NOXAP 800 ppm Mol/Mol, Gas zur medizinischen Anwendung, druckverdichtet - Zusammengefasste Informationen

NOXAP 800 ppm Mol/Mol Gas zur medizinischen Anwendung, druckverdichtet

Stickstoff-Monoxid (NO) 800 ppm Mol/Mol

Stickstoff-Monoxid (NO) 0,8 ml in Stickstoff (N2) 999,2 ml

Ein bei 200 bar befüllter 2-Liter-Zylinder enthält 400 Liter (= 0,400 m3) druckverdichtetes Gas bei 1 bar und 15 °C

Ein bei 200 bar befüllter 5-Liter-Zylinder enthält 945 Liter (= 0,945 m3) druckverdichtetes Gas bei 1 bar und 15 °C

Ein bei 200 bar befüllter 10-Liter-Zylinder enthält 1890 Liter (= 1,890 m3) druckverdichtetes Gas bei 1 bar und 15 °C

Ein bei 200 bar befüllter 20-Liter-Zylinder enthält 3780 Liter (= 3,780 m3) druckverdichtetes Gas bei 1 bar und 15 °C

Ein bei 200 bar befüllter 40-Liter-Zylinder enthält 7560 Liter (= 7,560 m3)

druckverdichtetes Gas bei 1 bar und 15 °C

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Medizinisches Gas, druckverdichtet.

Geruchs- und farbloses Gas.

Behandlung von Neugeborenen > 34 Wochen Schwangerschaft mit hypoxämischer Ateminsuffizienz, belegt durch klinischen oder echokardiogra­fischen Nachweis für einen pulmonalen Hochdruck, zur Verbesserung der Sauerstoffver­sorgung und zur Verringerung der Notwendigkeit einer extrakorporalen Membranoxygeni­erung..

Behandlung peri- und postoperativer pulmonaler Hypertonie in Zusammenhang mit einer Herzoperation bei Erwachsenen, Kindern und Neugeborenen zur selektiven Senkung des arteriellen pulmonalen Drucks, Verbesserung der Rechtsherzfunktion und der Oxygenierung.

Behandlung einer persistierenden pulmonalen Hypertonie des Neugeborenen (PPHN) Die Verordnung von Stickstoff-Monoxid darf nur durch einen in der Intensivbehandlung von Neugeborenen erfahrenen Arzt erfolgen. Die Verordnung sollte nur auf Neugeborenensta­tionen erfolgen, auf denen für die Anwendung eines Verabreichungssys­tems für Stickstoff-Monoxid eine entsprechende Schulung erfolgt ist. NOXAP darf nur gemäß der Verordnung des verantwortlichen Arztes verabreicht werden.

NOXAP sollte erst nach Optimierung der künstlichen Beatmung oder Beatmungsunter­stützung eingesetzt werden. NOXAP sollte nur bei beatmungspflichti­gen Säuglingen eingesetzt werden, die voraussichtlich mehr als 24 Stunden Unterstützung benötigen.

Für eine optimale Ansprache n auf NOXAP bei einer hypoxämischen Ateminsuffizienz ist es erforderlich, eine optimale alveoläre Auslastung durch die Anpassung von Druck und Atemvolumen, den Einsatz von Surfactant, eine hohe Beatmungsfrequenz und eine Beatmung mit Überdruck am Ende des Ausatmens je nach Bedarf des Patienten einzustellen.

Behandlung einer pulmonalen Hypertonie im Zusammenhang mit einer Herzoperation Die Verordnung von Stickstoff-Monoxid muss von einem in der Herz-ThoraxAnästhesie und Intensivbehandlung erfahrenen Arzt überwacht werden. Die Verordnung sollte nur in kardiologischen Abteilungen erfolgen, in denen die Anwendung eines Verabreichungssys­tems für Stickstoff-Monoxid entsprechend geschult wurden. NOXAP darf nur gemäß der Verordnung eines Anästhesisten oder Intensivmediziners verabreicht werden.

Dosierung

Persistierende pulmonale Hypertonie des Neugeborenen (PPHN)

Neugeborene > 34 Wochen Schwangerschaft: Die maximale empfohlene Dosis NOXAP beträgt 20 ppm, und darf nicht überschritten werden. Baldmöglichst nach Therapiebeginn innerhalb der ersten 4 bis 24 Stunden muss die Dosis schrittweise auf 5 ppm oder weniger reduziert werden. Die Einstellung erfolgt je nach Bedarf des einzelnen Patienten, unter Einhaltung der für den Patienten optimalen klinischen Parameter (Sauerstoffkon­zentration im Blut, arterieller pulmonaler Druck). Die NOXAP-Therapie muss so lange fortgesetzt werden, bis sich bei dem Neugeborenen eine

Verbesserung der Sauerstoffver­sorgung zeigt, d. h., dass der Anteil des inhalierten Sauerstoffs auf unter 60 % (FiO2 < 0,60) reduziert wird.

Die NOXAP-Therapie wird bis zur Normalisierung der Sauerstoffsättigung fortgesetzt und kann dann ausschleichend abgesetzt werden. Die erforderliche Dauer der NOXAP-Therapie variiert, sollte jedoch so kurz wie möglich sein; üblicherweise beträgt sie weniger als 4 Tage. Sollte der Patient nicht auf das inhalierte Stickstoff-Monoxid ansprechen, siehe Abschnitt 4.4.

Entwöhnung: Die Verabreichung von NOXAP darf nicht abrupt unterbrochen werden, da sonst das Risiko eines Rebound-Effekts besteht. Die NOXAP-Therapie sollte nur beendet werden, wenn die klinischen Zielparameter sich auf zufriedenstellendem Niveau stabilisiert haben. In Fällen von hypoxämischer Ateminsuffizienz muss die Notwendigkeit einer unterstützten Beatmung (FiO2 und PEEP) deutlich verringert sein oder die Behandlungsdauer 96 Stunden überschritten ha­ben.

Wenn entschieden wurde, die NOXAP-Therapie abzusetzen, muss die Konzentration des inhalierten Stickstoff-Monoxids über eine Dauer von 30 Minuten bis eine Stunde auf 1 ppm gesenkt werden.

Bei hypoxämischer Ateminsuffizienz: Wenn die Sauerstoffsättigung bei einer Verabreichung von NOXAP in der Dosis von 1 ppm stabil ist, sollte der FiO2 um 10 bis 20 % erhöht und dann die Verabreichung von NOXAP beendet werden. Der Patient muss dann sorgfältig auf jegliche Anzeichen von Hypoxämie beobachtet werden. Wenn der Sauerstoffgehalt im Blut um mehr als 20 % abfällt, muss die NOXAP-Therapie in einer Dosis von 5 ppm wieder aufgenommen werden. Eine erneute Beendigung darf erst nach 12– bis 24-stündiger Therapie und nach Überprüfung der Sauerstoffsättigung versucht werden. Wenn die Kriterien für den Abbruch der NOXAP-Therapie nach 4tägiger Behandlung nicht erfüllt sind, muss das Neugeborene einer gründlichen Untersuchung nach möglichen weiteren Erkrankungen unterzogen werden.

