Omnitrope - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Omnitrope 1,3 mg/ml Lyophilisat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Nach Rekonstitution enthält 1 Durchstechflasche 1,3 mg Somatropin* (entspricht 4 I.E.) pro ml.

* hergestellt aus Escherichia coli mittels rekombinanter DNA-Technologie

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Lyophilisat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Das Lyophilisat ist weiß.

Das Lösungsmittel ist klar und farblos.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Kleinkinder, Kinder und Jugendliche

– Wachstumsstörung durch unzureichende Sekretion von Wachstumshormon (Wachstumshor­monmangel, WHM)

– Wachstumsstörung beim Ullrich-Turner -Syndrom

– Wachstumsstörung bei chronischer Niereninsuffizienz

– Wachstumsstörung bei kleinwüchsigen Kindern/Jugen­dlichen (aktueller Körpergrößen Standard Deviation Score (SDS) < –2,5, der außerdem mehr als < –1,0 unterhalb des elterlichen bereinigten Zielgrößen SDS liegt) als Folge einer intrauterinen Wachstumsverzöge­rung (SGA = Small for Gestational Age , Geburtsgewicht und/oder Geburtslänge unterhalb von –2,0 SDS bezogen auf das Gestationsalter), die bis zum Alter von 4 Jahren oder später kein Aufholwachstum zeigten (Wachstumsges­chwindigkeit < 0 SDS im letzten Jahr)

- Prader-Willi -Syndrom (PWS), zur Verbesserung des Wachstums und der

Körperzusammen­setzung. Die Diagnose des PWS sollte durch geeignete genetische Tests bestätigt sein.

Erwachsene

– Substitutionsthe­rapie bei Erwachsenen mit ausgeprägtem Wachstumshormon­mangel.

- Manifestation im Erwachsenenalter: Patienten mit schwerem Wachstumshormon­mangel assoziiert mit multiplem Hormonmangel infolge einer bekannten Erkrankung des hypothalamischen oder hypophysären Systems und mit mindestens einem weiteren Hormonausfall der Hypophyse, außer Prolaktin. Bei diesen Patienten sollte ein geeigneter dynamischer Test durchgeführt werden, um einen Wachstumshormon­mangel zu diagnostizieren bzw. auszuschließen.

- Manifestation in der Kindheit: Patienten, bei denen in der Kindheit ein

Wachstumshormon­mangel aufgrund kongenitaler, genetischer, erworbener oder idiopathischer Ursachen vorlag. Bei Patienten mit Erstmanifestation eines WHM in der Kindheit sollte nach Abschluss des Längenwachstums erneut die Kapazität zur Sekretion von Wachstumshormonen untersucht werden. Bei Patienten mit erhöhter Wahrscheinlichkeit für einen persistierenden WHM, z. B. wenn der WHM kongenital oder durch eine Erkrankung/Ver­letzung der Hypophyse/des Hypothalamus bedingt ist, ist ein niedriger IGF-I-Spiegel (insulinähnlicher

Wachstumsfaktor I; SDS < –2) ohne Wachstumshormon­therapie über mindestens 4 Wochen als ausreichender Beweis für einen ausgeprägten WHM zu betrachten.

Bei allen anderen Patienten sind ein IGF-I-Assay und ein Wachstumshormon-Stimulationstest durchzuführen.

4.2 dosierung und art der anwendung

Die Diagnose und Behandlung mit Somatropin sollte von Ärzten eingeleitet und überwacht werden, die in der Diagnostik und Behandlung von Patienten mit Wachstumsstörungen entsprechend qualifiziert und erfahren sind.

Dosierung

Kinder und Jugendliche

Die Dosierung und Anwendung sollte für jeden einzelnen Patienten individuell abgestimmt sein.

Wachstumsstörungen durch unzureichende Wachstumshormon­sekretion bei pädiatrischen Patienten Im Allgemeinen wird eine Dosierung von 0,025 – 0,035 mg/kg Körpergewicht pro Tag oder 0,7 – 1,0 mg/m2 Körperoberfläche pro Tag empfohlen. Auch höhere Dosen sind angewendet worden.

Wenn ein WHM mit Erstmanifestation in der Kindheit in der Adoleszenz persistiert, ist die Therapie fortzuführen, um eine uneingeschränkte körperliche Entwicklung (z. B. hinsichtlich Körperzusammen­setzung und Knochenmasse) zu erreichen. Für das Monitoring ist eins der Therapieziele in der Übergangsphase das Erreichen einer normalen Peak Bone Mass, definiert als T-Score > –1 (d. h. standardisiert auf die durchschnittliche Peak Bone Mass eines Erwachsenen, gemessen durch duale Röntgenabsorpti­ometrie unter Berücksichtigung von Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit). Dosierungsanleitung siehe unten, Abschnitt über erwachsene Patienten.

Prader-Willi-Syndrom, zur Verbesserung des Wachstums und der Körperzusammen­setzung bei pädiatrischen Patienten

Im Allgemeinen wird eine Dosierung von 0,035 mg/kg Körpergewicht pro Tag oder 1,0 mg/m2 Körperoberfläche pro Tag empfohlen. Die tägliche Dosis von 2,7 mg sollte nicht überschritten werden. Die Behandlung sollte nicht durchgeführt werden bei pädiatrischen Patienten mit einer Wachstumsgeschwin­digkeit von weniger als 1 cm pro Jahr und wenn die Epiphysenfugen fast geschlossen sind.

Wachstumsstörungen durch Ullrich-Turner-Syndrom

Eine Dosierung von 0,045 – 0,050 mg/kg Körpergewicht pro Tag oder 1,4 mg/m2 Körperoberfläche pro Tag wird empfohlen.

