Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Nonafact
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
Nach Rekonstitution mit 5 ml bzw. 10 ml Wasser für Injektionszwecke enthält Nonafact 100 IE/ml (500 IE/5 ml bzw. 1000 IE/10 ml) menschlichen Blutgerinnungsfaktor IX.
Jede Durchstechflasche enthält 500 IE oder 1000 IE menschlichen Blutgerinnungsfaktor IX.
Das Wirkungsvermögen (IE) wurde nach einer Methode bestimmt, die der im Europäischen Arzneibuch beschriebenen Testmethode entspricht. Die spezifische Aktivität von Nonafact beträgt mindestens 200 IE/mg Protein.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung. Weißes Pulver
4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete
4. klinische angaben4.1 anwendungsgebieteBehandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie B (angeborener Faktor-IXMangel).
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Dosierung
Die Therapie sollte unter Aufsicht von in der Behandlung von Patienten mit Hämophilie erfahrenen Ärzten durchgeführt werden.
Die Dosis und die Dauer der Substitutionstherapie hängen von der Schwere des Faktor-IX-Mangels ab. Weitere ausschlaggebende Faktoren sind die Lage und das Ausmaß der Blutung sowie der klinische Zustand des Patienten.
Die Anzahl der verabreichten Einheiten Faktor IX wird in Internationalen Einheiten (IE) ausgedrückt, die sich auf den aktuellen Internationalen Standard für Faktor-IX-Konzentrat beziehen, der von der WHO bestätigt wurde. Die Faktor-IX-Aktivität im Plasma wird entweder in Prozent (bezogen auf normales menschliches Plasma) oder in Internationalen Einheiten (bezogen auf den Internationalen Standard für Faktor IX im Plasma) ausgedrückt.
Eine Internationale Einheit (IE) Faktor-IX-Aktivität bezieht sich auf die Menge an Faktor IX im Internationalen Standard für Faktor II, VII, IX und X in menschlichem Plasma (von der WHO bestätigt), was etwa der Menge an Faktor IX in einem ml normalem menschlichen Plasma entspricht. Die Berechnung der erforderlichen Dosierung von Faktor IX beruht auf der empirischen Erkenntnis, dass 1 Internationale Einheit (IE) Faktor IX je kg Körpergewicht die Faktor-IX-Aktivität im Plasma um 1,1 % der normalen Aktivität erhöht. Die gebotene Anfangsdosierung wird unter Verwendung folgender Formel bestimmt:
Die zu verabreichende Menge und die Häufigkeit der Behandlung sind stets auf der Grundlage der klinischen Wirksamkeit bei jedem einzelnen Patienten zu ermitteln. Faktor-IX-Produkte müssen nur in seltenen Fällen öfter als einmal pro Tag angewendet werden.
Tritt eines der nachfolgenden hämorrhagischen Ereignisse ein, dann darf die Faktor-IX-Aktivität nicht unter die angegebenen Werte der Plasmaaktivität (in % der normalen oder IE/dl) in dem entsprechenden Zeitraum fallen. Die folgende Übersicht kann zur Ermittlung der Dosierung bei Blutungen und chirurgischen Eingriffen verwendet werden:
Größe und Umfang der Blutung / Art des chirurgischen Eingriffs
Erforderliche Häufigkeit der Dosierung (Stunden)
Faktor-IXKonzentration (%) (lE/dl)
/ Dauer der Therapie (Tage)
Hämarthrose im Frühstadium, Blutungen in den Muskeln oder in der Mundhöhle
20–40
Hämarthrose in größerem Umfang, Blutungen in den Muskeln oder Hämatome
30–60
Alle 24 Stunden wie
Mindestens 1 Ta Schmerzen an vorüber ode eingetreten i
holen.
ie von
te Blutung Heilung
Infusion 3–4 Tage lang oder länger alle 24 Stunden wiederholen, bis der Schmerz und die akute Beeinträchtigung vorübergehen.
Lebensbedrohliche Blutungen
60–100 Infusionen alle 8 bis 24 Stunden wiederholen, bis die lebensbedrohliche Situation vorüber ist.
Kleinere chirurgische Eingriffe einschließlich Zahnextraktionen
30–60
Mindestens 1 Tag lang alle 24 Stunden, bis die Heilung eingetreten ist.