Pulmonale Hypertonie im Zusammenhang mit einer Herzoperation

Die NOXAP-Therapie darf erst nach einer optimalen Einstellung der Beatmung erfolgen. In klinischen Studien wurde inhaliertes Stickstoff-Monoxid zusätzlich zu anderen Standard-Behandlungsschemata während des Eingriffes verabreicht, zu denen inotrope und vasoaktive Mittel gehörten. Währen der NOXAP-Therapie müssen Hämodynamik und Sauerstoffsättigung engmaschig überwacht werden. Die Dosis muss dem klinischen Zustand (Schweregrad der pulmonalen arteriellen Hypertonie) und der Altersgruppe (Neugeborenes, Kind oder Erwachsener) des Patienten entsprechen. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 20 ppm. Die Dosis muss auf die minimale wirksame Dosis eingestellt werden und darf nur in Ausnahmefällen über 20 ppm auf maximal 40 ppm erhöht werden.

Die Wirkung des inhalierten Stickstoff-Monoxids setzt schnell ein. Die Senkung des pulmonalen arteriellen Drucks und eine Verbesserung der Sauerstoffsättigung sind innerhalb von 5 bis 20 Minuten zu beobachten. Bei nicht ausreichender Wirkung kann die Dosis nach frühestens 10 Minuten angepasst werden. Ein Abbruch der Therapie sollte erwogen werden, wenn 30 Minuten nach Therapiebeginn keine positive Wirkung auf Hämodynamik und Sauerstoffver­sorgung erfolgt sein sollten.

Die Therapie kann zu jedem Zeitpunktvor und während einer Operation begonnen werden, um die pulmonale Hämodynamik und die Sauerstoffver­sorgung zu verbessern. In klinischen Studien wurde die Therapie häufig vor der Trennung von der Herz-Lungen-Maschine begonnen. Inhaliertes Stickstoff-Monoxid wurde im operativen Umfeld über einen Zeitraum von bis zu 7 Tage verabreicht, meistens erfolgt eine Therapie über 24–48 Stunden.

Da sich während der Inhalation von Stickstoff-Monoxid toxische Konzentrationen von NO2 aufbauen können, muss der NO2-Gehalt im inhalierten Gasgemisch ständig überwacht werden.

Die erforderliche Dauer einer NOXAP-Therapie hängt vom medizinischen Zustand des Patienten sowie seiner Reaktion auf inhaliertes Stickstoff-Monoxid ab. Das Absetzen der NOXAP-Therapie sollte in regelmäßigen Abständen probiert werden, solange, bis die pulmonale Hämodynamik stabil bleibt..

Sobald die hämodynamischen Werte des Patienten sich stabilisiert haben, sollte die Entwöhnung von der NOXAP-Therapie bei gleichzeitiger Reduzierung der Beatmung und der inotropen Unterstützung beginnen. Der Entzug des inhalierten StickstoffMonoxids sollte schrittweise erfolgen, indem die Konzentration über 30 Minuten auf 1 ppm reduziert wird, bevor die Therapie ganz eingestellt wird. Dabei müssen die systemischen und die zentralen hämodynamischen Werte eng kontrolliert werden. Der Versuch einer Entwöhnung des Patienten sollte mindestens alle 12 Stunden erfolgen, wenn Hämodynamik und Sauerstoffver­sorgung des Patienten bei niedrig dosiertem NOXAP stabil sind. Wenn die Entwöhnung von inhaliertem Stickstoff-Monoxid zu schnell erfolgt, besteht das Risiko, dass der Druck in der Lungenarterie erneut ansteigt und dadurch zu einer Kreislaufinsta­bilität führt.

Es gibt keine relevanten Informationen zur Dosierungsanpassung für besondere Patientengruppen wie Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz oder ältere Patienten. Daher wird empfohlen, bei diesen Patientengruppen besondere Vorsicht walten zu lassen.

Art der Anwendung

Die verschiedenen Verabreichungsfor­men von NOXAP beeinflussen das Toxizitätsprofil. Daher müssen die Anweisungen zur Art der Verabreichung eingehalten werden.

Anwendung bei künstlicher Beatmung

Stickstoff-Monoxid wird den Patienten üblicherweise durch Inhalation über ein Beatmungsgerät verabreicht, nachdem es mit einer Mischung aus Sauerstoff und Luft verdünnt wurde. Hierfür ist ein Stickstoff-Monoxid-Verabreichungsgerät einzusetzen, das von der EU für den klinischen Einsatz zugelassen ist (CE-Kennzeichen). Die direkte endotracheale Verabreichung ohne Verdünnung ist kontraindiziert, da für die Schleimhautmem­branen bei Kontakt mit hochkonzentriertem Stickstoff-Monoxid ein Läsionsrisiko besteht.

Das Verabreichungssys­tem muss ungeachtet der benutzten Beatmungsgeräte eine konstante Konzentration des inhalierten NOXAP gewährleisten.

NOXAP kann über den kontinuierlichen oder intermittierenden Fluss im Inspirationsschlau­ch des Beatmungszyklus zugeführt werden.

Wenn Patienten intermittierend beatmet werden, kann ein permanenter Strom von NO zur Entwicklung höherer NO2-Konzentrationen führen. Des weiteren kann sich beim Ausatmen des Patienten eine kleine Menge NO im Inspirationsschlau­ch des Kreislaufs ansammeln, die die eingeatmete Menge NO erhöht und dabei die FiO2-Konzentration senkt. Um das zu vermeiden, muss das Verabreichungssys­tem für NO so konstruiert sein, dass es solche Konzentration­sspitzen in der intermittierenden Beatmung

vermeidet. Eine synchronisierte sequenzielle Verabreichung in der Einatemphase wird empfohlen.

Anwendung mit Narkosesystemen

Die Zuführung von NOXAP über ein Y-Stück im Inspirationsschlau­ch eines Narkosesystems und nahe am Patienten ist eine Verabreichungsmet­hode die eine besondere Sorgfalt bei der Eliminierung von ausgeatmetem NO und NO2 erfordert. Das Narkosesystem stellt ein halbgeschlossenes System dar wodurch sich ausgeatmetes NO und NO2 anreichert.

An geeigneten Stellen müssen Filter integriert werden, die das ausgeatmetes NO und NO2 entfernen, um zu verhindern, dass extreme Schwankungen beim eingeatmeten Stickstoff-Monoxid und toxische NO2-Konzentrationen entstehen.

