Okrodin 10 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Depot-Injektionssuspension - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Okrodin 10 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Depot-Injektionssus­pension

Okrodin 20 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Depot-Injektionssus­pension

Okrodin 30 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Depot-Injektionssus­pension

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

1 Durchstechflasche enthält Octreotidacetat entsprechend 10 mg Octreotid.

1 Durchstechflasche enthält Octreotidacetat entsprechend 20 mg Octreotid.

1 Durchstechflasche enthält Octreotidacetat entsprechend 30 mg Octreotid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Depot-Injektionssus­pension

Pulver: weißes bis rohweißes Pulver ohne Fremdpartikel.

Lösungsmittel: klare, farblose Lösung, praktisch frei von Fremdpartikeln.

4.  klinische angaben

4.1  anwendungsgebiete

Behandlung von Patienten mit Akromegalie, bei denen ein chirurgischer Eingriff nicht in Frage kommt oder bei denen ein chirurgischer Eingriff keinen Erfolg zeigte, oder zur Überbrückung, bis eine Radiotherapie ihre volle Wirkung zeigt (siehe Abschnitt 4.2).

Behandlung von Patienten mit Symptomen, die mit funktionell aktiven gastroenteropan­kreatischen endokrinen Tumoren assoziiert sind, z.B. Karzinoide mit Merkmalen des Karzinoidsyndroms (siehe Abschnitt 5.1).

Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen neuroendokrinen Tumoren des Mitteldarms oder unbekannter Primärlokalisation, wenn Primärlokalisa­tionen außerhalb des Mitteldarms ausgeschlossen wurden.

Behandlung TSH-sezernierender Hypophysenadenome:

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Akromegalie

Es wird empfohlen, die Behandlung mit 20 mg Okrodin in vierwöchigen Intervallen über 3 Monate zu beginnen. Patienten, die derzeit mit subkutanem Octreotid behandelt werden, können die Behandlung mit Okrodin am Folgetag nach der letzten subkutanen Dosis Octreotid beginnen. Spätere Dosisanpassungen sind nach Maßgabe der Serumkonzentra­tionen von Wachstumshormon (GH; growth hormone) und insulinähnlichem Wachstumsfaktor 1/Somatomedin C (IGF‑1) sowie der klinischen Symptome vorzunehmen.

Bei Patienten, bei denen die klinischen Symptome und biochemischen Parameter (GH, IGF‑1) innerhalb dieser 3 Monate nicht vollständig unter Kontrolle gebracht werden können (GH-Spiegel weiterhin über 2,5 Mikrogramm/l), kann die Dosis auf 30 mg Octreotid alle 4 Wochen erhöht werden. Wenn nach 3 Monaten GH, IGF-1 und/oder die Symptome bei einer Dosierung von 30 mg nicht ausreichend kontrolliert sind, kann die Dosis auf 40 mg alle 4 Wochen erhöht werden.

Patienten, deren GH-Spiegel konstant unter 1 Mikrogramm/l liegt, deren IGF‑1-Serumspiegel sich normalisiert hat und bei denen die reversiblen Akromegaliesymptome nach dreimonatiger Behandlung mit 20 mg großenteils verschwunden sind, können mit 10 mg Okrodin alle 4 Wochen behandelt werden. Insbesondere bei dieser Gruppe von Patienten empfiehlt es sich jedoch, bei dieser niedrigen Dosierung von Okrodin die GH- und IGF‑1-Spiegel sowie die klinischen Symptome sorgfältig zu überwachen.

Bei Patienten, die auf eine stabile Dosis Okrodin eingestellt sind, sollten die GH- und IGF-1-Spiegel in Abständen von 6 Monaten kontrolliert werden.

Gastroenteropan­kreatische endokrine Tumoren

Behandlung von Patienten mit Symptomen, die mit funktionell aktiven gastroenteropan­kreatischen endokrinen Tumoren assoziiert sind

Es wird empfohlen, die Behandlung mit der Gabe von 20 mg Okrodin in vierwöchigen Intervallen zu beginnen. Bei Patienten, die derzeit mit subkutanem Octreotid behandelt werden, sollte die Behandlung nach der ersten Injektion von Okrodin noch für 2 Wochen mit der bisher wirksamen Dosierung fortgesetzt werden.

Bei Patienten, bei denen die Symptome und die biologischen Marker nach 3-monatiger Behandlung unter Kontrolle gebracht wurden, kann die Dosis evtl. auf 10 mg Okrodin alle 4 Wochen reduziert werden.

Bei Patienten, bei denen die Symptome nach 3-monatiger Behandlung nur teilweise unter Kontrolle sind, kann die Dosis auf 30 mg Okrodin alle 4 Wochen erhöht werden.

An Tagen, an denen die Symptome des gastroenteropan­kreatischen Tumors auch unter der Therapie mit Okrodin zunehmen, wird die zusätzliche subkutane Gabe von Octreotid in der vor der Umstellung auf Okrodin angewandten Dosis empfohlen. Dies kann vor allem in den ersten 2 Monaten der Behandlung erforderlich sein, bis die therapeutische Konzentration von Octreotid erreicht ist.

Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen neuroendokrinen Tumoren des Mitteldarms oder unbekannter Primärlokalisation, wenn Primärlokalisa­tionen außerhalb des Mitteldarms ausgeschlossen wur­den

Die empfohlene Dosis Okrodin beträgt 30 mg alle 4 Wochen (siehe Abschnitt 5.1). Die Behandlung mit Okrodin zur Tumorkontrolle sollte fortgeführt werden, solange keine Tumorprogression eintritt.

