Nuwiq - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Nuwiq 250 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Nuwiq 500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Nuwiq 1000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Nuwiq 1500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Nuwiq 2000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Nuwiq 2500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Nuwiq 3000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Nuwiq 4000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Nuwiq 250 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält nominell 250 I.E. des humanen Blutgerinnungsfak­tors VIII (rDNA), Simoctocog alfa.

Nach Auflösen enthält Nuwiq 250 I.E. pro mL ungefähr 100 I.E. humanen Blutgerinnungsfak­tor VIII (rDNA), Simoctocog alfa.

Nuwiq 500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält nominell 500 I.E. des humanen Blutgerinnungsfak­tors VIII (rDNA), Simoctocog alfa.

Nach Auflösen enthält Nuwiq 500 I.E. pro mL ungefähr 200 I.E. humanen Blutgerinnungsfak­tor VIII (rDNA), Simoctocog alfa.

Nuwiq 1000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält nominell 1000 I.E. des humanen Blutgerinnungsfak­tors VIII (rDNA), Simoctocog alfa.

Nach Auflösen enthält Nuwiq 1000 I.E. pro mL ungefähr 400 I.E. humanen Blutgerinnungsfak­tor VIII (rDNA), Simoctocog alfa.

Nuwiq 1500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält nominell 1500 I.E. des humanen Blutgerinnungsfak­tors VIII (rDNA), Simoctocog alfa.

Nach Auflösen enthält Nuwiq 1500 I.E. pro mL ungefähr 600 I.E. humanen Blutgerinnungsfak­tor VIII (rDNA), Simoctocog alfa.

Nuwiq 2000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält nominell 2000 I.E. des humanen Blutgerinnungsfak­tors VIII (rDNA), Simoctocog alfa.

Nach Auflösen enthält Nuwiq 2000 I.E. pro mL ungefähr 800 I.E. humanen Blutgerinnungsfak­tor VIII (rDNA), Simoctocog alfa.

Nuwiq 2500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält nominell 2500 I.E. des humanen Blutgerinnungsfak­tors VIII (rDNA), Simoctocog alfa.

Nach Auflösen enthält Nuwiq 2500 I.E. pro mL ungefähr 1000 I.E. humanen Blutgerinnungsfak­tor

VIII (rDNA), Simoctocog alfa.

Nuwiq 3000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält nominell 3000 I.E. des humanen Blutgerinnungsfak­tors VIII (rDNA), Simoctocog alfa.

Nach Auflösen enthält Nuwiq 3000 I.E. pro mL ungefähr 1200 I.E. humanen Blutgerinnungsfak­tor VIII (rDNA), Simoctocog alfa.

Nuwiq 4000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält nominell 4000 I.E. des humanen Blutgerinnungsfak­tors VIII (rDNA), Simoctocog alfa.

Nach Auflösen enthält Nuwiq 4000 I.E. pro mL ungefähr 1600 I.E. humanen Blutgerinnungsfak­tor VIII (rDNA), Simoctocog alfa.

Die Aktivität (I.E.) wird unter Verwendung des chromogenen Tests gemäß dem Europäischen Arzneibuchs bestimmt. Die spezifische Aktivität von Nuwiq beträgt ungefähr 9500 I.E./mg Protein.

Simoctocog alfa [humaner Blutgerinnungsfak­tor VIII (rDNA)] ist ein gereinigtes Protein, bestehend aus 1440 Aminosäuren. Die Aminosäuresequenz ist vergleichbar mit der 90– und 80-kDa-Form des humanen Plasma-Faktor VIII (d.h., die B-Domäne ist entfernt). Nuwiq wird mittels rekombinanter DNS-Technologie in genetisch veränderten, menschlichen, embryonalen Nierenzellen (HEK) der Zelllinie HEK-293F hergestellt. Materialien menschlichen oder tierischen Ursprunges werden weder während der Herstellung noch dem fertigen Produkt hinzugefügt.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Ein mL rekonstituierter Lösung enthält 7,35 mg Natrium (18,4 mg Natrium pro Durchstechflasche).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Pulver: weißes bis cremefarbenes, krümeliges Pulver.

Lösung: eine klare, farblose Flüssigkeit.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A (angeborener Faktor VIII-Mangel).