Überwachung der NOXAP-Verabreichung

NO muss sich vollständig mit anderen Gasen im Beatmungskreislauf mischen. Die Kontaktzeit von Stickstoff-Monoxid und Sauerstoff im Einatmungskreislauf sollte so kurz wie möglich sein, um das Risiko der Entstehung toxischer Oxidationsderivate im inhalierten Gas zu minimieren. Daher soll, die Verdünnung des Stickstoff-Monoxids erst im Inspirationsschlau­ch des Beatmungszyklus oder kurz über dem Y-Stück erfolgen. Die Zuführung sollte allerdings mindestens 15 cm vor dem Mund des Patienten erfolgen, damit genügend Raum für eine homogene Mischung mit dem Gas aus dem Beatmungssystem zur Verfügung steht.

Um Fehler bei der Dosierung zu vermeiden, muss die Konzentration des inhalierten NOXAPs ständig überwacht und entsprechend im Inspirationsschlau­ch des Kreislaufs nahe am Patienten und der Spitze des Endotrachealschlau­chs dosiert werden. Auch die Konzentration von Stickstoffdioxid (NO2) und FiO2 muss an der gleichen Stelle im Beatmungszyklus mit einem kalibrierten und CE gekennzeichneten Überwachungsgerät kontrolliert werden. Die NO2-Konzentration im inhalierten Gasgemisch muss so niedrig wie möglich gehalten werden. Sollte die NO2-Konzentration 0,5 ppm überschreitet und keine Fehlfunktion im Zufuhrsystems vorliegen, so muss die NOXAP-Dosis und/oder der FiO2-Wert reduziert werden.

Für die Sicherheit des Patienten ist es wichtig, dass entsprechende Warngrenzen für Stickstoff-Monoxid (± 2 ppm der verordneten Dosis), NO2 (maximal 0,5 ppm) und FiO2 (± 0,05) eingerichtet und aktiviert werden. Wenn eine unerwartete Veränderung in der NOXAP-Konzentration eintritt, muss das Verabreichungssys­tem auf Fehler überprüft und das Überwachungsgerät neu kalibriert werden. Der verbleibende Druck im NOXAP-Gaszylinder muss ebenfalls überwacht werden, damit der Gaszylinder ausgetauscht werden kann, ohne dass die Behandlung unterbrochen oder geändert werden muss. Ein Ersatzzylinder zum sofortigen Austausch muss permanent zur Verfügung stehen.

. Für den Fall eines Stromausfalls muss eine Notstromversorgung (Akku) zur Verfügung stehen.

Die NOXAP-Therapie muss sowohl für mechanische als auch manuelle Beatmung ausgelegt sein, damit die Therapie beim Transport des Patienten und während möglicher Wiederbelebun­gsmaßnahmen fortgesetzt werden kann. Der Arzt muss leichten Zugang zum Kopf des Patienten haben, um im Notfall ein Ersatzsystem für die Stickstoff-Monoxid-Verabreichung installieren zu können.

Expositionsgrenzen für Krankenhausper­sonal

Für die meisten Länder gilt eine gesetzliche Obergrenze für die Exposition von Krankenhauspersonal gegenüber Stickstoff-Monoxid von 25 ppm über einen Zeitraum von 8 Stunden (30 mg/m3). Der entsprechende Grenzwert für NO2 beträgt 2–3 ppm (46 mg/m3). Betrachtet man diese Konzentrationen auf einer Intensivstation über einen

Zeitraum von 24 h NO Applikation, so sollte die NO2-Konzentration in der Umgebungsluft immer unter 1,5 ppm liegen und muss permanent überprüft werden. Überwachung der Bildung von Stickstoffdioxid

Gasmischungen aus Sauerstoff und Stickstoff-Monoxid führen sehr schnell zur Bildung von NO2, wobei die entstehende Konzentration abhängig ist von der Konzentration der Ausgangssubstan­zen.NO2 ist ein toxisches Gas, das eine Entzündungsreaktion in den Atemwegen auslösen kann. Daher muss die Stickstoffdio­xidkonzentrati­on permanent überwacht werden.

Unmittelbar vor Therapiebeginn muss das NO2 durch ein auf Effizienz geprüftes und vorgeschriebenes Verfahren aus dem System entfernt werden. Die NO2-Konzentration muss dabei so niedrig wie möglich, jedoch auf jeden Fall unter 0,5 ppm gehalten werden Sollte die NO2 Konzentration auf > 0,5 ppm ansteigen, so muss das Verabreichungssys­tem auf Fehler überprüft, das NO2-Überwachungsgerät neu kalibriert und, wenn möglich, die die verabreichte Konzentration von NOXAP und/oder der FiO2 -Wert reduziert werden.

Überwachung der Bildung von Methämoglobin (MetHb)

Nach dem Einatmen wird Stickstoff-Monoxid schnell metabolisiert und bildet vorrangig die Abbauprodukte Methämoglobin und Nitrat, die in den Systemkreislauf gelangen. Nitrat wird über die Nieren ausgeschieden, Methämoglobin wird durch das Enzym Methämoglobin-Reduktase abgebaut. Neugeborene besitzen im Vergleich zu Erwachsenen eine geringere Konzentration der MetHb-Reduktase. Daher muss die Methämoglobin-Konzentration im Blut Blut überwacht werden. Während der ersten 4 Stunden der NOXAP-Therapie muss der MetHb-Spiegel mit Hilfe eines Analysators, welcher fetales Hämoglobin und MetHb eindeutig quantitativ selektieren kann, gemessen werden. Sollte der MetHb-Spiegel bei > 2,5 % liegen, so muss die NOXAP-Dosis verringert werden. Übersteigt der Spiegel 5% so ist die NOXAP Therapie abzubrechen und die Verabreichung von reduzierenden Arzneimitteln wie etwa Methylenblau sollte in Betracht gezogen werden.

Obwohl klinisch signifikante hohe MetHb-Spiegel selten sind und es bei anfänglich niedrigen Werten selten zu Konzentration­sanstiegen kommt, wird empfohlen, die MetHb-Messungen alle 12 bis 24 Stunden zu wiederholen.

– Neugeborene mit bekannter Abhängigkeit von einem Rechts-Links- Shunt oder einem signifikanten Links-Rechts-Shunt des Blutes.

– Patienten mit angeborenem oder erworbenem Mangel an Methämoglobin­Reduktase (MetHb-Reduktase) oder Glukose-6-phosphat-dehydrogenase (G6PD).

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile

Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung von Exposition während der Therapie mit inhaliertem NOXAP

– Bei Vorbereitung und Einsatz von NOXAP sind vorgeschriebene Standardprozeduren (SOP) zu befolgen

– Das ausgeatmete Gas des Patienten muss in einem am Beatmungssystem installierten Behältnis aufgefangen werden.

