Onsenal - Zusammengefasste Informationen

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Hartkapsel enthält 200 mg Celecoxib.

Sonstige Bestandteile: Lactose-Monohydrat 49,8 mg.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Hartkapsel.

Weiße, opake Kapseln, mit zwei goldenen Ringen, gekennzeichnet mit 7767 und 20

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Onsenal ist angezeigt zur Reduzierung der Anzahl von adenomatösen Darmpolypen bei Familiärer Adenomatöser Polyposis (FAP), als Ergänzung zu chirurgischen Maßnahmen und weiterer endoskopischer Kontrolle (siehe Abschnitt 4.4).

Die Auswirkung der Verminderung der Polypenbelastu wurde nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

nsenal auf das Darmkrebs-Risiko

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die empfohlene Dosis beträgt zwei 200 mg Hartkapseln zweimal täglich und sollte zu den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Die übliche medizinische Betreuung für FAP-Patienten sollte unter der Behandlung mit Celecoxib fortgesetzt werden. Die höchste empfohlene Tagesdosis beträgt 800 mg.

Eingeschränkte Leber (Serumalbumin 25–35

n: Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion

llte die empfohlene Tagesdosis von Celecoxib um 50 % herabgesetzt werden (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2). Da bei diesen Patienten keine Erfahrungen mit Dosen von mehr als 200 mg vorliegen, ist hierbei Vorsicht geboten.

Eingeschränkte Nierenfunktion: Die Erfahrung mit Celecoxib bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Nierenfunktion ist begrenzt, daher sollen diese Patienten mit Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Pädiatrische Patienten: Die Erfahrungen mit Celecoxib bei FAP-Patienten unter 18 Jahren beschränken sich auf eine einzige Pilotstudie bei einer sehr kleinen Patientenzahl. In dieser wurden die Patienten täglich mit bis zu 16 mg Celebrex pro Kilogramm Körpergewicht behandelt, was der Erwachsenendosis bei FAP von 800 mg pro Tag entspricht (siehe Abschnitt 5.1).

CYP2C9-Langsammetabo­lisierer: Patienten, die aufgrund einer Genotypisierung oder Erfahrungen mit anderen CYP2C9-Substraten, bekanntermaßen oder vermutlich CYP2C9-Langsammetabo­lisierer sind, sollte Celecoxib mit Vorsicht gegeben werden, da hier das Risiko von dosisabhängigen Nebenwirkungen erhöht ist.

Patienten mit dem CYP2C9*3-Allel und insbesondere solche mit dem homozygoten Genotyp CYP2C933 können Celecoxib-Spiegeln ausgesetzt sein, die höher sind als jene, für die die

Sicherheit in klinischen Studien untersucht wurde. Daher sollte das Risiko einer höheren Celecoxib-Exposition bei Langsammetabo­lisierern vorsichtig bedacht werden, wenn FAP-Patienten behandelt werden. Hier sollte eine niedrigere Startdosis in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten : Es liegen keine Untersuchungen zur Dosierung bei älteren FAP-Patienten vor. Daher ist bei diesen Patienten besondere Vorsicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder gegen einen der sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitt 6.1).

Bekannte Überempfindlichkeit gegen Sulfonamide.

Aktive peptische Ulzera oder gastrointestinale (GI) Blutungen.

Patienten, die nach Einnahme von Acetylsalicylsäure oder nicht steroidalen Ant (NSAR) einschließlich selektiven COX-2(Cyclooxigenase-2)-Hemmern mit A Rhinitis, Nasenschleimhau­tpolypen, angioneurotischen Ödemen, Urtikaria od allergischen Erkrankungen reagiert haben.

In der Schwangerschaft und bei Frauen, die schwanger werden können, es sei denn, dass sie eine sichere Methode zur Schwangerschaf­tsverhütung anwenden (siehe Abschnitte 4.5, 4.6 und 5.3).

In der Stillzeit (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3).

Schwere Leberfunktion­sstörung (Serumalbumin < 25 g/l oder Chi

-Score > 10)(Klasse

C).

Geschätzten Kreatinin-Clearance < 30 ml/min.

Entzündliche Darmerkrankungen.

Herzinsuffizienz (NYHA II-IV).

Klinisch gesicherte koronare Herzkrankheit, peri zerebrovaskuläre Erkrankungen.

4.4

Eine Behandlung mit Celecoxib bei FAP Verringerung des Risikos für gastrointestin

FAP-bedingte chirurgische Maßn Anwendung von Celecoxib die üblich

ielle Verschlusskrankheit und/oder

men für die Anwendung

is zu 6 Monaten untersucht. Es konnte keine oder andere Tumorarten oder der Notwendigkeit für gewiesen werden. Daher darf bei gleichzeitiger

etreuung von FAP-Patienten nicht geändert werden.

Insbesondere darf die Häufigkeit der routinemäßigen endoskopischen Kontrollen nicht reduziert

werden, und eine chirurgis werden.

nahme im Zusammenhang mit FAP darf nicht aufgeschoben

Gastrointestinale Störungen

Unter Celecoxib wurden gastrointestinale Komplikationen [Perforationen, Ulzera oder Blutungen (PUBs)] beobachtet, einige von diesen verliefen tödlich. Daher ist bei der Behandlung von Patienten, mit besonders hohem Risiko für die Entwicklung gastrointestinaler Komplikationen unter NSAR Vorsicht geboten: z. B. bei älteren Patienten, bei Patienten, die gleichzeitig andere NSAR oder

A

ga

cylsäure anwenden, oder bei Patienten mit gastrointestinalen Erkrankungen wie Ulzera oder stinalen Blutungen in der Vorgeschichte.