Nuwiq kann bei allen Altersgruppen angewendet werden.

4.2 dosierung und art der anwendung

Die Behandlung muss unter der Aufsicht eines in der Behandlung der Hämophilie erfahrenen Arztes erfolgen.

Therapieüberwachung

Zur Festlegung der benötigten Dosis und Infusionshäufigkeit werden im Verlauf der Behandlung geeignete Bestimmungen der Faktor VIII-Spiegel empfohlen. Das Ansprechen der jeweiligen

Patienten auf Faktor VIII kann variieren, was sich an unterschiedlichen Halbwertszeiten und Wiederfindungsraten zeigt. Eine auf dem Körpergewicht basierende Dosis kann bei unter- oder übergewichtigen Patienten eine Anpassung erfordern. Vor allem bei großen chirurgischen Eingriffen ist eine genaue Kontrolle der Substitutionsthe­rapie mithilfe der Gerinnungsanalyse (Faktor VIII-Aktivität im Plasma) unerlässlich.

Bei Verwendung eines auf der Thromboplastinzeit (aPTT) basierenden einstufigen In-vitro Gerinnungstests zur Bestimmung der Faktor VIII-Aktivität in Blutproben des Patienten, können die Ergebnisse der Faktor VIII-Aktivität sowohl von der Art des verwendeten aPTT-Reagenz als auch vom verwendeten Referenzstandard erheblich beeinflusst werden. Es können auch signifikante Unterschiede in den Ergebnissen des aPTT-basierten einstufigen Gerinnungstests und des chromogenen Tests nach Ph. Eur. auftreten. Dies ist vor allem beim Wechsel des Labors und/oder der Test-Reagenzien von Bedeutung.

Dosierung

Die Dosis und Dauer der Substitutionsthe­rapie richtet sich nach dem Schweregrad des Faktor VIII-Mangels, dem Ort und Ausmaß der Blutung und dem klinischen Zustand des Patienten.

Die Anzahl der verabreichten Faktor VIII-Einheiten wird in Internationalen Einheiten (I.E.) angegeben, bezogen auf den aktuellen WHO-Konzentratstandard für Faktor VIII-Produkte. Die Faktor VIII-Aktivität im Plasma wird entweder in Prozent (bezogen auf humanes Normalplasma) oder vorzugsweise in Internationalen Einheiten (bezogen auf einen internationalen Faktor VIII-Standard im Plasma) angegeben.

Eine Internationale Einheit (I.E.) Faktor VIII-Aktivität entspricht der Menge an Faktor VIII in einem mL humanem Normalplasma.

Bedarfstherapie

Die Berechnung der erforderlichen Faktor VIII-Dosis basiert auf dem empirischen Ergebnis, dass eine Internationale Einheit (I.E.) Faktor VIII pro kg Körpergewicht die Faktor VIII-Aktivität im Plasma um ungefähr 2% der normalen Aktivität oder 2 I.E./dL erhöht. Die erforderliche Dosis wird anhand der folgenden Formel ermittelt:

Erforderliche Einheiten = Körpergewicht (kg) x erwünschter Faktor VIII-Anstieg (%) (I.E./dL) x 0,5 (I.E./kg pro I.E./dL)

Erwarteter Faktor VIII-Anstieg (% des Normalwerts) = 2 x verabreichte I.E.

Körpergewicht (kg)

Die zu verabreichende Menge und die Häufigkeit der Verabreichung sollten sich immer nach der klinischen Wirksamkeit im Einzelfall richten.

Im Falle der folgenden Blutungsereignisse sollte die Faktor VIII-Aktivität nicht unter die angegebene Plasmaaktivität (in % des Normalwerts oder I.E./dL) im entsprechenden Zeitraum fallen. Die Angaben in der nachstehenden Tabelle können als Dosierungsrichtwer­te bei Blutungsepisoden und chirurgischen Eingriffen verwendet werden:

Prophylaxe

Übliche Dosen zur Langzeitprophylaxe von Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie A sind 20 bis 40 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht in Abständen von 2 bis 3 Tagen. Die Behandlung kann je nach Ansprechen des Patienten angepasst werden.

In manchen Fällen, insbesondere bei jüngeren Patienten, können kürzere Dosierungsinter­valle oder höhere Dosen erforderlich sein.