– Während der Schulung von Therapeuten im Einsatz von inhaliertem StickstoffMonoxid müssen Luftproben genommen werden

– Mobile an der Person zu tragende Warngeräte zur Warnung bei Überschreitung der in der Arbeitsschutzrichtli­nie festgelegten Grenzwerte für NO- oder NO2 in der Umgebungsluft sollten bereitgestellt werden.

Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung eines unbeabsichtigten Gasaustritts aus einem Zylinder und weitere Maßnahmen

Aufgrund der sorgfältigen Überprüfung der Zylinder nach der Produktion sind Undichtigkeiten und unbeabsichtigtes Austreten sehr selten. Obwohl Gaszylinder und Ventil der Norm EN 962 (Ortsbewegliche Gasflaschen – Ventilschutzkappen und Ventilschutzvo­rrichtungen für Gasflaschen in industriellem und medizinischem Einsatz – Gestaltung, Konstruktion und Prüfungen) entsprechen müssen, kann ein unbeabsichtigter Gasaustritt in seltenen Fällen durch Umfallen des Zylinders und eine Beschädigung des Ventils verursacht werden.

Vermeidung von Problemen:

– Das Krankenhauspersonal muss den Gaszylinder so in aufrechter Position sichern, dass er nicht umfallen oder umgestoßen werden kann.

– Gaszylinder müssen vorsichtig gehandhabt werden, um Stöße und Umfallen zu vermeiden.

– Gaszylinder dürfen nur mit dafür geeigneten Transportmitteln bewegt werden.

– Wenn aus einem Zylinder versehentlich Gas austritt, sind die NO-Leckagen an ihrer charakteristischen orange-braunen Farbe und einem scharfen, süßlich-metallischen Geruch zu erkennen. Es wird empfohlen, den Raum zu verlassen und die Fenster nach außen zu öffnen.

– Schränke oder Lagerräume ohne Fenster müssen mit einer Belüftung ausgestattet sein, die die Luft direkt nach draußen ableitet und einen Unterdruck im Lagerbereich des Zylinders herstellt.

– In geschlossenen Lagerräumen für NO-Gaszylinder und in Räumen, in denen NO angewandt wird, sollten NO- und N2-Monitorsysteme für eine kontinuierliche Überwachung der NO- und N2-Konzentrationen installiert sein, die das Personal im Falle eines versehentlichen Gasaustritts warnen Stickstoff kann die Umgebungsluft verdrängen und den Sauerstoffgehalt der Atemluft verringern.

Schulung vor Verabreichung des Produkts

Spezialisierte Stationen und Anwender müssen vor der Anwendung in den Standardvorge­hensweisen (SOP) für den Einsatz von Stickstoff-Monoxid-Verabreichungssys­temen angemessen geschult worden sein.

Die wichtigsten Elemente einer solchen Schulung für das Krankenhausper­sonal sind:

– Kenntnis der korrekten Methode, um NOXAP-Gaszylinder, das Verabreichungssys­tem und das Beatmungssystem des Patienten zu konfigurieren und zusammenzukoppeln.

– Bei der Anwendung:

■ Checkliste vor dem Einsatz abarbeiten (Diese besteht aus einer Reihe von Schritten, die direkt vor Therapiebeginn bei jedem Patienten durchgeführt werden müssen, um die korrekte Funktion des Systems sicherzustellen und das NO2 aus dem System zu entfernen.).

■ Konfiguration des Geräts, das die Stickstoff-Monoxid-Konzentration bestimmt

■ Konfiguration der oberen und unteren Grenzwerte für den Alarm der NO-, NO2-und O2-Überwachungsgeräte.

■ Gebrauch des manuellen Notfall-Verabreichungssys­tems

■ Richtige Vorgehensweise für den Austausch des Gaszylinders und die Reinigung des Systems

■ Alarm bei Geräteversagen

■ Kalibrierung der NO-, NO2 und O2-Überwachungsgeräte.

■ Monatliche Prüfprozeduren für das System.

Evaluierung der Therapieansprache

Bei Neugeborenen > 34 Wochen Schwangerschaft mit hypoxämischer Ateminsuffizienz, belegt durch klinischen oder echokardiogra­fischen Nachweis für einen pulmonalen Hochdruck, spricht ein Teil der Patienten nicht auf die Therapie mit inhaliertem Stickstoff-Monoxid an. Der Anteil von Patienten, die nicht auf die Therapie ansprechen schwankt zwischen 30 und 45 % abhängig von den vorher erhobenen klinischen Werten, die ein Ansprechen wahrscheinlich machen. Die üblichen Indikatoren für das Ansprechen sind ein Anstieg des Oxygenierungs-Indexes um 20 % und/oder eine Reduzierung des pulmonalen arteriellen Drucks um 20 %. Bei Neugeborenen mit Mekoniumaspira­tionssyndrom wurde über ein schlechteres Ansprechen der Oxygenierung berichtet. Auch die Wirksamkeit des inhalierten NO bei Patienten mit angeborener Diaphragmahernie konnte in klinischen Studien nicht nachgewiesen werden.

Wenn die klinische Ansprache nach 4 bis 6 Stunden NOXAP-Therapie als nicht adäquat bewertet wird, sollten folgende Möglichkeiten in Betracht gezogen werden:

– Wenn der Zustand des Patienten sich weiter verschlechtert oder nicht verbessert hat, sollte der Einsatz eines Notfallsystems wie eine extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO) in Betracht gezogen werden, soweit dies laut definierter und vorab festgelegter Kriterien indiziert und möglich ist. Anhaltend hohe Werte des Oxygenierungs-Indexes (> 20) oder des alveolar-arteriellen Sauerstoffgra­dienten (AaO2 > 600) nach 4-stündiger Therapie mit inhaliertem Stickstoff-Monoxid deuten auf eine dringende Notwendigkeit für eine ECMO-Therapie hin. Wenn keine Ansprache auf NOXAP festzustellen ist, muss die Therapie beendet werden. Dabei darf die Therapie aber nicht abrupt abgebrochen werden, da dies zu einem Anstieg des pulmonalen arteriellen Drucks (PAP) und/oder einer Verschlechterung der Blutoxygenierung (PaO2) führen kann. Beides kann auch bei Neugeborenen eintreten, bei denen sich offensichtlich keine Ansprache auf die NOXAP-Therapie zeigt. Die schrittweise Entwöhnung von inhaliertem Stickstoff-Monoxid muss vorsichtig erfolgen (siehe 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung: Entwöhnung).

– Bei der Verlegung eines Patienten in ein anderes Krankenhaus muss die durchgehende Versorgung des Patienten mit Stickstoff-Monoxid während des Transports aufrechterhalten werden, um eine Unterbrechung der NOXAP Therapie und einer damit einhergehenden Verschlechterung des Zustandes des Patienten zu vermeiden.

Überwachung der Ventrikelfunktion

Bezüglich interventrikulärer oder interatrialer Kommunikation kann die Inhalation von NOXAP aufgrund des gefäßerweiternden Effekts in der Lunge eine Verstärkung des Blutflusses im Links-Rechts-Shunt verursachen.