Das Risiko gastrointestinaler Nebenwirkungen (Geschwüre und andere Komplikationen) erhöht sich zusätzlich bei gleichzeitiger Anwendung von Celecoxib und Acetylsalicylsäure (auch bei niedrig dosierter ASS). In klinischen Langzeitstudien wurde hinsichtlich der gastrointestinalen Sicherheit kein signifikanter Unterschied zwischen selektiven COX-2-Hemmern + Acetylsalicylsäure gegenüber NSAR + Acetylsalicylsäure festgestellt (siehe Abschnitt 5.1).

Die gleichzeitige Anwendung von Celecoxib zusammen mit einem NSAR vom Nicht-Aspirin-Typ sollte vermieden werden.

FAP-Patienten, bei denen eine ileorektale Anastomose oder eine ileoanale Anastomose mit Ileumpouch angelegt wurde, können Anastomosenulzera entwickeln. Patienten mit einem bestehenden Anastomosenulkus dürfen keine Kombinationsbe­handlung mit Antikoagulanzien oder Acetylsalicylsäure erhalten.

Störungen des Blut- und Lymphsystems/Kar­diovaskuläre Störungen

In einer plazebokontro­llierten Langzeitstudie mit einer Dosierung von 2 × 200 mg bzw. 2 × 400 mg Celecoxib täglich, welche Patienten mit sporadischen adenomatösen Polypen untersuchte, wurde im Vergleich zu Plazebo eine erhöhte Zahl schwerer kardiovaskulärer Ereignisse, insbesondere Herzinfarkt, beobachtet (siehe Abschnitt 5.1).

e

Da sich in der APC-Studie (siehe Abschnitt 5.1) ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko von Celeco bei einer Dosis von 2 x täglich 400 mg gezeigt hatte, sollte das Ansprechen des FAP-Patienten regelmäßig überprüft werden um bei den FAP-Patienten, bei denen Celecoxib nicht wirks unnötige Exposition zu vermeiden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3, 4.8 und 5.1).

Patienten mit erheblichen Risikofaktoren für das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen) sollten nur nach sorgfältiger NutzenRisiko-Abwägung mit Celecoxib behandelt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Selektive COX-2-Hemmer sind aufgrund der fehlenden Wirkung auf di Acetylsalicylsäure zur Prophylaxe von kardiovaskulären thromboemboli sollte eine gerinnungshemmende Therapie nicht abgesetzt werden (siehe

en kein Ersatz für n Erkrankungen. Daher schnitt 5.1).

Wie bei anderen Arzneimitteln, die die Prostaglandin­synthese h Celecoxib behandelten Patienten Flüssigkeitsre­tention und Öde

en, wurden auch bei mit beobachtet. Celecoxib muss daher oder Hypertonie in der Anamnese

bei Patienten mit Herzinsuffizienz, linksventrikulärer sowie bei Patienten mit vorbestehenden Ödemen j

glicher Ursache mit Vorsicht angewendet werden, erschlechterung der Nierenfunktion und zu einer nfalls ist Vorsicht angebracht bei Patienten, die mit eitig das Risiko einer Hypovolämie besteht.

da eine Prostaglandin­synthesehemmung vermehrten Flüssigkeitsre­tention führen Diuretika behandelt werden oder bei den

Wie alle NSAR, so kann auch Celecoxi Hypertonie auslösen oder eine Verschlechterun­g einer

bestehenden Hypertonie verursachen. Bkann zu einer erhöhten Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse beitragen. Daher sollte bei Therapiebeginn und während der laufenden Behandlung mit

Celecoxib der Blutdruc

hig überwacht werden.

Bei älteren Patienten mit leichter bis mäßiger kardialer Dysfunktion ist eine angemessene ärztliche Überwachung und Kontrolle geboten. Da eine eingeschränkte Nieren- oder Leberfunktion und speziell eine kardialer Dysfunktion bei älteren Menschen wahrscheinlicher ist, sollte in diesen Fällen eine angemessenezinische Überwachung gewährleistet werden.

Störunge NSA Ce

Patien

Nieren- und Leberfunktion

ließlich Celecoxib, können eine Nierentoxizität verursachen. Die klinischen Studien mit aben ähnliche Auswirkungen auf die Nieren wie bei den Vergleichs-NSAR gezeigt.

mit dem größten Risiko für eine Nierentoxizität sind solche mit eingeschränkter ierenfunktion, Herzinsuffizienz, eingeschränkter Leberfunktion sowie ältere Menschen. Während der ehandlung mit Celecoxib sollten diese Patienten engmaschig überwacht werden.

Die Erfahrungen mit Celecoxib bei Patienten mit leichten oder mäßigen Nieren- oder

Leberfunktion­sstörungen sind begrenzt, daher müssen solche Patienten mit Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Falls es während der Behandlung zu einer Verschlechterung der oben beschriebenen Organfunktionen kommt, sollten geeignete Maßnahmen ergriffen und ein Abbruch der Celecoxib-Therapie erwogen werden.

