Olmesardipin Mylan plus 40 mg/10 mg/25 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

FACHINFORMATION

1.

Olmesardipin Mylan plus 20 mg/5 mg/12,5 mg Filmtabletten

Olmesardipin Mylan plus 40 mg/5 mg/12,5 mg Filmtabletten

Olmesardipin Mylan plus 40 mg/5 mg/25 mg Filmtabletten

Olmesardipin Mylan plus 40 mg/10 mg/12,5 mg Filmtabletten

Olmesardipin Mylan plus 40 mg/10 mg/25 mg Filmtabletten

2.

Olmesardipin Mylan plus 20 mg/5 mg/12,5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 20 mg Olmesartanmedo­xomil, 5 mg Amlodipin (als

Amlodipinbesilat) und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Filmtablette enthält 9,5 mg Lactose (als Monohydrat).

Olmesardipin Mylan plus 40 mg/5 mg/12,5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 40 mg Olmesartanmedo­xomil, 5 mg Amlodipin (als

Amlodipinbesilat) und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Filmtablette enthält 14,25 mg Lactose (als Monohydrat).

Olmesardipin Mylan plus 40 mg/5 mg/25 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 40 mg Olmesartanmedo­xomil, 5 mg Amlodipin (als

Amlodipinbesilat) und 25 mg Hydrochlorothiazid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Filmtablette enthält 19 mg Lactose (als Monohydrat).

Olmesardipin Mylan plus 40 mg/10 mg/12,5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 40 mg Olmesartanmedo­xomil, 10 mg Amlodipin (als

Amlodipinbesilat) und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Filmtablette enthält 14,25 mg Lactose (als Monohydrat).

Olmesardipin Mylan plus 40 mg/10 mg/25 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 40 mg Olmesartanmedo­xomil, 10 mg Amlodipin (als

Amlodipinbesilat) und 25 mg Hydrochlorothiazid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Filmtablette enthält 19 mg Lactose (als Monohydrat).

3.

Filmtablette

Olmesardipin Mylan plus 20 mg/5 mg/12,5 mg Filmtabletten

Creme- bis pfirsichfarbene runde Filmtablette mit abgeschrägten Kanten, einem

Durchmesser von ca. 8 mm und einseitiger Prägung „OC1“.

Olmesardipin Mylan plus 40 mg/5 mg/12,5 mg Filmtabletten

Hellgelbe runde Filmtablette mit abgeschrägten Kanten, einem Durchmesser von ca.

9,5 mm und einseitiger Prägung „OC2“.

Olmesardipin Mylan plus 40 mg/5 mg/25 mg Filmtabletten

Hellgelbe ovale Filmtablette mit abgeschrägten Kanten, einer Länge von ca. 15,0 mm und einer Breite von ca. 7,0 mm und einseitiger Prägung „OC3“.

Olmesardipin Mylan plus 40 mg/10 mg/12,5 mg Filmtabletten

Ziegelrote runde Filmtablette mit abgeschrägten Kanten, einem Durchmesser von ca.

9,5 mm und einseitiger Prägung „OC4“.

Olmesardipin Mylan plus 40 mg/10 mg/25 mg Filmtabletten

Ziegelrote ovale Filmtablette mit abgeschrägten Kanten, einer Länge von ca. 15,0 mm und einer Breite von ca. 7,0 mm und einseitiger Prägung „OC5“.

4.

4.1

Behandlung der essenziellen Hypertonie.

Zusatztherapie

Olmesardipin Mylan plus ist indiziert bei erwachsenen Patienten, deren Blutdruck mit einer Kombination von Olmesartanmedoxomil und Amlodipin, eingenommen in Form einer Zweierkombination, nicht ausreichend kontrolliert werden kann.

Substitutionsthe­rapie

Olmesardipin Mylan plus ist indiziert zur Substitutionsthe­rapie bei erwachsenen Patienten, deren Blutdruck mit einer Kombination von Olmesartanmedo­xomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid, eingenommen in Form einer Zweierkombination (Olmesartanme­doxomil und Amlodipin oder Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid) und eines Monopräparates (Hydrochlorothiazid oder Amlodipin), ausreichend kontrolliert wird.

4.2

Dosierung

Erwachsene

Die empfohlene Dosierung von Olmesardipin Mylan plus beträgt eine Tablette täglich.

Zusatztherapie

Olmesardipin Mylan plus 20 mg/5 mg/12,5 mg Filmtabletten

Olmesardipin Mylan plus 20 mg/5 mg/12,5 mg kann bei Patienten angewendet werden, deren Blutdruck mit 20 mg Olmesartanmedoxomil und 5 mg Amlodipin, eingenommen als Zweierkombination, nicht ausreichend kontrolliert werden kann.

Olmesardipin Mylan plus 40 mg/5 mg/12,5 mg Filmtabletten

Olmesardipin Mylan plus 40 mg/5 mg/12,5 mg kann bei Patienten angewendet werden, deren Blutdruck mit 40 mg Olmesartanmedoxomil und 5 mg Amlodipin, eingenommen als Zweierkombination, oder mit Olmesardipin Mylan plus 20 mg/5 mg/12,5 mg nicht ausreichend kontrolliert werden kann.

Olmesardipin Mylan plus 40 mg/5 mg/25 mg Filmtabletten

Olmesardipin Mylan plus 40 mg/5 mg/25 mg kann bei Patienten angewendet werden, deren Blutdruck mit Olmesardipin Mylan plus 40 mg/5 mg/12,5 mg nicht ausreichend kontrolliert werden kann.

Olmesardipin Mylan plus 40 mg/10 mg/12,5 mg Filmtabletten

Olmesardipin Mylan plus 40 mg/10 mg/12,5 mg kann bei Patienten angewendet werden, deren Blutdruck mit 40 mg Olmesartanmedoxomil und 10 mg Amlodipin, eingenommen als Zweierkombination, oder mit Olmesardipin Mylan plus 40 mg/5 mg/12,5 mg nicht ausreichend kontrolliert werden kann.

Olmesardipin Mylan plus 40 mg/10 mg/25 mg Filmtabletten

Olmesardipin Mylan plus 40 mg/10 mg/25 mg kann bei Patienten angewendet werden, deren Blutdruck mit Olmesardipin Mylan plus 40 mg/10 mg/12,5 mg oder mit Olmesardipin Mylan plus 40 mg/5 mg/25 mg nicht ausreichend kontrolliert werden kann.

Eine stufenweise Titration der Dosis der Einzelkomponenten wird vor dem Wechsel zur Dreierkombination empfohlen. Wenn klinisch vertretbar, kann ein direkter Wechsel von der Zweierkombination zur Dreierkombination erwogen werden.

Substitutionsthe­rapie

Patienten, deren Blutdruck mit gleichbleibenden Dosen von Olmesartanmedo­xomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid eingestellt ist, die zur gleichen Zeit in Form einer Zweierkombination (Olmesartanme­doxomil und Amlodipin oder Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid) und eines Monopräparates (Hydrochlorothiazid oder Amlodipin) eingenommen werden, können auf Olmesardipin Mylan plus mit den entsprechenden Dosen der einzelnen Komponenten umgestellt werden.

Die maximal empfohlene Tagesdosis von Olmesardipin Mylan plus beträgt 40 mg/10 mg/25 mg.

Ältere Menschen (65 Jahre oder älter)

Vorsicht ist bei älteren Menschen geboten, insbesondere bei der maximalen Tagesdosis von Olmesardipin Mylan plus von 40 mg/10 mg/25 mg. Der Blutdruck sollte hier häufiger kontrolliert werden.

Eine Dosiserhöhung sollte bei älteren Menschen mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Über die Behandlung von Patienten über 75 Jahre mit Olmesardipin Mylan plus liegen nur sehr begrenzt Daten vor. Äußerste Vorsicht, einschließlich einer häufigeren Blutdruckkontrolle, wird empfohlen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 – 60 ml/min) beträgt die maximale Dosis Olmesardipin Mylan plus

20 mg/5 mg/12,5 mg, da bei dieser Patientengruppe nur begrenzte Erfahrungen mit einer Dosierung von 40 mg Olmesartanmedoxomil vorliegen.

Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Überwachung der Serum-Kalium- und Serum-Kreatinin-Spiegel angeraten.

Olmesardipin Mylan plus ist bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion sollte Olmesardipin Mylan plus mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei mäßig eingeschränkter Leberfunktion sollte die maximale Tagesdosis von Olmesardipin Mylan plus 20 mg/5 mg/12,5 mg nicht überschritten werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist eine engmaschige Überwachung des Blutdrucks und der Nierenfunktion angeraten.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Halbwertszeit von Amlodipin, wie von allen Calciumkanalbloc­kern, erhöht. Da keine Dosierungsempfeh­lungen festgelegt werden konnten, sollte Olmesardipin Mylan plus bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Bei stark eingeschränkter Leberfunktion wurde die Pharmakokinetik von Amlodipin nicht untersucht. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte mit der niedrigsten Amlodipin-Dosis begonnen und langsam titriert werden.

Die Anwendung von Olmesardipin Mylan plus bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2) sowie bei Cholestase oder Gallenwegsobstruk­tionen (siehe Abschnitt 4.3) ist kontraindiziert.

Kinder und Jugendliche

Olmesardipin Mylan plus wird für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen, da keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen.

Art der Anwendung

Die Tabletten sollten mit einer ausreichenden Menge Flüssigkeit (z. B. einem Glas Wasser) eingenommen werden. Sie sollten nicht gekaut und täglich zur selben Tageszeit eingenommen werden.

Olmesardipin Mylan plus kann mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden.

4.3

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, gegen Dihydropyridin­derivate oder gegen andere Sulfonamid-Derivate (da Hydrochlorothiazid ein Sulfonamid-Derivat ist) oder gegen einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Stark eingeschränkte Nierenfunktion (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Therapieresistente Hypokaliämie, Hyperkalzämie, Hyponatriämie und symptomatische Hyperurikämie.

Stark eingeschränkte Leberfunktion, Cholestase und Gallenwegsobstruk­tionen (siehe Abschnitt 5.2).

Zweites und drittes Schwangerschaf­tstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Die gleichzeitige Anwendung von Olmesardipin Mylan plus mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Olmesardipin Mylan plus ist, aufgrund des enthaltenen Amlodipins, auch kontraindiziert bei Patienten mit:

4.4

Hydrochlorothiazid

Akute Atemwegstoxizität

Es wurden sehr seltene schwere Fälle von akuter Atemwegstoxizität, einschließlich des akuten Atemnotsyndroms (ARDS), nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid berichtet. Ein Lungenödem entwickelt sich typischerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid. Zu den Symptomen gehören zu Beginn Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Verdacht auf ARDS sollte Olmesardipin Mylan plus abgesetzt und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden. Hydrochlorothiazid darf nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid bereits einmal ein ARDS aufgetreten ist.

Patienten mit Volumenmangel oder Natriummangel

Eine symptomatische Hypotonie kann, insbesondere nach der ersten Dosis, bei Patienten auftreten, bei denen ein Volumen- und/oder Natriummangel aufgrund einer hochdosierten Diuretikabehan­dlung, salzarmer Diät, Durchfall oder Erbrechen vorliegt. Es wird empfohlen, einen Volumen- und/oder Natriummangel vor Anwendung von Olmesardipin Mylan plus zu korrigieren oder bei Behandlungsbeginn eine engmaschige medizinische Überwachung vorzunehmen.

Andere Zustände mit Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems

Bei Patienten, deren Gefäßtonus und Nierenfunktion hauptsächlich von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängen (z. B. Patienten mit schwerer dekompensierter Herzinsuffizienz oder zugrundeliegender Nierenerkrankung, einschließlich Nierenarterien­stenose), wurde eine Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die dieses System beeinflussen, mit akuter Hypotonie, Azotämie, Oligurie oder in seltenen Fällen einem akuten Nierenversagen in Zusammenhang gebracht.