Bei Patienten mit linksventrikulärer Fehlfunktion kann die Erhöhung des pulmonalen Blutflusses zu Herzinsuffizienz und der Bildung eines Lungenödems führen. In dieser Situation ist die genaue Überwachung der Herzleistung, des linksatrialen Drucks oder des Lungenkapillar­verschlussdruc­ks sehr wichtig. Deswegen wird empfohlen, vor der

Verabreichung von Stickstoff-Monoxid eine Katheterisierung der Pulmonalarterie oder eine echokardiografische Untersuchung der zentralen Hämodynamik durchzuführen.

Überwachung der Hämostase

Tierversuche haben gezeigt, dass NO Wechselwirkungen mit der Hämostase zeigen kann, die zu einer Verlängerung der Blutungszeit führen. Die vorliegenden Daten von erwachsenen Menschen sind widersprüchlich. In randomisierten, kontrollierten Studien an Neugeborenen konnte auch kein Anstieg signifikanter hämorrhagischer Komplikationen festgestellt werden

Bei Patienten, die mengenmäßige oder funktionale Anomalien der Thrombozyten aufweisen, eine Störung der Koagulationsfak­toren zeigen oder einer

Antikoagulati­onstherapie unterzogen werden, wird während der Verabreichung von NOXAP über mehr als 24 Stunden eine Überwachung der Blutungszeit empfohlen.

Sauerstoff: Wenn Sauerstoff vorhanden ist, oxidiert Stickstoff-Monoxid sehr schnell und bildet Abbauprodukte, die giftig für das Bronchiolarepithel und die Alveolokapillar­membran sind. Stickstoffdioxid (NO2) ist das hauptsächliche Abbauprodukt. Während der Stickstoff-Monoxid-Therapie mit einem Dosisintervall von < 20 ppm Stickstoff-Monoxid muss die Konzentration von NO2 < 0,5 ppm bleiben.

Wenn die Konzentration von NO2 zu irgendeinem Zeitpunkt 1 ppm überschreitet, muss die Stickstoff-Monoxid-Dosis sofort reduziert werden. Siehe auch die Informationen zur Überwachung von NO2 in Abschnitt 4.2.

Stickstoff-Monoxidspender: Einige Bestandteile des Stickstoff-Monoxids wie Nitroprussid-Natrium und Nitroglyzerin haben eine verstärkende Wirkung auf NOXAP®800, was das Risiko für eine Methämoglobinämie erhöht.

Das Risiko für eine Methämoglobinämie erhöht sich, wenn zusammen mit StickstoffMonoxid Arzneimittel verabreicht werden, die die Methämoglobin-Konzentration erhöhen (z. B. Alkylnitrate, Sulphonamide und Prilocain). Deswegen müssen Arzneimittel, die die Methämoglobin-Konzentration erhöhen, während der Therapie mit inhaliertem Stickstoff-Monoxid mit Vorsicht eingesetzt werden.

Es wurde über Synergieeffekte bei der Verabreichung von gefäßverengenden Mitteln (Almitrin, Phenylephrin), Prostacyclin- und Phosphodiesterase-Hemmern berichtet, ohne dass die Nebenwirkungen sich verstärkten.

Inhaliertes Stickstoff-Monoxid wurde gleichzeitig mit Tolazolin, Dopamin, Dobutamin, Norepinephrin, Steroiden und Surfactants verabreicht, ohne dass Arzneimittelwechsel­wirkungen beobachtet wurden.

Forschungsstudien lassen vermuten, dass Stickstoff-Monoxid und auch Stickstoffdioxid ohne nachweisliche klinische Auswirkungen chemisch mit dem Surfactant und seinen Proteinen reagieren.

Zwar sind bisher keine kontrollierten Studien durchgeführt worden, aber Wechselwirkungen mit Lebensmitteln sind in den klinischen Studien an Patienten mit längerfristiger ambulanter Verabreichung nicht aufgefallen.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten für die Verabreichung von NOXAP bei Schwangeren vor. Tierversuche haben keine ausreichende Datenlage über die Reproduktionsto­xizität ergeben. Ein toxischer Effekt ist jedoch wahrscheinlich, da Methämoglobin schädlich für den Fötus ist und Stickstoff-Monoxid durch Veränderung in der DNA genschädigende Eigenschaften besitzt. Das mögliche Risiko beim Menschen ist bisher unbekannt.

NOXAP sollte nicht während der Schwangerschaft verabreicht werden, es sei denn, der klinische Zustand der Patientin erfordert eine Behandlung mit NOXAP.

Stillzeit

Bisher ist nicht bekannt, inwieweit Stickstoff-Monoxid oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch abgegeben werden.

Da nicht ausgeschlossen werden kann, dass ein Risiko für Neugeborene/Säu­glinge besteht, sollte das Stillen während der Behandlung mit NOXAP ausgesetzt werden. Fertilität

Es wurden keine Studien zur Fertilität durchgeführt.

Säuglinge und stationäre Patienten: Nicht zutreffend.

Bekannte Nebenwirkungen sind den verschiedenen Systemorganklassen zugeordnet worden.

Eine Klassifizierung basierend auf der Häufigkeit des Auftretens ist schwierig, da es keine detaillierten Studien gibt. Aber für einige unerwünschte Wirkungen können Daten in der Fachliteratur gefunden werden, anhand derer eine angemessene Schätzung der Häufigkeit möglich ist wie in der folgenden Übersicht dargestellt.

Häufigkeit: sehr häufig (> 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Methämoglobinämie: Die Entwicklung einer Methämoglobinämie ist dosisabhängig und somit eine häufige Komplikation bei der Inhalation von NO in hohen Konzentrationen. Erhöhte Methämoglobin-Spiegel führen zu Gewebssauerstof­fmangel.

Die Bildung von Methämoglobin > 5 % bei Konzentrationen des inhalierten StickstoffMonoxids von < 20 ppm ist sehr selten (< 1/10.000).

Bei Neugeborenen ist die Aktivität der MetHb-Reduktase geringer und damit das Risiko höher, eine Methämoglobinämie zu entwickeln.

Hämostase: Obwohl präklinische Studien ergaben, dass Stickstoff-Monoxid die Thrombozytenag­gregation hemmt, zeigen klinische Studien an Menschen

widersprüchliche Ergebnisse. In kontrollierten klinischen Studien konnten keine signifikanten Unterschiede bezüglich hämorrhagischer Komplikationen zwischen der Kontrollgruppe und der Patientengruppe, die mit Stickstoff-Monoxid behandelt wurde, nachgewiesen werden.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Kein Ansprechen: Die Spanne für zu geringes Ansprechen auf die Therapie schwankt zwischen 30 und 45 % der Fälle.