Größere chirurgische Eingriffe
80–100
(prä- und postoperativ)
Infusion alle 8–24 Stunden wiederholen, bis eine entsprechende Wundheilung eingetreten ist, anschließend die Therapie für mindestens weitere 7 Tage fortführen, um die Faktor-IXAktivität auf einem Niveau von 30 % bis 60 % (IE/dl) aufrechtzuerhalten.
Im Verlauf der Behandlung ist eine entsprechende Bestimmung der Faktor-IX-Konzentrationen ratsam, um die zu verabreichende Dosis und die Häufigkeit der wiederholten Injektionen zu ermitteln. Vor allem bei größeren chirurgischen Eingriffen ist die genaue Überwachung der Substitutionstherapie durch eine Gerinnungsanalyse (Faktor-IX-Aktivität im Plasma) unverzichtbar. Einzelne Patienten können unterschiedlich auf Faktor IX ansprechen, wodurch verschiedene Wiederfindungsraten in-vivo und unterschiedliche Halbwertzeiten nachgewiesen werden.
Zur Langzeitprophylaxe gegen Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie B können Dosen von 20 bis 40 IE Faktor IX je Kilogramm Körpergewicht in Abständen von 3 bis 4 Tagen verabreicht werden.
In einigen Fällen und insbesondere bei jüngeren Patienten ist es erforderlich, die Dosen in kürzeren Abständen oder höheren Mengen zu verabreichen.
Kinder und Jugendliche
Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Nonafact bei Kindern unter 6 Jahren ist nicht untersucht worden. Es liegen keine hinreichenden Daten vor, die eine Behandlung von Kindern unter 6 Jahren mit Nonafact empfehlenswert erscheinen lassen.
Patienten sollten auf die Entwicklung von Faktor-IX-Inhibitoren untersucht werden. Werden die erwarteten Werte der Faktor-IX-Aktivität im Plasma nicht erreicht oder wird eine Blutung nicht mit einer angemessenen Dosis kontrolliert, sollte eine Untersuchung zur Feststellung eines eventuell vorhandenen Faktor-IX-Inhibitoren durchgeführt werden. Bei Patienten mit einer hohen InhibitorKonzentration schlägt die Faktor-IX-Therapie möglicherweise nicht an, sodass andere Therapiemöglichkeiten in Erwägung gezogen werden müssen. Die Behandlung dieser Patienten sollte von Ärzten geleitet werden, die in der Behandlung von Patienten mit Hämophilie erfahren sind, siehe auch unter 4.4.
Art der Anwendung
Das Produkt intravenös anwenden. Es wird empfohlen, eine Geschwindigkeit von 2 ml/min bei der Verabreichung nicht zu überschreiten. Anweisungen zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.
4.3 gegenanzeigen
– Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der sonstigen Bestandteile;
– Überempfindlichkeit gegenüber Mausproteinen.
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Wie bei jedem intravenös verabreichten Proteinprodukt sind allergische Überempfindlichkeitsreaktionen möglich. Das Produkt enthält Spuren von Mausproteinen. Patienten sollten über frühe Hinweise auf eine überempfindliche Reaktion aufgeklärt werden, einschließlich Hautausschlag, Engegefühl im Brustkorb, keuchender Atmung, Blutdruckerniedrigung und Anaphylaxie. Kommt es zu einem dieser Symptome, sollte der Patient die Anwendung des Produktes abbrechen und der zuständige Arzt informiert werden.
Im Falle von Schock sind die üblichen medizinischen Richtlinien zur Schockbehandlung zu befolgen.
Da die Anwendung von Faktor-IX-Komplexkonzentraten in der Vergangenheit mit dem Auftreten thromboembolischer Komplikationen in Verbindung gebracht wurde, wobei das Risiko bei Produkten von geringerer Reinheit höher ist, ist die Verabreichung von Faktor-IX-haltigen Produkten bei Patienten mit Anzeichen einer Fibrinolyse und bei Patienten mit Verbrauchskoagulopathie möglicherweise nicht ungefährlich. Die Verabreichung des Produktes sollte bei Patienten mit Lebererkrankungen, bei postoperativen Patienten, bei Neugeborenen oder bei Patienten mit einem erhöhten Thrombose-Risiko oder Verbrauchskoagulopathie in Anbetracht des potenziellen Risikos thrombotischer Komplikationen im Rahmen biologischer Tests auf frühzeitige Anzeichen einer thrombotischen oder Verbrauchskoagulopathie klinisch überwacht werden. Dabei ist der Erfolg einer Behandlung mit Nonafact in den aufgeführten Fällen jeweils im Verhältnis zu den Risiken abzuwägen, die mit diesen Komplikationen verbunden sind.