Renovaskuläre Hypertonie

Werden Patienten mit bilateraler Nierenarterien­stenose oder Stenose der Nierenarterie bei Einzelniere mit Arzneimitteln behandelt, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System

beeinflussen, besteht ein erhöhtes Risiko einer schweren Hypotonie und einer Niereninsuffizienz.

Eingeschränkte Nierenfunktion und Nierentransplan­tation

Wird Olmesardipin Mylan plus bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion angewendet, wird eine regelmäßige Kontrolle der Serum-Kalium- und Serum-KreatininSpiegel empfohlen.

Die Anwendung von Olmesardipin Mylan plus bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).

Eine mit Thiazid-Diuretika in Zusammenhang stehende Azotämie kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auftreten.

Bei einem offensichtlichen Fortschreiten der Niereninsuffizienz ist eine sorgfältige Neubewertung der Therapie erforderlich, und ein Absetzen der Diuretika-Therapie sollte in Erwägung gezogen werden.

Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Olmesardipin Mylan plus bei Patienten vor, die kürzlich eine Nierentransplan­tation erhalten haben, oder bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (d. h. Kreatinin-Clearance <12 ml/min.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Exposition gegenüber Amlodipin und Olmesartanmedoxomil erhöht (siehe Abschnitt 5.2).

Darüber hinaus können bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder fortgeschrittener Lebererkrankung geringfügige Änderungen des Flüssigkeitshau­shaltes und Elektrolytgle­ichgewichts während der Behandlung mit Thiazid-Diuretika zu einem Coma hepaticum führen.

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion sollte Olmesardipin Mylan plus mit Vorsicht angewendet werden.

Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion sollte die Olmesartanmedoxomil-Dosis 20 mg nicht überschreiten (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte die Therapie mit Amlodipin am unteren Ende des Dosierungsbereichs begonnen werden. Sowohl bei Therapiebeginn als auch bei einer Dosiserhöhung sollte mit Vorsicht vorgegangen werden.

Die Anwendung von Olmesardipin Mylan plus bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion, Cholestase oder Gallenwegsobstruk­tion ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Aorten- oder Mitralklappen­stenose, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie Bei Patienten mit Aorten- oder Mitralklappen­stenose oder obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie ist aufgrund des in Olmesardipin Mylan plus enthaltenen Amlodipins, wie auch bei allen anderen Vasodilatatoren, besondere Vorsicht angezeigt.

Primärer Aldosteronismus

Patienten mit primärem Aldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertensiva an, deren Wirkung auf der Hemmung des Renin- Angiotensin-Systems beruht. Daher wird die Anwendung von Olmesardipin Mylan plus bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Metabolische und endokrine Effekte

Die Behandlung mit einem Thiazid-Diuretikum kann die Glukosetoleranz beeinträchtigen. Bei Diabetes-Patienten kann eine Dosisanpassung von Insulin oder oralen Antidiabetika erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.5). Ein latenter Diabetes mellitus kann unter Thiazid-Therapie manifest werden.

Erhöhungen der Cholesterin- und der Triglyzeridspiegel sind unerwünschte Wirkungen, die bekanntermaßen mit einer Thiazid-Diuretika-Therapie in Verbindung gebracht werden.

Bei einigen Patienten kann unter Behandlung mit Thiazid-Diuretika eine Hyperurikämie auftreten oder ein Gichtanfall ausgelöst werden.

Störungen des Elektrolythau­shalts

Wie bei jedem Patienten unter Diuretika-Therapie sollten regelmäßig in geeigneten Abständen die Serum-Elektrolyte bestimmt werden.

Thiazide, Hydrochlorothiazid eingeschlossen, können eine Störung des Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalts verursachen (einschließlich Hypokaliämie, Hyponatriämie und hypochlorämische Alkalose). Warnzeichen für Störungen im Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalt sind: trockener Mund, Durst, Schwächegefühl, Lethargie, Schläfrigkeit, Unruhe, Muskelschmerzen oder -krämpfe, Muskelermüdung, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie und gastrointestinale Störungen, wie Übelkeit oder Erbrechen (siehe Abschnitt 4.8).

Das Risiko einer Hypokaliämie ist am größten bei Patienten mit Leberzirrhose, bei Patienten unter forcierter Diurese, bei Patienten mit unzureichender oraler Elektrolytzufuhr und bei Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit Kortikosteroiden oder ACTH (siehe Abschnitt 4.5).

Umgekehrt kann es aufgrund des Antagonismus an den Angiotensin-II-Rezeptoren (AT1) durch die Olmesartanmedoxomil-Komponente in Olmesardipin Mylan plus zu einer Hyperkaliämie kommen, vor allem bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und/oder Herzinsuffizienz und/oder Diabetes mellitus. Eine engmaschige Überwachung der Serumkaliumspiegel wird bei Risikopatienten empfohlen. Kaliumsparende Diuretika, Kaliumergänzun­gspräparate oder kaliumhaltige Salzersatzpräparate und andere Arzneimittel, die die Serumkaliumspiegel erhöhen können (z. B. Heparin), sollten nur mit Vorsicht und unter häufiger Kontrolle der Kaliumspiegel zusammen mit Olmesardipin Mylan plus gegeben werden (siehe Abschnitt 4.5).

Es gibt keine Hinweise, dass Olmesartanmedoxomil eine Diuretika-induzierte Hyponatriämie verringern oder verhindern könnte. Ein Chloridmangel ist im Allgemeinen leicht ausgeprägt und bedarf normalerweise keiner Behandlung.

Thiazide können die renale Calciumausscheidung vermindern und zu einer vorübergehenden und leichten Erhöhung des Serum-Calcium-Spiegels führen, ohne dass Störungen des Calciumstoffwechsels bekannt sind.

Eine Hyperkalzämie kann ein Hinweis auf einen versteckten Hyperparathyre­oidismus sein. Thiazide sollten vor Durchführung eines Funktionstests der Nebenschilddrüsen abgesetzt werden.

Thiazide erhöhen nachweislich die renale Magnesiumaussche­idung, was zu einer Hypomagnesiämie führen kann.

Bei ödematösen Patienten kann es bei Hitze zu einer Verdünnungshy­ponatriämie kommen.

Lithium

Wie bei anderen Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) wird eine gleichzeitige Anwendung von Olmesardipin Mylan plus und Lithium nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Herzinsuffizienz

Als Folge der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems können bei empfindlichen Patienten Veränderungen der Nierenfunktion auftreten.

Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz, deren Nierenfunktion möglicherweise von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängt, wird die Behandlung mit ACE-Hemmern und Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten mit Oligurie und/oder progressiver Azotämie und (selten) mit akutem Nierenversagen und/oder Tod in Zusammenhang gebracht.

Bei der Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz ist Vorsicht geboten. In einer placebokontro­llierten Langzeitstudie mit Amlodipin bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA III und IV) gab es im Vergleich zur Placebo-Gruppe in der Amlodipin-Gruppe vermehrte Berichte von Lungenödemen (siehe Abschnitt 5.1). Calciumkanalbloc­ker, einschließlich Amlodipin, sollten bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden, da sie das Risiko zukünftiger kardiovaskulärer Ereignisse sowie das Mortalitätsrisiko erhöhen können.

Sprue-ähnliche Enteropathie

In sehr seltenen Fällen wurden bei Patienten, die Olmesartan einnahmen, einige Monate bis Jahre nach Therapiebeginn schwere, chronische Diarrhöen mit erheblichem Gewichtsverlust berichtet, die möglicherweise auf eine lokale, verzögerte Überempfindlichke­itsreaktion zurückzuführen sind. Intestinale Biopsien bei diesen Patienten wiesen häufig eine Zottenatrophie auf. Falls ein Patient während der Behandlung mit Olmesartan die beschriebenen Symptome entwickelt, und falls keine andere offensichtliche Ätiologie vorliegt, sollte die Behandlung mit Olmesartan sofort und dauerhaft beendet werden. Falls sich die Durchfälle innerhalb einer Woche nach Behandlungsende nicht bessern, sollte weiterer fachärztlicher Rat (z. B. eines Gastroenterologen) in Betracht gezogen werden.

Aderhauterguss (choroidaler Erguss), akute Myopie und sekundäres Engwinkelglaukom Das Sulfonamid Hydrochlorothiazid kann eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu einem Aderhauterguss mit Gesichtsfelddefekt, akuter transienter Myopie und akutem

Engwinkelglaukom führen kann. Symptome wie eine akut einsetzende verminderte Sehschärfe oder Augenschmerzen können typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Behandlungsbeginn auftreten. Ein unbehandeltes akutes Engwinkelglaukom kann zu dauerhaftem Sehverlust führen. Als Erstmaßnahme ist Hydrochlorothiazid so schnell wie möglich abzusetzen. Umgehende medizinische oder operative Behandlungen müssen in Betracht gezogen werden, wenn der intraokulare Druck außer Kontrolle bleibt. Risikofaktoren für die Entwicklung eines akuten Engwinkelglaukoms können auch bekannte Sulfonamid- oder Penicillinallergien sein (siehe Abschnitt 4.8).

Schwangerschaft

Eine Behandlung mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaf­tswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit AIIRAs ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Kinder und Jugendliche

Olmesardipin Mylan plus ist für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren nicht indiziert.

Ältere Menschen

Bei älteren Menschen sollten Dosiserhöhungen mit Vorsicht vorgenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Photosensibilität

Unter Thiazid-Diuretika wurde über Fälle von Photosensibilitätsre­aktionen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Wenn während der Behandlung mit Olmesardipin Mylan plus Photosensibilitätsre­aktionen auftreten, wird empfohlen, die Behandlung abzubrechen. Wenn die erneute Gabe eines Diuretikums für notwendig erachtet wird, wird empfohlen, die dem Licht ausgesetzten Hautareale vor der Sonne oder vor künstlichen UVA-Strahlen zu schützen.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs

In zwei epidemiologischen Studien auf der Grundlage des dänischen nationalen Krebsregisters wurde ein erhöhtes Risiko von nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC) [Basalzellkarzinom (BCC) und Plattenepithel­karzinom (SCC)] mit steigender kumulativer Dosis von Hydrochlorothiazid (HCTZ) beobachtet. Photosensibili­sierende Wirkungen von HCTZ könnten zur Entstehung von NMSC beitragen.

Patienten, die HCTZ einnehmen, sollten über das NMSC-Risiko informiert werden, und es sollte ihnen geraten werden, ihre Haut regelmäßig auf neue Läsionen zu prüfen und unverzüglich alle verdächtigen Hautveränderungen zu melden. Den Patienten sollten mögliche vorbeugende Maßnahmen empfohlen werden, um das Risiko von Hautkrebs zu minimieren; z. B. Einschränkung der Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV-Strahlung oder im Fall einer Exposition Verwendung eines angemessenen Sonnenschutzes. Verdächtige Hautveränderungen sollten unverzüglich untersucht werden, ggf. einschließlich histologischer Untersuchungen von Biopsien. Bei Patienten, bei denen bereits ein NMSC aufgetreten ist, sollte die Verwendung von HCTZ überprüft werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Andere

Wie bei jedem blutdrucksenkenden Arzneimittel könnte ein übermäßiger Blutdruckabfall bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit oder ischämischer cerebrovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen.

Überempfindlichke­itsreaktionen auf Hydrochlorothiazid können bei Patienten mit oder ohne Allergie oder Bronchialasthma in der Anamnese auftreten, sind jedoch wahrscheinlicher bei Patienten mit entsprechender Vorgeschichte.

Eine Verschlechterung oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes wurde unter Anwendung von Thiazid-Diuretika berichtet.

Wie bei allen anderen Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ist der blutdrucksenkende Effekt von Olmesartan bei Patienten schwarzer Hautfarbe etwas geringer als bei Patienten nicht schwarzer Hautfarbe. Jedoch wurde in der einen von drei klinischen Studien mit Olmesardipin Mylan plus, die Patienten mit schwarzer Hautfarbe einschloss (30%), dieser Effekt nicht beobachtet, siehe auch Abschnitt 5.1.

Olmesardipin Mylan plus enthält Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Olmesardipin Mylan plus nicht einnehmen.