Bildung von NO2: Bei hohen NO-Konzentrationen erfolgt die Reaktion von NO mit O2, unter Bildung von NO2, sehr schnell. Bei den empfohlenen therapeutischen Konzentrationen des inhalierten Stickstoff-Monoxids verläuft die Bildung allerdings langsam. In Tierversuchen haben erhöhte NO2-Werte (> 10 ppm) zu Lungenödemen, alveolärer Hämorrhagie, Veränderungen in der Aktivität des Lungen-Surfactants, Hyperplasie der alveolaren Zellen, intrapulmonaler Ansammlung von Fibrin, neutrophiler Granulozyten und Makrophagen sowie zum Tode geführt. Die Inhalation von NO2 über einen längeren Zeitraum führt zu einer Degeneration der Interstitialzelle in der Lunge und moderatem Emphysem.

Die Inhalation von 2 ppm NO2 beim Menschen erhöht die alveolare Permeabilität und die Reaktionsfähigkeit der Atemwege.

Bei niedrigen therapeutischen Dosierungen (< 20 ppm) des inhalierten StickstoffMonoxids sind keine signifikanten Erhöhungen der NO2-Werte beobachtet worden. Die Nachweise für klinische Toxizität durch NO2 in den meisten klinischen Studien deuten auf eine sehr seltene (< 1/10.000) Komplikation hin. Die NO2-Konzentration muss so niedrig wie möglich gehalten werden, auf jeden Fall immer < 0,5 ppm.

Rebound-Effekt: Nach schlagartigem Absetzten der Therapie mit inhaliertem StickstoffMonoxid treten sehr häufig (> 1/10) Rebound-Effekte in Form intensivierter pulmonaler Vasokonstriktion und Hypoxämie auf, die zu einem Herz- und Ateminfarkt führen können.

Das Absetzen der Stickstoff-Monoxid-Therapie nach einer längerfristigen Inhalation kann bei allen Patienten für die Dauer einer Stunde zu einem vorübergehenden pulmonalen Hochdruck führen.

Klinische Beobachtungen zeigen, dass bei etwa 75 % der Patienten ReboundSymptome auftreten, wenn nach einer 10– bis 30-stündigen Therapie mit inhaliertem Stickstoff-Monoxid die Stickstoff-Monoxidzufuhr abgebrochen wird. Hauptsächlich zeigten sich Veränderungen im Gasaustausch der Lunge und eine Erniedrigung der Sauerstoffsättigung in unterschiedlichen Ausprägungen.. Bei einem Drittel der Fälle tritt eine hämodynamische Instabilität ein, wobei die Erniedrigung von PaO2 umso größer ist, je höher die Konzentration des verabreichten Stickstoff-Monoxids war. Bei einer Reduzierung der Dosis auf 1 ppm vor dem Absetzen der Therapie ist die nachfolgende PaO2-Reduzierung geringer.

Langfristige Nebenwirkungen: Keine der durchgeführten kontrollierten klinischen Studien ergaben Hinweise auf langfristige Nebenwirkungen der der Therapie mit inhaliertem Stickstoff-Monoxid erbracht, die zu einer erneuten Krankenhausein­weisung, besonderer medizinischer Behandlung, Lungenentzündungen oder neurologischen Folgen führten.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben

sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das nationale Meldesystem anzeigen:

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3

D-53175 Bonn

Tel.: +49.(0)228.99307–0, Fax.: +49.(0)228.99307–5207

Elektronische Meldung:

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Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

FO

4.9

Eine NOXAP-Überdosierung manifestiert sich in einem Anstieg der Methämoglobin-und NO2-Spiegel.

„Symptome und Behandlung“

Hohe NO2-Spiegel können eine akute Lungenverletzung verursachen.

Erhöhte Methämoglobin-Spiegel reduzieren die Fähigkeit des Bluts, Sauerstoff im Kreislauf zu transportieren. In klinischen Studien konnten NO2-Wert von > 3 ppm oder Methämoglobin-Werte von > 7 % durch eine Reduzierung der Dosis des inhalierten Stickstoff-Monoxids oder durch Absetzen der Verabreichung behandelt werden.

Eine Methämoglobinämie, die nicht auf eine Reduzierung der Dosis oder das Absetzen der Therapie reagiert, kann je nach klinischer Situation intravenös mit Vitamin C, Methylenblau oder einer Bluttransfusion behandelt werden.

FF

5.

F1

5.1

Pharmakothera­peutische Gruppe: Andere Produkte für Beatmungssysteme ATC-Code: R07AX01

Wirkmechanismus

Stickstoff-Monoxid ist eine natürliche Substanz, die von vielen Zellen des Organismus produziert wird. Stickstoff-Monoxid entspannt die glatten Muskeln der Gefäße, indem es an die Häm-Gruppe der Zytosol-Guanylatcyclase bindet, die Guanylatcyclase aktiviert und den intrazellulären Level des 3'-5'-zyklischen Guanosin-Monophosphat erhöht, was wiederum zur Vasodilatation führt. Die Inhalation von Stickstoff-Monoxid führt zu einer Vasodilatation in der Lunge.

Pharmakodynamische Wirkungen

Der therapeutische Nutzen von inhaliertem Stickstoff-Monoxid besteht darin, dass es eine selektive Vasodilatation in der Lunge auslöst und dabei minimale systemische kardiovaskuläre Effekte aufweist. Diese pulmonale Selektivität wird durch seine schnelle Inaktivierung bei der Reaktion mit den Häm-Gruppen möglich. Die durchschnittliche Lebensdauer von freiem NO in-vivo beträgt nur einige Sekunden.

Stickstoff-Monoxid erhöht den arteriellen Sauerstoffpar­tialdruck (PaO2) durch Dilatation der Lungengefäße in den besser belüfteten Lungenbereichen und leitet den

pulmonalen Blutfluss weg von den Lungenbereichen mit niedrigen V/Q-Indexen (Ventilation/Per­fusion) zu Bereichen mit normalen Werten. Studien haben gezeigt, dass die pharmakodynamischen Wirkungen in der Lunge schon bei Konzentrationen von 1 ppm in den Atemwegen eintreten.

Wirksamkeit und Unbedenklichkeit

Klinische Studien haben die Fähigkeit des inhalierten Stickstoff-Monoxids bestätigt, unter verschiedenen pathologischen Bedingungen den pulmonalen Gefäßwiderstand zu senken und die Oxygenierung zu erhöhen.