Standardmaßnahmen zur Vorbeugung von Infektionen, die aus der Anwendung medizinischer Produkte resultieren, welche aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellt sind, umfassen die
Auswahl der Spender, die Testung einzelner Spenden und Plasmapools hinsichtlich bestimmter Infektionsmarker und die Implementierung wirksamer Fertigungsschritte zur Inaktivierung/Entfernung von Virus. Dennoch kann bei der Anwendung von Medikamenten, die aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellt sind, eine Übertragung von Krankheitserregern nicht völlig ausgeschlossen werden. Dies gilt auch für Viren oder andere Krankheitserreger unbekannter oder neuer Art.
Die getroffenen Maßnahmen gelten als wirksam gegen Hüllviren wie HIV, HBV und HCV sowie gegen die nicht umhüllten Viren HAV und Parvovirus B19.
Für Patienten, die regelmäßig/wiederholt aus Plasma hergestelltes Faktor-IX-Konzentrat erhalten, ist eine entsprechende Impfung (Hepatitis A und B) in Erwägung zu ziehen.
Es wird dringend empfohlen, dass Name und Chargenbezeichnung des Produktes bei jeder Verabreichung von Nonafact an einen Patienten protokolliert werden, um eine Verbindung zwischen dem Patienten und der Produktcharge zu wahren.
Nach wiederholter Behandlung mit Nonafact sollten die Patienten auf die Entwicklung neutralisierender Antikörper (Inhibitoren) beobachtet werden, die in Bethesda-Einheiten (BE) und unter Anwendung entsprechender biologischer Tests ermittelt werden.
In der Fachliteratur wird über eine gewisse Verbindung zwischen dem Auftreten eines Faktor-IXInhibitoren und allergischen Reaktionen berichtet. In diesem Rahmen sollten Patienten, die an allergischen Reaktionen leiden, auf die Anwesenheit von Inhibitore überprüft werden. Es ist zu beachten, dass bei Patienten mit Faktor-IX-Inhibitoren möglicherweise ein erhöhtes Risiko der Anaphylaxie mit nachfolgender Immunität im Faktor IX besteht.
Aufgrund des Risikos der allergischen Reaktion auf Faktor-IX-Konzentrate sollte die Anwendung von Faktor IX in Übereinstimmung mit den Entscheidungen des behandelnden Arztes am Anfang zunächst unter medizinischer Beobachtung durchgeführt werden, damit eine vorschriftsmäßige Behandlung der allergischen Reaktionen sicher gestellt ist.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) je Dosis, d. h. es ist im Wesentlichen „natriumfrei“
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Wechselwirkungen von Nonafact mit anderen Arzneimitteln sind nicht bekannt.
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Fortpflanzungsstudien mit Faktor IX an Tieren wurden nicht durchgeführt. Da Hämophilie B bei Frauen nur sehr selten vorkommt, stehen keine weiteren Erfahrungen in der Anwendung von Faktor IX während der Schwangerschaft und Stillzeit zur Verfügung. Daher sollte Faktor IX während der Schwangerschaft und Stillzeit nur dann verwendet werden, wenn dies eindeutig angezeigt ist.
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
Nonafact hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8 nebenwirkungen
In seltenen Fällen wurden Überempfindlichkeit oder allergische Reaktionen (gegebenenfalls verbunden mit angioneurotischen Ödemen, Brennen und Stechen an der Infusionsstelle, Schüttelfrost, Rötungen, allgemeinem Hautausschlag, Kopfschmerzen, juckendem Hautausschlag, Blutdruckerniedrigung, Teilnahmslosigkeit, Übelkeit, Rastlosigkeit, Tachykardie, Engegefühl im
Brustkorb, Kribbeln, Erbrechen, keuchender Atmung) bei Patienten beobachtet, die mit Faktor-IXhaltigen Produkten behandelt wurden. In einigen Fällen haben sich diese Reaktionen zur schweren Anaphylaxie entwickelt, und sind in engem zeitlichen Zusammenhang mit der Entwicklung von Faktor-IX-Inhibitoren beobachtet worden (siehe auch 4.4.).