Behandlung TSH ‑ sezernierender Adenome

Die Behandlung sollte mit 20 mg Okrodin in vierwöchigen Intervallen über 3 Monate begonnen werden, bevor eine Dosisanpassung in Betracht gezogen wird. Die Dosis wird dann nach Maßgabe des Ansprechens von TSH und Schilddrüsenhor­monen angepasst.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Nierenfunktion­sstörungen hatten keinen Einfluss auf die Octreotid-Gesamtexposition (AUC) nach subkutaner Injektion, daher ist keine Anpassung der Dosis von Okrodin erforderlich.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Eine Studie, in der Octreotid subkutan und intravenös verabreicht wurde, ergab, dass die Eliminationska­pazität bei Patienten mit Leberzirrhose herabgesetzt sein kann, nicht jedoch bei Patienten mit Fettleber. In bestimmten Fällen kann bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion eine Dosisanpassung erforderlich sein.

Anwendung bei älteren Patienten

In einer Studie zu subkutan verabreichtem Octreotid war bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren keine Dosisanpassung erforderlich. Daher ist bei dieser Patientengruppe keine Anpassung der Dosis von Okrodin erforderlich.

Anwendung bei Kindern

Zur Anwendung von Okrodin bei Kindern liegen nur in begrenztem Umfang Erfahrungen vor.

Art der Anwendung

Okrodin darf ausschließlich als tiefe intramuskuläre Injektion verabreicht werden. Die Einstichstelle ist bei aufeinanderfol­genden intramuskulären Injektionen zwischen dem linken und rechten Gesäßmuskel abzuwechseln (siehe Abschnitt 6.6).

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Allgemein

Da GH-sezernierende Hypophysentumoren sich manchmal vergrößern und dadurch schwere Komplikationen hervorrufen können (z.B. Einschränkungen des Gesichtsfeldes), ist die sorgfältige Beobachtung aller Patienten unerlässlich. Wenn Anzeichen einer Tumorexpansion auftreten, können andere Behandlungsmaßnah­men sinnvoll sein.

Die therapeutische Wirkung einer Senkung des Wachstumshormon(GH)-Spiegels sowie einer Normalisierung der Konzentration des insulinähnlichen Wachstumsfaktors 1 (IGF-1) könnte bei weiblichen Akromegalie-Patienten potenziell zur Wiederherstellung der Fruchtbarkeit führen. Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten angehalten werden, während der Behandlung mit Octreotid bei Bedarf eine ausreichende Kontrazeption­smethode anzuwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Bei Patienten, die längerfristig mit Octreotid behandelt werden, sollte die Schilddrüsenfun­ktion überwacht werden.

Während der Therapie mit Octreotid sollte die Leberfunktion überwacht werden.

Kardiovaskuläre Ereignisse

Häufig sind Fälle von Bradykardie berichtet worden. Eine Anpassung der Dosis von Arzneimitteln wie Betablockern und Calciumantagonisten oder von Arzneimitteln zur Einstellung des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts kann erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.5).

Ereignisse im Zusammenhang mit der Gallenblase

Cholelithiasis ist ein sehr häufiges Ereignis während der Behandlung mit Octreotid und kann mit Cholezystitis und einer Dilatation des Gallenganges einhergehen (siehe Abschnitt 4.8). Darüber hinaus wurden Fälle von Cholangitis als Komplikation der Cholelithiasis bei Patienten berichtet, die Okrodin im Post-Marketing-Setting erhielten. Ultraschallun­tersuchungen der Gallenblase werden vor und circa alle 6 Monate während einer Behandlung mit Octreotid zur Depotinjektion empfohlen.

Glukosestoffwechsel

Aufgrund seiner hemmenden Wirkung auf die Freisetzung von Wachstumshormonen, Glukagon und Insulin kann Okrodin den Glukosehaushalt beeinflussen. Die postprandiale Glukosetoleranz kann beeinträchtigt werden. Bei Patienten unter Behandlung mit subkutanem Octreotid wurde beobachtet, dass die langfristige Anwendung in einigen Fällen zu persistierender Hyperglykämie führen kann. Auch Hypoglykämie wurde berichtet.

Bei Patienten mit begleitendem Typ-1-Diabetes mellitus beeinflusst Okrodin wahrscheinlich den Glukosehaushalt, und der Insulinbedarf kann vermindert sein. Bei Nicht-Diabetikern und Typ-2-Diabetikern mit teilweise erhaltener Insulinreserve kann subkutan verabreichtes Octreotid zum Anstieg des postprandialen Blutzuckerspiegels führen. Daher wird empfohlen, die Glukosetoleranz und die antidiabetische Behandlung zu überwachen.

Bei Patienten mit Insulinom kann Octreotid aufgrund seiner größeren relativen Sekretionshemmung von GH und Glukagon als von Insulin und wegen der kürzeren Dauer der Hemmwirkung auf Insulin die Intensität und Dauer einer Hypoglykämie verstärken. Diese Patienten müssen sorgfältig überwacht werden.

Ernährung

Octreotid kann bei einigen Patienten die Resorption von Nahrungsfetten verändern.

Bei einigen mit Octreotid behandelten Patienten wurden herabgesetzte Vitamin-B12-Spiegel und anomale Werte im Schilling-Test gemessen. Bei Patienten mit Vitamin-B12-Mangel in der Vorgeschichte wird empfohlen, während der Therapie mit Okrodin die Vitamin-B12-Spiegel zu überwachen.