Die Wirksamkeit des inhalierten Stickstoff-Monoxids ist bei Neugeborenen mit hypoxämischer Ateminsuffizienz unterschiedlicher Ätiologien untersucht worden. Bei Neugeborenen mit anhaltendem pulmonalen Hochdruck verbessert die Inhalation von NO die Oxygenierung und senkt das Risiko, dass eine Oxygenierung durch eine extrakorporale Membran erfolgen muss. Die Metaanalyse randomisierter klinischer Studien hat gezeigt, dass die Inhalation von NO bei Neugeborenen ohne angeborene Diaphragmahernie mit anhaltendem pulmonalen Hochdruck (n = 548) die Notwendigkeit eines ECMO reduziert (relatives Risiko: 0,73; 95% CI: 0,60 bis 0,90) und die Oxygenierung verbessert (PaO2 um durchschnittlich 53,3 mmHg; 95% CI: 44,8 bis 61,4; Oxygenierungs-Index um durchschnittlich –12,2; 95% CI: –14,1 bis –9,9). Bei Neugeborenen mit hypoxämischer Ateminsuffizienz (n = 989) hat die Metaanalyse ergeben, dass die Inhalation von NO den PaO2 um 46,4 Torr verbessert im Vergleich zur Kontrollgruppe (95% CI, 34,2 und 58,5) und den Oxygenierungs-Index signifikant um 10,7 im Vergleich zur Kontrollgruppe senkt (95% CI, –14,1 und –7,4). Die Inzidenz von Tod oder die Notwendigkeit, eine ECMO einzusetzen, wurde durch die Therapie mit inhaliertem Stickstoff-Monoxid signifikant gesenkt (relatives Risiko 0,72 im Vergleich zur Kontrollgruppe, 95% CI, 0,6–0,87).

Pulmonale Hypertonie und erhöhter pulmonaler Gefäßwiderstand treten häufig bei Patienten während einer Herzoperation auf, meistens nach Trennung von der Herz-Lungen-Maschine. Die Ursache ist eine Gefäßverengung in der Lunge, die wahrscheinlich von einer entzündlichen Reaktion auf den chirurgischen Eingriff hervorgerufen wird. Ein erhöhter pulmonaler Gefäßwiderstand kann zum Rechtsherzversagen führen. Es ist bekannt, dass inhaliertes Stickstoff-Monoxid den pulmonalen Gefäßwiderstand und den erhöhten Blutdruck in der Lungenarterie senkt, was zu einer erhöhten Auswurffraktion des rechten Ventrikels beiträgt. Diese Effekte führen zu hämodynamischer Stabilisierung und verbesserter Oxygenierung.

Das Auftreten einer iNO induzierten Frühgeborenen-Retinopathie (Retinopathia praematurorum (RPM) bei Frühgeborenen vor der 34. Schwanger­schaftswoche ist möglich, jedoch ist dieser Zusammenhang noch nicht ausreichend belegt.

F2    5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Stickstoff-Monoxid wurde an Erwachsenen erforscht.

Bei der Verdünnung vor der Verabreichung reagiert Stickstoff-Monoxid chemisch mit Sauerstoff und bildet Stickstoffdioxid, eine für den Körper toxische Substanz.

Stickstoff-Monoxid wird nach der Inhalation systemisch absorbiert. Der Hauptanteil passiert das Lungenkapillarbett, wo es an Hämoglobin bindet, das zu 60 bis 100 % mit Sauerstoff gesättigt ist. Bei diesem Grad an Sauerstoffsättigung bindet StickstoffMonoxid vorrangig an Oxyhämoglobin und bildet Methämoglobin und Nitrat. Bei einer

geringen Sauerstoffsättigung kann Stickstoff-Monoxid an Deoxyhämoglobin binden und flüchtiges Nitrosylhämoglobin bilden, das sich beim Kontakt mit Sauerstoff in StickstoffMonoxid und Methämoglobin umwandelt. Im pulmonalen System kann StickstoffMonoxid an Sauerstoff und Wasser binden und Stickstoffdioxid bzw. Nitrat bilden, die mit dem Oxyhämoglobin interagieren und Methämoglobin und Nitrat bilden. Deswegen sind die Abbauprodukte von Stickstoff-Monoxid, die in den Systemkreislauf gelangen, vor allem Methämoglobin und Nitrat.

Die Bildung von Methämoglobin hängt von der Expositionsdauer und der Konzentration des Stickstoff-Monoxids ab. Die Konzentration von Methämoglobin erhöht sich während der ersten 8 Stunden der Therapie mit inhaliertem Stickstoff-Monoxid. Bei Patienten, die hohe NO-Dosen (80 ppm) erhielten, wurden Methämoglobin-Werte von > 7 % beobachtet.

Nitrat ist der wichtigste Metabolit von Stickstoff-Monoxid und wird renal ausgeschieden; es repräsentiert > 70 % der inhalierten Stickstoff-Monoxid-Dosis. Die Niere eliminiert das Plasmanitrat in einer ähnlichen Rate wie die glomeruläre Filtrationsrate.

F3    5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Einzeldosis : Studien an Nagetieren haben gezeigt, dass die letale Dosis bei etwa 300 ppm Stickstoff-Monoxid oder höher liegt.

Wiederholungsdo­sis : Studien haben gezeigt, dass Nagetiere eine anhaltende Stickstoff-Monoxid-Exposition von etwa 250 ppm überleben. Todesursache ist eine durch erhöhten Methämoglobin-Spiegel verursachte Anoxie. Aus Studien an Hunden kann geschlossen werden, dass die letale Dosis bei einer Stickstoff-Exposition mit etwa 640 ppm über 4 Stunden liegt, während eine Exposition mit 320 ppm StickstoffMonoxid nicht tödlich ist.

Bei Tieren, deren Tod durch Stickstoff-Monoxid-Exposition verursacht wurde, wurden Methämoglobin-Spiegel von über 30 % festgestellt. Die Erholung von einer Methämoglobinämie erfolgt sehr schnell; eine vollständige Erholung wurde in weniger als 24 Stunden beobachtet. Bei Schafen wurde bei einer Verabreichung mit 80 ppm Stickstoff-Monoxid über 3 Stunden kein Anstieg des Methämoglobins beobachtet.

In biologischem Gewebe kann sich Stickstoff-Monoxid Peroxinitrit (¯OONO) bilden und mit Pereroxid (O2-) reagieren, einer instabilen Substanz, die das Gewebe durch weitere Redox-Reaktionen schädigen kann.

Außerdem hat Stickstoff-Monoxid eine Affinität zu Metallproteinen und kann mit den Sulfhydryl-Gruppen (-SH) der Proteine reagieren, wodurch die Konzentration an Nitrosyl-Verbindungen steigen kann. Die klinische Auswirkung der chemischen Reaktionsfähigkeit von Stickstoff-Monoxid im Gewebe ist unbekannt.

Blutungszeit: In einer Studie an Kaninchen und gesunden menschlichen Probanden wurde festgestellt, dass inhaliertes Stickstoff-Monoxid die Blutungszeit etwa verdoppelt.

Toxizitätsstudien zur Reproduktionsfähig­keit oder Karzinogenese wurden nicht durchgeführt.