Doping:

Die Anwendung des Arzneimittels Olmesardipin Mylan plus kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die Anwendung von Olmesardipin Mylan plus als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.

4.5

Die gleichzeitige Anwendung folgender Arzneimittel wird nicht empfohlen

Lithium

Bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium und ACE-Hemmern, selten bei Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, ist eine reversible Erhöhung der Serum-LithiumKonzen­trationen und der Toxizität berichtet worden. Zusätzlich verringern Thiazide die renale Clearance von Lithium und können infolgedessen das Risiko einer Lithiumintoxikation erhöhen. Die Anwendung der Kombination aus Olmesartanmedo­xomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid zusammen mit Lithium wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). In den Fällen, in denen sich die gleichzeitige Anwendung als notwendig erweist, wird eine sorgfältige Kontrolle des Serum-LithiumSpiegels empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung folgender Arzneimittel ist mit Vorsicht durchzuführen

Baclofen

Eine Verstärkung der antihypertensiven Wirkung kann auftreten.

Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs)

NSAIDs (d. h. Acetylsalicylsäure [>3 g/Tag], COX-2-Hemmer und nichtselektive NSAIDs) können die antihypertensive Wirkung von Thiazid-Diuretika und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten abschwächen.

Bei manchen Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion (z. B. dehydrierte Patienten oder ältere Menschen mit beeinträchtigter Nierenfunktion) kann die gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und Wirkstoffen, die die Cyclooxygenase hemmen, zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion führen, einschließlich eines möglichen akuten Nierenversagens, welches meistens reversibel ist. Daher ist die Kombination mit Vorsicht anzuwenden, insbesondere bei älteren Menschen. Die Patienten sollten ausreichend mit Flüssigkeit versorgt werden, eine Überprüfung der Nierenfunktion zu Behandlungsbeginn und danach regelmäßig wird empfohlen.

Bei gleichzeitiger Anwendung folgender Arzneimittel ist zu berücksichtigen

Amifostin

Eine Verstärkung der antihypertensiven Wirkung kann auftreten.

Andere Antihypertensiva

Die blutdrucksenkende Wirkung der Kombination aus Olmesartanmedo­xomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid kann durch gleichzeitige Anwendung anderer Antihypertensiva verstärkt werden.

Alkohol, Barbiturate, Narkotika oder Antidepressiva

Eine Verstärkung einer orthostatischen Hypotonie kann auftreten.

Die gleichzeitige Anwendung folgender Arzneimittel wird nicht empfohlen

ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACEHemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einhergeht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Arzneimittel, die den Kaliumhaushalt beeinflussen

Die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumergänzun­gspräparaten, kaliumhaltigen Salzersatzpräpa­raten oder anderen Arzneimitteln, die den Kalium-Spiegel erhöhen können (z. B. Heparin, ACE-Hemmer), kann zu einer Erhöhung des Serum-Kalium-Spiegels führen (siehe Abschnitt 4.4). Wenn Arzneimittel, die den Serum-Kalium-Spiegel beeinflussen, in Kombination mit Olmesardipin Mylan plus verschrieben werden müssen, wird eine regelmäßige Kontrolle des Serum-Kalium-Spiegels empfohlen.

Zusätzliche Informationen

Gallensäurebinder Colesevelam

Die gleichzeitige Einnahme des gallensäurebin­denden Wirkstoffes Colesevelamhy­drochlorid verringert die systemische Exposition und die maximale Plasmakonzentration von Olmesartan und reduziert die Halbwertszeit. Die Einnahme von Olmesartanmedoxomil mindestens 4 Stunden vor Colesevelamhy­drochlorid verminderte den Effekt der Wechselwirkung. Daher sollte eine Einnahme von Olmesartanmedoxomil im Abstand von mindestens 4 Stunden vor der Colesevelamhy­drochlorid-Dosis in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Nach der Behandlung mit einem Antazidum (Aluminium-Magnesium-Hydroxid) wurde eine leichte Reduktion der Bioverfügbarkeit von Olmesartan beobachtet.

Olmesartanmedoxomil hatte keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Warfarin oder die Pharmakokinetik von Digoxin.

Die gleichzeitige Anwendung von Olmesartanmedoxomil und Pravastatin hatte bei gesunden Probanden keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik der beiden Wirkstoffe.

Olmesartan zeigte in vitro keinen klinisch relevanten inhibitorischen Effekt auf die menschlichen Cytochrom-P-450-Enzyme 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4 und hatte bei Ratten keinen oder einen minimalen Induktionseffekt auf die Cytochrom-P-450-Aktivität. Es sind keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen Olmesartan und Arzneimitteln, die über die oben genannten Cytochrom-P-450-Enzyme metabolisiert werden, zu erwarten.

Die gleichzeitige Anwendung ist mit Vorsicht durchzuführen

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Amlodipin

CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin mit starken oder mäßigen CYP3A4-Inhibitoren (Proteaseinhi­bitoren, Azol-Antimykotika, Makrolide wie z. B. Erythromycin oder Clarithromycin, Verapamil oder Diltiazem) kann zu einer signifikanten Erhöhung der Amlodipin-Exposition führen. Die klinischen Konsequenzen der geänderten Pharmakokinetik können bei älteren Menschen ausgeprägter sein. Es besteht ein erhöhtes Risiko für Hypotonie. Eine engmaschige Überwachung der Patienten wird empfohlen und eine Dosisanpassung kann daher notwendig werden.

CYP3A4-Induktoren

Bei gleichzeitiger Anwendung von bekannten CYP3A4-Induktoren kann es zu unterschiedlichen Plasmaspiegeln von Amlodipin kommen. Somit sollte der Blutdruck überwacht und eine Dosisregulierung in Betracht gezogen werden, sowohl während als auch nach der gleichzeitigen Gabe insbesondere von starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Johanniskraut [Hypericum perforatum]).

Die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin mit Grapefruit oder Grapefruitsaft wird nicht empfohlen, weil dadurch die Bioverfügbarkeit von Amlodipin bei einigen Patienten erhöht sein kann. Dies würde zu einer verstärkten Blutdrucksenkung führen.

Dantrolen (Infusion)

Im Tiermodell wurde nach Verabreichung von Verapamil und intravenösem Dantrolen letales Kammerflimmern und Kreislaufkollaps in Verbindung mit Hyperkaliämie beobachtet. Aufgrund des Hyperkaliämie-Risikos wird empfohlen, eine gleichzeitige Gabe von Calciumkanalbloc­kern wie Amlodipin bei den Patienten zu vermeiden, die empfänglich für eine maligne Hyperthermie sind oder wegen einer malignen Hyperthermie behandelt werden.

Auswirkungen von Amlodipin auf andere Arzneimittel

Die blutdrucksenkende Wirkung von Amlodipin addiert sich zur blutdrucksenkenden Wirkung anderer Arzneimittel, die den Blutdruck senken.

Amlodipin beeinflusste in klinischen Wechselwirkun­gsstudien nicht die Pharmakokinetik von Atorvastatin, Digoxin oder Warfarin.

Simvastatin

Die gleichzeitige Einnahme wiederholter 10 mg Amlodipin-Dosen mit 80 mg Simvastatin führte zu einer 77%igen Erhöhung der Simvastatin-Exposition im Vergleich zu Simvastatin allein. Bei Patienten, die Amlodipin einnehmen, ist die Simvastatin-Dosis auf 20 mg täglich zu begrenzen.

Tacrolimus

Es besteht das Risiko eines erhöhten Tacrolimusspiegels im Blut bei gleichzeitiger Anwendung mit Amlodipin. Um eine Toxizität von Tacrolimus zu vermeiden, muss bei mit Tacrolimus behandelten Patienten, die Amlodipin erhalten, der Tacrolimusspiegel im Blut überwacht und gegebenenfalls die Tacrolimus-Dosis angepasst werden.

Ciclosporin

In einer prospektiven Studie mit nierentransplan­tierten Patienten wurde bei Anwendung zusammen mit Amlodipin eine durchschnittlich 40-prozentige Erhöhung der CiclosporinTal­spiegel beobachtet. Die gleichzeitige Anwendung der Filmtablette mit der Kombination aus Olmesartanmedo­xomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid mit Ciclosporin kann zu einer erhöhten Ciclosporinex­position führen. Während einer gleichzeitigen Anwendung muss eine Überwachung der Ciclosporin-Talspiegel erfolgen und, falls erforderlich, eine Dosisreduktion von Ciclosporin vorgenommen werden.

Die gleichzeitige Anwendung folgender Arzneimittel wird nicht empfohlen

Arzneimittel, die den Kaliumhaushalt beeinflussen

Die kaliuretische Wirkung von Hydrochlorothiazid (siehe Abschnitt 4.4) kann durch die gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel verstärkt werden, die einen Kaliumverlust und eine Hypokaliämie verursachen können (z. B. andere kaliuretische Diuretika, Laxanzien, Kortikosteroide, ACTH, Amphotericin, Carbenoxolon, Penicillin-G [Benzylpenicillin-Natrium] oder Salicylsäurede­rivate). Die gleichzeitige Anwendung wird daher nicht empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung folgender Arzneimittel ist mit Vorsicht durchzuführen

Calciumsalze

Thiazid-Diuretika können zu einem Anstieg der Serum-Calcium-Spiegel aufgrund einer verminderten Ausscheidung führen. Falls die Verschreibung von

Calciumergänzun­gspräparaten erforderlich ist, sollten die Serum-Calcium-Spiegel überwacht und die Calciumdosierung entsprechend angepasst werden.

Colestyramin und Colestipolharze

Die Resorption von Hydrochlorothiazid ist in Gegenwart von Anionenaustau­scherharzen beeinträchtigt.

Digitalisglyko­side

Eine Thiazid-bedingte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie kann das Auftreten Digitalis-bedingter Herzrhythmusstörun­gen begünstigen.

Arzneimittel, die durch eine Störung des Serum-Kalium-Haushalts beeinflusst werden Eine regelmäßige Überwachung des Serumkaliums und des EKGs wird empfohlen, wenn die Kombination aus Olmesartanmedo­xomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, deren Wirkung durch Störungen im

Serum-Kalium-Haushalt beeinflusst wird (z. B. Digitalisglykoside und Antiarrhythmika) bzw. mit den nachfolgend aufgeführten Torsades-de-pointes (ventrikuläre Tachykardie)-induzierenden Arzneimitteln (einschließlich einiger Antiarrhythmika), wobei eine Hypokaliämie ein prädisponierender Faktor für das Auftreten von Torsades-de-pointes (ventrikuläre Tachykardie) ist:

– Klasse-Ia-Antiarrhythmika (z. B. Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid)

– Klasse-III-Antiarrhythmika (z. B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid)

– Einige Antipsychotika (z. B. Thioridazin, Chlorpromazin, Levomepromazin, Trifluoperazin, Cyamemazin, Sulpirid, Sultoprid, Amisulprid, Tiaprid, Pimozid, Haloperidol, Droperidol)

– Andere (z. B. Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Erythromycin intravenös, Halofantrin, Mizolastin, Pentamidin, Sparfloxazin, Terfenadin, Vincamin intravenös).

Nicht-depolarisierende Muskelrelaxanzien (z. B. Tubocurarin)

Die Wirkung von nicht-depolarisierenden Muskelrelaxanzien kann durch Hydrochlorothiazid verstärkt werden.

Anticholinergika (z. B. Atropin, Biperiden)

Die Bioverfügbarkeit von Diuretika vom Thiazid-Typ kann durch eine Verringerung der Magen- und Darmmotilität und eine Verlangsamung der Magenentleerung erhöht werden.

Antidiabetika (orale Arzneimittel und Insulin)

Die Behandlung mit einem Thiazid-Diuretikum kann die Glukosetoleranz beeinflussen. Eine Dosisanpassung des Antidiabetikums kann erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4).

Metformin

Metformin sollte mit Vorsicht angewendet werden aufgrund des Risikos einer Laktatazidose, induziert durch ein mögliches funktionelles Nierenversagen, das mit Hydrochlorothiazid in Verbindung gebracht wird.