Pankreasfunktion:

Exokrine Pankreasinsuf­fizienz (EPI) wurde bei einigen Patienten beobachtet, die eine OctreotidTherapie gegen gastroenteropan­kreatische neuroendokrine Tumoren erhielten. Symptome von EPI können Steatorrhoe, lockerer Stuhl, abdominale Blähungen und Gewichtsverlust sein. Bei symptomatischen Patienten sollten ein Screening und eine angemessene Behandlung der PEI gemäß den klinischen Leitlinien in Betracht gezogen werden.

Natriumgehalt

Okrodin enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Eine Anpassung der Dosis von Arzneimitteln wie Betablockern, Calciumantagonisten oder Arzneimitteln zur Einstellung des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts kann erforderlich sein, wenn gleichzeitig Okrodin verabreicht wird (siehe Abschnitt 4.4).

Eine Anpassung der Dosis von Insulin und Antidiabetika kann erforderlich sein, wenn gleichzeitig Okrodin verabreicht wird (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurde nachgewiesen, dass Octreotid die intestinale Resorption von Ciclosporin verringert und die von Cimetidin verzögert.

Bei gleichzeitiger Gabe von Octreotid und Bromocriptin wird die Bioverfügbarkeit von Bromocriptin erhöht.

Begrenzte veröffentlichte Daten weisen darauf hin, dass Somatostatin-Analoga wegen der Reduktion des Wachstumshormon­spiegels die metabolische Clearance von Substanzen, die über das Cytochrom-P450-System abgebaut werden, verringern könnten. Weil ein solcher Effekt für Octreotid nicht ausgeschlossen werden kann, sollten Arzneimittel, die hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite besitzen (z.B. Chinidin, Terfenadin), nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwanger­schaftsausgänge) mit der Anwendung von Octreotid bei Schwangeren vor und bei etwa einem Drittel der Fälle ist der Ausgang der Schwangerschaft unbekannt. Die Mehrzahl der Berichte wurde aus der Spontanerfassung erhalten und mehr als 50 % der Schwangerschaften wurden bei Patientinnen mit Akromegalie berichtet. Die meisten Frauen waren Octreotid während des ersten Trimesters der Schwangerschaft in Dosen von 100 bis 1200 Mikrogramm/Tag Octreotid s.c. oder 10 bis 40 mg/Monat einer Octreotid zur Injektion mit Langzeitwirkung ausgesetzt. Angeborene Anomalien wurden bei etwa 4 % der Schwangerschaften mit bekanntem Ausgang berichtet. Bei diesen Fällen wird kein kausaler Zusammenhang mit Octreotid vermutet.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionsto­xizität (siehe Abschnitt 5.3).

Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Okrodin während der Schwangerschaft vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Octreotid beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Tierstudien zeigten, dass Octreotid in die Muttermilch übergeht. Patientinnen sollten während der Behandlung mit Okrodin nicht stillen.

Fertilität

Es ist nicht bekannt, ob Octreotid Auswirkungen auf die menschliche Fertilität hat. Es wurde eine verspäteter Deszensus der Hoden bei männlichen Nachkommen von Muttertieren, die während der Trächtigkeit und Säugezeit behandelt wurden, beobachtet. Octreotid beeinträchtigte allerdings nicht die Fertilität von männlichen und weiblichen Ratten in Dosen von bis zu 1 mg/kg Körpergewicht pro Tag (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

<Arzneimittelname> hat keinen oder nur einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sollten zu besonderer Vorsicht bei der Teilnahme am Straßenverkehr und beim Bedienen von Maschinen angehalten werden, wenn während der Behandlung mit Okrodin Schwindel, Kraftlosigkeit/Müdig­keit oder Kopfschmerzen auftreten.

4.8    nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Bei der Octreotid-Therapie sind die häufigsten Nebenwirkungen Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts, Erkrankungen des Nervensystems, Leber- und Gallenerkrankungen sowie Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen.

Die häufigsten Nebenwirkungen bei klinischen Studien mit Octreotid waren Diarrhö, Bauchschmerzen, Übelkeit, Blähungen, Kopfschmerzen, Cholelithiasis, Hyperglykämie und Obstipation. Weitere häufig berichtete Nebenwirkungen waren Schwindel, lokale Schmerzen, Gallengrieß, Störungen der Schilddrüsenfun­ktion (z.B. verminderte TSH-Spiegel, vermindertes Gesamt-T4 und freies T4), ungeformter Stuhl, verringerte Glukosetoleranz, Erbrechen, Asthenie und Hypoglykämie.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die nachstehend in Tabelle 1 aufgeführten Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien zu Octreotid erfasst.

Die unerwünschten Arzneimittelwir­kungen in Tabelle 1 sind nach Häufigkeit gruppiert und in abnehmender Reihenfolge angeordnet; die Häufigkeitsstufen sind dabei wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), einschließlich gemeldeter Einzelfälle. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1: Unerwünschte Arzneimittelwir­kungen in klinischen Studien

Nach Markteinführung

Die Nebenwirkungen aus der Spontanerfassung in Tabelle 2 wurden freiwillig berichtet und es ist nicht immer möglich, die Häufigkeit oder den kausalen Zusammenhang mit der Anwendung des Arzneimittels zuverlässig zu bestimmen.

Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Anaphylaxie, Allergie/Überem­pfindlichkeit­sreaktionen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Urtikaria.

Leber- und Gallenerkrankungen

Akute Pankreatitis, akute Hepatitis ohne Cholestase, cholestatische Hepatitis, Cholestase, Ikterus, cholestatischer Ikterus.

Herzerkrankungen

Arrhythmien.

