NovoThirteen - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

NovoThirteen 2500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Eine Durchstechflasche enthält 2500 I.E. Catridecacog (rekombinanter Blutgerinnungsfak­tor XIII) (rDNS). Nach Rekonstitution in 3 ml entspricht dies einer Konzentration von 833 I.E./ml. Die spezifische Aktivität von NovoThirteen beträgt etwa 165 I.E./mg Protein.

Der Wirkstoff wird in Hefezellen (Saccharomyces cerevisiae ) durch rekombinante DNS-Technologie hergestellt.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Das Pulver ist weiß und das Lösungsmittel ist klar und farblos.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Langzeitprophylaxe von Blutungen bei Patienten mit einem angeborenen Mangel an Faktor XIII A-Untereinheiten.

Behandlung von Episoden von Durchbruchsblu­tungen während der regulären Prophylaxe. NovoThirteen kann bei allen Altersgruppen angewendet werden.

4.2 dosierung und art der anwendung

Die Behandlung sollte unter Aufsicht eines in der Behandlung von seltenen Blutgerinnungsstörun­gen erfahrenen Arztes eingeleitet werden. Der angeborene Mangel an Faktor XIII A-Untereinheiten sollte mittels geeigneter diagnostischer Verfahren, einschließlich Messung der Faktor XIII-Aktivität, Immunoassay und gegebenenfalls Genotypisierung, bestätigt werden.

Dosierung

Die Stärke dieses Arzneimittels wird in Internationalen Einheiten (I.E.) angegeben.

Obwohl es in derselben Einheit angegeben wird (I.E.), weicht die Dosierung von NovoThirteen vom Dosierungsschema anderer FXIII-haltiger Produkte ab (siehe Abschnitt 4.4).

Prophylaxe

Die empfohlene Dosis für die prophylaktische Behandlung beträgt 35 I.E./kg Körpergewicht einmal pro Monat (alle 28 Tage ± 2 Tage), verabreicht als intravenöse Bolusinjektion.

Behandlung von Blutungen

Wenn eine Durchbruchsblutung während der regulären Prophylaxe auftritt, wird die Gabe einer Einzeldosis von 35 I.E./kg Körpergewicht empfohlen, zu verabreichen als intravenöse Bolusinjektion.

Wenn Blutungen bei einem Patienten auftreten, der keine reguläre Prophylaxe erhält, kann im Ermessen des behandelnden Arztes eine Einzeldosis von 35 I.E./kg Körpergewicht als intravenöse Bolusinjektion verabreicht werden, um die Blutung zu stillen (siehe Abschnitt 4.4 „Bedarfsbehan­dlung“).

Ausgehend von der tatsächlichen Konzentration von NovoThirteen, kann das bei Patienten mit einem Gewicht von mindestens 24 kg zu verabreichende Volumen (in Millilitern) anhand folgender Formel berechnet werden:

Dosisvolumen in ml = 0,042 x Körpergewicht der Person (kg)

Eine Anpassung der Dosis kann vom Arzt als notwendig erachtet werden, wenn eine angemessene Prävention von Blutungen durch die empfohlene Dosis von 35 I.E./kg/Monat nicht erreicht wird. Diese Anpassung der Dosis sollte auf der Bestimmung der FXIII-Aktivität basieren.

Die Überwachung der NovoThirteen Aktivität mittels einer standardisierten Methode zur Bestimmung der FXIII-Aktivität wird empfohlen.

Kleinere chirurgische Eingriffe

Es wird empfohlen, dass kleinere chirurgische Eingriffe, einschließlich Zahnextraktionen, unter prophylaktischer Dosierung durchgeführt werden. Andernfalls kann bei Bedarf eine zusätzliche Dosis gegeben werden. Die Dosis sollte auf der FXIII-Aktivität basieren.

Kinder und Jugendliche

Bei der Anwendung von NovoThirteen bei pädiatrischen Patienten ist keine Anpassung der Dosis erforderlich und die Dosis von 35 I.E./kg Körpergewicht sollte sowohl für die Prophylaxe als auch die Behandlung von Blutungen angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2 „Kinder und Jugendliche“).