Betablocker und Diazoxid

Die hyperglykämische Wirkung von Betablockern und Diazoxid kann durch Thiazide verstärkt werden.

Sympathomimetika (z. B. Noradrenalin)

Die Wirkung von Sympathomimetika kann abgeschwächt werden.

Arzneimittel, die zur Gicht-Behandlung angewendet werden (z. B. Probenecid, Sulfinpyrazon und Allopurinol)

Eine Dosisanpassung von Urikosurika kann erforderlich sein, da Hydrochlorothiazid zu einer Erhöhung des Harnsäurespiegels im Serum führen kann. Eine Erhöhung der Dosis von Probenecid oder Sulfinpyrazon kann notwendig sein. Die gleichzeitige Anwendung eines Thiazids kann zu einer erhöhten Inzidenz von Überempfindlichke­itsreaktionen auf Allopurinol führen.

Amantadin

Thiazide können das Nebenwirkungsrisiko von Amantadin erhöhen.

Zytotoxische Arzneimittel (z. B. Cyclophosphamid, Methotrexat)

Thiazide können die renale Ausscheidung zytotoxischer Arzneimittel verringern und deren myelosuppressive Wirkung verstärken.

Salicylate

Bei hochdosierter Salicylateinnahme kann Hydrochlorothiazid die toxische Wirkung der Salicylate auf das zentrale Nervensystem verstärken.

Methyldopa

In Einzelfällen wurde über hämolytische Anämien nach gleichzeitiger Einnahme von Hydrochlorothiazid und Methyldopa berichtet.

Ciclosporin

Die gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin kann das Risiko einer Hyperurikämie und von Gicht-artigen Komplikationen erhöhen.

Tetracycline

Die gleichzeitige Anwendung von Tetracyclinen und Thiaziden erhöht das Risiko eines durch Tetracyclin bedingten Anstiegs des Harnstoffs. Diese Interaktion gilt wahrscheinlich nicht für Doxycyclin.

4.6

Schwangerschaft

Die Anwendung der Kombination aus Olmesartanmedo­xomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid ist kontraindiziert während des zweiten und dritten Schwangerschaf­tstrimesters (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Aufgrund der Wirkungen der einzelnen Wirkstoffe dieses Kombinationsar­zneimittels in der Schwangerschaft wird die Anwendung von Olmesardipin Mylan plus während des ersten Schwangerschaf­tstrimesters nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Olmesartanmedo­xomil

Die Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) wird im ersten Schwangerschaf­tstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von AIIRAs im zweiten und dritten Schwangerschaf­tstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaf­tstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von AIIRAs vorliegen, so bestehen möglicherweise für diese Arzneimittelklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der AIIRA-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIRAs während des zweiten und dritten Schwangerschaf­tstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifi­kation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3).

Im Falle einer Exposition mit AIIRAs ab dem zweiten Schwangerschaf­tstrimester werden Ultraschallun­tersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter AIIRAs eingenommen haben, sollten engmaschig auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).

Hydrochlorothi­azid

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.

Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Aufgrund des pharmakologischen

Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen, wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen.

Aufgrund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothiazid bei Schwangerschaf­tsödemen, Schwangerschaf­tshypertonie oder einer Präeklampsie nicht zur Anwendung kommen.

Bei essentieller Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hydrochlorothiazid nur in den seltenen Fällen, in denen keine andere Behandlung möglich ist, angewandt werden.

Amlodipin

Die verfügbaren Daten über eine begrenzte Zahl von Schwangerschaften, in denen die Substanz eingenommen wurde, wiesen nicht darauf hin, dass Amlodipin oder andere Calciumkanalblocker eine schädliche Wirkung auf die Gesundheit des Fetus haben. Allerdings besteht das Risiko einer protrahierten Geburt.

Stillzeit

In der Stillzeit wird die Kombination aus Olmesartanmedo­xomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid nicht empfohlen; eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere, wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

Olmesartan wird in die Milch laktierender Ratten abgegeben. Es ist jedoch nicht bekannt, ob Olmesartan beim Menschen in die Muttermilch übergeht.

Amlodipin geht beim Menschen in die Muttermilch über. Der Anteil der mütterlichen Dosis, der auf den Säugling übergeht, wird in einem Interquartilbereich von 3–7% geschätzt, mit einem Maximum von 15%. Es ist nicht bekannt, ob Amlodipin Auswirkungen auf Säuglinge hat.

Hydrochlorothiazid geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Thiazid-Diuretika, angewandt in hohen Dosen zur intensiven Diurese, können die Laktation hemmen.

Die Anwendung der Kombination aus Olmesartanmedo­xomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Wenn die Filmtabletten mit der Kombination aus Olmesartanmedo­xomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid während der Stillzeit angewandt werden, sollte die Dosis so niedrig wie möglich sein.

Fertilität

Bei einigen Patienten, die mit Calciumkanalbloc­kern behandelt worden waren, wurden reversible biochemische Veränderungen im Kopfteil der Spermatozoen beobachtet.

Die klinischen Daten in Hinblick auf einen möglichen Einfluss von Amlodipin auf die Fertilität sind noch ungenügend. In einer Studie an Ratten zeigten sich Auswirkungen auf die Fertilität der männlichen Tiere (siehe Abschnitt 5.3).

4.7

Es wurden keine Studien zum Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Es sollte jedoch berücksichtigt werden, dass bei Patienten, die Antihypertensiva einnehmen, gelegentlich Schwindel, Kopfschmerzen, Übelkeit oder Müdigkeit auftreten können, was die Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen kann. Vorsicht ist hier angezeigt, speziell zu Beginn der Behandlung.

Häufigkeit

Olmesartan-medoxomil/ Amlodipin/ Hydrochlorothi­azidFilmtablet­ten

Olmesartan

Amlodipin

HCTZ

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Infektionen der oberen

Atemwege

Häufig

Nasopharyngitis

Häufig

Harnwegsinfektionen

Häufig

Häufig

Speicheldrüse­nentzündung

Selten

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl.

Zysten und Polypen)

Nicht-melanozytärer Hautkrebs (Basalzellkarzinom und Plattenepithel­karzinom)

Nicht bekannt

Erkrankungen des Blutes und des

Lymphsystems

Leukopenie

Sehr selten

Selten

Thrombozytopenie

Gelegentlich

Sehr selten

Selten

Knochenmarksde­pression

Selten

Neutropenie/

Agranulozytose

Selten

Hämolytische Anämie

Selten

Aplastische Anämie

Selten

Erkrankungen des

Immunsystems

Anaphylaktische Reaktion

Gelegentlich

Arzneimittelübe­rempfindlichke­it

Sehr selten

Stoffwechsel und Ernährungsstörun­gen

Hyperkaliämie

Gelegentlich

Selten

Hypokaliämie

Gelegentlich

Häufig

Anorexie

Gelegent lich

Glykosurie

Häufig

Hyperkalzämie

Häufig

Hyperglykämie

Sehr selten

Häufig

Hypomagnesiämie

Häufig

Hyponatriämie

Häufig

Hypochlorämie

Häufig

Hypertriglyze­ridämie

Häufig

Sehr häufig

Hypercholeste­rinämie

Sehr häufig

Hyperurikämie

Häufig

Sehr häufig

Hypochlorämische Alkalose

Sehr selten

Hyperamylasämie

Häufig

Psychiatrische

Erkrankungen

Verwirrtheitszus­tände

Selten

Häufig

Depressionen

Gelegentlich

Selten

Apathie

–

Selten

Reizbarkeit

Gelegentlich

Häufigkeit

Olmesartan-medoxomil/ Amlodipin/ Hydrochlorothi­azidFilmtablet­ten

Olmesartan

Amlodipin

HCTZ

Unruhe

–

Selten

Stimmungsänderungen (einschließlich Angst)

Gelegentlich

–

Schlafstörungen (einschließlich Schlaflosigkeit)

Gelegentlich

Selten

Erkrankungen des

Nervensystems

Schwindelgefühl

Häufig

Häufig

Häufig

Häufig

Kopfschmerzen

Häufig

Häufig

Häufig

Selten

Lagerungsschwindel

Gelegentlich

Präsynkope

Gelegentlich

Geschmacksstörungen

Gelegentlich

Hypertonus

Sehr selten

Hypästhesie

Gelegentlich

Parästhesie

Gelegentlich

Selten

Periphere Neuropathie

Sehr selten

Schläfrigkeit

Häufig

Synkope

Gelegentlich

Konvulsionen

Selten

Appetitlosigkeit

Gelegent lich

Tremor

Gelegentlich

Extrapyramidale Erkrankung

Nicht bekannt

Augenerkrankungen

Sehstörungen (einschließlich Doppeltsehen, verschwommenes Se­hen)

Häufig

Selten

Verminderte Bildung von Tränenflüssigkeit

Selten

Verschlechterung einer vorbestehenden Myopie

Gelegent lich

Xanthopsie

Selten

Akute Myopie, akutes Engwinkelglaukom (siehe Abschnitt 4.4)

Nicht bekannt

Aderhauterguss

Nicht bekannt

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Schwindel

Gelegentlich

Gelegentlich

Selten

Tinnitus

Gelegentlich

Herzerkrankungen

Palpitationen

Häufig

Häufig

Tachykardie

Gelegentlich

Myokardinfarkt

Sehr selten

Arrhythmien (einschließlich Bradykardie,

Gelegentlich

Selten

Häufigkeit

Olmesartan-medoxomil/ Amlodipin/ Hydrochlorothi­azidFilmtablet­ten

Olmesartan

Amlodipin

HCTZ

ventrikuläre Tachykardie und Vorhofflimmern)

Angina pectoris

Gelegentlich

Gelegentlich (einschließlich Verschlechterung einer Angina pectoris)

Gefäßerkrankungen

Hypotonie

Häufig

Selten

Gelegentlich

Hitzegefühl

Gelegentlich

Häufig

Orthostatische

Hypotonie

Gelegent lich

Vaskulitis (einschließlich nekrotisierende Angiitis)

Sehr selten

Selten

Thrombose

Selten

Embolie

Selten

Erkrankungen der Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Husten

Gelegentlich

Häufig

Gelegentlich

Bronchitis

Häufig

Dyspnoe

Häufig

Selten

Pharyngitis

Häufig

Rhinitis

Häufig

Gelegentlich

Akute interstitielle Pneumonie

Selten

Atemnot

Gelegent lich

Lungenödem

Selten

Akutes Atemnotsyndrom (ARDS) (siehe Abschnitt 4.4)

Sehr selten

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Diarrhö

Häufig

Häufig

Häufig

Übelkeit

Häufig

Häufig

Häufig

Häufig

Obstipation

Häufig

Häufig

Mundtrockenheit

Gelegentlich

Gelegentlich

Abdominalschmerzen

Häufig

Häufig

Häufig

Veränderte Stuhlgewohnheiten (einschließlich Diarrhö und Obstipation)

Häufig

Meteorismus

Häufig

Dyspepsie

Häufig

Häufig

Gastritis

Sehr selten

Magenverstimmung

Häufig

Gastroenteritis

Häufig

Zahnfleischhy­perplasie

Sehr selten

Häufigkeit

Olmesartan-medoxomil/ Amlodipin/ Hydrochlorothi­azidFilmtablet­ten

Olmesartan

Amlodipin

HCTZ

Paralytischer Ileus

Sehr selten

Pankreatitis

Sehr selten

Selten

Erbrechen

Gelegentlich

Gelegentlich

Häufig

Sprue-ähnliche Enteropathie (siehe Abschnitt 4.4)

Sehr selten

Leber- und Gallenerkrankungen

Hepatitis

Sehr selten

Gelbsucht

(intrahepatischer cholestatischer Ikterus)