Hautreaktionen

In Verbindung mit der Anwendung von Celecoxib wurde sehr selten über schwerwiegende, in einigen Fällen tödlich verlaufende Hautreaktionen, einschließlich exfoliativer Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Das höchste Risiko für derartige Reaktionen scheint zu Beginn der Therapie zu bestehen, da diese Reaktionen in der Mehrzahl der Fälle im ersten Behandlungsmonat auftraten. Schwerwiegende Überempfindlichke­itsreaktionen (Anaphylaxie und Angioödem) wurden bei Patienten berichtet, die Celecoxib erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit bekannter Allergie gegen Sulfonamide oder andere Arzneimittel könnte ein höheres Risiko für schwerwiegende Hautreaktionen oder Überempfindlichke­itsreaktionen bestehen (siehe Abschnitt 4.3). Beim ersten Anzeichen von Hautausschlägen, Schleimhautläsionen oder sonstigen Anzeichen einer Überempfindlichke­itsreaktio sollte Celecoxib abgesetzt werden.

Andere Störungen ............ _, , ?

Patienten, die bekanntermaßen eine verminderte Aktivität des Enzyms CYP2C9 haben (so genannte „poor metaboliser“), sollen mit Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitt 5.2

Celecoxib kann Fieber und andere Zeichen einer Entzündung maskieren.

Daher soll Vorsicht

Unter Begleittherapie mit Warfarin wurden schwerwiegende Blutungen be Celecoxib bei Kombination mit Warfarin oder anderen oralen Antikoagula angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

en seltenen hereditären ose-Galactose-Malabsorption

Onsenal 200 mg Kapseln enthalten Lactose (49,8 mg). Patiente Störungen einer Galactoseinto­leranz, Lapp-Lactasemangel o dürfen dieses Arzneimittel nicht verwenden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimit

Pharmakodynamische Wechselwirkungen Die Mehrzahl der Interaktionsstudien wur (d.h. mit der Dosis bei Ostheoarthrose/rhe einer Dosis von 400 mg zweimal täglich k

iner Celecoxib-Dosis von 200 mg zweimal täglich ider Arthritis) durchgeführt. Ein verstärkter Effekt bei aher nicht ausgeschlossen werden.

Bei Patienten, die gleichzeitig Warfarin oder andere orale Antikoagulanzien einnehmen, soll die Blutgerinnung überwacht we , insbesondere in den ersten Tagen nach Behandlungsbeginn oder elecoxib, da bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für

nach einer Dosisände Blutungskomplikatio engmaschig auf ihre

(vor allem bei Äl Verbindung mit e Ausgang (s

t. Patienten, die orale Antikoagulanzien erhalten, sollten daher oplastinzeit (INR) überwacht werden. Es wurden bei Arthritis-Patienten ie Celecoxib gleichzeitig mit Warfarin erhielten, Fälle von Blutungen in verlängerten Prothrombinzeit beschrieben, in einigen Fällen mit letalem chnitt 4.4).

NSAR können die Wirkung von Diuretika und Antihypertensiva verringern. Wie bei NSAR kann auch bei Celecoxib in Kombination mit ACE-Hemmern bzw. Angiotensin-II-Antagonisten das Risiko einer, üblicherweise reversiblen, akuten Niereninsuffizienz bei einigen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (z. B. dehydrierte oder ältere Patienten) erhöht sein. Deshalb sollte eine solche Kombination besonders bei älteren Patienten nur mit Vorsicht verabreicht werden. Die Patienten sollten angemessen hydratisiert sein und eine Überwachung der Nierenfunktion nach Beginn der Begleittherapie und anschließend in periodischen Abständen sollte erwogen werden.

In einer 28-tägigen klinischen Studie bei Patienten mit einer durch Lisinopril kontrollierten Hypertonie im Stadium I und II kam es, bei ambulanter 24-Stunden-Blutdruckmesseung, nach Gabe von zweimal täglich 200 mg Celecoxib im Vergleich mit Plazebo zu keiner signifikanten Erhöhung des mittleren täglichen systolischen oder diastolischen Blutdrucks. 48 % der Patienten unter 2-mal täglich 200 mg Celecoxib sprachen nach Maßgabe der letzten klinischen Kontrolle auf Lisinopril nicht an (definiert entweder als diastolischer Blutdruck > 90 mmHg oder als Anstieg des diastolischen Blutdrucks um mehr als 10 % gegenüber dem Ausgangwert) im Vergleich zu 27 % der Patienten in der Plazebogruppe. Dieser Unterschied war statistisch signifikant.

Es wird vermutet, dass die gleichzeitige Gabe von NSAR mit Ciclosporin-D-Derivaten oder Tacrolimus die nephrotoxische Wirkung von Ciclosporin und Tacrolimus verstärkt. Die Nierenfunktion soll überwacht werden, wenn Celecoxib mit einem dieser Arzneimittel kombiniert wird.