Wenn der pädiatrische Patient jedoch weniger als 24 kg wiegt, sollte das rekonstituierte NovoThirteen mit 6 ml Natriumchlorid 0,9 % Injektionslösung weiter verdünnt werden, um die Dosierung bei kleinen Kindern handhaben zu können (siehe Abschnitt 6.6 „Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung – Anwendung bei Kindern und Jugendlichen“).

Das Dosisvolumen für kleine Kinder kann dann anhand folgender Formel berechnet werden:

Dosisvolumen in ml = 0,117 x Körpergewicht in Kilogramm.

Die Berechnung des Korrekturfaktors 0,117 bezieht sich auf die genaue Menge des Produktes und nicht auf den Nominalwert des Produktes.

Derzeit verfügbare Daten sind in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben.

Art der Anwendung

Intravenöse Anwendung.

Das Präparat sollte sofort nach Rekonstitution als langsame intravenöse Bolusinjektion mit einer Geschwindigkeit von maximal 2 ml/Minute verabreicht werden, siehe Abschnitt 4.4.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Im Hinblick darauf, dass die Dosierung und die FXIII-Konzentration in NovoThirteen von der anderer FXIII-enthaltender Produkte abweicht, sollte die Berechnung der geeigneten Dosis für den individuellen Patienten mit größter Aufmerksamkeit erfolgen (siehe Formel für die Berechnung des Dosisvolumens in Abschnitt 4.2)

Rückvefol gbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Angeborener FXIII B-Untereinheiten-Mangel

NovoThirteen ist bei Patienten mit einem Mangel an FXIII nicht wirksam, wenn es zur monatlichen Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit angeborenem Mangel an FXIII B-Untereinheiten angewendet wird. Ein Mangel an FXIII B-Untereinheiten ist mit einer stark reduzierten Halbwertszeit der verabreichten pharmakologisch aktiven A-Untereinheit assoziiert. Ob dieser Mangel bei den Patienten vorliegt, sollte vor Beginn der Behandlung mittels geeigneter diagnostischer Verfahren, einschließlich Messung der Faktor XIII-Aktivität, Immunoassay und gegebenenfalls Genotypisierung, bestimmt werden.

Bedarfsbehandlung

Die Bedarfsbehandlung von Patienten, die keine prophylaktische Behandlung erhielten, wurde im klinischen Entwicklungspro­gramm nicht untersucht.

Allergische Reaktionen

Da NovoThirteen ein rekombinantes Protein enthält, kann es allergische Reaktionen einschließlich anaphylaktischer Reaktionen hervorrufen. Patienten müssen deshalb über erste Anzeichen von Überempfindlichke­itsreaktionen aufgeklärt werden (einschließlich Nesselsucht, generalisierte Urtikaria, Engegefühl in der Brust, Keuchen, Hypotonie und Anaphylaxie). Wenn allergische Reaktionen oder Reaktionen anaphylaktischer Art auftreten, muss die Verabreichung sofort abgebrochen werden und eine weitere Behandlung mit NovoThirteen darf nicht erfolgen.

Bildung von Hemmkörpern:

Die Bildung von Hemmkörpern im Rahmen einer NovoThirteen Therapie wurde in klinischen Studien nicht beobachtet. Ein fehlendes therapeutisches Ansprechen, das sich als Blutung oder in unerwarteten Laborergebnissen, einschließlich einer unter der Erwartung liegenden FXIII-Aktivität, zeigt, kann auf die Bildung von Hemmkörpern zurückzuführen sein. Bei Verdacht auf Hemmkörper sollte eine Antikörperanalyse durchgeführt werden.

Patienten, von denen bekannt ist, dass sie neutralisierende Antikörper gegen FXIII haben, sollten nicht ohne engmaschige Überwachung mit NovoThirteen behandelt werden.

Thromboembolisches Risiko:

Das rekonstituierte Produkt ist gemäß Abschnitt 6.3 zu verwenden.

Eine falsche Lagerung des Produktes nach Rekonstitution ist zu vermeiden, da dies einen Sterilitätsverlust und eine erhöhte Konzentration an nicht-proteolytisch aktiviertem NovoThirteen zur Folge haben kann. Erhöhte Konzentrationen an aktiviertem NovoThirteen können das Thromboserisiko erhöhen.

Bei einer Prädisposition für Thrombosen ist aufgrund der fibrinstabili­sierenden Wirkung von NovoThirteen Vorsicht geboten. Es kann eine Stabilisierung des Thrombus auftreten, die zu einem erhöhten Risiko für Gefäßverschlüsse füh­rt.