Kinder und Jugendliche

Die Dosierung ist bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen gleich; allerdings können bei Kindern und Jugendlichen kürzere Dosierungsinter­valle oder höhere Dosen notwendig sein. Zur Zeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1, und 5.2 beschrieben.

Art der Anwendung

Nuwiq ist für die intravenöse Anwendung bestimmt.

Es wird empfohlen, nicht mehr als 4 mL pro Minute zu verabreichen.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Rückverfolgbar­keit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Überempfindlichke­it

Wie bei jedem intravenösen Proteinprodukt sind allergische Überempfindlichke­itsreaktionen möglich. Nuwiq enthält neben Faktor VIII Spuren anderer menschlicher Proteine aus den Wirtszellen. Wenn Überempfindlichke­itssymptome auftreten, sollten die Patienten angewiesen werden, das Arzneimittel sofort abzusetzen und ihren Arzt zu kontaktieren. Patienten sollten über Frühzeichen von Überempfindlichke­itsreaktionen aufgeklärt werden, wie zum Beispiel Nesselausschlag, generalisierte Urtikaria, Engegefühl in der Brust, Keuchen, Hypotonie und anaphylaktischer Schock.

Im Falle eines Schocks sind die medizinischen Standards für die Behandlung von Schockzuständen zu befolgen.

Inhibitoren

Die Bildung neutralisierender Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor VIII ist eine bekannte Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A. Diese Inhibitoren sind stets gegen die prokoagulatorische Aktivität von Faktor VIII gerichtete IgG Immunglobuline, die in Bethesda Einheiten (B.E.) pro mL Plasma mittels eines modifizierten Assays quantifiziert werden. Das Risiko, Inhibitoren zu entwickeln, korreliert mit dem Schweregrad der Erkrankung sowie der Exposition gegenüber dem Faktor VIII, wobei das Risiko innerhalb der ersten 50 Expositionstage am höchsten ist, jedoch lebenslang bestehen bleibt, wenngleich das Risiko gering ist.

Bei vorbehandelten Patienten (PTPs) mit mehr als 100 Exposition­stagen und anamnestisch bekannter Inhibitorentwic­klung wurde, nach Umstellung von einem rekombinanten Faktor VIII-Produkt auf ein anderes, das Wiederauftreten von (niedrigtitrigen) Inhibitoren beobachtet. Daher wird empfohlen, alle Patienten nach jeder Umstellung auf ein anderes Produkt sorgfältig auf die Inzidenz von Inhibitoren zu testen.

Die klinische Relevanz der Inhibitorentwic­klung ist abhängig vom Titer des Inhibitors, wobei niedrigtitrige Inhibitoren, die nur vorübergehend vorhanden sind oder dauerhaft niedrigtitrig bleiben, ein geringeres Risiko eines ungenügenden klinischen Ansprechens aufweisen als solche mit hohem Titer.

Ganz allgemein sollten alle Patienten, die mit Blutgerinnungsfak­tor VIII behandelt wurden, sorgfältig mittels klinischer Befunde und mit geeigneten Labortests hinsichtlich der Entwicklung von Inhibitoren überwacht werden. Wenn der erwartete Faktor VIII Spiegel nicht erreicht wird oder die Blutung nicht durch die Verabreichung einer geeigneten Dosis gestillt werden kann, sollte der Patient auf Faktor VIII Hemmkörper hin untersucht werden. Bei Patienten mit hohen Inhibitorspiegeln kann die Faktor VIII Therapie unwirksam sein und es müssen andere Therapiemöglichke­iten in Betracht gezogen werden. Die Behandlung solcher Patienten sollte durch Ärzte erfolgen, die Erfahrung mit Hämophilie und mit Inhibitoren gegen Faktor VIII haben.

Kardiovaskuläre Ereignisse

Bei Patienten mit bestehenden kardiovaskulären Risikofaktoren kann eine Substitutionsthe­rapie mit Faktor VIII das kardiovaskuläre Risiko erhöhen.

Katheter-assoziierte Komplikationen

Wenn ein zentraler Venenkatheter (ZVK) erforderlich ist, sollte das Risiko ZVK-assoziierter Komplikationen, einschließlich lokaler Infektionen, Bakteriämie und Thrombose an der Katheterstelle berücksichtigt werden.