Untersuchungen

Erhöhter Spiegel der alkalischen Phosphatase, erhöhter Spiegel der Gamma-Glutamyl-Transferase.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Gallenblase und ähnliche Reaktionen

Es wurde gezeigt, dass Somatostatin-Analoga die Kontraktilität der Gallenblase hemmen und die Gallenausscheidung verringern. Dies kann zur Erkrankung der Gallenblase oder zur Bildung von Gallengries führen. Die Entwicklung von Gallensteinen wurde bei 15 bis 30 % der Patienten unter Langzeittherapie mit subkutanem Octreotid beobachtet. Die Inzidenz in der Allgemeinbevölke­rung (im Alter von 40 bis 60 Jahren) beträgt etwa 5 bis 20 %. Die Langzeitbehandlung von Patienten mit Akromegalie oder gastroenteropan­kreatischen Tumoren mit Octreotid zur Depotinjektion scheint im Vergleich zur Behandlung mit Octreotid zur subkutanen Injektion die Häufigkeit der Bildung von Gallensteinen nicht zu erhöhen. Wenn Gallensteine auftreten, bleiben sie in der Regel asymptomatisch. Symptomatische Gallensteine sollten entweder medikamentös durch Auflösungstherapie mit Gallensäuren oder chirurgisch behandelt werden.

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

In seltenen Fällen können gastrointestinale Nebenwirkungen dem Bild eines akuten Darmverschlusses mit fortschreitender Aufblähung des Bauches, starkem epigastrischem Schmerz und druckempfindlichem, gespanntem Abdomen gleichen.

Es ist bekannt, dass die Häufigkeit gastrointestinaler Nebenwirkungen im weiteren Verlauf der Behandlung abnimmt.

Überempfindlichke­it und anaphylaktische Reaktionen

Nach der Markteinführung wurde über Überempfindlichkeit und anaphylaktische Reaktionen berichtet. Wenn diese auftreten, betreffen sie meistens die Haut, jedoch selten den Mund und die Atemwege. Einzelfälle von anaphylaktischem Schock wurden berichtet.

Lokale Reaktionen an der Einstichstelle

Reaktionen an der Einstichstelle wie Schmerzen, Rötung, Blutung, Pruritus, Schwellung oder Induration wurden unter der Behandlung mit Octreotid zur Depotinjektion häufig beobachtet, machten jedoch in der Mehrzahl der Fälle keine klinische Intervention erforderlich.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen

Obwohl die gemessene fäkale Fettausscheidung zunehmen kann, liegen keine Beweise vor, dass eine Langzeitbehandlung mit Octreotid zu einem Ernährungsmangel infolge Malabsorption führt.

Pankreasenzyme

In sehr seltenen Fällen wurde vom Auftreten einer akuten Pankreatitis innerhalb der ersten Stunden oder Tage der Behandlung mit subkutanem Octreotid berichtet, die nach Absetzen des Arzneimittels wieder verschwand. Außerdem wurde über eine durch Gallensteine induzierte Pankreatitis bei Patienten berichtet, die Octreotid subkutan als Langzeitbehandlung erhielten.

Herzerkrankungen

Bradykardie ist eine häufige Nebenwirkung von Somatostatin-Analoga. Sowohl bei Patienten mit Akromegalie als auch mit Karzinoidsyndrom wurden EKG-Veränderungen wie QT-Verlängerung, Achsenverschi­ebungen, frühe Repolarisation, Niedervoltage, vorzeitiger R/S-Umschlag, frühe R-Progression und unspezifische ST-T-Veränderungen beobachtet. Ein Zusammenhang dieser Ereignisse mit Octreotidacetat ist nicht bewiesen, da viele dieser Patienten Herzerkrankungen aufweisen (siehe Abschnitt 4.4).

Thrombozytopenie

Nach der Markteinführung wurde über Thrombozytopenie berichtet, vor allem bei der Behandlung mit Octreotid zur Depotinjektion (i.v.) bei Patienten mit Leberzirrhose und während der Behandlung mit Octreotid zur Depotinjektion. Diese ist nach Absetzen der Behandlung reversibel.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das iaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Es wurde eine begrenzte Anzahl versehentlicher Überdosierungen von Octreotid zur Depotinjektion berichtet. Die Dosierungen betrugen zwischen 100 mg und 163 mg/Monat Octreotid zur Depotinjektion. Die einzigen berichteten Nebenwirkungen waren Hitzewallungen.

Es wurde über Krebspatienten berichtet, die Octreotid zur Depotinjektion in Dosen bis zu

60 mg/Monat und bis zu 90 mg alle zwei Wochen erhielten. Diese Dosierungen wurden im Allgemeinen gut vertragen. Allerdings wurden folgende Nebenwirkungen berichtet: häufiges Wasserlassen, Müdigkeit, Depressionen, Angstzustände und mangelnde Konzentration­sfähigkeit.

Die Behandlung bei Überdosierung erfolgt symptombezogen.

5.  pharmakologische eigenschaften

5.1  pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Somatostatin und Analoga, ATC-Code: H01CB02

Wirkmechanismus

Octreotid ist ein synthetischer Oktapeptid-Abkömmling des natürlich vorkommenden Somatostatins mit gleichartiger pharmakologischer Wirkung, jedoch mit einer wesentlich längeren Wirkungsdauer. Es hemmt die pathologisch erhöhte Sekretion des Wachstumshormons (GH) sowie von Peptiden und Serotonin, die im gastroenteropan­kreatischen (GEP) endokrinen System produziert werden.

Beim Tier hemmt Octreotid die Freisetzung von GH, Glukagon und Insulin stärker als Somatostatin. Es besitzt zudem eine größere Selektivität für die Suppression von GH und von Glukagon.