Leberfunktion­sstörungen

Patienten mit Leberfunktion­sstörungen wurden nicht untersucht. NovoThirteen ist bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen möglicherweise nicht wirksam, wenn die Leberfunktion­sstörung so schwer ist, dass sie zu verringerten Konzentrationen an FXIII B-Untereinheiten führt. Die FXIII-Aktivität sollte bei Patienten mit schweren Leberfunktion­sstörungen überwacht werden.

Ältere Patienten

Es gibt nur begrenzte klinische Erfahrungen zur Verabreichung von NovoThirteen bei älteren Patienten mit angeborenem Mangel an FXIII.

Niereninsuffi­zienz

Patienten mit Niereninsuffizienz, die eine Dialyse benötigen, wurden in klinischen Studien nicht untersucht.

Natriumgehalt

Das Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Injektion, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es liegen keine klinischen Daten zur Interaktion zwischen NovoThirteen und anderen Arzneimitteln vor.

Basierend auf der präklinischen Studie (siehe Abschnitt 5.3) wird die Kombination von NovoThirteen und rekombinant aktiviertem FVII (rFVIIa) nicht empfohlen.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine Studien bei Schwangeren, die arzneimittelbe­zogene Risiken untersuchen. Es liegen begrenzte Mengen von Daten aus der klinischen Verwendung von NovoThirteen bei Schwangeren vor und die verfügbaren Daten zeigen keine negativen Auswirkungen auf die Gesundheit des Fötus/neugeborenen Kindes oder auf die Schwangere. Die Verwendung von NovoThirteen während der Schwangerschaft sollte nur bei klarer Indikation in Betracht gezogen werden.

Reproduktionsstu­dien bei Tieren wurden mit NovoThirteen nicht durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob rFXIII in die menschliche Muttermilch übergeht. Der Übergang des rFXIII in die Milch wurde bei Tieren nicht untersucht. Eine Entscheidung dahingehend, ob das Stillen fortgesetzt/ab­gebrochen oder ob die Therapie mit NovoThirteen fortgesetzt/ab­gebrochen werden sollte, sollte unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der NovoThirteen Therapie für die Mutter getroffen werden.

Fertilität

In präklinischen Studien wurden keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsor­gane beobachtet. Es liegen keine Daten zu möglichen Auswirkungen auf die Fertilität beim Menschen vor.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

NovoThirteen hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigste Nebenwirkung ist „Kopfschmerz“, gemeldet bei 37 % der Patienten.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In klinischen Studien wurde NovoThirteen 82 Patienten mit angeborenem Mangel an Faktor XIII A-Untereinheiten verabreicht (3112 Dosen von NovoThirteen).

Die Häufigkeitsbes­chreibungen aller Nebenwirkungen, die bei 82 in klinischen Studien exponierten Patienten mit angeborenem Mangel an FXIII ermittelt wurden, sind in der nachstehenden Tabelle nach Systemorganklassen aufgeführt.

Die Häufigkeitska­tegorien sind entsprechend folgender Konvention definiert: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1.000, <1/100), selten (>1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der Häufigkeitsbereiche werden die Nebenwirkungen in absteigendem Schweregrad angegeben.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Bei einem Patienten mit bereits bestehender Neutropenie kam es während der Behandlung mit NovoThirteen zu einer leichten Verschlimmerung der Neutropenie und zur Leukopenie. Nach Abbruch der Behandlung mit NovoThirteen sank die Anzahl neutrophiler Granulozyten des Patienten wieder auf Level ähnlich denen vor der Behandlung mit NovoThirteen.

Nicht-neutralisierende Antikörper wurden bei 4 der 82 exponierten Patienten mit angeborenem Mangel an FXIII beobachtet. Diese vier Fälle nicht-neutralisierender Antikörper traten bei Patienten im Alter von unter 18 Jahren auf (8, 8, 14 und 16 Jahre). Die Antikörper wurden zu Beginn der Behandlung mit NovoThirteen beobachtet. Alle 4 Patienten erhielten mindestens 2 Dosen NovoThirteen. Drei dieser Patienten brachen die Studie ab und nahmen ihre frühere Behandlungsweise wieder auf. Ein Patient fuhr mit der Behandlung mit rFXIII fort und die Zahl der Antikörper sank unter die Nachweisgrenze. Die Antikörper hatten keine inhibitorische Wirkung und bei den Patienten traten keine unerwünschten Ereignisse oder Blutungen im Zusammenhang mit diesen Antikörpern auf. Bei allen Patienten wurden die Antikörper nur transient beobachtet.