Nach versuchter Herbeiführung einer Immuntoleranz bei Hämophilie-B-Patienten mit Faktor-IXInhibitor und allergischen Reaktionen in der Anamnese wurden Fälle von nephrotischem Syndrom festgestellt.
In seltenen Fällen kam es zu einem Anstieg der Körpertemperatur.
Patienten, die unter Hämophilie B leiden, können möglicherweise Antikörper (Inhibitoren) gegenüber Faktor IX entwickeln. Treten solche Inhibitoren auf, ist dies an einer unzureichenden klinischen Reaktion zu erkennen. In diesen Fällen wird empfohlen, Kontakt zu einem auf Hämophilie spezialisierten Zentrum aufzunehmen. Während klinischer Studien mit Nonafact konnte eine Entwicklung von Inhibitoren bei Patienten, die in der Vergangenheit bereits mit dem Präparat behandelt wurden, nicht festgestellt werden.
Erfahrungen in der Behandlung von Patienten, die noch nicht mit Nonafact behandelt wurden, liegen nicht vor.
Es besteht ein potenzielles Risiko von thromboembolischen Störungen infolge der Behandlung mit Faktor-IX-Produkten, das bei Produkten von geringer Reinheit höher i t. Die Anwendung von FaktorIX-Produkten von geringerer Reinheit wurde mit Vorfällen von Myokardinfakt, Verbrauchskoagulopathie, Venenthrombose und Lungenembolie in Verbindung gebracht. Bei der
erartige Nebenwirkungen
Anwendung von Faktor-IX-Produkten von hingegen nur sehr selten beobachtet.
Nonafact enthält Spuren (< 0,1 ng Maus IgG/IE Faktor IX) des monoklonalen Mausantikörpers, der für die Reinigung verwendet wurde. Theoretisch könnte die Anwendung von Nonafact daher zur Entwicklung von Antikörpern gegenüber Mausprotein führen. Die klinische Relevanz von Antikörpern gegen Mausprotein ist, wenn diese denn überhaupt entstehen, nicht bekannt.
Informationen zur Sicherheit in
mit übertragbaren Krankheitserregern siehe unter 4.4.
4.9 überdosierung
Symptome einer Überdosierung mit menschlichem Gerinnungsfaktor IX wurden nicht festgestellt.
5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften
5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaftenPharmakotherapeutische Gruppe: antihämorrhagischer Blutgerinnungsfaktor IX. ATC-Code: B02BD04.
Faktor IX ist ein einkettiges Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von etwa 68.000 Dalton. Er ist ein vitamin-K-abhängiger Gerinnungsfaktor und wird in der Leber synthetisiert.
Faktor IX wird durch den Faktor XIa auf endogenem Gerinnungsweg und durch den Faktor VII/Gewebefaktorkomplex auf exogenem Wege aktiviert.
In Verbindung mit aktiviertem Faktor VIII aktiviert der aktivierte Faktor IX den Faktor X. Der aktivierte Faktor X setzt Prothrombin um in Thrombin. Thrombin wandelt dann Fibrinogen in Fibrin um, und ein Blutgerinnsel beginnt sich zu bilden. Hämophilie B ist eine geschlechtsabhängige erbliche Störung der Blutgerinnung, die auf verringerte Konzentrationen von Faktor IX zurückzuführen ist und zu starken Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen führen kann, die spontan oder als Folge von unfallbedingtem oder chirurgischem Trauma auftreten. Durch die Substitutionstherapie werden die Konzentrationen von Faktor IX im Plasma erhöht, was eine zeitweilige Behebung des Faktor-IX-Mangels und eine Beseitigung der Neigung zu Blutungen ermöglicht.
Es liegen nur unzureichende Daten vor, um eine Behandlung mit Nonafact für Kindern unter 6 Jahren zu empfehlen.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
5.2 Pharmakokinetische EigenschaftenDer Anstieg der Faktor-IX-Werte in vivo , der sich mit Nonafact erreichen lässt, beträgt 1,1 IE/dl je verabreichter IE pro Kilogramm Körpergewicht, was einer Wiederfindungsrate in vivo von 49 % entspricht. Nonafact besitzt eine Halbwertzeit von etwa 19 (17 – 21) Stunden.