Mutagenität und Genotoxizität: Verschiedene präklinische Genotoxizitätstests mit StickstoffMonoxid zeigen ein nachweislich genschädigendes Potenzial. Teile der Toxizität sind auf Peroxinitrit zurückzuführen. Zwar ließen sich nach einer In-vivo-Exposition keine DNASchädigungen an menschlichen Zellen nachweisen, aber präklinische In-vitro- und In-vivo-Studien (Bakterien und Mäuse) haben durch Stickstoff-Monoxid hervorgerufene

Veränderungen der Chromosomen ergeben. Dies ist wahrscheinlich auf die Bildung von mutagenen Nitrosaminen, DNA-Veränderungen oder eine Beeinträchtigung des Reparaturmecha­nismus der DNA zurückzuführen. Die Bedeutung dieser Veränderungen für die klinische Anwendung bei Neugeborenen und die möglichen Auswirkungen auf die Keimzellen sind nicht bekannt.

F7    6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Stickstoff

Das Arzneimittel darf, nicht mit anderen Produkten/Geräten/­Arzneimitteln gemischt werden außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten.

Folgende Stoffe sollten nicht zusammen mit NOXAP angewendet werden: Butylgummi, Polyamid und Polyurethan.

3 Jahre

F4    6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Allgemein

Jegliches Personal, das mit NOXAP-Gaszylindern umgeht, muss über die Eigenschaften dieses Gases, alle erforderlichen zu ergreifenden Vorsichtsmaßnahmen, die in einem Notfall auszuführenden Maßnahmen und die korrekten Verfahren für die Installation informiert sein.

Transport der Gaszylinder

Die Gaszylinder dürfen nur mit geeigneten Mitteln transportiert werden, damit sie beim Transport nicht umkippen oder herunterfallen. Wenn Patienten unter einer NOXAP-Therapie von einem Krankenhaus zum anderen oder innerhalb eines Krankenhauses transportiert werden müssen, müssen die Gaszylinder aus der festen Halterung entfernt und so gesichert werden, sodass sie in aufrechter Position verbleiben und nicht umfallen können oder andere Veränderungen der Verabreichung von StickstoffMonoxid eintreten können. Besondere Aufmerksamkeit muss dem Druckregler gewidmet werden, um das Risiko eines plötzlichen Ausfalls zu vermeiden.

Vorbereitung für den Einsatz

Das Ventil des Gaszylinders muss langsam geöffnet werden.

Ventile von Gaszylindern oder anderen zugehörigen Geräten sollten niemals geschmiert werden und jederzeit öl- und fettfrei sein.

Beim Anschluss der Geräte an den Gaszylinder darf keinesfalls übermäßig Kraft aufgewendet werden.

Einsatz der Gaszylinder

Um jeglichen Vorfall zu vermeiden, sind die folgenden Anweisungen immer zu befolgen:

– Gaszylinder müssen vorsichtig gehandhabt werden, sodass sie keinen Stößen ausgesetzt sind und nicht umfallen.

– Gaszylinder sollten nur mit dafür geeigneten Transportmitteln bewegt werden.

– Medizinische Gase dürfen nur für medizinische Zwecke eingesetzt werden.

– Vor dem Einsatz immer darauf achten, dass das Material in gutem Zustand ist.

– Den Gaszylinder nicht verwenden, wenn das Ventil nicht mit einer Kappe oder

anderweitig geschützt ist.

– Das Ventil muss langsam geöffnet werden.

– Wenn das Ventil defekt ist, darf nicht der Versuch unternommen werden, es zu reparieren.

– Es sollte ein spezieller Anschluss sowie ein Druckregler eingesetzt werden, die einen Druck von mindestens dem 1,5-fachen des maximalen Betriebsdruck des Gaszylinders standhalten.

– Um sicherzustellen, dass kein NO2 eingeatmet wird, muss der Druckregler vor jedem neuen Einsatz mit einer Mischung aus Stickstoff und Stickstoff-Monoxid gereinigt werden.

– Der Druckregler darf nicht mit einer Zange oder Ähnlichem manipuliert werden, da dies die Dichtung beschädigen kann.

– Während des Einsatzes muss der Gaszylinder gut gesichert in einem für diese Art Gaszylinder geeigneten Gehäuse stehen, um ein versehentliches Umfallen zu vermeiden.

– Ausströmendes Gas nach draußen leiten. Es wird empfohlen, für eine ständige Belüftung zu sorgen, die bei einem Unfall oder einer Leckage in der Lage ist, das Gas aus dem Raum zu befördern.

– In der Nähe von Gaszylindern und in den Abluftwegen darf nicht geraucht werden, und es dürfen keine Quellen für Zündfunken vorhanden sein.

– Nach dem Einsatz müssen die Ventile des Gaszylinders mit mäßiger Kraft geschlossen und der Restdruck aus dem Regler abgelassen werden.

– Das Ventil des Gaszylinders muss immer geschlossen sein, wenn er nicht in Gebrauch ist.

Kompatibilität

Alle Zubehörteile, einschließlich Schläuche, Anschlüsse und Schaltkreise, die bei der Stickstoff-Monoxid-Verabreichung eingesetzt werden, müssen aus Materialien bestehen, die mit dem Gas kompatibel sind. In Bezug auf Korrosion kann das Zufuhrsystem in zwei Bereiche unterteilt werden: 1) Vom Gaszylinderventil zum Anfeuchter (trockenes Gas) und 2) vom Anfeuchter zum Austritt (feuchtes Gas, das NO2 enthalten kann). Es hat sich gezeigt, dass die meisten Materialien mit trockenen NO-Mischungen eingesetzt werden können. Aber die Anwesenheit von Stickstoffdioxid und Feuchtigkeit erzeugt eine aggressive Atmosphäre. Für Zubehör aus Metall ist nur Edelstahl empfehlenswert. Unter anderem sind die beiden Polymere Polyethylen (PE) und Polypropylen (PP) getestet worden und können in Systemen zur Stickstoff-Monoxid-Verabreichung eingesetzt werden. Beim Einsatz von Polytrifluorchlo­rethylen, Hexafluorpropen-Vinyliden-Copolymer und Polytetrafluo­rethylen mit reinem StickstoffMonoxid und anderen korrosiven Gasen haben diese Stoffe keine Reaktion gezeigt.

Anweisungen für die Entsorgung der Gaszylinder

Werfen Sie leere Gaszylinder nicht weg. Sie sollten unverzüglich in ein Lager für leere Gaszylinder oder einen anderen, geeigneten Lagerort gebracht werden, wo sie vom Lieferanten abgeholt werden können.

7.

Air Products GmbH An der Kost 3 45527 Hattingen Deutschland

F5 8.   ZULASSUNGSNUMMER(N)

68395.00.00

F6 9.   DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG ODER DER VERLÄNGERUNG DER

23.06.2010

F10

10.

Juli 2019

F11

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