Ein gesunder Proband entwickelte nach Erhalt der ersten Dosis von NovoThirteen niedrig konzentrierte, transiente nicht-neutralisierende Antikörper. Die Antikörper hatten keine hemmende Wirkung und der Proband hatte keine unerwünschten Ereignisse oder Blutungen im Zusammenhang mit diesen Antikörpern. Die Antikörper verschwanden in den nachfolgenden 6 Monaten.

In allen Fällen wurde gesehen, dass nicht-neutralisierende Antikörper nicht von klinischer Signifikanz sind.

In einer Unbedenklichke­itsstudie nach der Zulassung wurden bei einem Kind mit angeborenem Mangel an FXIII nach mehreren Jahren der Behandlung mit NovoThirteen transiente nichtneutrali­sierende Antikörper beobachtet. Mit diesen Antikörpern waren keine klinischen Befunde verbunden.

Kinder und Jugendliche

21 Patienten waren im Alter von 6 bis unter 18 Jahren und 6 Patienten waren jünger als 6 Jahre (Gesamtzahl von 986 Expositionen von NovoThirteen bei pädiatrischen Studienteilnehmern (jünger als 18 Jahre)).

In klinischen Studien wurden Nebenwirkungen bei Patienten im Alter von 6 bis unter 18 Jahren häufiger gemeldet als bei Erwachsenen. 3 Patienten (14 %) im Alter zwischen 6 und 18 Jahren hatten schwerwiegende Nebenwirkungen, im Vergleich zu 0 Patienten über 18 Jahren , bei denen schwerwiegende Nebenwirkungen auftraten. Vier Fälle von nicht-neutralisierenden Antikörpern wurden zu Beginn der Behandlung bei Patienten im Alter von 6 bis 18 Jahren gemeldet. Drei dieser Patienten brachen die Studie aufgrund der Nebenwirkung ab.

Bei Patienten unter 6 Jahren wurden keine Anti-rFXIII Antikörper, keine thromboembolischen Ereignisse und keine anderen Sicherheitsprobleme berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Bei den gemeldeten Fällen einer bis zu 2,3-fachen Überdosierung mit NovoThirteen wurden keine klinischen Symptome beobachtet.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antihämorrhagika, Blutgerinnungsfak­tor, ATC-Code: B02BD11.

Wirkmechanismus

Im Plasma zirkuliert FXIII als Heterotetramer [A2B2], bestehend aus 2 FXIII A-Untereinheiten und 2 FXIII B-Untereinheiten, die durch starke nicht-kovalente Wechselwirkungen zusammengehalten werden. Die FXIII B-Untereinheit fungiert dabei als ein Trägermolekül für die zirkulierende FXIII A-Untereinheit und ist im Überschuss im Plasma vorhanden. Wenn die FXIII A-Untereinheit an die FXIII B-Untereinheit gebunden wird [A2B2], verlängert sich die Halbwertszeit der FXIII A-Untereinheit [A2]. FXIII ist ein Proenzym (Pro-Transglutaminase), das durch Thrombin in Anwesenheit von Ca2+ aktiviert wird. Die enzymatische Aktivität befindet sich in der FXIII A-Untereinheit. Bei der Aktivierung dissoziiert die FXIII A-Untereinheit von der FXIII B-Untereinheit und legt dadurch das aktive Zentrum der FXIII A-Untereinheit frei. Die aktive Transglutaminase vernetzt Fibrin und andere Proteine, was zu einer erhöhten mechanischen Festigkeit und Widerstandskraft gegenüber der Fibrinolyse des Fibringerinnsels führt und zu einer verbesserten Blutplättchen- und Gerinnseladhäsion an das verletzte Gewebe beiträgt.