Wachstumsstörungen bei chronischer Niereninsuffizienz

Eine Dosierung von 0,045 – 0,050 mg/kg Körpergewicht pro Tag (1,4 mg/m2 Körperoberfläche pro Tag) wird empfohlen. Höhere Dosen können erforderlich sein, wenn die Wachstumsgeschwin­digkeit zu gering ist. Nach 6-monatiger Behandlung kann eine Dosisanpassung erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4).

Wachstumsstörung bei kleinwüchsigen Kindern/Jugen­dlichen mit SGA (Small for Gestational Age) Die empfohlene Dosierung beträgt in der Regel 0,035 mg/kg Körpergewicht pro Tag (1 mg/m2 Körperoberfläche pro Tag) bis zum Erreichen der Endgröße (siehe Abschnitt 5.1). Die Behandlung sollte nach dem ersten Therapiejahr beendet werden, wenn der SDS der Wachstumsgeschwin­digkeit weniger als +1 beträgt. Die Behandlung sollte beendet werden, wenn die Wachstumsgeschwin­digkeit < 2 cm/Jahr beträgt und, falls eine Bestätigung erforderlich ist, das Knochenalter > 14 Jahre (Mädchen) oder > 16 Jahre (Jungen) ist, was einem Schluss der epiphysären Wachstumsfugen entspricht.

Dosierungsempfeh­lungen für pädiatrische Patienten

Indikation	mg/kg Körpergewicht tägliche Dosis	mg/m2 Körperoberfläche tägliche Dosis
Wachstumshormon­mangel	0,025 – 0,035	0,7 – 1,0
Prader-Willi-Syndrom	0,035	1,0
Ullrich-Turner-Syndrom	0,045 – 0,050	1,4
Chronische Niereninsuffizienz	0,045 – 0,050	1,4
Kleinwüchsige Kinder/Jugendliche mit SGA (Small for Gestational Age)	0,035	1,0

Erwachsene Patienten mit Wachstumshormon­mangel

Bei Fortführung einer Wachstumshormon­therapie nach WHM-Manifestation in der Kindheit beträgt die empfohlene Dosis für die Wiederaufnahme 0,2 – 0,5 mg pro Tag. Nach Maßgabe des IGF-I-Spiegels sollte die Dosis den individuellen Bedürfnissen des Patienten entsprechend schrittweise erhöht oder verringert werden.

Bei WHM mit Erstmanifestation im Erwachsenenalter sollte die Behandlung mit einer niedrigen Dosis beginnen, 0,15 – 0,3 mg täglich. Die Dosis sollte entsprechend den individuellen Bedürfnissen des Patienten (Bestimmung der IGF-I-Konzentration) schrittweise erhöht werden.

In beiden Fällen sollte das Behandlungsziel eine IGF-I-Konzentration innerhalb von 2 SDS des für das jeweilige Lebensalter korrigierten Mittelwertes sein. Patienten mit normalen IGF-I-Konzentrationen zu Beginn der Behandlung sollten Wachstumshormon in einer solchen Dosis erhalten, dass der IGF-I-Spiegel im oberen Bereich des Normbereichs liegt und 2 SDS nicht übersteigt. Die klinische Wirkung und mögliche Nebenwirkungen können als Orientierung bei der Dosistitration einbezogen werden. Es ist anerkannt, dass es Patienten mit WHM gibt, deren IGF-I-Spiegel sich trotz eines guten klinischen Ansprechens nicht normalisiert und bei denen daher keine Dosissteigerung erforderlich ist. Die Erhaltungsdosis ist selten höher als 1,0 mg pro Tag. Frauen können höhere Dosen benötigen als Männer, wobei Männer mit der Zeit eine erhöhte IGF-I-Sensitivität zeigen. Daher besteht bei Frauen das Risiko einer Unterdosierung, besonders bei oraler Östrogenersat­ztherapie, bei Männern eher die Gefahr einer Überdosierung. Die geeignete Wachstumshormon-Dosis sollte deshalb alle 6 Monate kontrolliert werden. Da die normale physiologische Sezernierung von Wachstumshormon mit dem Alter abnimmt, kann die benötigte Dosis ggf. reduziert werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei Patienten über 60 Jahre sollte die Therapie mit einer Dosis von 0,1 – 0,2 mg pro Tag begonnen werden. Danach sollte die Dosis den individuellen Bedürfnissen des Patienten entsprechend langsam gesteigert werden. Die minimal effektive Dosis sollte appliziert werden. Die Erhaltungsdosis beträgt bei diesen Patienten nur selten mehr als 0,5 mg pro Tag.

Art der Anwendung

Die Injektion sollte subkutan erfolgen und die Injektionsstelle abgewechselt werden, um eine Lipoatrophie zu vermeiden.

Hinweise zur Handhabung siehe Abschnitt 6.6.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Somatropin darf nicht angewendet werden, wenn Anzeichen einer Tumoraktivität vorliegen. Intrakranielle Tumoren müssen inaktiv sein, und eine Tumorbehandlung muss abgeschlossen sein, bevor eine Therapie mit Wachstumshormon begonnen wird. Die Therapie muss abgebrochen werden, wenn Anzeichen eines Tumorwachstums auftreten.

Somatropin darf bei Kindern mit geschlossenen Epiphysenfugen nicht zur Verbesserung der Körpergröße eingesetzt werden.

Patienten mit Komplikationen infolge einer akuten schweren Erkrankung nach operativen Eingriffen am offenen Herzen bzw. im Abdominalbereich, infolge von Polytrauma, akuter respiratorischer Insuffizienz oder ähnlichen Komplikationen dürfen nicht mit Somatropin behandelt werden (zu Patienten unter Substitutionsthe­rapie siehe Abschnitt 4.4).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Rückverfolgbar­keit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Die empfohlene maximale Tagesdosis sollte nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 4.2).

