fünf Tage bis zwei Wochen vor einer CgA-Messung abgesetzt werden sollten. Hierdurch soll erreicht werden, dass die durch eine PPI-Behandlung möglicherweise erhöhten CgA-Spiegel wieder in den Referenzbereich absinken.

Bei einigen Patienten ist während der Langzeitbehandlung mit Esomeprazol eine erhöhte Zahl an ECL-Zellen beobachtet worden, die möglicherweise mit erhöhten Serumgastrinwerten in Zusammenhang steht.

Ein verringerter Säuregrad im Magen erhöht, unabhängig von den möglichen Ursachen einschließlich Protonenpumpen­hemmer, die Anzahl der Bakterien im Magen, die normalerweise den Magen-Darm-Trakt besiedeln. Eine Behandlung mit PPI kann das Risiko für Magen-Darm-Infektionen, wie z. B. mit Salmonella und Campylobacter und bei hospitalisierten Patienten möglicherweise auch mit Clostridium difficile , leicht erhöhen.

Klinische Wirksamkeit

Es wurde nachgewiesen, dass mit 20 mg Esomeprazol, angewendet einmal pro 24 Stunden über 2 Wochen, häufiges Sodbrennen wirksam behandelt werden kann.

In zwei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten pivotalen Studien wurden 234 Teilnehmer mit häufigem Sodbrennen in der jüngeren Anamnese 4 Wochen lang mit 20 mg Esomeprazol behandelt. Die mit dem Säurereflux assoziierten Symptome (wie Sodbrennen und saures Aufstoßen) wurden retrospektiv über einen 24-Stunden-Zeitraum evaluiert. Verglichen mit Placebo war Esomeprazol 20 mg in beiden Studien signifikant besser bezogen auf den primären Endpunkt, vollständiges Verschwinden des Sodbrennens, definiert als kein Auftreten von Sodbrennen während der letzten 7 Tage vor dem letzten Termin (33,9 %-41,6 % vs. Placebo 11,9 %-13,7 %, p < 0,001). Der sekundäre Endpunkt des vollständigen Verschwindens des Sodbrennens, definiert als kein Sodbrennen in den Aufzeichnungen des Patienten an 7 aufeinander­folgenden Tagen, war sowohl in Woche 1 (10,0 %-15,2 % vs. Placebo 0,9 %-2,4 %, p = 0,014, p < 0,001) als auch in Woche 2 (25,2 %-35,7 % vs. Placebo 3,4 %-9,0 %, p < 0,001) statistisch signifikant.

Andere sekundäre Endpunkte unterstützten den primären Endpunkt, einschließlich Linderung von Sodbrennen in der 1. und 2. Woche, Prozentsatz von 24-Stunden-Zeiträumen ohne Sodbrennen in Woche 1 und Woche 2, die mittlere Schwere der Ausprägung des Sodbrennens in Woche 1 und Woche 2 sowie die Zeiten bis zum ersten und bis zum dauerhaften Verschwinden des Sodbrennens über einen 24-Stunden-Zeitraum und während der Nacht, verglichen mit Placebo. Ca. 78 % der Teilnehmer im 20-mg-Esomeprazol-Arm berichteten über ein erstmaliges Ausbleiben des Sodbrennens während der ersten Behandlungswoche, verglichen mit 52 %-58 % für Placebo. Die Zeit bis zum dauerhaften Verschwinden des Sodbrennens, definiert als Zeit bis zur ersten Aufzeichnung von 7 aufeinander­folgenden Tagen ohne Sodbrennen, war in der 20-mg-Esomeprazol-Gruppe signifikant kürzer (39,7 %-48,7 % bis Tag 14 vs. Placebo 11,0 %-20,2 %).

Die mittlere Zeit bis zum ersten Verschwinden nächtlichen Sodbrennens betrug 1 Tag. Das war statistisch signifikant im Vergleich zu Placebo in einer Studie (p = 0,048) und nahezu signifikant in der anderen Studie (p = 0,069). Etwa 80 % der Nächte waren zu allen Zeitabschnitten frei von Sodbrennen, und in Woche 2 waren in allen klinischen Studien 90 % der Nächte frei von Sodbrennen, verglichen mit 72,4 %-78,3 % für Placebo. Die Einschätzung der Prüfärzte hinsichtlich des Verschwindens von Sodbrennen deckte sich mit der der Teilnehmer; sie ergab statistisch signifikante Unterschiede zwischen Esomeprazol (34,7 %-41,8 %) und Placebo (8,0 %-11,4 %). Außerdem wurde im 2-Wochen-Auswertungszeitraum Esomeprazol gegen saures Aufstoßen für signifikant wirksamer als Placebo (58,5 %-63,6 % vs. Placebo 28,3 %-37,4 %) befunden.