Bei gesunden Probanden hemmt Octreotid – wie Somatostatin – die folgenden Vorgänge:

Im Gegensatz zu Somatostatin hemmt Octreotid vor allem die insulininduzierte GH-Freisetzung und es gibt kein Rebound-Phänomen (Hypersekretion von GH bei Patienten mit Akromegalie) bei der Behandlung mit Octreotid.

Bei Patienten mit Akromegalie liefert Okrodin – eine galenische Form von Octreotid für die wiederholte Anwendung in vierwöchigen Intervallen – konstante, therapeutisch wirksame OctreotidSerum­spiegel und bewirkt dadurch die durchgängige Senkung des GH- und Normalisierung des IGF-1-Serumspiegels bei der Mehrzahl der Patienten. Bei den meisten Patienten bewirkt Octreotid zur Depotinjektion eine deutliche Besserung der klinischen Symptome wie Kopfschmerzen, Transpiration, Parästhesie, Müdigkeit, Knochen- und Gelenkschmerzen oder Karpaltunnelsyn­drom. Bei vorher unbehandelten Patienten mit Akromegalie und GH-sezernierendem Hypophysenadenom bewirkte die Behandlung mit Octreotid zur Depotinjektion in einem erheblichen Anteil der Fälle (50 %) eine Volumenabnahme des Tumors um > 20 %.

Bei einzelnen Patienten mit GH-sezernierendem Hypophysenadenom wurde unter der Behandlung mit Octreotid zur Depotinjektion eine Verkleinerung des Tumors beobachtet (präoperativ). Dennoch sollte die Operation nicht hinausgezögert werden.

Bei Patienten mit funktionell aktiven Tumoren des gastroenteropan­kreatischen endokrinen Systems ermöglicht die Behandlung mit Okrodin die dauerhafte Beherrschung der Symptome der zugrunde liegenden Erkrankung. Bei den verschiedenen gastroenteropan­kreatischen Tumoren zeigt Octreotid die folgenden Wirkungen:

Karzinoide

Die Anwendung von Octreotid führt im Allgemeinen zu einer Besserung der Symptome, insbesondere von Flush und Diarrhö. In vielen Fällen kommt es dabei auch zu einer Senkung des Serotoninspiegels im Plasma und zu einem Rückgang der Ausscheidung von 5-Hydroxyindol-Essigsäure im Urin.

VIPome

Das biochemische Merkmal dieser Tumore ist die Überproduktion des vasoaktiven intestinalen Peptids (VIP). Die Behandlung mit Octreotid ergibt in den meisten Fällen eine Besserung der für diese Krankheit typischen schweren sekretorischen Diarrhö und somit eine Verbesserung der Lebensqualität. Begleitend dazu bessern sich die damit verbundenen Störungen des Elektrolythaushalts wie Hypokaliämie, sodass die enterale und parenterale Flüssigkeits- und Elektrolytzufuhr abgesetzt werden kann. Bei einigen Patienten weisen computertomograp­hische Aufnahmen auf eine Verlangsamung oder einen Stillstand der Tumorprogression oder sogar eine Verkleinerung des Tumors hin, insbesondere bei Lebermetastasen. Die klinische Besserung geht in der Regel mit einer Senkung des VIP-Plasmaspiegels einher, wobei Normalwerte erreicht werden können.

Glukagonome

Die Behandlung mit Octreotid bewirkt in den meisten Fällen eine wesentliche Verbesserung des Erythema necroticans migrans, das charakteristisch für die Erkrankung ist. Ein leichter Diabetes mellitus – eine bei Glukagonom-Patienten häufige Erscheinung – wird durch Octreotid wenig beeinflusst; der Bedarf an Insulin oder oralen Antidiabetika wird in der Regel nicht vermindert. Eine bestehende Diarrhö wird gebessert, und es kommt bei den Betroffenen zu einer Gewichtszunahme. Die Behandlung mit Octreotid bewirkt oft eine sofortige Senkung des Glukagon-Plasmaspiegels, jedoch bleibt dieser Rückgang in der Regel nicht über einen längeren Behandlungszeitraum bestehen. Die Besserung der Symptomatik hingegen hält an.

Gastrinome/Zo­llinger-Ellison-Syndrom

Die Hypersekretion von Magensäure lässt sich in der Regel mit Protonenpumpen­hemmern oder H2-Rezeptorblockern beherrschen. Diarrhö hingegen, ein weiteres herausragendes Symptom, lässt sich mit Protonenpumpen­hemmern bzw. H2-Rezeptorblockern möglicherweise nicht ausreichend lindern. Okrodin kann dazu beitragen, die überschießende Magensäuresekretion weiter zu reduzieren und die Diarrhö und anderen Symptome zu bessern, da es bei einigen Patienten die Suppression des erhöhten Gastrinspiegels bewirkt.

Insulinome

Die Verabreichung von Octreotid bewirkt einen Abfall des zirkulierenden immunreaktiven Insulins. Bei Patienten mit operablen Tumoren kann Octreotid dazu beitragen, präoperativ Normoglykämie herzustellen und aufrechtzuerhalten. Bei Patienten mit inoperablem gut- oder bösartigem Tumor kann auch ohne gleichzeitige nachhaltige Senkung des Spiegels an zirkulierendem Insulin die Blutzuckerein­stellung verbessert werden.