Celecoxib kann zusammen mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure angewendet werden, aber Celecoxib ist kein Ersatz für Acetylsalicylsäure zur kardiovaskulären Prophylaxe. Wie auch bei anderen NSAR zeigte sich bei gemeinsamer Anwendung mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure ei gegenüber der alleinigen Anwendung von Celecoxib, erhöhtes Risiko für gastrointestinale Ulzerationen und andere gastrointestinale Komplikationen (siehe Abschnitt 5.1).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Wirkungen von Celecoxib auf andere Arzneimittel

Celecoxib ist ein schwacher CYP2D6-Inhibitor. Während der Behandlung mit Ce mittleren Plasmaspiegel des CYP2D6-Substrats Dextromethorphan um etwa 1 Plasmaspiegel von Arzneimitteln, die Substrate für dieses Enzym sind, könne

von Celecoxib erhöht sein. Zu den Arzneimitteln, die über CYP2D6 me Antidepressiva (trizyklische Antidepressiva und selektive Serotonin-Wi

ib stiegen die

. Die

i gleichzeitiger Gabe werden, zählen

ederaufnahmehemmer

(SSRI)), Neuroleptika, Antiarrhythmika etc. Die Dosis von individuell eingestellten CYP2D6-Substraten muss daher zu Beginn einer Behandlung mit Celecoxib eventuell reduziert bzw. bei Beendigung einer Behandlung mit Celecoxib entsprechend e werden.

In-vitro- Studien haben gezeigt, dass Celecoxib den üb hemmen kann. Die klinische Bedeutung dieses In-vi werden u. a. Diazepam, Citalopram und Imiprami

9 katalysierten Metabolismus ndes ist nicht bekannt. Über CYP2C19 olisiert.

In einer Interaktionsstudie zeigte Celecoxib klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik oraler Kontrazeptiva (1 mg Norethisteron/35 mcg Ethinylestradiol).

Der Einfluss von Celecoxib auf die Glibenclamid ist klinisch nicht re

akokinetik von Tolbutamid (CYP2C9-Substrat) oder

Bei Patienten mit rheu

eine Methotrexat-

ritis hatte Celecoxib keine statistisch signifikanten Auswirkungen a- oder renale Clearance) von Methotrexat (in rheumatologischen ion der beiden Arzneimittel sollte dennoch ein geeignetes Monitoring auf Toxizität in Betracht gezogen werden.

Bei gesunden Freiwilligen führte die gemeinsame Gabe von Celecoxib 200 mg zweimal täglich und

Lithium Plas

zweimal täglich zu einem mittleren Anstieg der maximalen Lithium-

nzentration (Cmax) um 16 % und der Lithium-AUC (Fläche unter der Plasmakonzentra­tions-) um 18 %. Deshalb sollen Patienten, die mit Lithium behandelt werden, eng überwacht den, wenn die Behandlung mit Celecoxib begonnen oder beendet wird.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Celecoxib

Bei Personen, die CYP2C9-Langsammetabo­lisierer sind und eine erhöhte systemische Celecoxib-Exposition aufweisen, könnte die gleichzeitige Behandlung mit CYP2C9-Hemmern (z. B. Fluconazol, Amiodaron) zu einer weiteren Erhöhung der Celecoxib-Exposition führen. Derartige Kombinationen sollten bei bekannten CYP2C9-Langsammetabo­lisierern vermieden werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Da Celecoxib überwiegend über CYP2C9 metabolisiert wird, soll bei Patienten, die Fluconazol erhalten, die Hälfte der empfohlenen Dosis angewendet werden. Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 200 mg Celecoxib und einmal täglich 200 mg Fluconazol, einem wirksamen

CYP2C9-Hemmer, führte zu einem durchschnittlichen Anstieg der maximalen Celecoxib-Plasmakonzentration (Cmax) um 60 % und der AUC um 130 % (analoge Studien wurden mit Amiodaron oder anderen bekannten CYP2C9-Hemmern nicht durchgeführt). Eine gleichzeitige Gabe mit CYP2C9-Induktoren wie beispielsweise Rifampicin, Carbamazepin und Barbituraten kann die Plasmakonzentration von Celecoxib reduzieren.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Für Celecoxib liegen keine klinischen Daten über die Anwendung in der Schwangerschaft vor. In Studien an Tieren (Ratten und Kaninchen) wurde Reproduktionsto­xizität beobachtet (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3). Das mögliche Risiko beim Menschen ist nicht bekannt. Celecoxib kann wie andere Arzneimittel, die die Prostaglandin­synthese hemmen, während des letzten Trimenon Wehenschw und einen vorzeitigen Verschluss des Ductus arteriosus verursachen.

Celecoxib ist in der Schwangerschaft und bei Frauen, die schwanger werden können, kontraindizi (siehe Abschnitt 4.3). Es sei denn sie setzen eine sichere Methode zur Kontrazeption ein.

Wenn eine Frau während der Behandlung schwanger wird, muss Celecoxib abgesetzt werden.

Celecoxib wird in der Milch laktierender Ratten in Konzentrationen, die denj entsprechen, ausgeschieden. Die Gabe von Celecoxib an eine begrenzte An einen sehr geringen Übergang von Celecoxib in die Muttermilch gezeigt. einnehmen, sollten nicht stillen.

Plasma

der Frauen hat

Celecoxib

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkeh

Maschinen durchgeführt. Jedoch dürfen Patienten, die si benommen, schwindlig oder schläfrig fühlen, weder akti Maschinen bedienen.