Nach der Gesamtauswertung (Overall Treatment Evaluation , OTE) der Patienten in Woche 2 berichteten 78,0 %-80,7 % der Patienten der 20-mg-Esomeprazol-Gruppe, dass sich ihre Beschwerden verbessert haben (verglichen mit 72,4 %-78,3 % für Placebo). Die Mehrheit dieser Patienten wertete diese Veränderung als wichtig bis extrem wichtig, um die Aktivitäten ihres täglichen Lebens ausüben zu können (79 %-86 % in Woche 2).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Resorption

Esomeprazol ist säurelabil und wird oral in Form von magensaftresis­tenten Pellets angewendet. Die In-vivo -Umwandlung zum R-Isomer ist vernachlässigbar. Die Resorption von Esomeprazol erfolgt schnell, wobei die maximalen Plasmaspiegel ungefähr 1–2 Stunden nach der Anwendung auftreten. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt nach einer Einzeldosis von 40 mg 64 % und erhöht sich nach wiederholter täglicher Einmalgabe auf 89 %. Für 20 mg Esomeprazol sind die entsprechenden Werte 50 % bzw. 68 %. Nahrungsaufnahme verzögert und reduziert die Resorption von Esomeprazol, dies hat jedoch keinen signifikanten Einfluss auf den Effekt von Esomeprazol auf den Säuregehalt des Magensaftes.

Verteilung

Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State beträgt bei gesunden Probanden ca. 0,22 l/kg Körpergewicht. Die Plasmaprotein­bindung von Esomeprazol beträgt 97 %.

Biotransformation

Esomeprazol wird vollständig über das Cytochrom-P-450-System (CYP) metabolisiert. Ein großer Teil der Verstoffwechselung von Esomeprazol ist abhängig von dem polymorphen CYP2C19, das für die Bildung der Hydroxy- und Desmethylmeta­boliten von Esomeprazol verantwortlich ist. Der verbleibende Teil ist abhängig von einer anderen spezifischen Isoform, nämlich CYP3A4, die für die Bildung von Esomeprazolsulfon, dem Hauptmetaboliten im Plasma, verantwortlich ist.

Elimination

Die nachfolgend angegebenen Parameter spiegeln hauptsächlich die Pharmakokinetik bei Personen mit einem funktionstüchtigen CYP2C19-Enzym, einem schnellen Verstoffwechsler (extensive metabolizer ), wider.

Die Gesamtplasmacle­arance beträgt ca. 17 l/h nach einer Einzeldosis und ca. 9 l/h nach einer Mehrfachanwendung. Die Plasmaelimina­tionshalbwertsze­it beträgt nach wiederholter täglicher Einmalgabe ungefähr 1,3 Stunden. Esomeprazol wird im Dosierungsintervall vollständig aus dem Plasma eliminiert, wobei es bei einer einmal täglichen Anwendung keine Tendenz zur Kumulation gibt. Die Hauptmetaboliten von Esomeprazol haben keine Wirkung auf die Magensäuresekre­tion. Fast 80 % einer oralen Dosis von Esomeprazol werden als Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden, der übrige Teil mit den Fäzes. Weniger als 1 % der Ausgangssubstanz ist im Urin nachweisbar.

Linearität/nicht-Linearität

Die Pharmakokinetik von Esomeprazol wurde in Dosierungen von bis zu 40 mg zweimal täglich untersucht. Die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve nimmt mit wiederholter Esomeprazol-Gabe zu. Diese Zunahme ist dosisabhängig und führt zu einer überproportionalen Erhöhung der AUC nach wiederholter Anwendung. Diese Abhängigkeit von der Zeit und der Dosis ist auf einen geringen First-pass-Metabolismus und eine verminderte systemische Clearance zurückzuführen, die wahrscheinlich durch eine Hemmung des CYP2C19-Enzyms durch Esomeprazol und/oder seinen Sulfonmetaboliten bewirkt wird.