Der Beginn einer Somatropin-Therapie kann zu einer Hemmung der 11ßHSD-1 und zu verringerten Kortisol-Serumspiegeln führen. Bei mit Somatropin behandelten Patienten kann ein zuvor nicht diagnostizierter zentraler (sekundärer) Hypoadrenalismus aufgedeckt werden, der eine Glukokortikoid­Substitutionsthe­rapie erfordern kann. Darüber hinaus kann bei Patienten, die aufgrund eines zuvor diagnostizierten Hypoadrenalismus bereits eine Glukokortikoid-Substitutionsthe­rapie erhalten, nach Beginn der Somatropin-Therapie eine Erhöhung der Erhaltungs- oder Stressdosis erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.5).

Anwendung unter oraler Östrogentherapie

Bei Frauen, die mit Somatropin behandelt werden und eine orale Therapie mit Östrogenen beginnen, muss möglicherweise die Dosis von Somatropin erhöht werden, um die IGF-1-Serumspiegel im normalen, altersgerechten Bereich zu halten. Wenn eine Frau dagegen unter der Therapie mit Somatropin die orale Östrogentherapie beendet, muss die Dosis von Somatropin möglicherweise reduziert werden, um einen Überschuss des Wachstumshormons und/oder Nebenwirkungen zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).

Insulinsensiti­vität

Somatropin kann die Insulinsensitivität vermindern. Bei Patienten mit Diabetes mellitus muss die Insulindosis möglicherweise nach Beginn der Behandlung mit Somatropin angepasst werden. Patienten mit Diabetes, Glukoseintoleranz oder zusätzlichen Risikofaktoren für Diabetes sollten während der Behandlung mit Somatropin engmaschig überwacht werden.

Schilddrüsenfun­ktion

Wachstumshormon erhöht die Konversion von T4 in T3 außerhalb der Schilddrüse, was eine Verringerung von T4 und eine Erhöhung von T3 im Serum bewirken kann. Die peripheren Schilddrüsenhor­monspiegel hingegen blieben innerhalb der Normbereiche für Gesunde. Bei Patienten mit subklinischer Hypothyreose kann sich theoretisch eine Hypothyreose entwickeln. Bei allen Patienten sollte daher die Schilddrüsenfun­ktion überwacht werden. Bei Patienten mit Hypopituitarismus unter Standard-Substitutionsthe­rapie müssen die möglichen Auswirkungen der Wachstumshormon­therapie auf die Schilddrüsenfun­ktion engmaschig überwacht werden.

Bei Patienten mit Wachstumshormon­mangel infolge einer Tumorbehandlung sollte auf Anzeichen eines Tumor-Rezidivs geachtet werden. Bei Patienten, die eine Krebserkrankung in der Kindheit überlebt haben, wurde über ein erhöhtes Risiko einer zweiten Neoplasie berichtet, wenn sie nach der ersten Neoplasie mit Somatropin behandelt wurden. Bei diesen Zweittumoren handelte es sich am häufigsten um intrakranielle Tumoren, insbesondere Meningiome, bei Patienten, die aufgrund ihrer ersten Neoplasie am Kopf bestrahlt wurden.

Bei Patienten mit endokrinen Störungen, einschließlich Wachstumshormon­mangels, kann eine Epiphysenlösung im Bereich des Hüftgelenks häufiger als in der Normalbevölkerung auftreten. Patienten, bei denen während der Behandlung mit Somatropin ein Hinken einsetzt, sollten klinisch untersucht werden.

Benigne intrakranielle Hypertension

Beim Auftreten von schweren oder rezidivierenden Kopfschmerzen, Sehstörungen, Übelkeit und/oder Erbrechen wird eine Fundoskopie zum Ausschluss eines Papillenödems empfohlen. Wird ein Papillenödem erkannt, muss eine benigne intrakranielle Hypertension in Betracht gezogen und gegebenenfalls die Therapie mit Wachstumshormon unterbrochen werden. Im Moment gibt es nur unzureichende Erkenntnisse, um Empfehlungen bezüglich der Fortsetzung der Wachstumshormon­behandlung bei Patienten mit renormalisierter intrakranieller Hypertension auszusprechen. Bei Wiederaufnahme der Therapie muss eine engmaschige Kontrolle auf Symptome einer intrakraniellen Hypertension erfolgen.

Leukämie

Leukämie ist bei einer geringen Zahl von Patienten mit Wachstumshormon­mangel, von denen einige mit Somatropin behandelt wurden, beobachtet worden. Es gibt jedoch keine Hinweise auf eine erhöhte Leukämie-Inzidenz bei mit Wachstumshormon behandelten Patienten, die keine prädisponierenden Faktoren aufweisen.

Antikörper

Ein geringer Prozentsatz der Patienten kann Antikörper gegen Somatropin entwickeln. Somatropin hat bisher bei rund 1 % der Patienten zur Bildung von Antikörpern geführt. Die Bindungskapazität dieser Antikörper ist gering, und sie wirken sich nicht auf die Wachstumsrate aus. Eine Testung auf Antikörper gegen Somatropin sollte bei allen Patienten durchgeführt werden, die ohne bekannten Grund mangelhaft auf die Therapie ansprechen.

Pankreatitis

Obwohl selten vorkommend, sollte eine Pankreatitis in Betracht gezogen werden, wenn Patienten, besonders Kinder, unter Somatropin-Behandlung Bauchschmerzen ha­ben.

Ältere Patienten

Die Erfahrung mit Patienten über 80 Jahren ist begrenzt. Ältere Patienten sind möglicherweise empfindlicher für die Wirkung von Somatropin und daher auch anfälliger für Nebenwirkungen.