üchtigkeit und das Bedienen von Behandlung mit Celecoxib

m Straßenverkehr teilnehmen noch

4.8 nebenwirkungen

In Tabelle 1 werden die Nebenwirkungen nach Systemorganklassen und nach Häufigkeiten aufgeführt. Diese Daten stammen aus folgenden Quellen:

Nebenwirkungen, die bei Patienten mit Arthrose und rheumatoider Arthritis in 12 plazebokon­trollierten Studien und/oder Studien gegen eine aktive Vergleichssubstanz über bis zu 12 Wochen bei Celecoxib-Dosen von 100 bis 800 mg mit einer größeren Häufigkeit als 0,01 % und häufigernter Plazebo aufgetreten sind. In weiteren Studien gegen nicht selektive NSAR als Vergssubstanz wurden etwa 7.400 Patienten mit Arthritis mit bis zu 800 mg Celecoglich behandelt. Davon wurden ca. 2.300 Patienten für ein Jahr oder länger therapiie Nebenwirkungen, die in diesen zusätzlichen Studien unter Celecoxib beobachtet tsprachen denen in Tabelle 1 aufgeführten bei Patienten mit Arthrose und toider Arthritis.

wirkungen nach der Markteinführung, die über einen Zeitraum gemeldet wurden, in dem tzt über 70 Millionen Patienten mit Celecoxib (bei unterschiedlicher Dosierung, Therapiedauer und Indikation) behandelt wurden. Nachdem nicht alle Nebenwirkungen dem Inhaber der Zulassung gemeldet und in die Sicherheitsda­tenbank aufgenommen werden können, kann die Häufigkeit derartiger Meldungen nicht verlässlich bestimmt werden.

1 Nebenwirkungen die spontan über einen Zeitraum gemeldet wurden, in dem geschätzt über 70 Millionen Patienten mit Celecoxib (bei unterschiedlichen Dosierungen, Therapiedauer und Indikationen) behandelt wurden. Daher kann die Häufigkeit derartiger Meldungen nicht verlässlich bestimmt werden. Bei den Nebenwirkungen nach der Markteinführung sind nur die aufgeführt, die nicht bereits in den Arthritis-Studien (Tabelle1) oder den Studien zur Prävention von Polypen (Tabelle 2) aufgelistet sind.

2 In einer gepoolten Analyse von 20 plazebokon­trollierten Studien über eine Dauer von mehr als 2 Wochen bis zu einem Jahr bei Patienten mit Arthrose und rheumatoider Arthritis ergab sich bei den mit 200 oder 400 mg Celecoxib/Tag behandelten Patienten gegenüber Plazebo eine Erhöhung der Herzinfarktrate von 0,7 Ereignissen pro 1.000 Patienten (selten). Schlaganfälle traten nicht vermehrt auf.

Die zusätzlichen, in Tabelle 2 nach Systemorganklassen und Häufigkeiten aufgelisteten Nebenwirkungen traten in Langzeitstudien (bis zu 3 Jahre) zur Prävention von Darmpolypen bei Patienten, die täglich 400 bis 800 mg Celecoxib erhielten, häufiger auf, als unter Plazebo (die APC und PreSAP-Studie; siehe Abschnitt 5.1: Pharmakodynamische Eigenschaften: Kardiovaskuläre Sicherheit- Langzeitstudien bei Patienten mit sporadischen adenomatösen Darmpolypen).

pertonie, Erbrechen und Diarrhoe sind in Tabelle 2 aufgeführt, weil sie in diesen Studien, die 3 e dauerten, häufiger auftraten als in den Studien über 12 Wochen der Tabelle 1.

In der Endauswertung der APC-Studie, in der die Patienten bis zu 3 Jahre lang 800 mg Celecoxib pro Tag erhielten, war die Rate der Herzinfarkt gegenüber Plazebo um 11 Ereignisse pro 1.000 Patienten (häufig) und die Häufigkeit von Schlaganfällen (nicht differenziert) um 5 Ereignisse pro 1.000 Patienten (gelegentlich) erhöht.

4.9 Überdosierung

Aus klinischen Studien liegen keine klinischen Erfahrungen zur Überdosierung vor. Gesunden Freiwilligen wurden Einzeldosen von bis zu 1200 mg und Mehrfachdosen von bis zu 1200 mg zweimal täglich über 9 Tage verabreicht, ohne klinisch signifikante Nebenwirkungen zu beobachten. Im Falle einer Überdosierung sollen geeignete unterstützende Therapiemaßnahmen eingeleitet werden, z. B. Entfernen des Mageninhalts, ärztliche Überwachung in einem Krankenhaus und, falls erforderlich, Durchführung einer symptomatischen Behandlung. Aufgrund der hohen Proteinbindung ist Dialyse vermutlich keine geeignete Methode, zur Entfernung des Arzneimittels.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, ATC-Code L01XX33.

Celecoxib ist ein Diaryl-substituiertes Pyrazol, das chemische Ähnlichkeit mit anderen Arylamin-Sulfonamiden (z. B. Thiazide, Furosemid) aufweist, sich aber von Arylamin-(z. B. Sulfamethoxazol und andere Sulfonamid-Antibiotika) unterscheidet.

Celecoxib ist ein oraler, selektiver Cyclooxigenase-2(COX-2)-Hemmer. Bei FAP-üblicher Dosierung von zweimal täglich 400 mg wurde bei gesunden Freiwilligen keine statistisch signifikante Hemmung von COX-1 (gemessen als ex-vivo Hemmung der Bildung von Thromboxan [TxB2]) beobachtet.