Besondere Patientengruppen

Langsame Verstoffwechsler</e­m>

Ungefähr 2,9±1,5 % der Bevölkerung haben kein funktionstüchtiges CYP2C19-Enzym und sind daher so genannte langsame Verstoffwechsler (poor metabolizer). Bei diesen Personen wird der Stoffwechsel von Esomeprazol wahrscheinlich hauptsächlich durch CYP3A4 katalysiert. Nach wiederholter einmal täglicher Anwendung von 40 mg Esomeprazol war die durchschnittliche Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve bei langsamen Verstoffwechslern ungefähr um 100 % höher als bei Personen mit einem funktionstüchtigen CYP2C19-Enzym (schnelle Verstoffwechsler). Die durchschnittlichen maximalen Plasmakonzentra­tionen waren um 60 % höher.

Diese Ergebnisse haben keine Auswirkungen auf die Dosierung von Esomeprazol.

Geschlecht

Nach einer Einmaldosis von 40 mg Esomeprazol ist die mittlere Fläche unter der Plasmakonzentra­tions-Zeit-Kurve bei Frauen ungefähr um 30 % höher als bei Männern. Nach wiederholter 1-mal täglicher Einnahme wurde kein geschlechtsspe­zifischer Unterschied beobachtet. Diese Ergebnisse haben keine Auswirkungen auf die Dosierung von Esomeprazol.

Leberinsuffizienz

Der Metabolismus von Esomeprazol kann bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion beeinträchtigt sein. Die Metabolisierun­gsrate ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung vermindert, wobei eine Verdoppelung der Fläche unter der

Plasmakonzentra­tions-Zeit-Kurve von Esomeprazol auftritt. Daher sollte bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung eine Maximaldosis von 20 mg nicht überschritten werden. Esomeprazol oder seine Hauptmetaboliten zeigen bei einer einmal täglichen Gabe keine Tendenz zur Kumulation.

Niereninsuffi­zienz

Es sind keine Untersuchungen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt worden. Da die Niere für die Ausscheidung der Metaboliten von Esomeprazol verantwortlich ist, nicht jedoch für die Elimination der Ausgangssubstanz, ist nicht zu erwarten, dass der Metabolismus von Esomeprazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verändert ist.

Ältere Patienten (>65 Jahre)

Der Metabolismus von Esomeprazol ist bei älteren Patienten (71–80 Jahre) nicht signifikant verändert.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Reproduktions- und Entwicklungsto­xizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Folgende unerwünschten Wirkungen wurden nicht in klinischen Studien beobachtet, traten aber bei Tieren nach Exposition im humantherapeu­tischen Bereich auf und sind möglicherweise relevant für die klinische Anwendung:

In Studien zur Kanzerogenität an Ratten mit dem razemischen Gemisch wurden eine Hyperplasie der gastrischen ECL-Zellen und Karzinoide festgestellt. Diese Wirkungen auf den Magen bei der Ratte sind das Ergebnis einer andauernden, ausgeprägten Hypergastrinämie infolge der verringerten Magensäurepro­duktion und werden bei der Ratte nach einer Langzeitbehandlung mit Hemmern der Magensäuresekretion beobachtet.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Glycerolmonostearat 40–55

Hyprolose

Hypromellose 2910 (6 mPa^s)

Eisen(III)-hydroxid-oxid (E172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1)-Dispersion 30 % (Ph.Eur.)

Mikrokristalline Cellulose

Hartparaffin

Macrogol 6000

Polysorbat 80

Crospovidon (Typ A)

Natriumstearyl­fumarat (Ph.Eur.)

Zucker-Stärke-Pellets (Sucrose und Maisstärke)

Talkum

Titandioxid (E171)

Triethylcitrat

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Aluminiumblis­terpackung.

Packungen mit 7, 14 und 28 magensaftre­sistenten Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. inhaber der zulassung

GlaxoSmithKline Dungarvan Limited,

Knockbrack,

Dungarvan,

Co. Waterford,

Irland

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/13/860/001

EU/1/13/860/002

EU/1/13/860/004

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 26. August 2013

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 25. Juni 2018