Akute schwere Krankheit

Die Wirkung von Somatropin auf die Genesung wurde in zwei placebo-kontrollierten Studien mit 522 schwer kranken erwachsenen Patienten mit Komplikationen nach Operationen am offenen Herzen bzw. im Abdominalbereich, nach Polytrauma oder akuter respiratorischer Insuffizienz untersucht. Die Sterblichkeit war in der Gruppe unter einer täglichen Dosierung von 5,3 bzw. 8 mg Somatropin höher als in der Placebogruppe, und zwar 42 % vs. 19 %. Aufgrund dieser Erkenntnis sollten solche Patienten nicht mit Somatropin behandelt werden. Da keine Erkenntnisse über die Sicherheit von Wachstumshormon­substitution bei akut schwer kranken Patienten vorliegt, sollten unter diesen Umständen die Vorteile einer Weiterbehandlung gegen die potenziellen Risiken abgewogen werden.

Bei allen Patienten, bei welchen andere oder ähnliche akute schwere Erkrankungen auftreten, müssen die möglichen Vorteile einer Behandlung mit Somatropin gegen die potenziellen Risiken abgewogen werden.

Kinder und Jugendliche

Pankreatitis

Obwohl selten vorkommend, sollte an Pankreatitis gedacht werden, wenn Kinder unter SomatropinBehan­dlung Bauchschmerzen ha­ben.

Prader-Willi-Syndrom

Bei Patienten mit Prader-Willi- Syndrom (PWS) sollte die Behandlung immer in Kombination mit einer kalorienreduzierten Diät erfolgen.

Bei Kindern mit PWS wurde unter einer Wachstumshormon­therapie über das Auftreten von Todesfällen berichtet, wobei gleichzeitig einer oder mehrere der folgenden Risikofaktoren vorlagen: ausgeprägte Adipositas (Verhältnis Körpergewicht/Körper­größe von 200 %), respiratorische Störungen oder Schlafapnoen in der Anamnese und unerkannte Atemwegsinfek­tionen. Patienten mit PWS, die einen oder mehrere dieser Risikofaktoren aufweisen, sind möglicherweise mehr gefährdet.

Patienten mit PWS sollten vor Beginn einer Therapie mit Somatropin auf Anzeichen einer Obstruktion der oberen Atemwege, Schlafapnoen oder Atemwegsinfektionen untersucht werden.

Wenn die Untersuchung auf Obstruktion der oberen Atemwege einen pathologischer Befund ergibt, sollte das Kind an einen Hals-Nasen-Ohren-(HNO-)Facharzt überwiesen werden, damit die Erkrankung der Atemwege behandelt und geheilt wird, bevor die Wachstumshormon­therapie eingeleitet wird.

Schlafapnoen müssen vor Beginn der Wachstumshormon­therapie durch anerkannte Methoden wie Polysomnographie oder nächtliche Oxymetrie untersucht und im Verdachtsfall überwacht werden.

Falls ein Patient während der Therapie mit Somatropin Anzeichen für eine Obstruktion der oberen Atemwege entwickelt (einschließlich beginnenden oder zunehmenden Schnarchens), muss die Therapie unterbrochen und eine erneute Beurteilung der Obstruktion der oberen Atemwege durchgeführt werden.

Alle Patienten mit PWS müssen auf Schlafapnoeanfälle evaluiert und im Verdachtsfall überwacht werden.

Die Patienten müssen auf Anzeichen einer Atemwegsinfektion überwacht werden, die so früh wie möglich diagnostiziert und aggressiv behandelt werden muss.

Bei allen Patienten mit PWS muss vor und unter der Wachstumshormon­therapie eine effektive Gewichtskontrolle erfolgen.

Eine Skoliose kommt bei Patienten mit PWS häufig vor. Diese kann bei allen Kindern mit schnellem Wachstum voranschreiten. Anzeichen einer Skoliose sollten während der Behandlung überwacht werden.

Die Erfahrungen bei der Langzeitbehandlung von Erwachsenen und von Patienten mit PWS sind begrenzt.

SGA (Small for Gestational Age – für das Gestationsalter bei der Geburt zu klein)

Bei kleinwüchsigen Kindern/Jugen­dlichen mit SGA sollten andere medizinische Gründe oder Behandlungen, welche die Wachstumsstörung verursachen könnten, vor Therapiebeginn ausgeschlossen werden.

Bei SGA-Kindern/-Jugendlichen wird empfohlen, die Nüchtern-Insulin- und -Blutzuckerwerte vor Beginn der Behandlung und danach jährlich zu kontrollieren. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für die Entwicklung eines Diabetes mellitus (z. B. Diabetes in der Familienanamnese, Adipositas, schwere Insulinresistenz, Acanthosis nigricans ) sollte ein oraler Glucosetoleranztest (oGTT) durchgeführt werden. Bei gesicherter Diagnose eines Diabetes mellitus sollte kein Wachstumshormon verabreicht werden.

Bei SGA-Kindern/-Jugendlichen wird empfohlen, den IGF-I-Spiegel vor Beginn der Behandlung und danach zweimal jährlich zu messen. Falls der IGF-I-Spiegel wiederholt die auf das Alter und das Pubertätsstadium bezogenen Normwerte um mehr als +2 SD übersteigt, kann das Verhältnis IGF-I : IGFBP-3 bei Überlegungen zur Dosisanpassung berücksichtigt werden.

Die Erfahrungen bei SGA-Patienten mit einem Behandlungsbeginn nahe dem Pubertätsbeginn sind begrenzt. Daher wird ein Therapiestart nahe dem Pubertätsbeginn nicht empfohlen. Erfahrungen bei Patienten mit Silver-Russell -Syndrom sind begrenzt.