Kinder und Jugendliche

Die aufgelisteten Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen gelten für Erwachsene, Kinder und Jugendliche gleichermaßen.

Hinweis zu den sonstigen Bestandteilen (Natriumgehalt)

Dieses Arzneimittel enthält 18,4 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 0,92 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Nuwiq durchgeführt.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Mit Faktor VIII wurden keine Reproduktionsstu­dien an Tieren durchgeführt.

Aufgrund des seltenen Auftretens von Hämophilie A bei Frauen liegen keine Erfahrungen über die Anwendung von Faktor VIII bei Schwangeren und stillenden Müttern vor. Daher sollte Faktor VIII während der Schwangerschaft und der Stillzeit nur dann angewandt werden, wenn dies unbedingt erforderlich ist. Es liegen keine Daten zur Fertilität vor.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Nuwiq hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In seltenen Fällen wurden bei Faktor VIII-Präparaten Überempfindlichke­its- oder allergische Reaktionen (wie z. B. Angioödem, Brennen und Stechen an der Infusionsstelle, Schüttelfrost, Gesichtsrötung und Hitzegefühl (Flushing), Kopfschmerzen, Nesselausschlag, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, Hautausschlag, Unruhe, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Kribbeln, Urtikaria einschließlich generalisierter Urtikaria, Erbrechen, Keuchen) beobachtet. In einigen Fällen können sich diese Symptome/Reaktionen zur schweren Anaphylaxie (einschließlich Schock) entwickeln.

Bei Patienten mit Hämophilie A, die mit Faktor VIII, einschließlich Nuwiq, behandelt werden, können sich neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) entwickeln.. Bei Auftreten solcher Inhibitoren wird sich dieser Zustand in einer unzureichenden klinischen Wirksamkeit manifestieren. In diesem Fall wird empfohlen, Kontakt mit einem auf Hämophilie spezialisierten Zentrum aufzunehmen.

Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen

In klinischen Studien mit Nuwiq an zuvor behandelten Kindern (2 bis 11 Jahre, n = 58), Jugendlichen (12 bis 17 Jahre, n = 3) und erwachsenen Patienten (n = 129) mit schwerer Hämophilie A wurden bei 8 Patienten (4 Erwachsenen, 4 Kindern) insgesamt 12 unerwünschte Arzneimittelwir­kungen (UAWs) (8 bei Erwachsenen, 4 bei Kindern) berichtet.

Die nachfolgendeen­tspricht der MedDRA-Systemorganklas­sifizierung (SOC und Preferred Term-Level).

Die Häufigkeiten wurden gemäß folgender Konvention beurteilt: sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100 bis <1/10); gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100); selten (>1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Berechnet als Patienten mit Nebenwirkungen pro Gesamtzahl der 280 Studienpa­tienten, von denen 190 zuvor behandelte Patienten und 90 zuvor unbehandelte Patienten waren.

#Die Häufigkeit basiert auf Studien mit allen Faktor VIII Präparaten, wozu auch Patienten mit schwerer Hämophilie A gehörten. PTPs = vorbehandelte Patienten, PUPs = zuvor unbehandelte Patienten.

Beschreibung einzelner Nebenwirkungen

Ein nicht-neutralisierender Antikörper gegen Faktor VIII wurde bei einem erwachsenen Patienten festgestellt (siehe. Die Probe wurde vom Zentrallabor in 8 Verdünnungen getestet. Nur bei Verdünnungsfaktor 1 war das Ergebnis positiv und der Antikörpertiter war sehr niedrig. Eine inhibitorische Aktivität, gemäß modifiziertem Bethesda-Test, wurde bei diesem Patienten nicht festgestellt. Die klinische Wirksamkeit und die In-vivo -Recovery von Nuwiq waren bei diesem Patienten nicht beeinträchtigt.

Kinder und Jugendliche

Es wird davon ausgegangen, dass die Häufigkeit, die Art und der Schweregrad von Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen die gleichen sind, wie bei Erwachsenen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Es sind keine Fälle einer Überdosierung bekannt.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antihaemorrhagika, Blutgerinnungsfak­tor VIII, ATC-Code: B02BD02.