Sehr selten

Selten

Akute Cholezystitis

Selten

Autoimmunhepatitis*

Nicht bekannt

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellge­webes

Alopezie

Gelegentlich

Angioödeme

Selten

Sehr selten

Allergische Dermatitis

Gelegentlich

Erythema exsudativum multiforme

Sehr selten

Erythem

Gelegent lich

Kutane Lupus erythematodes-artige Reaktionen

Selten

Exanthem

Gelegentlich

Gelegentlich

Exfoliative Dermatitis

Sehr selten

Hyperhidrose

Gelegentlich

Photosensibilitätsre­aktionen

Sehr selten

Gelegent lich

Pruritus

Gelegentlich

Gelegentlich

Gelegent lich

Purpura

Gelegentlich

Gelegent lich

Quincke Ödem

Sehr selten

Ausschlag

Gelegentlich

Gelegentlich

Gelegent lich

Reaktivierung eines kutanen Lupus erythematodes

Selten

Toxische epidermale Nekrolyse

Nicht bekannt

Selten

Hautverfärbungen

Gelegentlich

Stevens-Johnson-

Syndrom

Sehr selten

Urtikaria

Gelegentlich

Gelegentlich

Gelegent lich

Skelettmuskulatur-,

Muskelspasmen

Häufig

Selten

Häufig

Gelenkschwellungen

Häufig

Häufigkeit

Olmesartan-medoxomil/ Amlodipin/ Hydrochlorothi­azidFilmtablet­ten

Olmesartan

Amlodipin

HCTZ

Muskelschwäche

Gelegentlich

Selten

Fußgelenksschwe­llung

Häufig

Arthralgie

Gelegentlich

Arthritis

Häufig

Rückenschmerzen

Häufig

Gelegentlich

Parese

Selten

Myalgie

Gelegentlich

Gelegentlich

Skelettschmerzen

Häufig

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Pollakisurie

Häufig

Erhöhte

Miktionsfrequenz

Gelegentlich

Akutes Nierenversagen

Selten

Hämaturie

Häufig

Harnblasenentle­erungsstörungen

Gelegentlich

Nykturie

Gelegentlich

Interstitielle Nephritis

Selten

Niereninsuffizienz

Selten

Selten

Erkrankungen der

Geschlechtsorgane und der

Brustdrüse

Erektionsstörungen

Gelegentlich

Gelegentlich

Gelegent lich

Gynäkomastie

Gelegentlich

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Asthenie

Häufig

Gelegentlich

Häufig

Periphere Ödeme

Häufig

Häufig

Müdigkeit

Häufig

Häufig

Häufig

Brustkorbschmerzen

Häufig

Gelegentlich

Fieber

Selten

Grippe-ähnliche Symptome

Häufig

Lethargie

Selten

Unwohlsein

Gelegentlich

Gelegentlich

Ödeme

Sehr häufig

Schmerzen

Häufig

Gelegentlich

Gesichtsödeme

Gelegentlich

Untersuchungen

Erhöhung von Kreatinin im Blut

Häufig

Selten

Häufig

Erhöhung von

Harnstoff im Blut

Häufig

Häufig

Häufig

Erhöhung von

Harnsäure im Blut

Häufig

Erniedrigung von Kalium im Blut

Gelegentlich

Anstieg der GammaGlutamyl­transferase

Gelegentlich

Anstieg der AlaninAminotran­sferase

Gelegentlich

Häufigkeit

Olmesartan-medoxomil/ Amlodipin/ Hydrochlorothi­azidFilmtablet­ten

Olmesartan

Amlodipin

HCTZ

Anstieg der AspartatAmino­transferase

Gelegentlich

Erhöhung der Leberenzyme

Häufig

Sehr selten (meist in Zusammenhang mit Cholestase)

Erhöhung der

Kreatinphospho­kinase

Häufig

Gewichtsabnahme

Gelegentlich

Gewichtszunahme

Gelegentlich

* Nach Markteinführung wurden Fälle von Autoimmunhepatitis mit einer Latenz von wenigen Monaten bis Jahren berichtet, die nach Absetzen von Olmesartan reversibel waren.

4.8

Die Sicherheit der Kombination aus Olmesartanmedo­xomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid wurde in klinischen Studien an 7826 Patienten untersucht, die mit Olmesartanmedoxomil in Kombination mit Amlodipin und Hydrochlorothiazid behandelt wurden.

In Tabelle 1 sind sowohl die Nebenwirkungen der Kombination aus Olmesartanmedo­xomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid aus klinischen Studien, aus Post-Authorisation Safety-Studien (PASS) und Spontanberichten als auch die Nebenwirkungen der Einzelsubstanzen Olmesartanmedo­xomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid basierend auf ihren bekannten Sicherheitsprofilen zusammengefasst.

Die am häufigsten bei der Behandlung mit Filmtabletten mit der Kombination aus Olmesartanmedo­xomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid berichteten Nebenwirkungen sind periphere Ödeme, Kopfschmerzen und Schwindel.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥1/10)

Häufig (≥1/100, <1/10)

Gelegentlich (≥1/1.000, <1/100)

Selten (≥1/10.000, <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Olmesartanmedo­xomil/Amlodipin/Hy­drochlorothia­zid und der Einzelsubstanzen

Einzelfälle von Rhabdomyolyse wurden in zeitlichem Zusammenhang mit der Einnahme von Angiotensin-II-Rezeptorblockern berichtet. Einzelfälle von extrapyramidalem Syndrom wurden bei mit Amlodipin behandelten Patienten berichtet.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs

Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSC festgestellt (siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.1).

Weitere Nebenwirkungen, die aus klinischen Studien oder nach der Zulassung für die Zweierkombination von Olmesartanmedoxomil und Amlodipin berichtet wurden, aber bisher nicht für die Filmtabletten mit der Kombination aus Olmesartanmedo­xomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid, Olmesartanmedoxomil-Monotherapie oder Amlodipin-Monotherapie oder mit einer höheren Häufigkeit für die Zweierkombination (Tabelle 2).

Erkrankungen des

Immunsystems

Selten

Arzneimittelübe­rempfindlichke­it

Erkrankungen des

Gastrointesti­naltrakts

Gelegentlich

Oberbauchschmerzen

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich

Verminderte Libido

Allgemeine

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Häufig

Eindrückbare Ödeme

Gelegentlich

Lethargie

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen

Gelegentlich

Schmerzen in den Extremitäten

Weitere Nebenwirkungen, die aus klinischen Studien oder nach der Zulassung für die Zweierkombination von Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid berichtet wurden, aber bisher nicht für die Olmesartanmedo­xomil/Amlodipin/Hy­drochlorothia­zid Filmtabletten, Olmesartanmedoxomil-Monotherapie oder Hydrochlorothi­azidMonothera­pie oder mit einer höheren Häufigkeit für die Zweierkombination (Tabelle 3).

Erkrankungen des Nervensystems

Selten

Bewusstseinsstörun­gen (wie z. B. Bewusstseinsver­lust)

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellge­webes

Gelegentlich

Ekzem

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen

Gelegentlich

Schmerzen in den Extremitäten

Untersuchungen

Selten

Leichte Abnahme der mittleren Hämoglobin- und Hämatokritwerte

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9

Symptome

Die maximale Tagesdosis von Olmesardipin Mylan plus beträgt 40 mg/10 mg/25 mg. Es liegen keine Erfahrungen zur Überdosierung mit Olmesartanmedo­xomil/Amlodipin/Hy­drochlorothia­zid beim Menschen vor. Die wahrscheinlichste Wirkung einer Überdosierung mit Olmesardipin Mylan plus ist eine Hypotonie.

Die wahrscheinlichsten Wirkungen einer Überdosierung mit Olmesartanmedoxomil sind Hypotonie und Tachykardie. Eine Bradykardie kann auftreten, falls eine parasympathische (vagale) Stimulation erfolgte.

Eine Überdosierung mit Amlodipin kann zu übermäßiger peripherer Vasodilatation mit ausgeprägter Hypotonie und möglicher Reflextachykardie führen. Ausgeprägte und potentiell lang andauernde systemische Hypotonien, bis hin zu und einschließlich Schock mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet.

Als Folge einer Überdosierung mit Amlodipin wurde selten von nicht-kardiogenem Lungenödem berichtet, welches sich verzögert manifestieren kann (24–48 Stunden nach Einnahme) und Beatmungshilfe erforderlich macht. Frühzeitige Wiederbelebun­gsmaßnahmen (einschließlich Flüssigkeitsüber­schuss) zum Erhalt der Durchblutung und der Herzleistung können Auslöser sein.

Eine Überdosierung mit Hydrochlorothiazid ist mit einem Elektrolytverlust (Hypokaliämie, Hypochlorämie) und einer Dehydrierung infolge exzessiver Diurese verbunden.

Die häufigsten Anzeichen und Symptome einer Überdosierung sind Übelkeit und Schläfrigkeit. Eine Hypokaliämie kann zu Muskelkrämpfen führen und/oder Herzrhythmusstörun­gen verstärken, die im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Digitalisglykosiden oder bestimmten Antiarrhythmika auftreten.

Behandlung

Im Fall einer Überdosierung von Olmesartanmedo­xomil/Amlodipin/Hy­drochlorothia­zid Filmtablettensollte eine symptomatische und unterstützende Behandlung durchgeführt werden. Die Behandlung hängt von der Zeit seit der Einnahme und der Schwere der Symptome ab.

Liegt die Einnahme nur kurze Zeit zurück, so kann eine Magenspülung versucht werden. Bei Gesunden reduzierte die Gabe von Aktivkohle sofort oder bis zu 2 Stunden nach Einnahme von Amlodipin die Resorption von Amlodipin deutlich.

Bei klinisch signifikanter Hypotonie aufgrund einer Überdosierung mit

Olmesartanmedo­xomil/Amlodipin/Hy­drochlorothia­zid ist die aktive Unterstützung des kardiovaskulären Systems erforderlich. Dazu zählen die engmaschige Überwachung der

Herz- und Lungenfunktion, eine Hochlagerung der Extremitäten und eine Überwachung des zirkulierenden Flüssigkeitsvo­lumens und der Urinausscheidung. Ein Vasokonstriktor kann zur Normalisierung des Gefäßtonus und des Blutdrucks hilfreich sein, vorausgesetzt, dass keine Gegenanzeige für seine Anwendung besteht. Intravenös gegebenes Calciumgluconat kann nützlich sein, um die Auswirkungen der Calciumkanalbloc­kade umzukehren.

Serumelektrolyte und -kreatinin sollten häufig überprüft werden. Bei Auftreten einer Hypotonie sollte der Patient in Rückenlage gebracht und rasch eine Salz- und Volumensubstitution gegeben werden.

Da Amlodipin in großem Umfang proteingebunden vorliegt, ist eine Dialyse wahrscheinlich nicht Erfolg versprechend. Angaben bezüglich der Dialysierbarkeit von Olmesartan oder Hydrochlorothiazid liegen nicht vor.

Es ist nicht bekannt, in welchem Ausmaß Olmesartan und Hydrochlorothiazid durch Hämodialyse entfernt werden können.

5.

5.1

Pharmakothera­peutische Gruppe: Mittel mit Wirkung auf das Renin-Angiotensin-System, Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB), andere Kombinationen, ATC-Code: C09DX03

Wirkmechanismus

Olmesardipin Mylan plus ist eine Kombination von einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Olmesartanmedo­xomil, einem Calciumkanalbloc­ker, Amlodipinbesilat, und einem Thiazid-Diuretikum, Hydrochlorothiazid. Die Kombination dieser Wirkstoffe weist eine additive antihypertensive Wirkung auf; der Blutdruck wird stärker gesenkt als durch jeden einzelnen Wirkstoff allein.

Pharmakodynamische Effekte

Olmesartanmedo­xomil ist ein oral wirksamer, selektiver Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist (Typ AT1). Angiotensin II ist das primäre vasoaktive Hormon des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und spielt eine bedeutende Rolle in der Pathophysiologie des Bluthochdrucks. Die Wirkungen von Angiotensin II beinhalten Vasokonstriktion, Stimulation der Synthese und Ausschüttung von Aldosteron sowie Herzstimulation und renale Natrium-Rückresorption. Olmesartan unterbindet die vasokonstrikto­rischen und die Aldosteron-sezernierenden Wirkungen von Angiotensin II durch Blockade seiner Bindung an den AT1-Rezeptor in Geweben, einschließlich vaskulärer glatter Muskulatur und Nebenniere. Die Wirkung von Olmesartan ist unabhängig vom Ursprung oder des Synthesewegs des Angiotensin II. Der selektive Antagonismus des Angiotensin-II-( AT1)-Rezeptors durch Olmesartan führt zum Anstieg des Plasma-Renin-Spiegels und der Angiotensin-I- und -II-Konzentrationen sowie zu einer geringen Abnahme der Plasma-Aldosteron-Konzentration.