Der Gewinn an Körperhöhe, der durch die Behandlung kleinwüchsiger SGA-Kinder/-Jugendlicher mit Wachstumshormon erzielt wurde, kann teilweise wieder verloren gehen, wenn die Behandlung vor Erreichen der Endkörpergröße beendet wird.

Chronische Niereninsuffizienz

Bei chronischer Niereninsuffizienz sollte die Nierenfunktion unter 50 % der Norm liegen, bevor eine Therapie begonnen wird. Vor Beginn einer Behandlung sollte über 1 Jahr verfolgt werden, ob eine Wachstumsstörung vorliegt. Während dieser Zeit sollte die konservative Behandlung der Niereninsuffizienz (einschließlich Kontrollunter­suchungen auf Azidose, Hyperparathyre­oidismus und des Ernährungsstatus) begonnen und während der Therapie fortgesetzt werden.

Nach erfolgter Nierentransplan­tation ist die Behandlung einzustellen.

Zum jetzigen Zeitpunkt liegen von Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, die mit Omnitrope behandelt wurden, noch keine Daten über die Körperendgröße vor.

Omnitrope enthält Natrium.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 g) pro ml, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Eine gleichzeitige Behandlung mit Glukokortikoiden hemmt die wachstumsfördernde Wirkung von Omnitrope. Bei Patienten mit einem ACTH-Mangel sollte die Glukokortikoid-Substitutionsthe­rapie sorgfältig angepasst werden, um eine hemmende Wirkung auf das Wachstum zu vermeiden.

Wachstumshormon verringert die Umwandlung von Kortison in Kortisol und kann einen zuvor nicht diagnostizierten, zentralen Hypoadrenalismus aufdecken oder eine niedrigdosierte Glukokortikoid­Substitutionsthe­rapie ineffektiv machen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Frauen unter oraler Östrogentherapie kann eine höhere Dosis des Wachstumshormons erforderlich sein, um das Behandlungsziel zu erreichen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Ergebnisse einer Wechselwirkungs-Studie bei Erwachsenen mit Wachstumshormon­mangel lassen darauf schließen, dass unter Somatropin die Plasma-Clearance von Substanzen, die bekanntlich durch Cytochrom-P450-Isoenzyme metabolisiert werden, beschleunigt sein kann. Die Clearance von Substanzen, die durch Cytochrom P450 3A4 metabolisiert werden (z. B. Sexualsteroide, Kortikosteroide, Antikonvulsiva und Ciclosporin), kann besonders beschleunigt sein, was zu niedrigeren Plasmaspiegeln dieser Substanzen führen kann. Die klinische Bedeutung dieser Erkenntnis ist unbekannt.

Siehe auch Abschnitt 4.4 bezüglich Diabetes mellitus und Schilddrüsener­krankungen sowie Abschnitt 4.2 bezüglich oraler Östrogenersat­ztherapie.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Somatropin bei Schwangeren vor. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionsto­xizität vor (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Somatropin während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es wurden bisher keine klinischen Studien zur Anwendung Somatropin-haltiger Präparate bei stillenden Müttern durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob Somatropin in die Muttermilch übergeht, jedoch ist die Resorption von intaktem Protein aus dem Gastrointesti­naltrakt des Säuglings extrem unwahrscheinlich. Bei der Anwendung von Omnitrope bei stillenden Frauen ist daher Vorsicht geboten.

Fertilität

Es wurden bisher keine Fertilitätsstudien zu Omnitrope durchgeführt.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Omnitrope hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 nebenwirkungen

a. Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Charakteristisch bei Patienten mit Wachstumshormon­mangel ist ein extrazelluläres Volumendefizit. Nach Beginn der Behandlung mit Somatropin wird dieses Defizit schnell korrigiert. Es zeigen sich sehr häufig Nebenwirkungen aufgrund einer Wasserretention, wie periphere Ödeme und Arthralgie; Steifigkeit der Skelettmuskulatur, Myalgie und Parästhesie zeigen sich häufig.

Diese Nebenwirkungen sind im Allgemeinen mild bis moderat, treten innerhalb der ersten Behandlungsmonate auf und klingen spontan oder bei Dosisreduzierun­g ab.

Die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen ist abhängig von der verabreichten Dosis und dem Alter der Patienten und steht möglicherweise im umgekehrten Zusammenhang mit dem Alter der Patienten bei Einsetzen des Wachstumshormon­mangels.

Somatropin führt bei rund 1 % der Patienten zur Bildung von Antikörpern. Die Bindungskapazität dieser Antikörper ist gering, und die Bildung von Antikörpern ist mit keinerlei klinischen Veränderungen assoziiert; siehe Abschnitt 4.4.

b. tabellarische zusammenfassung der nebenwirkungen

In Tabelle 1 sind die Nebenwirkungen nach Systemorganklasse und Häufigkeit für jede der angegebenen Erkrankungen gemäß der folgenden Konvention dargestellt: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1

Systemorganklasse	Häufigkeit
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)	Gelegentlich: Leukämie ', Nicht bekannt: Leukämie1,2, 3, 4,
Endokrine Erkrankungen	Nicht bekannt: Hypothyreose
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Nicht bekannt: Diabetes mellitus Typ ii
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig: Parästhesie*, benigne intrakranielle Hypertension, Karpaltunnelsyndrom Nicht bekannt: benigne intrakranielle Hypertension1,2, 3, 4, Nicht bekannt: Kopfschmerzen
Erkankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Häufig: Ausschlag, Urtikaria Gelegentlich: Pruritus
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Sehr häufig: Arthralgie* Häufig: Myalgie*, Steifigkeit der Skelettmuskulatur*
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Gelegentlich: Gynäkomastie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Sehr häufig: Reaktion an der Injektionsstelle$, peripheres Ödem* Nicht bekannt: Gesichtsödem*
Untersuchungen	Nicht bekannt: Cortisol im Blut vermindert

* Diese Nebenwirkungen sind im Allgemeinen mild bis moderat, treten innerhalb der ersten Behandlungsmonate auf und klingen spontan oder bei Dosisreduzierung ab. Die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen ist abhängig von der verabreichten Dosis und dem Alter der Patienten und steht möglicherweise im umgekehrten Zusammenhang mit dem Alter der Patienten bei Einsetzen des Wachstumshormon­mangels.