Der Faktor VIII/von-Willebrand-Faktor-Komplex besteht aus zwei Molekülen (Faktor VIII und von-Willebrand-Faktor) mit verschiedenen physiologischen Funktionen. Wird einem Hämophilie-A-Patienten Faktor VIII injiziert, so bindet dieser im Blutkreislauf an den von-Willebrand-Faktor. Aktivierter Faktor VIII wirkt als Kofaktor für aktivierten Faktor IX und beschleunigt die Umwandlung von Faktor X in aktivierten Faktor X. Der aktivierte Faktor X wandelt Prothrombin in Thrombin um. Thrombin wandelt dann Fibrinogen in Fibrin um und führt so zur Bildung eines Gerinnsels. Hämophilie A ist eine X chromosomalge­bundene, erbliche Störung der Blutgerinnung, aufgrund erniedrigter Faktor VIII:C -Spiegel. Als Folge treten starke Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen auf. Diese können spontan oder als Folge von Unfällen oder chirurgischen Traumata entstehen. Die Substitutionsthe­rapie hebt den Plasmaspiegel des Faktor VIII an und ermöglicht so eine vorübergehende Korrektur des Faktor VIII-Mangels und der Blutungsneigung.

Die Immunogenität von Nuwiq wurde in klinischen Studien bei 190 zuvor behandelten Patienten mit schwerer Hämophilie A untersucht (129 Erwachsene sowie 61 Kinder). Bei keinem dieser Patienten entwickelten sich Inhibitoren.

Erwachsene und Jugendliche im Alter von 12 bis 65 Jahren

Prophylaxe

In einer klinischen Studie mit 32 erwachsenen Patienten mit schwerer Hämophilie A lag der mittlere Verbrauch von Nuwiq zur Prophylaxe bei 468,7 I.E./kg/Mo­nat.

Behandlung von Blutungen

Die mittlere Dosis zur Behandlung von Episoden mit Durchbruchsblu­tungen betrug 33,0 I.E./kg bei diesen Patienten unter prophylaktischer Behandlung. In einer anderen klinischen Studie erhielten 22 erwachsene Patienten eine Bedarfsbehandlung. Insgesamt wurden 986 Blutungse­pisoden mit einer mittleren Dosis von 30,9 I.E./kg behandelt. Im Allgemeinen waren für leichte Blutungen etwas niedrigere und für schwerere Blutungen bis zu dreifach höhere mittlere Dosen erforderlich.

Individualisierte Prophylaxe

Die individualisierte PK-basierte Prophylaxe wurde bei 66 erwachsenen vorbehandelten Patienten mit schwerer Hämophilie A untersucht. Nach einer 1–3-monatigen Standard-Prophylaxe-Phase (Dosisgabe jeden zweiten Tag oder dreimal wöchentlich) wurden 44 (67 %) Patienten auf ein PK-basiertes Dosierungsschema umgestellt, und 40 Patienten schlossen die 6-monatige Prophylaxe gemäß dem zugewiesenen Dosierungs- und Behandlungsschema ab. Von diesen Patienten wurden 34 (85 %) zweimal wöchentlich oder seltener behandelt. Bei 33 (82,5 %) Patienten traten keine Blutungen auf, und 36 (90,0 %) Patienten hatten keine spontanen Blutungen. Die annualisierte Blutungsrate (ABR; Mittelwert ± SD) betrug 1,2 ± 3,9 und die mittlere Dosis ± SD lag bei 52,2 ± 12,2 I.E./kg pro Injektion bzw. 99,7 ± 25,6 I.E./kg pro Woche.

Es gilt zu beachten, dass die ABR zwischen verschiedenen Faktorkonzentraten und zwischen verschiedenen klinischen Studien nicht vergleichbar ist.