Bei Hypertonie bewirkt Olmesartanmedoxomil eine dosisabhängige, lang anhaltende Senkung des arteriellen Blutdrucks. Es haben sich keine Hinweise auf eine Hypotonie bei erstmaliger Verabreichung („First-dose-Hypotonie“), Tachyphylaxie unter Dauerbehandlung oder einen Blutdruckanstieg nach abruptem Absetzen der Therapie („Rebound-Hypertonie“) ergeben.

Eine einmal tägliche Einnahme von Olmesartanmedoxomil führt zu einer wirksamen und gleichmäßigen Senkung des Blutdrucks während des 24-stündigen Dosierungsinter­valls. Die tägliche Einmalgabe führte zu einer ähnlichen Blutdrucksenkung wie die Gabe der gleichen Tagesdosis, verteilt auf 2 Einzelgaben.

Bei kontinuierlicher Einnahme werden maximale Blutdrucksenkungen innerhalb von 8 Wochen nach Therapiebeginn erreicht, wobei ein erheblicher Teil der blutdrucksenkenden Wirkung bereits nach 2-wöchiger Behandlung beobachtet wird.

Die Wirkung von Olmesartanmedoxomil auf Mortalität und Morbidität ist derzeit noch unbekannt.

In der ROADMAP-Studie (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention Study) wurde bei 4447 Patienten mit Typ-2-Diabetes, Normoalbuminurie und mindestens einem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor untersucht, ob die Behandlung mit Olmesartan das Auftreten einer Mikroalbuminurie verzögern kann. Während der medianen Beobachtungsdauer von 3,2 Jahren erhielten die Patienten entweder Olmesartan oder Placebo zusätzlich zu anderen Antihypertensiva, mit Ausnahme von ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten.

Für den primären Endpunkt zeigte die Studie zugunsten von Olmesartan eine signifikante Risikoreduktion für die Zeit bis zum Auftreten einer Mikroalbuminurie. Nach Adjustierung der Blutdruckunter­schiede war diese Risikoreduktion nicht mehr statistisch signifikant. 8,2% (178 von 2160) der Patienten in der Olmesartan-Gruppe und 9,8% (210 von 2139) der Patienten in der Placebo-Gruppe entwickelten eine Mikroalbuminurie.

Bei den sekundären Endpunkten traten kardiovaskuläre Ereignisse bei 96 Patienten (4,3%) unter Olmesartan und bei 94 Patienten (4,2%) unter Placebo auf. Die Inzidenz von kardiovaskulärer Mortalität war unter Olmesartan höher als unter Behandlung mit Placebo (15 Patienten (0,7%) vs. 3 Patienten (0,1%)), trotz vergleichbarer Raten für nicht-tödlichen Schlaganfall (14 Patienten (0,6%) vs. 8 Patienten (0,4%)), nichttödlichen Myokardinfarkt (17 Patienten (0,8%) vs. 26 (1,2%)) und nichtkardiovas­kulärer Mortalität (11 Patienten (0,5%) vs. 12 Patienten (0,5%)). Die Gesamtmortalität unter Olmesartan war numerisch erhöht (26 Patienten (1,2%) vs. 15 Patienten (0,7%)), was vor allem durch eine höhere Anzahl an tödlichen kardiovaskulären Ereignissen bedingt ist.

In der ORIENT-Studie (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) wurden die Effekte von Olmesartan auf renale und kardiovaskuläre Ereignisse bei 577 randomisierten japanischen und chinesischen Typ-2-Diabetikern mit manifester Nephropathie untersucht. Während einer medianen Beobachtungsdauer von 3,1 Jahren erhielten die Patienten entweder Olmesartan oder Placebo zusätzlich zu anderen Antihypertensiva, einschließlich ACE-Hemmern.

Der primäre kombinierte Endpunkt (Zeit bis zum erstmaligen Auftreten der Verdoppelung von Serum-Kreatinin, terminaler Niereninsuffizienz, Tod jeglicher Ursache) trat bei 116 Patienten der Olmesartan-Gruppe (41,1%) und bei 129 Patienten (45,4%) der Placebo-Gruppe (HR: 0,97 (95% CI 0,75 bis 1,24); p-Wert 0.791) auf. Der kombinierte sekundäre kardiovaskuläre Endpunkt trat bei 40 mit Olmesartan behandelten Patienten (14,2%) und 53 mit Placebo behandelten Patienten (18,7%) auf. Dieser kombinierte kardiovaskuläre Endpunkt umfasste kardiovaskulären Tod bei 10 (3,5%) Patienten unter Olmesartan vs. 3 (1,1%) unter Placebo, Gesamtmortalität 19 (6,7%) vs. 20 (7,0%), nicht-tödlichen Schlaganfall 8 (2,8%) vs. 11 (3,9%) und nicht-tödlichen Myokardinfarkt 3 (1,1%) vs. 7 (2,5%).

Amlodipin , einer der Wirkstoffe in der Kombination aus Olmesartanmedo­xomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid, ist ein Calciumkanalbloc­ker, der den transmembranen Einstrom von Calciumionen durch spannungsabhängige Kanäle vom L-Typ ins Herz und in die glatte Muskulatur hemmt. Experimentelle Daten zeigen, dass Amlodipin sowohl an Dihydropyridin- als auch an Nicht-Dihydropyridin-Bindungsstellen bindet. Amlodipin ist relativ gefäßselektiv und hat eine größere Wirkung auf glatte Gefäßmuskelzellen als auf Herzmuskelzellen. Die blutdrucksenkende Wirkung von Amlodipin ist das Ergebnis einer direkten Entspannungswirkung auf die glatte Muskulatur der Arterien, wodurch der periphere Widerstand und somit der Blutdruck gesenkt werden.

Bei Patienten mit Hypertonie bewirkt Amlodipin eine dosisabhängige, lang anhaltende Senkung des arteriellen Blutdrucks. Es haben sich keine Hinweise auf eine First-doseHypotonie, Tachyphylaxie während Dauerbehandlung oder eine Rebound-Hypertonie nach abrupter Beendigung der Therapie gezeigt.

Nach Anwendung von therapeutischen Dosen bei Patienten mit Hypertonie führt Amlodipin zu einer effektiven Senkung des Blutdrucks im Liegen, Sitzen und Stehen. Eine Dauerbehandlung mit Amlodipin führte nicht zu signifikanten Veränderungen der Herzfrequenz oder der Plasmakatecho­laminspiegel. Bei hypertonen Patienten mit normaler Nierenfunktion senken therapeutische Dosen von Amlodipin den renalen vaskulären Widerstand und erhöhen die glomeruläre Filtrationsrate und den tatsächlichen renalen Plasmafluss, ohne dabei die Filtrationsfraktion oder die Proteinurie zu verändern.

In Studien zur Hämodynamik an Patienten mit Herzinsuffizienz und in klinischen Studien mit Belastbarkeitstests bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Grade II – IV führte Amlodipin zu keiner klinischen Verschlechterung, gemessen anhand der Belastbarkeit, der linksventrikulären Ejektionsfraktion und der klinischen Symptomatik.

In einer placebokontro­llierten Studie (PRAISE) zur Untersuchung von Herzinsuffizi­enzpatienten der NYHA-Grade III – IV, die mit Digitalis, Diuretika und ACE-Hemmern behandelt wurden, führte Amlodipin weder zu einem erhöhten Mortalitätsrisiko noch zu einem erhöhten Morbiditätsrisiko für Herzinsuffizi­enzpatienten.

Eine placebokontro­llierte Langzeit-Anschlussstudie (PRAISE 2) zeigte, dass Amlodipin keinen Einfluss hatte auf die Gesamtmortalität bzw. auf die kardiovaskuläre Mortalität bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Grade III – IV ohne klinische Symptome oder objektive Befunde einer zugrunde liegenden ischämischen Erkrankung, die mit stabilen Dosen von ACE-Hemmern, Digitalis und Diuretika behandelt wurden. In dieser Patientengruppe ging die Amlodipin-Behandlung mit vermehrten Berichten über Lungenödeme einher, allerdings ohne einen signifikanten Unterschied in der Häufigkeit der Verschlechterung der Herzinsuffizienz im Vergleich zu Placebo.

Um neuere Therapieansätze zu vergleichen, wurden die Auswirkungen auf Mortalität und Morbidität in einer randomisierten doppelblinden Studie untersucht (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT): täglich 2,5 bis 10 mg Amlodipin (Calciumkanal­blocker) oder 10 bis 40 mg Lisinopril (ACE-Hemmer) als First-Line-Therapie im Vergleich mit dem Thiaziddiuretikum Chlortalidon (12,5 bis 25 mg täglich) bei leichter bis mittelschwerer Hypertonie.

In diese Studie wurden insgesamt 33.357 Hyperto­niepatienten ab einem Alter von 55 Jahren eingeschlossen und über durchschnittlich 4,9 Jahre beobachtet. Sie hatten mindestens einen zusätzlichen Risikofaktor für eine koronare Herzkrankheit, einschließlich Myokardinfarkt oder Apoplex in der Anamnese (> sechs Monate vor Einschluss in die Studie) bzw. eine andere nachgewiesene atherosklerotische HerzKreislauf-Erkrankung (insgesamt 51,5%), Typ 2 Diabetes (36,1%), HDL-C <35 mg/dl

(11,6%), durch EKG oder Echokardiographie bestätigte linksventrikuläre Hypertrophie (20,9%), Zigarettenraucher (21,9%).

Der primäre Endpunkt war die Kombination aus Tod durch koronare Herzkrankheit und nicht tödlichem Myokardinfarkt. Zwischen der Amlodipin-Therapie und der Chlortalidon-Therapie ergab sich hinsichtlich des primären Endpunkts kein signifikanter Unterschied (RR 0,98; 95%-KI 0,90 bis 1,07; p=0,65). Bei den sekundären Endpunkten war die Häufigkeit von Herzinsuffizienz (Bestandteil eines zusammengesetzten kardiovaskulären Endpunkts) in der Amlodipin-Gruppe im Vergleich mit der Chlortalidon-Gruppe signifikant höher (10,2% vs. 7,7%; RR 1,38; 95%-KI 1,25 bis 1,52; p<0,001). Bei der Gesamtmortalität gab es jedoch zwischen der Amlodipin-Therapie und der Chlortalidon-Therapie keinen signifikanten Unterschied (RR 0,96; 95%-KI 0,89 bis 1,02; p=0,20).

Hydrochlorothi­azid ist ein Thiazid-Diuretikum. Der Mechanismus der antihypertensiven Wirkung der Thiazid-Diuretika ist nicht vollständig bekannt. Thiazide beeinflussen die Elektrolytrückre­sorption in den Nierentubuli, wobei sie die Natrium- und Chloridausscheidung in etwa gleichem Ausmaß erhöhen. Die diuretische Wirkung des Hydrochlorothiazids führt zu einer Verringerung des Plasmavolumens, zu einer Erhöhung der Plasma-Renin-Aktivität, zu einer Erhöhung der Aldosteronsekretion und infolgedessen zu einer Verstärkung des Kalium- und Bikarbonatverlustes im Urin und einer Senkung des Serum-Kalium-Spiegels. Die Renin-Aldosteron-Verbindung wird durch Angiotensin II vermittelt und deshalb kann die gleichzeitige Einnahme eines Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten dem Kaliumverlust entgegenwirken, der mit diesen Diuretika in Zusammenhang steht. Unter Hydrochlorothiazid setzt die Diurese nach ca. 2 Stunden ein, und der maximale Effekt wird etwa 4 Stunden nach Einnahme erreicht, wobei die Wirkung etwa 6 – 12 Stunden anhält.