NovoThirteen ist eine rekombinante Blutgerinnungsfak­tor XIII A-Untereinheit, welche in Hefezellen (Saccharomyces cerevisiae ) durch rekombinante DNS-Technologie hergestellt wird. Sie ist strukturell identisch mit der menschlichen FXIII A-Untereinheit [A2]. NovoThirteen (A-Untereinheit) bindet an freie menschliche FXIII B-Untereinheiten, was zur Bildung eines Heterotetramers [rA2B2] führt, das eine ähnliche Halbwertszeit aufweist wie das endogene [A2B2].

Pharmakodynamische Wirkungen

Derzeit gibt es keine Marker, die quantitativ die in vivo Pharmakodynamik von FXIII bestimmen können. Die Ergebnisse von standardisierten Koagulationstests sind normal, da die Beschaffenheit des Gerinnsels betroffen ist. Ein Löslichkeitstest des Gerinnsels wird weitgehend als Indikator für einen Mangel an FXIII eingesetzt, allerdings ist die Analyse qualitativ und der Test ist bei ordnungsgemäßer Durchführung nur dann positiv, wenn die FXIII-Aktivität in der Probe nahezu null ist.

Es konnte gezeigt werden, dass NovoThirteen dieselben pharmakodynamischen Eigenschaften im Plasma aufweist wie endogener FXIII.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Eine pivotale prospektive, offene, einarmige Phase-3-Studie (F13CD-1725) mit 41 Patienten mit einem Mangel an FXIII A-Untereinheiten wurde durchgeführt, um die blutungsstillende Wirksamkeit von rFXIII bei Patienten mit angeborenem Mangel an FXIII zu untersuchen. Dieser Mangel spiegelte sich in den Häufigkeiten von Blutungsepisoden wider, die eine Behandlung mit einem rFXIII enthaltenden Produkt erforderten. Das angewandte Dosierungsschema war 35 I.E./kg/Monat (alle 28 Tage ± 2 Tage).

Fünf Blutungsepisoden, die eine Behandlung mit einem FXIII enthaltenden Produkt erforderten, wurden bei vier Patienten während der Behandlung mit rFXIII in der Studie beobachtet.

Die mittlere Häufigkeit der behandlungsbedürfti­gen Blutungen wurde auf 0,138 pro Patientenjahr festgelegt. In der primären Endpunktanalyse, die den entsprechenden Zeitraum umfasst, war die an das Alter angepasste Häufigkeit (Anzahl pro Patientenjahr) der behandlungsbedürfti­gen Blutungen während des Zeitraums der Behandlung mit rFXIII 0,048/Jahr (95 % KI: 0,009 – 0,250; modellbasierte Schätzung entsprechend des mittleren Alters der Studienpopulation von 26,4 Jahren für die 41 Patienten).

In der F13CD-1725 Verlänge­rungsstudie F13CD-3720 wurde die an das Alter angepasste Häufigkeit von Blutungen, die eine Behandlung mit einem FXIII-enthaltenden Produkt erforderten, auf 0,021 Blutungen pro Patientenjahr mit einem 95 % KI von [0,0062; 0,073] geschätzt (modellbasierte Schätzung entsprechend des mittleren Alters der Studienpopulation von 31 Jahren).

Die Häufigkeit von Blutungen in den zwei Studien F13CD-1725 und F13CD-3720, nicht an das Alter angepasst, war 0,138 beziehun­gsweise 0,043, entsprechend einer Gesamtzahl von 13 Blutungen über 223 Patientenjahre und einer gepoolten Rate von 0,058.

Um die Langzeitsicherheit von rFXIII zu untersuchen, wurde eine 6-jährige Unbedenklichke­itsstudie nach Zulassung NN1841–3868 durchgeführt, die 30 Patienten mit einem Mangel an FXIII A-Untereinheiten einschloss. Es wurden keine Sicherheitsbedenken identifiziert. Fünf traumatische Blutungsepisoden bei vier Patienten wurden mit rFXIII während der Prophylaxe behandelt.

Die mittlere Häufigkeit an Blutungsepisoden, die eine Behandlung mit FXIII erforderten, betrug 0,066 Blutungen pro Patient pro Jahr (95 % KI: 0,029 – 0,150).