Kinder und Jugendliche

Die Daten wurden bei 29 zuvor behandelten Kindern zwischen 2 und 5 Jahren, 31 Kindern zwischen 6 und 12 Jahren und einem Jugendlichen von 14 Jahren erhoben. Die mittlere Dosis pro prophylaktischer Infusion lag bei 37,8I.E./kg. Zwanzig Patienten verwendeten mittlere Dosen von mehr als 45 I.E./kg. Der mittlere Verbrauch von Nuwiq zur Prophylaxe pro Monat lag bei 521,9 I.E./kg. Für die Behandlung von Blutungen bei Kindern war eine höhere Dosis Nuwiq (43,9 I.E./kg) erforderlich als bei Erwachsenen (33,0 I.E/kg) und eine höhere mittlere Dosis war für die Behandlung von moderaten bis schweren als für leichte Blutungen (78,2 I.E./kg vs. 41,7 I.E./kg) erforderlich. Bei jüngeren Kindern waren im Allgemeinen höhere mittlere Dosen erforderlich (6–12 Jahre: 43,9 I.E./kg; 2–5 Jahre: 52,6 I.E./kg). Diese Daten wurden durch die Langzeitbeobachtung von 49 dieser Kinder gestützt, die über einen zusätzlichen medianen Zeitraum von ca. 30 Monaten (Bereich von 9,5 bis 52 Monate) behandelt wurden: innerhalb diesen Zeitraums wiesen 45 % der Kinder keine spontanen Blutungen auf.

Zurzeit läuft eine offene klinische Studie mit zuvor unbehandelten Patienten mit schwerer Hämophilie A (< 1 % FVIII:C).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Nuwiq eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in Hämophilie A (angeborener Faktor VIII-Mangel) gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Erwachsene

Tabelle 2. Pharmakokinetik-(PK)-Parameter für Nuwiq (Dosis: 50 I.E./kg) bei erwachsenen vorbehandelten Patienten (im Alter von 18–65 Jahren) mit schwerer Hämophilie A (n = 20)

AUC = Fläche unter der Kurve (FVIII:C), T1/2 = terminale Halbwertszeit,

IVR = inkrementelle In-Vivo -Recovery, CL = Clearance, SD = Standardabweichung

Tabelle 3. PK-Parameter für Nuwiq (Dosis: 50 I.E./kg) bei vorbehandelten Kindern im Alter von 6 bis 12 Jahren mit schwerer Hämophilie A (n = 12) _____________­___________

AUC = Fläche unter der Kurve (FVIII:C), T1/2 = terminale Halbwertszeit,

IVR = inkrementelle In-Vivo -Recovery, CL = Clearance, SD = Standardabweichung

Tabelle 4. PK-Parameter für Nuwiq (Dosis: 50 I.E./kg) bei vorbehandelten Kindern im Alter von

2 bis 5 Jahren mit schwerer Hämophilie A (n = 13) _____________­____________

AUC = Fläche unter der Kurve (FVIII:C), T1/2 = terminale Halbwertszeit, IVR = inkrementelle In-Vivo -Recovery, CL = Clearance, SD = Standardabweichung

Kinder und Jugendliche

Wie aus der Literatur bekannt, waren bei jüngeren Kindern Recovery und Halbwertszeit niedriger und die Clearance höher als bei Erwachsenen, was teilweise am bekanntermaßen höheren Plasmavolumen pro Kilogramm Körpergewicht bei jüngeren Patienten liegen könnte.

Gewichtsangepasste Untergruppen

Tabelle 5. Gewichtsan­gepasste PK-Parameter für Nuwiq (Dosis: 50 I.E./kg) bei erwachsenen vorbehandelten Patienten (im Alter von 18–65 Jahren) mit schwerer Hämophilie A (n = 20)

Normalgewichtige: BMI 18,5–25 kg/m2, Präadipöse: BMI 25–30 kg/m2, Adipöse: BMI > 30 kg/m2, SD = Standardabweichung

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Nuwiq wurde in präklinischen Studien eingesetzt, um bei hämophilen Hunden die Hämostase sicher und wirksam wiederherzustellen. Toxikologische Studien zeigten, dass die lokale intravenöse Verabreichung und systemische Exposition von Labortieren (Ratten und Cynomolgus-Affen) gut vertragen wurde.

Aufgrund der Immunreaktion auf heterologe Proteine bei allen nicht-humanen Säugetierarten wurden mit Nuwiq keine spezifischen Studien mit wiederholter Verabreichung über einen längeren Zeitraum durchgeführt (wie z.B. Studien zu Reproduktionsto­xizität, chronischer Toxizität und Kanzerogenität).

Es wurden keine Studien zum mutagenen Potential von Nuwiq durchgeführt.