Fortgeschrittene neuroendokrine Tumore des Mitteldarms oder unbekannter Primärlokalisation, wenn Primärlokalisa­tionen außerhalb des Mitteldarms ausgeschlossen wur­den

Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontro­llierte Phase-III-Studie (PROMID) zeigte, dass Octreotid zur Depotinjektion bei Patienten mit fortgeschrittenem neuroendokrinem Tumor des Mitteldarms das Tumorwachstum hemmt. 85 Patienten erhielten nach Randomisierung alle 4 Wochen entweder 30 mg Octreotid zur Depotinjektion (n = 42) oder Placebo (n = 43) für eine Zeitdauer von 18 Monaten bzw. bis zur Tumorprogression oder bis zum Tod.

Die Haupteinschlus­skriterien waren therapienaive, histologisch bestätigte, lokal inoperable oder metastasierte, gut differenzierte, funktionell aktive oder inaktive neuroendokrine Tumore/Karzinome mit einem Primärtumor entweder im Mitteldarm oder in unbekannter Lokalisation, wobei davon ausgegangen wurde, dass der Primärtumor sich im Mitteldarm befand, wenn ein Primärtumor in Bauchspeicheldrüse, Brustkorb oder anderen Lokalisationen ausgeschlossen wur­de.

Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zur Tumorprogression oder bis zum tumorbedingten Tod des Patienten (TTP).

In der Intent-to-Treat-Analyse (ITT; alle randomisierten Patienten) traten in der mit Octreotid zur Depotinjektion behandelten Gruppe 26 und in der Placebogruppe 41 Progressionen oder tumorassoziierte Todesfälle auf (HR = 0,32; 95%-KI 0,19–0,55; p-Wert = 0,000015).

In der konservativen ITT(cITT)-Analyse, für die 3 Patienten bei der Randomisierung zensiert wurden, lagen in der mit Octreotid zur Depotinjektion behandelten Gruppe 26 und in der Placebogruppe 40 Progressionen oder tumorassoziierte Todesfälle vor (HR = 0,34; 95%-KI 0,20–0,59; p-Wert = 0,000072; Abbildung 1). Die mediane Dauer bis zur Tumorprogression betrug in der mit Octreotid zur Depotinjektion behandelten Gruppe 14,3 Monate (95%-KI 11,0–28,8 Monate) und in der Placebogruppe 6,0 Monate (95%-KI 3,7–9,4 Monate).

In der Analyse der gemäß Protokoll behandelten (PP-; per protocol) Population, für die am Ende der Studienbehandlung weitere Patienten zensiert wurden, waren in der mit Octreotid zur Depotinjektion behandelten und der Placebogruppe 19 bzw. 38 Krankheitspro­gressionen oder tumorbedingte Todesfälle zu verzeichnen (HR = 0,24; 95%-KI 0,13–0,45; p-Wert = 0,0000036).

Abbildung 1 Kaplan-Meier-Schätzung der TTP unter Octreotid zur Depotinjektion im Vergleich zu Placebo (konservative ITT-Population)

Logrank test stratified by functional activity: P=0,00007J, HR= 0 34 [05’.<1 0 20–0.59)

Tabelle 3 TTP-Ergebnisse der verschiedenen Analysepopula­tionen

n.b. = nicht berichtet, HR = Hazard Ratio, TTP = Zeit bis zur Tumorprogression, ITT = Intent to Treat, cITT = konservative ITT, PP = per protocol

* Logrank-Test, stratifiziert nach funktioneller Aktivität

Der Therapieeffekt war bei Patienten mit funktionell aktiven (HR = 0,23; 95%-KI 0,09–0,57) und inaktiven Tumoren (HR = 0,25; 95%-KI 0,10–0,59) vergleichbar.

Nach 6 Therapiemonaten war bei 67 % der Patienten in der mit Octreotid zur Depotinjektion behandelten Gruppe und 37 % der Patienten in der Placebogruppe eine Stabilisierung der Erkrankung zu beobachten.

Aufgrund des signifikanten klinischen Nutzens von Octreotid zur Depotinjektion, der in dieser planmäßigen Interimsanalyse zu beobachten war, wurde die Rekrutierung beendet.

Die Sicherheit von Octreotid zur Depotinjektion in dieser Studie entsprach dem bereits bekannten Sicherheitsprofil dieses Arzneimittels.

Behandlung des TSH-sezernierenden Hypophysenadenoms

Octreotid zur Depotinjektion als intramuskuläre Injektion alle 4 Wochen bewirkte in Studien die Senkung erhöhter Schilddrüsenhor­monwerte, Normalisierung des TSH und Besserung der klinischen Zeichen und Symptome der Hyperthyreose bei Patienten mit TSH-sezernierenden Adenomen. Der Therapieeffekt von Octreotid zur Depotinjektion erreichte im Vergleich zum Ausgangswert nach 28 Tagen statistische Signifikanz und der Therapienutzen blieb bis zu 6 Monate bestehen.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach einmaliger i.m.-Injektion von Octreotid zur Depotinjektion erreicht der Octreotid-Serumspiegel innerhalb einer Stunde nach Verabreichung ein initiales, vorübergehendes Maximum, gefolgt von einem allmählichen Rückgang auf einen nicht mehr bestimmbaren Octreotid-Spiegel innerhalb von 24 Stunden. Nach diesem anfänglichen Maximum an Tag 1 bleibt der Octreotid-Spiegel bei der Mehrzahl der Patienten während der folgenden 7 Tage im Bereich subtherapeutischer Werte. Danach steigt die Octreotid-Konzentration wieder und erreicht etwa an Tag 14 ein Plateau, das in den folgenden 3 bis 4 Wochen ziemlich konstant bleibt. Der Maximalspiegel an Tag 1 ist niedriger als die Spiegel während der Plateauphase und an Tag 1 werden nicht mehr als 0,5 % des gesamten Wirkstoffs freigesetzt. Etwa nach dem 42. Tag sinkt der Octreotid-Spiegel im Rahmen der terminalen Abbauphase der Polymermatrix des Vehikels langsam ab.