Kleinere chirurgische Eingriffe

Sechs Patienten hatten insgesamt 9 kleinere chirurgische Eingriffe während der Unbedenklichke­itsstudie nach Zulassung NN1841–3868. Sieben der 9 Fälle von kleineren chirurgischen Eingriffen fanden 0–3 Tage nach der letzten prophylaktischen Dosis von rFXIII statt und in einem Fall wurde rFXIII post-operativ gegeben. In den letzten 2 der 9 Fälle wurde die letzte prophylaktische Dosis 12–15 Tage vor dem Eingriff gegeben und eine zusätzliche Einzeldosis rFXIII von 23,2 I.E./kg bzw. 21,4 I.E./kg wurde prä-operativ gegeben. In 8 der 9 Fälle wurde das hämostatische Ansprechen als gut oder exzellent angegeben. Für den letzten Fall wurde kein Ergebnis gemeldet.

In der Studie F13CD-3720, einer Verlängerungsstudie zur pivotalen Phase-3-Studie F13CD-1725, wurden 12 kleinere chirurgische Eingriffe bei 9 Patienten durchgeführt. Alle Eingriffe fanden innerhalb von 1–21 Tagen nach der letzten prophylaktischen Dosis von rFXIII statt. Es wurden keine zusätzlichen Dosen gegeben. Das Ergebnis war in allen 12 Fällen vorteilhaft.

Kinder und Jugendliche

Analysen der Daten pädiatrischer Patienten, die in klinische Studien eingeschlossen waren, ließen keine altersabhängigen Unterschiede im Ansprechen auf die Behandlung erkennen.

Einundzwanzig Kinder im Alter zwischen 6 bis unter 18 Jahren und 6 Kinder jünger als 6 Jahre wurden mit NovoThirteen behandelt, im Ganzen 986 Expositionen.

Kinder über 6 Jahre wurden mittels einer pivotalen Phase-3-Studie (F13CD-1725) und in der Verlängerungsstudie (F13CD-3720), welche die Sicherheit der monatlichen Ersatztherapie mit NovoThirteen beurteilt, untersucht.

Die 6 Patienten unter 6 Jahren wurden mittels einer pharmakokinetischen Phase-3b-Studie (F13CD-3760) mit Einzeldosen untersucht und anschließend in eine Langzeitfolgestudie (F13CD-3835), welche die Sicherheit und Wirksamkeit der monatlichen Ersatztherapie mit NovoThirteen beurteilt, eingeschlossen. Keine behandlungsbedürfti­gen Blutungsepisoden wurden während

Folgeuntersuchungen über insgesamt 17 Jahre, im Ganzen 214 Dosen repräsentierend, bei Patienten unter 6 Jahren festgestellt. Die vorgeschlagene Dosis von 35 I.E./kg zeigte sich als angemessen, um dieser jungen Population einen blutungsstillenden Schutz zu bieten.

In die Unbedenklichke­itsstudie nach Zulassung NN1841–3868 wurden 13 Kinder unter 18 Jahren eingeschlossen. Insgesamt zeigten sich bei Kindern und Jugendlichen im Vergleich zu Erwachsenen keine Unterschiede im Ansprechen auf die Behandlung oder im Sicherheisprofil.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Nach einer Dosierung von 35 I.E./kg NovoThirteen i.v. jede vierte Woche wurde die Steady State Pharmakokinetik (PK) von NovoThirteen bei Patienten mit angeborenem Mangel an FXIII A-Untereinheiten bewertet. Die PK-Parameter basieren auf der mittels Berichrom Assay gemessenen FXIII-Aktivität. Die PK-Parameter sind in der unten stehenden Tabelle zusammengefasst.

Cmax: Maximale Plasmakonzentration

C28Tage: Plasmakonzentration 28 Tage nach Verabreichung

AUC0-inf: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt der Verabreichung bis unendlich CL: Clearance

Vss: scheinbares Verteilungsvolumen

t/ terminale Eliminationshal­bwertszeit

MRT: Mittlere Verweildauer.

Kinder und Jugendliche

Nach einer i.v. Einzeldosis von 35 I.E./kg wurde bei 6 Kindern im Alter von unter 6 Jahren mit angeborenem Mangel an FXIII A-Untereinheiten die Einzeldosis-PK von NovoThirteen untersucht. Die PK-Parameter sind in der unten stehenden Tabelle gezeigt.