Ex-Vivo -Untersuchungen mit Hilfe eines kommerziellen Test-Kits zur Quantifizierung der T-Zell-Antwort auf Proteintherapeutika zeigen ein niedriges Risiko von Immunogenität an.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Pulver

Saccharose

Natriumchlorid

Calciumchlorid-Dihydrat

Argininhydrochlorid

Natriumcitrat-Dihydrat

Poloxamer 188

Lösungsmittel

Wasser für Injektionszwecke

6.2 inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Es dürfen nur die mitgelieferten Infusionssets verwendet werden, da Therapieversagen als Folge einer Adsorption von humanem Gerinnungsfaktor VIII an der inneren Oberfläche mancher Infusionssets auftreten kann.

6.3 dauer der haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche

2 Jahre.

Während der Haltbarkeitsdauer kann das Produkt einmal für maximal einen Monat bei Raumtemperatur (bis zu 25°C) aufbewahrt werden. Sobald das Arzneimittel aus dem Kühlschrank entnommen wurde, darf es nicht wieder in den Kühlschrank zurückgestellt werden. Bitte vermerken Sie den Beginn der Lagerung bei Raumtemperatur auf dem Umkarton.

Nach Rekonstitution

Nach Rekonstitution wurde die chemische und physikalische Stabilität bei Lagerung bei Raumtemperatur für 24 Stunden nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das gebrauchsfertige Arzneimittel sofort nach Rekonstitution verwendet werden. Wird das gebrauchsfertige Arzneimittel nicht sofort verwendet, liegen die Aufbewahrungszeit und die Bedingungen vor Anwendung in der Verantwortung des Anwenders. Die rekonstituierte Lösung ist bei Raumtemperatur aufzubewahren. Nach der Rekonstitution nicht kühlen.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

Nicht einfrieren.

Durchstechflasche in der Originalverpackung aufbewahren, um das Produkt vor Licht zu schützen.

Für Hinweise zur Lagerung bei Raumtemperatur und zu den Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Jede Packung enthält:

– 1 Durchstechflasche (Glas, Typ I) mit Pulver mit 250, 500, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000 oder 4000 I.E. Simoctocog alfa, verschlossen mit Bromobutylstopfen und Aluminiumbördel­kappe mit Flip-off-Verschluss.

– Lösungsmittel: 1 Fertigspritze aus Borosilikatglas mit 2,5 mL Wasser für Injektionszwecke

– 1 steriler Durchstechflaschen-Adapter zur Rekonstitution, 1 Flügelkanüle (Butterfly) und 2 Alkoholtupfer

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Das Pulver darf nur mit dem mitgelieferten Lösungsmittel (2,5 mL Wasser für Injektionszwecke) und unter Verwendung des mitgelieferten Injektionssets rekonstituiert werden. Die Durchstechflasche sollte vorsichtig geschwenkt werden, bis das gesamte Pulver aufgelöst ist. Nach der Rekonstitution sollte die Lösung wieder in die Spritze aufgezogen werden.

Das rekonstituierte Arzneimittel muss vor der Verabreichung per Sichtkontrolle auf Partikel und Verfärbungen hin geprüft werden. Das rekonstituierte Arzneimittel ist eine klare, farblose Lösung, die frei von Fremdkörpern ist und einen pH-Wert zwischen 6,5 und 7,5 aufweist. Verwenden Sie keine Lösungen, die trüb sind oder Ablagerungen enthalten.

Anweisungen zur Vorbereitung und Verabreichung

1.

2.

Bringen Sie die Lösungsmittel­spritze (mit Wasser für Injektionszwecke) und das Pulver in der verschlossenen Durchstechflasche vor der Anwendung auf Zimmertemperatur. Sie können dazu die Behälter in den Händen halten, bis sie sich so warm wie Ihre Hände anfühlen. Wenden Sie keine andere Methode zum Aufwärmen der Durchstechflasche und der Fertigspritze an. Diese Temperatur muss während der Rekonstitution beibehalten werden. Entfernen Sie den Flipp-off-Verschluss aus Plastik von der Durchstechflasche mit dem Pulver, so dass der mittlere Teil des Gummistopfens sichtbar wird. Entfernen Sie nicht den grauen Stopfen oder den Metallring (Bördelkappe) am oberen Ende der Durchstechflasche.

3. Wischen Sie den Gummistopfen der Durchstechflasche mit einem Alkoholtupfer ab. Lassen Sie den Alkohol trocknen.

4. Ziehen Sie die Schutzfolie von der Verpackung des Durchstechflaschen-Adapters ab. Nehmen Sie den Adapter nicht aus seiner Verpackung.