Epidemiologische Untersuchungen haben gezeigt, dass die Langzeit-Behandlung mit einer Hydrochlorothiazid-Monotherapie das Risiko der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität verringert.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In einer 12-wöchigen, doppelblinden, randomisierten, Parallelgruppen-Studie bei 2.492 Patienten (67% kaukasische Patienten) resultierte eine Behandlung mit Olmesartanmedo­xomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid 40 mg/10 mg/25 mg Filmtabletten in einer signifikant stärkeren Senkung des diastolischen und des systolischen Blutdrucks als die Behandlung mit jeweils einer der entsprechenden Zweierkombinationen von 40 mg Olmesartanmedoxomil mit 10 mg Amlodipin, 40 mg Olmesartanmedoxomil mit 25 mg Hydrochlorothiazid sowie 10 mg Amlodipin mit 25 mg Hydrochlorothiazid.

Der zusätzliche blutdrucksenkende Effekt von Olmesartanmedo­xomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid 40 mg/10 mg/25 mg Filmtabletten im Vergleich zu den entsprechenden Zweierkombinationen betrug für den diastolischen Blutdruck im Sitzen zwischen –3,8 und –6,7 mmHg und für den systolischen Blutdruck im Sitzen zwischen –7,1 und –9,6 mmHg und erfolgte innerhalb der ersten 2 Wochen.

Der Anteil der Patienten, die nach 12 Wochen den Zielblutdruck (<140/90 mmHg bei nicht-diabetischen Patienten bzw. <130/80 mmHg bei diabetischen Patienten) erreichten, lag in den Gruppen, die eine Zweier-Kombinationsthe­rapie erhielten, zwischen 34,9% und 46,6% im Vergleich zu 64,3% mit Olmesartanmedo­xomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid 40 mg/10 mg/25 mg Filmtabletten.

In einer zweiten, doppelblinden, randomisierten, Parallelgruppen-Studie bei 2.690 Patienten (99,9% kaukasische Patienten) führte die Behandlung mit

Olmesartanmedo­xomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid Filmtabletten (20 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/25 mg, 40 mg/10 mg/12,5 mg, 40 mg/10 mg/25 mg) nach 10 Wochen zu einer signifikant stärkeren Senkung des diastolischen und des systolischen Blutdrucks als die Behandlung mit jeweils einer der entsprechenden Zweierkombinationen von 20 mg Olmesartanmedoxomil mit 5 mg Amlodipin, 40 mg Olmesartanmedoxomil mit 5 mg Amlodipin sowie 40 mg Olmesartanmedoxomil mit 10 mg Amlodipin.

Der zusätzliche blutdrucksenkende Effekt der Kombination aus Olmesartanmedo­xomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid im Vergleich zu den entsprechenden Zweierkombinationen betrug für den diastolischen Blutdruck im Sitzen zwischen –1,3 und –1,9 mmHg und für den systolischen Blutdruck im Sitzen zwischen –2,7 und –4,9 mmHg.

Der Anteil der Patienten, die nach 10 Wochen den Zielblutdruck (<140/90 mmHg bei nicht-diabetischen Patienten bzw. <130/80 mmHg bei diabetischen Patienten) erreichten, lag für die mit einer Zweierkombination behandelten Gruppen bei 42,7% bis 49,6% im Vergleich zu 52,4 bis 58,8% für Olmesartanmedo­xomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid Filmtabletten.

In einer randomisierten, doppelblinden Studie bei 808 Patienten (99,9% kaukasische Patienten), deren Blutdruck nach 8-wöchiger Behandlung mit einer Zweierkombination aus 40 mg Olmesartanmedoxomil und 10 mg Amlodipin nicht ausreichend kontrolliert war, führte die Behandlung mit der Kombination aus Olmesartanmedo­xomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid zu einer zahlenmäßig um –1,8/-1,0 mmHg höheren Senkung des Blutdrucks im Sitzen bei Behandlung mit der Kombination aus Olmesartanmedo­xomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid 40 mg/10 mg/12,5 mg und einer um –3,6/-2,8 mmHg statistisch signifikant höheren Senkung des Blutdrucks im Sitzen mit der Kombination aus Olmesartanmedo­xomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid 40 mg/10 mg/25 mg im Vergleich zu der Behandlung mit der Zweierkombination aus 40 mg Olmesartanmedoxomil mit 10 mg Amlodipin.

Die Behandlung mit einer Dreier-Kombinationsthe­rapie aus Olmesartanmedo­xomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid 40 mg/10 mg/25 mg führte zu einem statistisch signifikant höheren Anteil von Patienten, die den Zielblutdruck erreichten, im Vergleich zu einer Zweier-Kombinationsthe­rapie aus 40 mg Olmesartanmedoxomil und 10 mg Amlodipin (41,3% gegenüber 24,2%); dagegen resultierte die Behandlung mit der DreierKombina­tionstherapie aus Olmesartanmedo­xomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid 40 mg/10 mg/12,5 mg in einem numerisch höheren Anteil von Patienten, die den Zielblutdruck erreichten, im Vergleich zu einer Zweier-Kombinationsthe­rapie aus 40 mg Olmesartanmedoxomil und 10 mg Amlodipin bei Patienten, die mit einer ZweierKombina­tionstherapie nicht ausreichend kontrolliert waren (29,5% gegenüber 24,2%).

Die blutdrucksenkende Wirkung der Kombination aus Olmesartanmedo­xomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid war unabhängig von Alter und Geschlecht und war vergleichbar bei Patienten mit und ohne Diabetes.

Weitere Informationen

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET“–Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit

nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.

Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktion­sstörung).

Nicht-melanozytärer Hautkrebs

Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSC beobachtet. Eine Studie umfasste eine Grundgesamtheit aus 71.533 Fällen von BCC und 8.629 Fällen von SCC mit Kontrollgruppen von 1.430.833 bzw. 172.462 Personen. Eine hohe HCTZ-Dosierung (≥50.000 mg kumulativ) war assoziiert mit einer bereinigten Odds-Ratio von 1,29 (95% Konfidenzintervall: 1,23–1,35) für BCC und 3,98 (95% Konfidenzintervall: 3,68–4,31) für SCC. Sowohl bei BCC als auch bei SCC wurde eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung ermittelt. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen Lippenkrebs (SCC) und der Exposition gegenüber HCTZ: 633 Fälle von Lippenkrebs wurden mittels eines risikoorientierten Stichprobenver­fahrens mit einer Kontrollgruppe von 63.067 Personen abgeglichen. Es wurde eine kumulative DosisWirkungsbe­ziehung mit einer bereinigten Odds-Ratio von 2,1 (95% Konfidenzintervall: 1,7–2,6) festgestellt, die sich bei hoher Exposition (~25.000 mg) auf eine Odds-Ratio von 3,9 (3,0–4,9) und bei der höchsten kumulativen Dosis (~100.000 mg) auf eine Odds-Ratio von 7,7 (5,7–10,5) erhöhte (siehe auch Abschnitt 4.4).

5.2

Die gleichzeitige Einnahme von Olmesartanmedo­xomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid hatte bei gesunden Probanden keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik der einzelnen Komponenten.

Bei gesunden Erwachsenen werden nach oraler Einnahme von Olmesartanmedo­xomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid Filmtabletten maximale Plasmakonzentra­tionen von Olmesartan, Amlodipin und Hydrochlorothiazid nach 1,5 bis 3 Stunden, 6 bis 8 Stunden bzw. 1,5 bis 2 Stunden erreicht. Die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Resorption nach Einnahme von Olmesartanmedo­xomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid aus der Dreier-Kombination Olmesartanmedo­xomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid sind vergleichbar mit denen nach Einnahme einer Zweierkombina­tion aus

Olmesartanmedoxomil und Amlodipin zusammen mit Hydrochlorothiazid in Form eines Monopräparates oder mit denen nach Einnahme einer Zweierkombination aus Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid zusammen mit Amlodipin in Form eines Monopräparates mit denselben Dosierungen. Nahrungsmittel beeinflussen die Bioverfügbarkeit von Olmesartanmedo­xomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid Filmtabletten nicht.

Olmesartanmedo­xomil

Resorption und Verteilung

Olmesartanmedoxomil ist ein Prodrug. Es wird während der Resorption aus dem Gastrointesti­naltrakt durch Esterasen in der Darmmukosa und im Pfortaderblut schnell in den pharmakologisch aktiven Metaboliten Olmesartan umgewandelt. Es wurde kein intaktes Olmesartanmedoxomil oder die intakte Medoxomil-Seitenkette im Plasma oder den Ausscheidungen gefunden. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Olmesartan aus einer Tablettenzube­reitung betrug 25,6%.

Die durchschnittliche maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Olmesartan wird innerhalb von etwa 2 Stunden nach oraler Einnahme von Olmesartanmedoxomil erreicht, und die Olmesartan-Plasmakonzentra­tionen steigen fast linear mit Erhöhung der oralen Einzeldosen bis zu etwa 80 mg.

Nahrung hatte einen minimalen Effekt auf die Bioverfügbarkeit von Olmesartan. Daher kann Olmesartanmedoxomil mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Klinisch relevante geschlechtsspe­zifische Unterschiede in der Pharmakokinetik von Olmesartan wurden nicht beobachtet.

Olmesartan wird stark an Plasmaprotein (99,7%) gebunden, jedoch ist das Potential für klinisch signifikante verdrängungsver­mittelte Wechselwirkungen zwischen Olmesartan und anderen stark proteingebundenen zusätzlich angewendeten Arzneimitteln niedrig (was auch durch das Fehlen einer klinisch signifikanten Wechselwirkung zwischen Olmesartanmedoxomil und Warfarin bestätigt wird). Die Bindung von Olmesartan an Blutzellen ist vernachlässigbar. Das mittlere Verteilungsvolumen nach intravenöser Gabe ist niedrig (16 – 29 l).

Biotransformation und Elimination

Die Gesamt-Plasmaclearance lag im Allgemeinen bei 1,3 l/h (CV 19%) und war, verglichen mit der Leberdurchblutung (ca. 90 l/h), relativ niedrig. Nach Einnahme einer oralen Einzeldosis von 14C-markiertem Olmesartanmedoxomil wurden 10 – 16% der zugeführten Radioaktivität im Urin ausgeschieden (der weitaus größte Teil innerhalb von 24 Stunden nach Einnahme); der Rest der wiedergefundenen Radioaktivität wurde im Stuhl ausgeschieden. Ausgehend von der systemischen Verfügbarkeit von 25,6% lässt sich berechnen, dass das resorbierte Olmesartan sowohl renal (ca. 40%) als auch hepatobiliär (ca. 60%) ausgeschieden wird. Die gesamte wieder gefundene Radioaktivität wurde als Olmesartan identifiziert. Es wurde kein weiterer bedeutender Metabolit nachgewiesen.

Die enterohepatische Rückresorption von Olmesartan ist minimal. Da ein großer Anteil von Olmesartan über die Galle ausgeschieden wird, ist die Anwendung bei Patienten mit Gallenwegsobstruk­tion kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die terminale Eliminationshal­bwertszeit von Olmesartan schwankte zwischen 10 und 15 Stunden nach oraler Mehrfachdosierung. Der Steady State wurde nach 2–5-tägiger Einnahme erreicht und nach 14-tägiger Einnahme keine weitere Kumulation festgestellt. Die renale Clearance betrug etwa 0,5 – 0,7 l/h und war unabhängig von der Dosis.

Arzneimittelwechsel­wirkungen

Gallensäurebinder Colesevelam

Die gleichzeitige Einnahme von 40 mg Olmesartanmedoxomil und 3750 mg Colesevelamhy­drochlorid führte bei gesunden Probanden für Olmesartan zu einer Reduktion der Cmax um 28% und einer Reduktion der AUC um 39%.