# Mittel (SD)

Cmax: Maximale Plasmakonzentration

C30Tage: Plasmakonzentration 30 Tage nach Verabreichung

AUC0-inf: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt der Verabreichung bis unendlich CL: Clearance

Vss: scheinbares Verteilungsvolumen t/: terminale Eliminationshal­bwertszeit MRT: mittlere Verweildauer.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie und zur Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Alle Ergebnisse der präklinischen Sicherheitsun­tersuchung waren auf eine erwartete gesteigerte pharmakologische Aktivität (allgemeine Thrombose, ischämische Nekrose und schließlich Letalität) von rFXIII und nicht-proteolytisch aktiviertem rekombinanten FXIII bei Dosisleveln im Überschuss (> 48fach) zu der maximalen empfohlenen klinischen Dosis von 35 I.E./kg zurückzuführen.

Eine mögliche synergistische Wirkung der kombinierten Behandlung mit rFXIII und rFVIIa, untersucht in einem modernen kardiovaskulären Modell bei Cynomolgus-Affen, führte bei einer geringeren Dosiskonzentration als bei der Verabreichung der einzelnen Wirkstoffe zu einer gesteigerten pharmakologischen Aktivität (Thrombose und Tod).

Tierreproduktions- oder Entwicklungsto­xizitätsstudi­en wurden nicht durchgeführt. In den wiederholten Dosistoxizitätsstu­dien wurden keine Auswirkungen auf Fortpflanzungsor­gane festgestellt.

Die Genotoxizität oder die Kanzerogenität wurden nicht untersucht, da rFXIII ein endogenes Protein ist.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Pulver:

Natriumchlorid

Sucrose

Polysorbat 20

L-Histidin

Salzsäure (zur Einstellung des pH-Wertes)

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Wertes)

Lösungsmittel:

Wasser für Injektionszwecke

6.2 inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Nach Rekonstitution sollte das Produkt separat verabreicht und nicht mit Infusionslösungen gemischt oder in einer Tropfinfusion verabreicht werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

2 Jahre.

Das Arzneimittel sollte, aufgrund des Risikos mikrobiologischer Kontaminationen, sofort nach Rekonstitution verwendet werden.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nicht einfrieren.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Pulver (2500 I.E.) in einer Durchstechflasche (Typ I Glas) mit einem Gummistopfen (Chlorobutyl) und 3,2 ml Lösungsmittel in einer Durchstechflasche (Typ I Glas) mit einem Gummistopfen (Bromobutyl) und einem Durchstechflaschen-Adapter zur Rekonstitution.

Einzelpackung.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

NovoThirteen Anwendungshinweise

Zur Rekonstitution und zur Verabreichung dieses Produktes werden die folgenden Hilfsmittel benötigt: eine 10 ml Spritze oder eine Spritze der entsprechend des Injektionsvolumens geeigneten Größe, Alkoholtupfer, Durchstechflaschen-Adapter (in der Packung enthalten) und ein Infusionsset (Schlauch, Butterfly-Kanüle).

Zubereitung der Lösung

Achten Sie stets auf eine sterile Arbeitsweise. Vor Beginn der Zubereitung sollten die Hände gewaschen werden. Erwärmen Sie die Durchstechflaschen mit dem Pulver und dem Lösungsmittel auf eine Temperatur nicht über 25 °C, indem Sie diese in den Händen halten. Reinigen Sie die Gummistopfen der Durchstechflaschen mit Alkoholtupfern und lassen Sie sie trocknen, bevor Sie sie verwenden.

Das Produkt wird mit Hilfe des beigepackten Durchstechflaschen-Adapters rekonstituiert.

Befestigen Sie den Durchstechflaschen-Adapter auf der Durchstechflasche mit Lösungsmittel (Wasser für Injektionszwecke). Achten Sie darauf, den Dorn des Durchstechflaschen-Adapters nicht zu berühren.

Ziehen Sie den Spritzenkolben zurück, um eine Luftmenge entsprechend der Gesamtmenge des Lösungsmittels in der Lösungsmittel-Durchstechflasche aufzuziehen.

Schrauben Sie die Spritze fest auf den Durchstechflaschen-Adapter an der Durchstechflasche mit dem Lösungsmittel. Injizieren Sie Luft in die Durchstechflasche, indem Sie den Spritzenkolben drücken, bis Sie einen deutlichen Widerstand spüren.

Halten Sie die Spritze mit der Durchstechflasche mit Lösungsmittel umgedreht (auf dem Kopf stehend). Ziehen Sie den Spritzenkolben, um das Lösungsmittel in die Spritze aufzuziehen.