5. Stellen Sie die Durchstechflasche mit dem Pulver auf eine ebene Unterlage und halten Sie sie fest. Nehmen Sie den Adapter mit seiner Verpackung und platzieren Sie den Durchstechflaschen-Adapter mittig über dem Gummistopfen der Durchstechflasche mit dem Pulver. Drücken Sie die Adapterverpackung mit dem Adapter kräftig auf, bis der Adapterdorn den Gummistopfen durchdringt. Dabei rastet der Adapter auf der Durchstechflas­che ein.

6. Ziehen Sie die Schutzfolie von der Verpackung der Fertigspritze ab. Halten Sie den Spritzenstempel am Ende und berühren Sie nicht den Schaft. Stecken Sie das Ende des Spritzenstempels mit dem Gewinde auf den Kolben der Lösungsmittel­spritze. Drehen Sie den Stempel im Uhrzeigersinn, bis Sie einen leichten Widerstand spüren.

7.

Brechen Sie die Spritzenkappe aus Plastik von der Lösungsmittel­spritze an der Perforation ab. Berühren Sie nicht die Innenseite der Kappe oder der Spritzenspitze. Wird die Lösung nicht sofort verwendet, verschließen Sie die gefüllte Spritze mit der Spritzenkappe zur Aufbewahrung.

8.

9.

Entfernen Sie die Adapterverpackung und entsorgen Sie diese.

Verbinden Sie die Lösungsmittel­spritze fest mit dem Durchstechflaschen-Adapter, indem Sie sie im Uhrzeigersinn drehen, bis ein Widerstand spürbar wird.

10.

Injizieren Sie langsam das gesamte Lösungsmittel in die Durchstechflasche mit dem Pulver, indem Sie den Spritzenstempel nach unten drücken.

11. Zum Auflösen des Pulvers schwenken Sie die Durchstechflasche einige Male leicht im Kreis, ohne dabei die Spritze zu entfernen. Nicht schütteln. Warten Sie bis sich das Pulver vollständig aufgelöst hat.

12. Prüfen Sie die fertige Lösung vor der Verabreichung visuell auf Partikel. Die Lösung sollte klar und farblos sein und frei von sichtbaren Partikeln. Verwenden Sie keine Lösungen, die trüb sind oder Ablagerungen enthalten.

13. Drehen Sie die mit der Spritze verbundene Durchstechflasche auf den Kopf und ziehen Sie die fertige Lösung langsam in die Spritze auf. Stellen Sie sicher, dass der gesamte Inhalt der Durchstechflasche in die Spritze überfuhrt wird.

14. Ziehen Sie die gefüllte Spritze mit einer Drehbewegung gegen den Uhrzeigersinn aus dem Durchstechflaschen-Adapter und verwerfen Sie die leere Durchstechflasche.

15. Die Lösung steht nun zur sofortigen Verwendung bereit. Nicht im Kühlschrank lagern.

16. Reinigen Sie die vorgesehene Injektionsstelle mit einem der mitgelieferten Alkoholtupfer.

17. Verbinden Sie das mitgelieferte Infusionsset mit der Spritze.

Führen Sie die Nadel der Flügelkanüle in die ausgewählte Vene ein. Wenn Sie die Vene vor der Punktion gestaut haben, damit Sie sie besser sehen können, müssen Sie die Stauung öffnen, bevor Sie mit der Injektion der Lösung beginnen.

Es darf kein Blut in die Spritze gelangen, da dies zur Bildung von Blutgerinnseln führen könnte.

18. Injizieren Sie die Lösung langsam in die Vene. Die Injektionsges­chwindigkeit sollte höchstens 4 mL pro Minute betragen.

Wenn Sie mehr als eine Durchstechflasche mit Pulver für eine Behandlung benötigen, können Sie dieselbe Flügelkanüle verwenden. Der Durchstechflaschen-Adapter und die Spritze sind nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Octapharma AB

Lars Forssells gata 23

112 75 Stockholm

Schweden

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/14/936/001

EU/1/14/936/002

EU/1/14/936/003

EU/1/14/936/004

EU/1/14/936/005

EU/1/14/936/006

EU/1/14/936/007

EU/1/14/936/008

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 22. Juli 2014

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 26. April 2019