Die Cyclooxygenase ist für die Prostaglandin­bildung verantwortlich.

en zwei Isoformen,

COX-1 und COX-2, identifiziert. Die COX-2 ist diejenige Isofo durch proinflammatorische Stimuli gezeigt wurde. Es wurde p Synthese prostanoider Mediatoren im Rahmen von Schmerzen verantwortlich ist. In vielen prämalignen Läsionen (z. B. bei a

und epithelialen Tumoren werden erhöhte COX-2-Spi Polyposis (FAP) ist eine genetische Erkrankung, die a

es Enzyms, für die eine Induktion rt, dass sie in erster Linie für die ündungen und Fieber

omatösen kolorektalen Polypen) en. Die Familiäre Adenomatöse

Veränderung eines Tum Polypen mit einer APC nimmt die Zahl und die Größe der Polypen i Wahrscheinlichke­it zur Ausbildung eine der Ovulation, der Implantation, beim V

einer autosomalen dominanten genetischen enomatösen Polyposis coli(APC)-Gen.

te COX-2-Expression auf. Bei Nichtbehandlung

n und Rektum zu und führt mit nahezu 100 %iger rektalen Tumors. Offenbar spielt die COX-2 auch bei uss des Ductus arteriosus, der Regulierung der

Nierenfunktion und bei Funktionen des zentralen Nervensystems (Fieberinduktion, Schmerzempfindung und kognitive Funktion) eine Rolle. Die COX-2 könnte auch an der Abheilung von Ulzera beteiligt sein. Beim Menschen wurde COX-2 in Geweben um Magenulzera gefunden. Ihre Bedeutung im Rahmen des Heilungsprozesses von Ulzera beim Menschen ist jedoch noch nicht nachgewiesen.

thromboe die Bildu Thrombo

Der Unterschied i NSAR und sel

ombozytenhemmenden Aktivität zwischen einigen COX-1– hemmenden

COX-2-Hemmern könnte bei Patienten mit einem Risiko für

Reaktionen von klinischer Signifikanz sein. Selektive COX-2-Hemmer reduzieren

on systemischem (und damit möglicherweise auch endothelialem) Prostacyclin, ohne das der Plättchen zu beeinflussen.

osisabhängige Wirkung auf die Bildung von TxB2 wurde nach hohen Dosen von Celecoxib chtet. Allerdings hatte Celecoxib in kleinen Studien mit Mehrfachgabe bei gesunden reiwilligen mit 600 mg zweimal täglich im Vergleich zu Plazebo keinen Einfluss auf die rombozytenaggre­gation und Blutungszeit.

Wie experimentelle Untersuchungen zeigen, scheint der Wirkungsmecha­nismus, mit welchem Celecoxib zum Absterben von Tumorzellen führt, mit einer Induktion der Apoptose und einer Hemmung der Angiogenese in Zusammenhang zu stehen. Die COX-2-Hemmung kann Auswirkungen auf die Lebensfähigkeit der Tumorzellen haben, die nicht in Verbindung mit der Hemmung von Entzündungsre­aktionen stehen.

In Tiermodellen konnte für das COX-2 überexprimierende Kolonkarzinom eine Hemmung der Tumorbildung durch Celecoxib nachgewiesen werden. Die Karzinome wurden im AOM-Rattenmodell durch chemische oder im MIN-Mausmodell durch genetische Mutation induziert.

Eine Behandlung mit Celecoxib führte zu einer Reduktion der Anzahl und Größe adenomatöser

kolorektaler Polypen. Bei 83 FAP-Patienten wurde eine randomisierte, plazebokontro­llierte

Doppelblindstudie durchgeführt. Die Studienpopulation umfasste 58 Patienten, mit einer

vorhergehenden subtotalen oder totalen Kolektomie und 25 Patienten mit einem intakten Kolon. Bei 13 Patienten lag ein abgeschwächter FAP Phänotyp vor. Nach 6 Monaten Behandlung war die Zahl der kolorektalen Polypen unter Celecoxib 400 mg zweimal täglich um durchschnittlich 28 % (SD ± 24 %) reduziert, was statistisch signifikant besser war als unter Plazebo (Mittelwert 5 %, SD ± 16 %). Verglichen mit Plazebo wurde auch eine bedeutsame Reduktion der duodenalen Adenomfläche beobachtet (14,5 % unter Celecoxib 400 mg zweimal täglich gegenüber 1,4 % Plazebo), diese war jedoch statistisch nicht signifikant.

Pilotstudie bei Patienten mit juveniler FAP

Insgesamt 18 Kinder im Alter von 10 bis 14 Jahren mit Genotyp- oder Phänotyp-posi wurden entweder mit 4 mg Celecoxib/kg/Tag (4 Verum-Patienten vs. 2 Plazebo-

Celecoxib/kg/Tag (4 Verum-Patienten vs. 2 Plazebo-Patienten) oder 16 mg Cele

Verum-Patienten vs. 2 Plazebo-Patienten) behandelt. Im Vergleich mit der Ergebnisse in allen mit Celecoxib behandelten Gruppen einen signifika Polypenzahl. Die größte Reduktion wurde bei den mit 16 mg Celecoxi

tivem FAP nten), 8 mg /kg/Tag (4 ppe zeigten die

ückgang der

ag behandelten Patienten

beobachtet, was der bei erwachsenen FAP-Patienten empfohlenen Dosis von 800 mg täglich entspricht. Die Sicherheitsdaten wurden im Einzelnen von eine ta Safety Monitoring Board

überprüft, das entschied, dass 16 mg Celecoxib/kg/Tag als einere Dosierungsempfeh­lung für weitere Studien bei juvenilen FAP-Patienten einzustufen ist.