Entfernen Sie die leere Lösungsmittel-Durchstechflasche, indem Sie die Spritze mit dem Durchstechflaschen-Adapter zur Seite kippen.

Setzen Sie den immer noch mit der Spritze verbundenen Durchstechflaschen-Adapter auf die Durchstechflasche mit Pulver auf. Drücken Sie den Spritzenkolben langsam herunter, um das Lösungsmittel in die Durchstechflasche mit Pulver zu injizieren. Stellen Sie sicher, dass der Lösungsmittelstrahl nicht direkt auf das Pulver zielt, da dies zum Aufschäumen führt.

Schwenken Sie die Durchstechflasche vorsichtig, bis das Pulver vollständig gelöst ist. Schütteln Sie die Durchstechflasche nicht, da dies zur Schaumbildung führt. NovoThirteen sollte vor Verabreichung optisch auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden. Wenn eines von beiden beobachtet wird, entsorgen Sie das Arzneimittel.

Rekonstituiert ist NovoThirteen eine klare, farblose Lösung.

Wenn eine größere Dosis benötigt wird, wiederholen Sie das Verfahren in einer separaten Spritze, bis die gewünschte Dosis erreicht ist.

Wenn der Patient weniger als 24 kg wiegt, sollte das rekonstituierte NovoThirteen mit 6 ml einer Natriumchlorid 0,9 % Injektionslösung verdünnt werden (siehe Abschnitt Anwendung bei Kindern und Jugendlichen für weitere detaillierte Hinweise für den Verdünnungsschrit­t).

Wichtige Informationen

Nach Rekonstitution sollte NovoThirteen für die Injektion sofort verwendet werden.

Injektion der Lösung

Stellen Sie sicher, dass der Spritzenkolben komplett hineingeschoben ist, bevor Sie die Spritze umdrehen (er kann durch den Druck in der Durchstechflasche herausgedrückt worden sein). Halten Sie die Spritze so, dass die Durchstechflasche auf dem Kopf steht, und ziehen Sie den Spritzenkolben heraus, um die für die Injektion berechnete Menge aufzuziehen.

Schrauben Sie den Durchstechflaschen-Adapter mit der Durchstechflas­che ab.

Das Produkt ist nun fertig für die Injektion.

Entsorgen Sie die Spritze, den Durchstechflaschen-Adapter, das Infusionsset und die Durchstechflaschen sicher. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Verdünnung des rekonstituierten Produktes mit Natriumchlorid 0,9 % Injektionslösung

Wenn der pädiatrische Patient weniger als 24 kg wiegt, sollte das rekonstituierte NovoThirteen mit 6 ml Natriumchlorid 0,9 % Injektionslösung verdünnt werden, um die Dosierung bei kleinen Kindern handhaben zu können (siehe Abschnitt 4.2 „Dosierung und Art der Anwendung – Kinder und Jugendliche“).

Um das rekonstituierte NovoThirteen zu verdünnen, werden die folgenden Utensilien benötigt: eine Durchstechflasche mit Natriumchlorid 0,9 % Injektionslösung, eine 10 ml Spritze und Alkoholtupfer.

Allgemeine Hinweise zur Verdünnung

Die Verdünnung sollte entsprechend aseptischer Regeln durchgeführt werden.

Ziehen Sie sorgfältig genau 6 ml Natriumchlorid 0,9 % Injektionslösung in eine 10 ml Spritze auf. Injizieren Sie die 6 ml Natriumchlorid 0,9 % Injektionslösung langsam in die Durchstechflasche mit dem rekonstituierten NovoThirteen.

Schwenken Sie die Durchstechflasche vorsichtig, um die Lösung zu mischen.

Die verdünnte Lösung ist eine klare, farblose Lösung. Überprüfen Sie die Injektionslösung auf Partikel und Verfärbungen. Wenn Sie eines von beiden bemerken, entsorgen Sie die Injektionslösun­g bitte.

Nach Verdünnung fahren Sie bitte mit dem Schritt „Injektion der Lösung“ fort.

Nicht verwendetes Restmaterial des verdünnten Produktes ist sofort zu entsorgen.

7. inhaber der zulassung

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsvml

Dänemark

8. zulassungsnummer

EU/1/12/775/001

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 03. September 2012

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 24. Mai 2017