* * Nach dem Inverkehrbringen identifizierte Nebenwirkungen

$ Bei Kindern wurde über vorübergehende Reaktionen an der Injektionsstelle berichtet.

J Die klinische Bedeutung ist unklar.

t Wurde bei Kindern mit Wachstumshormon­mangel nach Behandlung mit Somatropin berichtet, jedoch scheint die Inzidenz ähnlich zu sein wie bei Kindern ohne Wachstumshormon­mangel.

c. beschreibung ausgewählter nebenwirkungen

Verringerter Cortisolspiegel im Serum

Es wurde berichtet, dass Somatropin den Cortisolspiegel im Serum verringert, möglicherweise durch Beeinflussung von Carrier-Proteinen oder Erhöhung der Clearance in der Leber. Die klinische Relevanz dieser Erkenntnisse ist möglicherweise begrenzt. Dennoch sollte gegebenenfalls eine Kortikosteroid-Substiutionsthe­rapie vor Therapiebeginn optimiert werden.

Prader-Willi-Syndrom

Nach Markteinführung wurden seltene Fälle von plötzlichem Tod bei Patienten mit Prader-Willi-Syndrom unter Somatropin-Behandlung beschrieben, es konnte jedoch kein kausaler Zusammenhang nachgewiesen werden.

Leukämie

Fälle von Leukämie (selten oder sehr selten) wurden bei Kindern mit Wachstumshormon­mangel unter Somatropin-Therapie berichtet und in die Anwendungsbeo­bachtung aufgenommen. Es gibt jedoch keine Hinweise auf ein erhöhtes Leukämierisiko ohne prädisponierende Faktoren wie Bestrahlung des Gehirns oder Kopfes.

Epiphyseolysis capitis femoris und Morbus Perthes

Bei mit Wachstumshormonen behandelten Kindern wurde über Epiphyseolysis capitis femoris und Morbus Perthes berichtet. Eine Epiphyseolysis capitis femoris tritt häufiger bei endokrinen Störungen auf, während Morbus Perthes bei Kleinwuchs gehäuft vorkommt. Es ist jedoch unklar, ob diese beiden Erkrankungen während der Behandlung mit Somatropin häufiger auftreten. Bei Kindern mit Beschwerden oder Schmerzen an Hüfte oder Knie sollten diese Diagnosen in Betracht gezogen werden.

Sonstige Nebenwirkungen

Weitere Nebenwirkungen, wie eine mögliche Hyperglykämie infolge einer verminderten Insulinsensiti­vität, ein verminderter Spiegel des freien Thyroxins und eine benigne intrakranielle Hypertension, können als typische Wirkungen der Arzneimittelklasse von Somatropin betrachtet werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Symptome

Eine akute Überdosierung könnte anfänglich eine Hypoglykämie und im weiteren Verlauf eine Hyperglykämie bewirken.

Eine Langzeit-Überdosierung könnte die bekannten Symptome einer Wachstumshormonüber­sekretion hervorrufen.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Hormone des Hypophysenvor­derlappens und Analoga, ATC-Code: H01AC01.

Omnitrope ist ein biologisch/bi­otechnologisch hergestelltes Arzneimittel, das im Wesentlichen einem bereits zugelassenen Arzneimittel gleicht. Ausführliche Informationen sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur / verfügbar.

Wirkmechanismus

Somatropin, ein hochwirksames Stoffwechselhormon, spielt eine wichtige Rolle beim Fett-, Kohlenhydrat- und Proteinmetabo­lismus. Bei Kindern mit Mangel an endogenem Wachstumshormon stimuliert Somatropin das Längenwachstum und beschleunigt die Wachstumsrate. Bei Erwachsenen und Kindern steigert Somatropin die Stickstoffreten­tion, stimuliert das Wachstum der Skelettmuskulatur und die Fettmobilisation und sorgt somit für eine normale Körperzusammen­setzung. Somatropin wirkt besonders intensiv auf das viszerale Fettgewebe. Neben einer Steigerung der Lipolyse verringert Somatropin die Ablagerung von Triglyzeriden in den Fettdepots. Somatropin erhöht die Konzentrationen des IGF-I (Insulin-like Growth Factor I) sowie des IGFBP-3 (Insulin-like Growth Factor Binding Protein 3) im Serum. Ferner zeigte Somatropin folgende Wirkungen:

Pharmakodynamische Wirkungen

Fettstoffwechsel

Somatropin vergrößert die Zahl der LDL-Rezeptoren in der Leber und verändert das Profil der Blutfette und Lipoproteine. Bei Patienten mit Wachstumshormon­mangel reduziert Somatropin normalerweise die Serum-LDL und das Apolipoprotein B. Auch kann es zu einer Senkung des Gesamtcholeste­rinspiegels im Serum kommen.

Kohlenhydratstof­fwechsel

Somatropin erhöht den Insulinspiegel, jedoch bleibt der Nüchtern-Blutzuckerspiegel im Allgemeinen unverändert. Bei Kindern mit Hypopituitarismus kann nüchtern eine Hypoglykämie auftreten, die aber durch Somatropin behoben wird.

Wasser und Mineralstoffwechsel

Wachstumshormon­mangel geht einher mit vermindertem Plasma- und extrazellulärem Volumen. Beide Volumina erhöhen nach Beginn einer Behandlung mit Somatropin sich sehr schnell. Somatropin stimuliert die Natrium-, Kalium- und Phosphatretention.