Geringere Effekte, eine Reduktion um 4% der Cmax bzw. 15% der AUC, wurden beobachtet, wenn Olmesartanmedoxomil 4 Stunden vor Einnahme von Colesevelamhy­drochlorid eingenommen wurde. Die Eliminationshal­bwertszeit von Olmesartan war um 50 – 52% reduziert, unabhängig davon, ob es gleichzeitig oder 4 Stunden vor Colesevelamhy­drochlorid eingenommen wurde (siehe Abschnitt 4.5).

Amlodipin

Resorption und Verteilung

Nach oraler Gabe therapeutischer Dosen wird Amlodipin gut resorbiert, wobei Spitzenkonzen­trationen im Blut 6 bis 12 Stunden nach Einnahme erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit beim Menschen beträgt etwa 64 bis 80%.

Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 21 l/kg. In vitro konnte gezeigt werden, dass etwa 97,5% des zirkulierenden Amlodipin an Plasmaeiweiße gebunden sind.

Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme.

Biotransformation und Elimination

Die terminale Plasmahalbwertszeit beträgt 35 bis 50 Stunden und ermöglicht eine einmal tägliche Dosierung.

Amlodipin wird in der Leber größtenteils zu inaktiven Metaboliten verstoffwechselt. Im Urin werden 10% der Substanz unverändert sowie 60% der Metaboliten ausgeschieden.

Hydrochlorothi­azid

Resorption und Verteilung

Nach oraler Einnahme von Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid in Kombination betrug die durchschnittliche Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentrationen von Hydrochlorothiazid 1,5 bis 2 Stunden. Hydrochlorothiazid ist zu 68% an Plasmaproteine gebunden, und das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt 0,83 – 1,14 l/kg.

Biotransformation und Elimination

Hydrochlorothiazid wird vom Menschen nicht metabolisiert und fast vollständig als unveränderter Wirkstoff im Urin ausgeschieden. Etwa 60% der oralen Dosis werden innerhalb von 48 Stunden als unveränderter Wirkstoff ausgeschieden. Die renale Clearance beträgt etwa 250 – 300 ml/min. Die terminale Eliminationshal­bwertszeit von Hydrochlorothiazid beträgt 10 – 15 Stunden.

Pharmakokinetik bei besonderen Gruppen

Kinder und Jugendliche:

Die Europäische Arzneimittelbehörde hat auf die Vorlage von Studienergebnissen mit dem Olmesartanmedo­xomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid enthaltenden Referenzprodukt in allen pädiatrischen Altersgruppen bei essentieller Hypertonie verzichtet.

Ältere Menschen:

Bei älteren Hochdruckpatienten (65 – 75 Jahre) war die AUC von Olmesartan im Steady State im Vergleich zu einer jüngeren Gruppe um ca. 35% erhöht und bei sehr alten Menschen (≥75 Jahre) um ca. 44% (siehe Abschnitt 4.2).

Dies könnte zumindest zum Teil durch eine generell verminderte Nierenfunktion in dieser Patientengruppe begründet sein. Das empfohlene Dosierungsschema ist allerdings dasselbe wie bei anderen Patienten, jedoch ist bei Dosiserhöhungen Vorsicht angezeigt.

Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration von Amlodipin ist bei älteren und jüngeren Probanden ähnlich. Bei älteren Menschen ist die Amlodipin-Clearance tendenziell erniedrigt, was zu einer Erhöhung der AUC und der Eliminationshal­bwertszeit führt. Erhöhungen der AUC und der Eliminationshal­bwertszeit bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz waren so wie für die Altersgruppe in dieser Studie erwartet (siehe Abschnitt 4.4).

Begrenzte Daten lassen den Schluss zu, dass die systemische Clearance von Hydrochlorothiazid sowohl bei älteren Gesunden als auch bei älteren Hypertonikern im Vergleich zu jungen, gesunden Probanden reduziert ist.

Einschränkung der Nierenfunktion:

Bei Patienten mit leichter, mäßiger bzw. schwerer Einschränkung der Nierenfunktion stiegen die AUC-Werte für Olmesartan im Steady State im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe um 62%, 82% bzw. 179% (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Die Pharmakokinetik von Olmesartanmedoxomil ist bei Patienten unter Hämodialyse nicht untersucht worden.

Amlodipin wird umfassend zu inaktiven Metaboliten metabolisiert. Zehn Prozent der Substanz werden unverändert im Urin ausgeschieden. Veränderungen der AmlodipinPlas­makonzentrati­on hängen nicht vom Grad der Einschränkung der Nierenfunktion ab. Bei diesen Patienten kann Amlodipin in der normalen Dosierung verabreicht werden. Amlodipin ist nicht dialysierbar.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Halbwertszeit von Hydrochlorothiazid verlängert.

Einschränkung der Leberfunktion:

Nach oraler Einzelgabe lagen die AUC-Werte für Olmesartan bei Patienten mit leicht bzw. mäßig eingeschränkter Leberfunktion um 6% bzw. 65% höher als bei der gesunden Kontrollgruppe. Der ungebundene Anteil von Olmesartan lag 2 Stunden nach der Einnahme bei gesunden Personen bei 0,26%, bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion bei 0,34% und bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion bei 0,41%.

Nach wiederholter Anwendung bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion war der mittlere AUC-Wert von Olmesartan wiederum um ca. 65% höher als bei der gesunden Kontrollgruppe. Die mittleren Cmax-Werte von Olmesartan waren bei Personen mit eingeschränkter Leberfunktion und Gesunden vergleichbar. Es liegt keine Untersuchung zu Olmesartanmedoxomil bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion vor (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Zur Anwendung von Amlodipin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen sehr begrenzte klinische Daten vor. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Clearance von Amlodipin eingeschränkt und die Halbwertszeit verlängert, was zu

einer Erhöhung des AUC-Wertes um etwa 40% bis 60% führt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Leberfunktion­sstörungen beeinflussen die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid nicht signifikant.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Eine Toxizitätsstudie zur wiederholten Gabe bei Ratten zeigte, dass die kombinierte Verabreichung von Olmesartanmedo­xomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid weder die für die Einzelstoffe bekannten toxischen Wirkungen verstärkte noch neue toxische Wirkungen induziert wurden. Ebenso wurden keine toxikologischen Synergieeffekte beobachtet.

Aufgrund der bekannten Sicherheitsprofile der einzelnen Wirkstoffe wurden keine weiteren Studien zur Mutagenität, Karzinogenität und Reproduktionsto­xizität mit der Kombination aus Olmesartanmedo­xomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid durchgeführt.

Olmesartanmedo­xomil

Bei Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Ratten und Hunden rief Olmesartanmedoxomil ähnliche Wirkungen wie andere AT1-Rezeptor-Antagonisten und ACE-Hemmer hervor: Anstiege von Serum-Harnstoff (BUN) und Kreatinin; Abnahme des Herzgewichts; Abnahme der roten Blutzell-Parameter (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit); histologische Anzeichen der Nierenschädigung (regenerative Läsionen des Nierenepithels, Verdickung der Basalmembran, Dilatation der Tubuli). Diese durch die pharmakologischen Wirkungen von Olmesartanmedoxomil hervorgerufenen unerwünschten Wirkungen, die auch in präklinischen Untersuchungen mit anderen AT1-Rezeptor-Antagonisten und mit ACE-Hemmern auftraten, wurden durch gleichzeitige orale Gabe von NaCl vermindert.

Wie auch bei anderen AT1-Rezeptor-Antagonisten wurde bei Olmesartanmedoxomil in vitro ein Anstieg der Inzidenz von Chromosomenbrüchen in Zellkulturen, nicht aber in vivo , festgestellt. Die Untersuchungen zur Genotoxizität deuten insgesamt darauf hin, dass erbgutschädigende Wirkungen bei klinischer Anwendung von Olmesartanmedoxomil sehr unwahrscheinlich sin­d.

Olmesartanmedoxomil war weder bei Ratten noch bei transgenen Mäusen karzinogen.

In Reproduktionsstu­dien an Ratten beeinflusste Olmesartanmedoxomil die Fruchtbarkeit nicht und löste auch keine teratogene Wirkung aus. Wie bei anderen Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten war die Überlebensrate der Jungen reduziert und es wurde eine Erweiterung des Nierenbeckens nach Exposition der Muttertiere während der späten Trächtigkeit und Laktation festgestellt. Bei Kaninchen gab es jedoch keinen Hinweis auf eine fetotoxische Wirkung.

Amlodipin

Reproduktionsto­xizität

In Studien zur Reproduktionsto­xizität wurden bei Ratten und Mäusen bei Dosierungen, die rund 50-mal höher waren als die auf mg/kg bezogene empfohlene Maximaldosis beim

Menschen, eine Verzögerung des Geburtstermins, eine Verlängerung des

Geburtsvorgangs und eine erhöhte perinatale Mortalität der Nachkommen beobachtet.

Beeinträchtigung der Fertilität

Bei Dosierungen bis zu 10 mg/kg/Tag (das 8-Fache* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Menschen, bezogen auf mg/m2) zeigten sich keine Auswirkungen auf die Fertilität von mit Amlodipin behandelten Ratten (Männchen 64 Tage und Weibchen 14 Tage lang vor der Paarung). In einer anderen Studie an Ratten, in der männliche Ratten über 30 Tage mit Amlodipinbesilat in Dosen behandelt wurden, die, bezogen auf mg/kg, mit der Dosierung beim Menschen vergleichbar waren, wurde sowohl eine Abnahme des follikelstimu­lierenden Hormons und des Testosterons im Plasma als auch eine Abnahme der Spermiendichte und eine Verringerung reifer Spermatiden und Sertoli-Zellen gefunden.

Kanzerogenität, Mutagenität

Bei Ratten und Mäusen, die über zwei Jahre Amlodipin in Tagesdosen von 0,5, 1,25 und 2,5 mg/kg im Futter erhielten, ergaben sich keine Hinweise auf eine Kanzerogenität. Die höchste Dosis (für Mäuse ebenso viel und für Ratten das Doppelte* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Menschen, bezogen auf mg/m2) lag nahe an der maximal von Mäusen tolerierten Dosis, jedoch nicht an der von Ratten.

Mutagenitätsstudien ergaben keine arzneimittelbe­dingten Wirkungen auf dem Gen- oder auf dem Chromosomen-Niveau.

*Ausgehend von einem 50 kg schweren Patienten.

Hydrochlorothi­azid

Studien mit Hydrochlorothiazid zeigten in einigen experimentellen Modellen unklare Hinweise auf genotoxische und karzinogene Effekte.

6.

6.1

Tablettenkern:

Povidon K30

Vorverkleisterte Maisstärke

Mikrokristalline Cellulose, Siliciumdioxid-beschichtet

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug:

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E 171)

Macrogol 3350

Talkum

Olmesardipin Mylan plus 20 mg/5 mg/12,5 mg Filmtabletten zusätzlich :

Eisen (III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Eisen(II, III)-oxid (E 172)

Eisen (III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Eisen(III)-oxid (E 172)

40 mg/5 mg/25 mg Filmtabletten zusätzlich:

Eisen (III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

6.2

Nicht zutreffend.

6.3

3 Jahre

6.4

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5

Aluminium-Aluminium-Blisterpackungen mit 28, 28 × 1, 98, 98 × 1 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

7.

Mylan Germany GmbH

Lütticher Straße 5

53842 Troisdorf

Mitvertrieb:

Viatris Healthcare GmbH

Lütticher Straße 5

53842 Troisdorf

8.

Olmesardipin Mylan plus 20 mg/5 mg/12,5 mg Filmtabletten: 2203613.00.00

Olmesardipin Mylan plus 40 mg/5 mg/12,5 mg Filmtabletten: 2203614.00.00

Olmesardipin Mylan plus 40 mg/5 mg/25 mg Filmtabletten: 2203615.00.00

Olmesardipin Mylan plus 40 mg/10 mg/12,5 mg Filmtabletten: 2203616.00.00

Olmesardipin Mylan plus 40 mg/10 mg/25 mg Filmtabletten: 2203617.00.00

9.    

02.09.2020

10.

März 2023