Bei Kindern wurde die kardiovaskuläre Langzeit nicht bekannt, ob das Langzeitrisiko möglicherw

von Celecoxib nicht untersucht. Es ist daher leichbar ist mit dem bei Erwachsenen die

Celecoxib oder andere selektive COX-2-Abschnitt 4.4 Kardiovaskuläre Störungen

mer und nichtselektive NSAR erhalten haben (siehe

Kardiovaskuläre Sicherheit

Darmpolypen: Mit Celecoxib wurden zw Darmpolypen durchgeführt, nämlich die

ei Personen mit sporadischen adenomatösen ei Studien bei Personen mit sporadischen adenomatösen APC-Studie (Adenoma Prevention with Celecoxib) und die

PreSAP-Studie (Prevention

unter der Therapie mit dosisabhängiger Ansti Herzkreislaufversa sich für den gleic

ntaneous Adenomatous Polyps). In der APC-Studie zeigte sich ib im Vergleich zu Plazebo bei dreijähriger Behandlung ein ovaskulärer Gesamtereignisse, die sich aus tödlichem

infarkt oder Schlaganfall zusammensetzen. In der PreSAP-Studie ergab

mmengesetzten Endpunkt kein statistisch signifikant erhöhtes Risiko.

In der APC-Stu etrug das relative Risiko im Vergleich zu Plazebo für den zusammengesetzten Endpunkt aus tödlichem Herzkreislaufver­sagen, Herzinfarkt oder Schlaganfall 3,4 (95%-KI 1,4–8,5) unter imal täglich 400 mg Celecoxib bzw. 2,8 (95%-KI 1,1–7,2) unter zweimal täglich 200 mg. Die kumulativen Werte für diesen zusammengesetzten Endpunkt über drei Jahre waren 3,0 1 Personen) bzw. 2,5 % (17/685 Personen) im Vergleich zu 0,9 % (6/679 Personen) unter o. Der Anstieg gegenüber Plazebo in den beiden Celecoxib-Gruppen war primär durch eine rhöhte Inzidenz von Herzinfarkten bedingt.

In der PreSAP-Studie betrug das relative Risiko im Vergleich zu Plazebo für den gleichen zusammengesetzten Endpunkt 1,2 (95%-KI 0,6–2,4) unter einmal täglich 400 mg Celecoxib. Die kumulativen Werte für diesen zusammengesetzten Endpunkt über drei Jahre waren 2,3 % (21/933 Personen) und 1,9 % (12/628 Personen). Die Häufigkeit von Herzinfarkten betrug 1,0 % (9/933 Personen) unter einmal 400 mg Celecoxib täglich und 0,6 % (4/628 Personen) in der Plazebogruppe.

Die Daten aus einer dritten Langzeitsudie, der ADAPT-Studie (The Alzheimer's Disease Antiinflammatory Prevention Trial), ergaben für zweimal täglich 200 mg Celecoxib im Vergleich zu

Plazebo kein signifikant erhöhtes kardiovaskuläres Risiko. Im Vergleich zu Plazebo betrug das relative Risiko für einen ähnlichen zusammengesetzten Endpunkt (tödliches Herzkreislaufver­sagen, Herzinfarkt, Schlaganfall) unter zweimal täglich 200 mg Celecoxib 1,14 (95%-KI 0,61–2,12). Die Häufigkeit von Herzinfarkten betrug 1,1 % (8/717 Personen) unter zweimal täglich 200 mg Celecoxib und 1,2 % (13/1070 Personen) in der Plazebogruppe.

Weiterhin lassen die Daten von gepoolten Analysen kontrollierter, randomisierter Studien vermuten, dass das kardiovaskuläres Risiko bei der Anwendung von Celecoxib im Vergleich mit Plazebo möglicherweise von der Celecoxib-Dosis abhängig ist.

Dieses Arzneimittel wurde unter „Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen.

Das bedeutet, dass es aufgrund der Seltenheit der Erkrankung nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) wird jegliche neuen Informationen, die verf werden, jährlich bewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmal Arzneimittels aktualisiert werden.

0/ %.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

twa 2 bis 3 sorption um ungefähr

Celecoxib wird gut resorbiert und erreicht die maximale Plasmakonzentrati Stunden. Die Einnahme zu den Mahlzeiten (fettreiches Essen) verzöge 1 Stunde, mit einem Anstieg der Fläche unter der Kurve (AUC) um 10

Celecoxib wird vorwiegend durch Metabolisierung eliminiert.

eniger als 1 % der verabreichten ndividuelle Variabilität bezüglich der igt innerhalb des therapeutischen ik. Die Plasmaprotein­bindung beträgt

Dosis wird unverändert über den Urin ausgeschieden. Die i Celecoxib-Exposition variiert um das ca. 10fache. Celecoxi

Dosierungsbereichs, dosis- und zeitunabhängige Phar bei therapeutischen Plasmakonzentra­tionen etwa 97 Erythrozyten gebunden. Die Eliminationshal­bwertsze

. Celecoxib wird nicht bevorzugt an it liegt bei 8–12 Stunden. Steady-State-

Plasmakonzentra­tionen werden innerhalb von 5 Behandlungstagen erreicht. Nur die Ausgangssubstanz zeigt pharmakologische Aktivität. Die im Blut gefundenen Hauptmetaboliten zeigen keine nachweisbare Hemmung der COX-1– oder COX-2-Aktivität.