Knochenstoffwechsel

Somatropin beschleunigt den Knochenumbau. Bei Patienten mit Wachstumshormon­mangel und Osteopenie führt die Langzeitbehandlung mit Somatropin zu einer Erhöhung des Knochenmineral­gehalts und der Knochendichte an gewichtsbelasteten Stellen.

Körperliche Leistungsfähigkeit

Nach Langzeitbehandlung mit Somatropin nehmen Muskelkraft und -leistungsfähigkeit zu. Somatropin erhöht zudem die Herzleistung; der Mechanismus ist aber noch unklar. Eine Verringerung des peripheren Gefäßwiderstands könnte zu diesem Effekt beitragen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In klinischen Studien wurden bei kleinwüchsigen Kindern/Jugen­dlichen mit SGA Dosierungen von 0,033 und 0,067 mg/kg Körpergewicht pro Tag bis zum Erreichen der Endgröße verabreicht. Bei 56 Patienten, die kontinuierlich behandelt wurden und (fast) ihre Endgröße erreicht haben, betrug der Größenzuwachs seit Behandlungsbeginn im Mittel +1,90 SDS (0,033 mg/kg Körpergewicht pro Tag) bzw. +2,19 SDS (0,067 mg/kg Körpergewicht pro Tag). Daten aus der Literatur von unbehandelten SGA-Kindern/Jugen­dlichen, die kein spontanes frühes Aufholwachstum aufwiesen, lassen ein spontanes spätes Aufholwachstum von 0,5 SDS erwarten.

Anwendungsbeo­bachtung:

Sandoz führte zwischen 2006 und 2020 in 11 europäischen Ländern, Nordamerika, Kanada, Australien und Taiwan eine internationale, nicht-interventionelle, nicht kontrollierte, longitudinale, offene und multizentrische freiwillige Unbedenklichke­itsprüfung nach der Zulassung (PASS) der Kategorie 3 durch, mit der die Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten von 7.359 pädiatrischen Patienten erfasst werden sollten, die in verschiedenen Anwendungsgebieten mit Omnitrope behandelt wurden.

Die pädiatrischen Hauptanwendun­gsgebiete waren: WHM (57,9 %), SGA (26,6 %), Turner-Syndrom (TS) (4,9 %), idiopathischer Minderwuchs (3,3 %), PWS (3,2 %) und chronische Niereninsuffizienz (1,0 %). Die meisten Patienten wurden zuvor nicht mit einem rekombinanten menschlichen Wachstumshormon (WH) behandelt (86,0 %). Über alle Anwendungsgebiete verteilt waren die häufigsten UE mit einem vermuteten kausalen Zusammenhang mit der Omnitrope-Behandlung der Patienten Kopfschmerzen (1,6 %), Schmerzen an der Injektionsstelle (1,1 %), Hämatome an der Injektionsstelle (1,1 %) und Arthralgie (0,6 %); dies wurde bei 7.359 pädiatrischen Patienten beurteilt (Sicherheitsa­nalyseset, SAF). Die Mehrheit der UE, die als mit der Omnitrope-Behandlung zusammenhängend beurteilt wurden, wurden basierend auf der Fachinformation und da sie für diese Art der Molekülklasse (WH) bekannt sind, erwartet. Die meisten UE waren leicht oder mittelschwer.

Die Wirksamkeitser­gebnisse, beurteilt bei 6.589 pädiatrischen Patienten (EFF bestehend aus 5.671 nicht vorbehandelten Patienten, 915 zuvor mit einem rekombinanten menschlichen WH behandelten Patienten und 3 Patienten, deren Informationen zur Vorbehandlung fehlen), zeigen auf, dass die Omnitrope-Behandlung wirksam war und zu einem erheblichen Aufholwachstum führte, das mit dem übereinstimmt, das in Beobachtungsstudien zu anderen zugelassenen Medikamenten mit einem rekombinanten menschlichen WH berichtet wurde: Der mediane SDS der Körpergröße erhöhte sich bei nicht vorbehandelten Patienten effektiv von –2,64 zur Baseline auf –1,97 nach 1 Jahr und auf –0,98 nach 5 Jahren Behandlung. Der mediane SDS der Körpergröße stieg bei vorbehandelten Patienten von –1,49 auf –1,21 nach 1 Jahr und auf –0,98 nach 5 Jahren Omnitrope-Behandlung. 1.628 der 6.589 Patienten der EFF (24,7 %) erreichten der Meinung des Arztes nach die Endgröße (nicht vorbehandelt: 1.289/5.671; 22,7 %; mit rekombinantem menschlichen WH vorbehandelt: 338/915;

36,9 %). Der mediane (Bereich) SDS der Endgröße lag bei nicht vorbehandelten Patienten bei –1,51 (9,3 bis 2,7) und bei vorbehandelten Patienten bei –1,43 (-8,7 bis 2,1).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Resorption

Sowohl bei Gesunden als auch bei Patienten mit Wachstumshormon­mangel beträgt die Bioverfügbarkeit von Somatropin nach subkutaner Gabe ca. 80 %. Bei gesunden Erwachsenen ergibt die subkutane Gabe von 5 mg Omnitrope Lyophilisat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung einen Plasmawert von Cmax 71 ± 24 ^g/l (Mittelwert ± SD) bzw. eine mediane tmax von 4 Stunden (Bereich von 2 – 8 Stunden).

Elimination

Die mittlere Halbwertszeit von Somatropin nach intravenöser Gabe liegt bei Erwachsenen mit Wachstumshormon­mangel bei ca. 0,4 Stunden. Nach subkutaner Verabreichung von Omnitrope Lyophilisat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung ergibt sich jedoch eine Halbwertszeit von 3 Stunden. Die beobachtete Differenz beruht wahrscheinlich auf einer langsamen Resorption an der Injektionsstelle nach der subkutanen Gabe.