5.3 präklinische daten zur sicherheit
Der Plasmagerinnungsfaktor IX ist ein normaler Bestandteil des menschlichen Plasmas. Der Faktor IX in diesem Produkt verhält sich genauso wie der endogene Faktor IX. Herkömmliche toxikologische Studien an Tieren und genverändernde Studien mit Plasmagerinnungsfaktor IX wurden nicht durchgeführt. In pharmakodynamischen Studien an Kaninchen und Meerschweinchen erwies sich die Thrombogenität von Nonafact als minimal.
6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile
Pulver: Natriumchlorid Saccharose Histidin.
Lösungsmittel:
Wasser zur Injektion.
6.2 inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen
Arzneimitteln
en.
6.3 dauer der haltbarkeit
Nach der Rekonstitution:
Die chemische und physikalische Stabilität bei der Anwendung wurde für 3 Stunden bei einer Temperatur von 21°C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht wird die sofortige Verwendung empfohlen. Wenn das Produkt nicht unmittelbar angewendet wird, sind Aufbewahrungsdauer nach dem ersten Öffnen und die Aufbewahrungsbedingungen vor dem Gebrauch Sache des Anwenders und wären normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 bis 8 °C, es sei denn, die Rekonstitution/Verdünnung (etc.) hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden..
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2°C – 8°C). Nicht einfrieren. Die Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Lagerungsbedingungen des rekonstituierten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.
6.5 art und inhalt des behältnisses
500 IE: Eine Durchstechflasche (Glas der Qualitätsklasse I) mit Pulver + eine Durchstechflasche (Glas der Qualitätsklasse I) mit 5 ml Lösungsmittel, einschließlich Stopfen (Brombutyl).
1000 IE: Eine Durchstechflasche (Glas der Qualitätsklasse I) mit Pulver + eine Durchstechflasche (Glas der Qualitätsklasse I) mit 10 ml Lösungsmittel, einschließlich Stopfen (Brombutyl).
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung
Rekonstitution
1.
2.
3.
Die beiden Durchstechflaschen auf eine Temperatur zwischen 15°C und 25°C erwärmen lassen. Den Kunststoffdeckel von den Durchstechflaschen entfernen
4.
Die Oberfläche der Stopfen beider Durchstechflaschen mi getränkten Gaze desinfizieren.
Die Schutzfolie von einem Ende der Transfernadel entfernen
Durchstechflasche mit dem Wasser zur Injektion durchstec Ende der Transfernadel entfernen. Die Durchstechflasc
t 70%-igem Alkohol
den Stopfen der
ie Schutzhülle vom anderen dem Lösungsmittel umdrehen und
5.
6.
7.
den Gummistopfen der Pulverflasche mit der Transfernadel durchstechen.
Die Produktflasche beim Umfüllen des Lösungsm schräg halten, damit das Lösungsmittel an der Flaschenwand entlang nach unten fließe
Die leere Durchstechflasche und die Transfl entfernen.
Die Durchstechflasche vorsichtig schwenken, um das Pulver innerhalb von 5 Minuten vollständig aufzulösen. Die entstandene Lösung ist klar, farblos bis hellgelb und hat einen neutralen pH-Wert.
Rekonstituierte Produkte sind vor der Verabreichung einer Sichtprüfung auf Partikel und Verfärbungen zu unterziehen. Die Lösung sollte klar oder leicht opaleszent sein. Keine Lösungen verwenden, die trüb sind oder Ablagerungen aufweisen.
Nicht aufgebrauchte Produkte oder verschüttetes Material sollte in Übereinstimmung mit den örtlich geltenden Bestimmungen beseitigt werden.
7. inhaber der zulassung
Sanquin
Plesmanlaan 125
NL-1066 CX Amsterdam
Niederlande
8. zulassungsnummer(n)
EU/1/01/186/001 (500 IE)
EU/1/01/186/002 (1000 IE)
9. datum der erteilung der zulassung / verlängerung derdatum der zulassung: 3. juli 2001
Verlängerung der Zulassung: 3. Juli 2006