Bei Patienten mit Akromegalie beträgt der Octreotid-Plateauspiegel nach einer 10-mg-, 20-mg- und 30-mg-Einzeldosis von Octreotid zur Depotinjektion 358 ng/l, 926 ng/l bzw. 1.710 ng/l. Die Steady-state-Serumspiegel von Octreotid, die nach 3 Injektionen in vierwöchigen Abständen erreicht werden, sind um den Faktor 1,6 bis 1,8 höher und erreichen 1.557 ng/l bzw. 2.384 ng/l nach wiederholter Gabe von 20 mg bzw. 30 mg Octreotid zur Depotinjektion.

Bei Patienten mit Karzinoidtumoren stieg die mittlere (und mediane) Serumkonzentration von Octreotid im Steady-state nach wiederholter Gabe von 10 mg, 20 mg bzw. 30 mg Octreotid zur Depotinjektion in 4-wöchentlichen Abständen auch linear mit der Dosis an und betrug 1.231 (894) ng/l, 2.620 (2.270) ng/l bzw. 3.928 (3.010) ng/l.

Über einen Zeitraum von bis zu 28 monatlichen Injektionen von Octreotid zur Depotinjektion trat über das durch die Überlappung der Freisetzungsprofile zu erwartende Maß hinaus keine Akkumulation von Octreotid auf.

Verteilung und Biotransformation

Das pharmakokinetische Profil von Octreotid nach Injektion von Octreotid zur Depotinjektion spiegelt das Freisetzungsprofil aus der Polymermatrix und deren biologischen Abbau wider. Einmal in den systemischen Kreislauf freigesetzt, wird Octreotid entsprechend seiner bekannten pharmakokinetischen Eigenschaften wie bei der subkutanen Injektion beschrieben verteilt. Das Verteilungsvolumen von Octreotid im Steady-state beträgt 0,27 l/kg und die Gesamtclearance 160 ml/min. Die Plasmaprotein­bindung beträgt 65 %; praktisch kein Wirkstoff wird durch Blutzellen gebunden.

Die anhand einer begrenzten Zahl von Blutproben ermittelten pharmakokinetischen Daten von Kindern und Jugendlichen im Alter von 7–17 Jahren mit hypothalamischer Adipositas, die einmal monatlich 40 mg Octreotid zur Depotinjektion erhielten, ergaben mittlere Octreotid-Talspiegel von 1.395 ng/l nach der ersten Injektion und 2.973 ng/l im Steady-state. Dabei ist eine hohe Variabilität zwischen den Patienten zu beobachten.

Die Talkonzentrationen von Octreotid im Steady-state ließen sich nicht mit dem Alter und dem BMI in Verbindung bringen, es bestand jedoch eine gewisse Korrelation mit dem Körpergewicht (52,3 bis 133 kg). Zwischen männlichen und weiblichen Patienten zeigten sich hinsichtlich der Talkonzentrationen signifikante Unterschiede: Bei weiblichen Patienten waren diese um etwa 17 % höher.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Tierexperimentelle Studien zur akuten Toxizität, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Kanzerogenität und Reproduktionsto­xizität lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Reproduktionsstu­dien bei Tieren ergaben keine Hinweise auf teratogene, embryonale/fetale oder andere reproduktionsre­levante Effekte von Octreotid nach Verabreichung von bis zu 1 mg/kg/Tag an die Elterntiere. Beim Nachwuchs von Ratten wurde eine gewisse Retardierung des physiologischen Wachstums festgestellt, die vorübergehend war und auf die GH-Inhibition infolge übermäßiger pharmakodynamischer Aktivität zurückzuführen war (siehe Abschnitt 4.6).

Bei Ratten-Jungtieren wurden keine speziellen Studien durchgeführt. In Studien zur prä- und postnatalen Entwicklung wurde vermindertes Wachstum und Reifung bei den F1-Nachkommen von Muttertieren beobachtet, denen während der gesamten Trächtigkeit und Säugezeit Octreotid verabreicht worden war. Es wurde ein verzögerter Deszensus der Hoden bei männlichen F1-Nachkommen beobachtet, die Fertilität der betroffenen männlichen F1-Jungtiere war jedoch normal. Daher wurden die genannten Befunde als vorübergehend und als Folge der GH-Inhibition eingestuft.

6.  pharmazeutische angaben

6.1   liste der sonstigen bestandteile

Pulver (Durchstechflas­che):

Poly(glykolsäure-co-milchsäure)

Mannitol (E421)

Lösungsmittel (Fertigspritze):

Carmellose-Natrium

Mannitol (E421)

Poloxamer

Wasser für Injektionszwecke

6.2    inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre.

Nach der Rekonstitution unverzüglich anwenden.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Im Kühlschrank (+2 °C bis +8 °C) lagern. Nicht einfrieren.

Am Tag der Injektion kann Okrodin bei maximal 25 °C aufbewahrt werden.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Okrodin 10 mg: Eine Einzelpackung enthält eine Glasdurchstechflas­che mit Pulver zur Herstellung einer Injektionssus­pension, verschlossen mittels Gummistopfen (Chlorbutylgummi) und einem Aluminiumbördelring mit dunkelblauem Flip-off-Deckel, sowie eine farblose Glasfertigspritze mit 2 ml Lösungsmittel, versehen mit einer Konuskappe und einem Stempelstopper (Brombutylgummi). Diese sind in einer Kunststoffschale zusammen mit einem Durchstechflaschen-Adapter und einer Sicherheitsin­jektionsnadel verpackt.