Besondere Patientengruppen

Die absolute Bioverfügbarkeit von Somatropin ist nach subkutaner Gabe offensichtlich weitgehend geschlechtsunab­hängig.

Es liegen keine bzw. keine vollständigen Erkenntnisse über die Pharmakokinetik von Somatropin bei geriatrischen oder pädiatrischen Populationen, bei unterschiedlicher ethnischer Herkunft sowie bei Patienten mit Nieren-, Leber- oder Herzinsuffizi­enz vor.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

In Studien mit Omnitrope zur subakuten Toxizität und lokalen Verträglichkeit wurden keine klinisch relevanten Effekte beobachtet.

In weiteren Studien mit Somatropin zur allgemeinen Toxizität, lokalen Verträglichkeit und Reproduktionsto­xizität wurden keine klinisch relevanten Effekte beobachtet.

In-vitro und in-vivo -Genotoxizitätsstu­dien mit Somatropinen zu Genmutationen und Induktion von Chromosomenabe­rrationen verliefen negativ.

Eine erhöhe Chromosomenfra­gilität wurde nach Zugabe des Radiomimetikums Bleomycin in einer in-vitro - Studie mit Lymphozyten von Patienten nach Somatropin-Langzeitbehandlung festgestellt. Die klinische Bedeutung dieses Befundes ist unklar.

In einer weiteren Studie mit Somatropin wurde kein Anstieg von Chromosomenano­malien in Lymphozyten von Patienten, die eine Langzeitbehandlung mit Somatropin erhalten hatten, festgestellt.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Lyophilisat:

Glycin

Dinatriumhydro­genphosphat Heptahydrat

Natriumdihydro­genphosphat Dihydrat

Lösungsmittel:

Wasser für Injektionszwecke

6.2 inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

2 Jahre

Haltbarkeit nach Rekonstitution

Aus mikrobiologischer Sicht wird eine sofortige Verwendung nach der Rekonstitution empfohlen. Die Anwendungssta­bilität wurde jedoch für einen Zeitraum von bis zu 24 Stunden bei 2°C – 8°C in der Originalverpackung nachgewiesen. Kühl lagern und transportieren (2°C – 8°C). Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Ungeöffnete Durchstechflasche

Kühl lagern und transportieren (2°C – 8°C). Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbe­dingungen des gebrauchsfertigen Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Lyophilisat in einer Durchstechflasche (Glas Typ I) mit Stopfen (Fluor-Harz-laminierter Butyl-Gummi),Versiegelung (Aluminium) und Flip-off-Deckel (violettes Polypropylen-), und 1 ml Lösungsmittel in einer Durchstechflasche ((Glas Typ I) mit Stopfen (Fluor-Harz-laminiertes Chlorobutyl-Elastomer), Versiegelung (lackiertes Aluminium) und Flip-off-Deckel (weißes Polypropylen).

Packungsgröße: 1 Stück.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Omnitrope 1,3 mg/ml steht in einer Durchstechflasche mit dem Wirkstoff als Lyophilisat und einer Durchstechflasche mit Lösungsmittel für den einmaligen Gebrauch zur Verfügung. Jede Durchstechflasche darf ausschließlich mit dem beigefügten Lösungsmittel rekonstituiert werden. Die rekonstituierte Lösung darf nur mit sterilen Einwegspritzen angewendet werden.

Im Folgenden ist eine allgemeine Beschreibung zur Rekonstitution und Anwendung aufgeführt. Die Rekonstitution sollte unter Beachtung ordnungsgemäßer Arbeitstechniken, insbesondere im Hinblick auf aseptische Bedingungen, durchgeführt werden.

1. Die Hände waschen.

2. Die Flip-off – Kunststoffdeckel von den Durchstechflaschen abnehmen.

3. Kopf der Durchstechflaschen mit einem Desinfektionsmittel abwischen, um Kontaminierung

des Inhalts zu vermeiden.

4. Mit einer sterilen Einwegspritze (z. B. 2 ml Spritze) und Nadel (z. B. 0,33 mm x 12,7 mm) das gesamte Lösungsmittel aus der Durchstechflasche entnehmen.

5. Die Durchstechflasche mit dem Lyophilisat nehmen, die Nadel durch den Gummiverschluss drücken und die Lösung langsam in die Durchstechflasche injizieren, dabei den Flüssigkeitsstrom gegen die Glaswand leiten, um Schaumbildung zu vermeiden.

6. Die Durchstechflasche mehrmals vorsichtig schwenken, bis der Inhalt komplett aufgelöst ist. Nicht schütteln, dies könnte zu einer Denaturierung des Wirkstoffs führen.

7. Falls die Lösung trübe ist oder Partikel enthält, darf sie nicht benutzt werden. Nach der Rekonstitution muss die Lösung klar und farblos sein.

8. Die Durchstechflasche umdrehen und mit einer anderen sterilen Einwegspritze in einer geeigneten Größe (z. B. 1 ml Spritze) und Injektionsnadel (z. B. 0,25 mm x 8 mm) ein wenig mehr als die benötigte Dosis zurück in die Spritze aufziehen. Etwaige Luftbläschen aus der Spritze entfernen. Den Inhalt der Spritze auf die korrekte benötigte Dosis bringen.

9. Die Injektionsstelle mit einem Alkoholtupfer reinigen und Omnitrope durch subkutane Injektion verabreichen.

Die Lösung ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Sandoz GmbH

Biochemiestraße 10

A-6250 Kundl

Österreich

8. zulassungsnummer

EU/1/06/332/001

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 12. April 2006

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 28. Februar 2011