Der Metabolismus von Celecoxib wird hauptsächlich durch Cytochrom P 450 CYP2C9 katalysiert. Im menschlichen Plasma wurden drei, als COX-1 oder COX-2-Hemmer inaktive, Metabolite festgestellt: ein primärer Alkohol, sein Glucuronid-Konjugat und die korrespondierende Carbonsäure. Bei Personen mit einem geen Polymorphismus, die z. B. homozygot für einen CYP2C9*3 Polymorphismus sind, Aktivität von Cytochrom P 450 CYP2C9 verringert.

In einer pharmakokinetischen Studie, in der gesunde Probanden mit dem Genotyp CYP2C91/1, CYP2C91/3 oder CYP2C93/3 einmal täglich 200 mg Celecoxib erhielten, war bei den Personen mit dem Genotyp CYP2C93/3 im Vergleich zu den anderen Genotypen die mediane Cmax bzw. die

AUC0 Einze

elecoxib am Tag 7 um etwa das 4-fache bzw. 7-fache erhöht. In drei weiteren tudien mit insgesamt 5 Personen vom Genotyp CYP2C93/3 erhöhte sich die AUC0–24 im gleich zu Normalmetaboli­sierern um etwa das 3-fache. Die Häufigkeit eines homozygoten 3/3-Genotyps wird in den verschiedenen ethnischen Gruppen auf 0,3 bis 1,0 % geschätzt.

Patienten, die aufgrund vorangegangener Erfahrungen mit anderen CYP2C9-Substraten bekanntermaßen oder vermutlich ein CYP2C9-Enzymsystem mit verminderter Aktivität aufweisen, sollten vorsichtig mit Celecoxib behandelt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Zwischen Afro-Amerikanern und Personen weißer Hautfarbe wurden bezüglich der pharmakokinetischen Parameter von Celecoxib keine klinisch signifikanten Unterschiede gefunden. Die Celecoxib-Plasmakonzentration ist bei älteren Frauen (> 65 Jahre) um ca. 100 % erhöht.

Im Vergleich zu Versuchspersonen mit normaler Leberfunktion zeigten Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion eine mittlere Erhöhung der Cmax von Celecoxib um 53 % und der AUC um 26 %. Bei einer Tagesdosis von 200 mg betrugen die entsprechenden Werte bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion 41 % bzw. 146 %. Die Metabolisierun­gsrate bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion korrelierte am ehesten mit deren Albuminwerten. Bei FAP-Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Serumalbumin 25–35 g/l) sollte die empfohlene tägliche Dosis für Celecoxib um 50 % reduziert werden. Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Serumalbumin < 25 g/l) wurden nicht untersucht, und Celecoxib ist bei dieser Patientengruppe kontraindiziert.

Die Pharmakokinetik von Celecoxib wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht, es ist jedoch unwahrscheinlich, dass diese bei solchen Patienten deutlich verändert ist, da es überwiegend durch hepatische Metabolisierung eliminiert wird. Es liegen wenig Erfahrungen für Celecoxib bei eingeschränkter Nierenfunktion vor, daher ist bei der Behandlung von Patienten mi Nierenfunktion­sstörung Vorsicht geboten. Schwere Niereninsuffizienz ist eine Kontraindikation.

5.3 präklinische daten zur sicherheitiges auftreten ninchenföten bei(kaninchen) hen (800 mg)

Standardunter­suchungen zur embryonalen/fötalen Toxizität ergaben ein dosisabhängi von Diaphragmahernien bei Rattenföten und kardiovaskulären Missbildungen bei Ka

systemischen Expositionen mit freiem Celecoxib, die etwa 3fach (Ratten) bz höher als diejenige war, die bei der höchsten empfohlenen Tagesdosis für de erreicht wurde. Diaphragmahernien wurden auch in einer peri-/postnatalen T beobachtet, die auch eine Exposition während der organogenetischen Periode

oxizitätsstudie an Ratten e einschloss. Bei dieser

Studie wies die niedrigste systemische Exposition, bei der diese Anomalie bei einem Tier auftrat, einen geschätzten Sicherheitsabstand relativ zu der höchsten empfohlenen Tagesdosis (800 mg) im Menschen von ca. 2 auf.

Bei Tieren führte die Anwendung von Celecoxib wä Embryonenverlusten vor und nach der Implantation Prostaglandin­synthese zu erwarten.

r frühen Embryonalentwic­klung zu ffekte sind als Folge einer Hemmung der

Celecoxib wurde in der Milch von Ratte wurden toxische Wirkungen bei den Ju

In einer zweijährigen Toxizitätsstudi

ieden. Bei einer peri-/postnatalen Studie an Ratten n beobachtet.

Zunahme nicht adrenaler Thrombosen beobachtet.

bei männlichen Ratten unter hohen Dosierungen eine

Die Hartka Lactose-Natri Povi

6. PHARMAZE

6.1 Liste der

ANGABEN

Bestandteile

hydrat ylsulfat

ellose-Natrium esiumstearat

ie Hartkapselhüllen enthalten: Gelatine

Titandioxid (E171)

Die Drucktinte enthält: Schellack

Propylenglycol

Eisenoxidhydrat x H2O (E172)

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Klare oder opake PVC/Aclar/Aluminium-Blister.

Packungen mit 10 oder 60 Hartkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstigezur

Keine speziellen Hinweise.

7. inhaber der zulassung

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Vereinigtes Königreich

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/03/259/001–004

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der17. oktober 2003/17. oktober 2008

ND DER INFORMATION