Es sind Packungen mit 1 oder 3 Einzelpackungen erhältlich.

Okrodin 20 mg: Eine Einzelpackung enthält eine Glasdurchstechflas­che mit Pulver zur Herstellung einer Injektionssus­pension, verschlossen mittels Gummistopfen (Chlorbutylgummi) und einem Aluminiumbördelring mit orangem Flip-off-Deckel, sowie eine farblose Glasfertigspritze mit 2 ml Lösungsmittel, versehen mit einer Konuskappe und einem Stempelstopper (Brombutylgummi). Diese sind in einer Kunststoffschale zusammen mit einem Durchstechflaschen-Adapter und einer Sicherheitsin­jektionsnadel verpackt.

Es sind Packungen mit 1 oder 3 Einzelpackungen erhältlich.

Okrodin 30 mg: Eine Einzelpackung enthält eine Glasdurchstechflas­che mit Pulver zur Herstellung einer Injektionssus­pension, verschlossen mittels Gummistopfen (Chlorbutylgummi) und einem Aluminiumbördelring mit dunkelrotem Flip-off-Deckel, sowie eine farblose Glasfertigspritze mit 2 ml Lösungsmittel, versehen mit einer Konuskappe und einem Stempelstopper (Brombutylgummi). Diese sind in einer Kunststoffschale zusammen mit einem Durchstechflaschen-Adapter und einer Sicherheitsin­jektionsnadel verpackt.

Es sind Packungen mit 1 oder 3 Einzelpackungen erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

AUSSCHLIESSLICH ZUR TIEFEN INTRAMUSKULÄREN INJEKTION

Bestandteile des Injektions-Sets:

a. Eine Durchstechflasche mit dem Okrodin Pulver

b. Eine Fertigspritze mit der Trägerlösung für die Rekonstitution

c. Ein Durchstechflas­chenadapter für die Rekonstitution des Arzneimittels

d. Eine Sicherheitsin­jektionsnadel

Bitte befolgen Sie sorgfältig die folgenden Anweisungen, um sicherzustellen, dass Okrodin vor der tiefen intramuskulären Injektion korrekt rekonstituier­t wird.

Die Rekonstitution von Okrodin umfasst 3 entscheidende Schritte. Bei Nichtbeachtung, besteht das Risiko, dass das Arzneimittel nicht korrekt verabreicht wird.

30 Sekunden lang horizontal hin und her schwenken, bis eine gleichförmige Suspension entsteht. Die Okrodin Suspension darf erst unmittelbar vor der Verabreichung zubereitet werden.

Okrodin darf nur von geschultem medizinischem Fachpersonal verabreicht werden.

ACHTUNG: Es ist sehr wichtig, dass erst mit der Rekonstitution begonnen wird, wenn das Injektions-Set Raumtemperatur angenommen hat. Lassen Sie hierzu das Injektions-Set vor der Rekonstitution mindestens 30 Minuten, aber nicht länger als 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen.

Hinweis: Falls erforderlich kann das Injektions-Set wieder in den Kühlschrank zurückgelegt werden.

Die Spitze der Anschlussvorrichtung darf NIRGENDS berührt werden.

Die glatte weiße Kappe von der Fertigspritze mit dem Lösungsmittel abbrechen und die Spritze auf den Adapter schrauben. Den Kolben langsam ganz nach unten drücken, um die gesamte Lösung in die Durchstechflasche zu überführen.

5 Minuten lang stehen lassen, um sicherzustellen, dass die Lösung das Pulver vollständig durchfeuchtet.

Hinweis: Eine selbständige Aufwärtsbewegung des Kolbens ist normal, da in der Durchstechflasche ein leichter Überdruck herrschen kann.

ACHTUNG: Den Kolben nach unten gedrückt halten und die Durchstechflasche mit mäßiger Intensität mindestens 30 Sekunden lang horizontal hin und her schwenken, bis das Pulver vollständig suspendiert ist (gleichförmige milchige Suspension). Falls das Pulver nicht vollständig suspendiert ist, die Durchstechflasche erneut 30

Sekunden lang mit mäßiger Intensität schwenken.

Spritze und Durchstechflasche auf den Kopf drehen, langsam den Kolben zurückziehen und den gesamten Inhalt aus der Durchstechflasche in die Spritze aufziehen. Die Spritze vom Adapter abschrauben.

Bei Verzögerung der Verabreichung kann es zu Sedimentbildung kommen.

Okrodin darf nur durch tiefe intramuskuläre Injektion verabreicht werden, NIEMALS intravenös. Die Nadel in einem Winkel von 90º zur Haut vollständig in den linken oder rechten M. gluteus einstechen. Den Kolben langsam zurückziehen, um sicherzustellen, dass kein Blutgefäß angestochen wurde (bei Penetration eines Blutgefäßes die Position der Nadel verändern). Den Kolben mit gleichmäßigem Druck langsam nach unten schieben, bis die Spritze leer ist. Die Nadel aus der Injektionsstelle zurückziehen und den Sicherheitsschutz aktivieren (wie in Schritt 9 dargestellt).

– entweder den klappbaren Abschnitt des Sicherheitsschutzes auf eine feste Oberfläche drücken (Abbildung A)

– oder das Scharnier mit dem Zeigefinger nach vorne schieben (Abbildung B).

7.    inhaber der zulassung

Pharmathen S.A

6, Dervenakion str.

Pallini, Attiki

153 51

Greece

8.    zulassungsnummer(n)

[ist national auszufüllen]

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

[ist national auszufüllen]